Современные методы комплексной диагностики злокачественных лимфом кожи тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.11, кандидат медицинских наук Овсянникова, Галина Владимировна

• Овсянникова, Галина Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Овсянникова, Галина Владимировна

Введение

Глава 1 Обзор литературы

1.1. Особенности клинической картины ТКЛК

1.2. Современные методы диагностики ТКЛК

1.2.1 .Особенности клинической диагностики

1.2.2.Молекулярно-биологические методы исследования

1.2.3. Метод иммуногистохимического анализа в диагностике ТКЛК

Глава 2 Материалы и методы исследования

2.1. Материалы исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Гистологический метод

2.2.2. Иммуногистохимический метод

2.2.3. Метод определения клональности лимфоцитов с помощью ПЦР по реарранжировке у-цепи Т-клеточного рецептора лимфоцитов

2.2.4. Статистический метод

2.2.5. Сравнение диагностического исследования с золотым стандартом»

Глава 3 Клинико-морфологическая характеристика обследуемых больных

3.1. Клиническое описание

3.2. Патоморфологическая картина

Глава 4 Анализ применения дополнительных методов исследования

4.1. Результаты определения Т-клеточной клональности с помощью РСИ^СР-ТСКу

4.2. Иммуногистохимическая характеристика больных ТКЛК

4.3. Клиническая характеристика больных с подтвержденным диагнозом

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Современные методы комплексной диагностики злокачественных лимфом кожи»

Актуальность работы

Злокачественные лимфомы кожи (ЗЛК) представляют собой группу заболеваний неопластической природы, обусловленных первично возникающей пролиферацией патологического клона лимфоцитов в коже. К ЗЛК относят заболевания лимфопролиферативного характера, которые первоначально возникают и ограничиваются в коже без обнаружения внекожной манифестации в течение не менее 6 месяцев и лишь в последующем могут приобретать генерализованный характер. /19,59, 77,104,150/

Полиморфизм ранних манифестаций ЗЛК и стадийное изменение клинических проявлений на коже при различных типах заболевания определяют сложности в проведении дифференциальной диагностики ЗЛК и хронических воспалительных дерматозов, «прелимфомных» дерматозов и вторичных проявлений на коже при системных лимфопролиферативных заболеваниях и неоплазиях. /4,10,13,87,169/

Диагностика лимфопролиферативных заболеваний кожи является одной из самых сложных проблем в дерматологии. Это обусловлено гетерогенностью данной группы опухолей; возможностью развития в коже разнообразных лимфоидных гиперплазий, симулирующих злокачественные процессы; необходимостью использования сложных специализированных методов обследования для установления правильного диагноза. В большинстве случаев только комплексное применение гистологического, иммуногистологического, цитогенетического и молекулярно-биологического методов исследования в сочетании с анализом клинических данных позволяет установить правильный диагноз. /5,40,55,61,180/

Возможность установления ЗЛК только клиническими методами не превышает 50%, а при использовании гисто- и цитоморфологических параметров и достаточной квалификации патогистолога, при повторных в динамике заболевания гистологических исследованиях биопсийного материала вероятность диагностики увеличивается до 75%. Ранняя гистологическая диагностика ЗЛК затруднена, поскольку морфологические признаки пораженной кожи на начальных стадиях заболевания часто имеют черты неспецифического хронического воспаления, а регионарных лимфатических узлов — реактивного дерматопатического лимфаденита. Родионов А.Н. отмечает, что лимфомы, протекающие по типу эритродермий, при первичной биопсии кожи диагностируются лишь в 13,5 % случаев и относит эти клинические варианты ЗЛК к наиболее трудно диагностируемым./48/ Применение иммуноморфологического исследования клеток лимфоидного инфильтрата, генотипирование лимфоцитов повышает возможность диагностики ЗЛК до 80-90%. /63,80,72,106,161/. Однако в российской литературе такие комплексные исследования больных ТКЛК практически не освещены.

В настоящее время наиболее широко используется классификация ВОЗ лимфом кожи Европейской организации исследования и лечения' рака (ШЮ/БОКТС (2006г.)).

Диагностический процесс при ЗЛК должен включать ряд логически связанных этапов, конечная цель которых — определение нозологического варианта ЗЛК в соответствии с принятой классификацией лимфом ВОЗ, а также степени злокачественности процесса и стадии развития заболевания. В связи с этим представляется возможным провести комплексную диагностику больным с клинической картиной ЗЛК и показать разнообразие клинических форм в соответствии с классификацией WHO/EORTC (2006г.).

Цели и задачи исследования

Целью нашего исследования явилось совершенствование ранней диагностики Т-клеточных лимфом кожи на основе использования современных методов исследования (иммуно-фенотипического анализа, молекулярно-биологического метода).

Для достижения цели поставлены следующие задачи:

1. Определить структурную характеристику нозологических форм ТКЛК с учетом установленного ИГХ профиля опухоли.

2. Установить диагностическую эффективность метода определения Т-клеточной клональности с помощью РСЯ-ЗБСР-ТСЯу при ТКЛК и оценить его роль в дифференциальной диагностике ТКЛК и клинически схожих дерматозов.

3. Разработать алгоритм клинико-диагностического поиска для ТКЛК и дерматозов с клинически сходной картиной заболевания

4. Разработать метод выявления больных группы риска по развитию ТКЛК.

Научная новизна

1. Впервые дополнительно к клиническим, морфологическим, иммунофенотипическим методам исследования проведен молекулярно-биологический метод исследования биоптата пораженной кожи. Комплекс методов диагностики может использоваться как для ранней, так и для дифференциальной диагностики ТКЛК.

2. Получены новые данные о структуре нозологических форм ТКЛК в исследуемой группе больных МО (за 2003-2009 гг) в соответствии с классификацией ШЮ/ЕОЯТС (2006г.).

3. Впервые определена роль метода определения Т-клеточной клональности с помощью РСЯ-ЗЗСР-ТСКу в ТКЛК.

4. Разработан алгоритм клинико-диагностического поиска при дифференциальной диагностике ТКЛК и хронических доброкачественных дерматозов, имеющих клиническое сходство с лимфомами кожи.

Научно-практическая значимость

1. Впервые диагноз ТКЛК устанавливался больным в соответствии с классификацией ШЮ/ЕСЖТС (2006г).

2. Разработан комплекс диагностических методов, который позволяет улучшить диагностику ТКЛК, в том числе и на ранних стадиях, сокращая сроки постановки диагноза.

3. Сформирована «группа риска» на основании данных определения клональности с помощью РСК-88СР-ТСЯу при ТКЛК. Пациенты из этой группы подлежат диспансерному наблюдению не реже 1 раза в 3 месяца с повторным гистологическим исследованием.

Положения, выносимые на защиту

1. Установленный нами иммунофенотипический профиль опухолевой прогрессии у больных Т-клеточной лимфомой кожи позволит определить удельный вес различных нозологических форм ТКЛК с учетом классификации ШЮ/ЕОЯТС (2006г.)

2. Метод определения Т-клеточной клональности с помощью РСЯ-88СР-ТСЯу будет являться высокочувствительным и может быть применен в ранней диагностике ТКЛК и в дифференциальной диагностике с дерматозами, клинически сходными с ТКЛК.

3. На основе совокупности клинико-морфологической картины, ИГХ исследования и молекулярно-биологического метода (ПЦР) возможна разработка клинико-диагностический алгоритм диагностики различных клинических вариантов ТКЛК.

4. Метод определения Т-клеточной клональности с помощью РСЯ-88СР-ТСЯу позволит сформировать группу риска больных по возможному развитию ТКЛК.

Внедрение в практику

Разработанная диагностика ранних форм ТЗЛК внедрена в практику отделения дерматовенерологии и дерматоонкологии МОНИКИ, Московского областного кожно-венерологического диспансера, КВД Московской области. Полученные данные включены в лекционный материал кафедры дерматовенерологии идерматоонкологии ФУВ МОНИКИ и кафедры кожных и венерических болезней ФППОВ ММА им.И.М.Сеченова. Подготовлено учебное пособие и пособие для врачей.

Апробация работы

Основные материалы диссертации представлены и обсуждены на:

- заседании Московского областного общества дерматовенерологов (Москва, 2005г.);

- Рахмановских чтениях (ММА им.И.М.Сеченова, Москва, 2006) научно-практической конференции дерматовенерологов ЦФ округа РФ (Москва, 2007);

- II Всероссийском конгрессе дерматовенерологов (СПб., 2007);

- совместном заседании отделения дерматовенерологии и дерматоонкологии МОНИКИ, кафедры дерматовенерологии и дерматоонкологии ФУВ МОНИКИ, кафедры кожных и венерических болезней ФППОВ ММА им. И.М.Сеченова (Москва, 2008)

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 22 научные работы, из них 7

- в журналах, входящих в «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий.», рекомендуемых ВАК Российской Федерации, 1 пособие для врачей, 1 учебное пособие.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, иллюстрирована 16 таблицами, 25 рисунками. Указатель литературы включает 59 отечественных и 122 зарубежных источника.

Заключение диссертации по теме «Кожные и венерические болезни», Овсянникова, Галина Владимировна

ВЫВОДЫ:

1. Среди 65 больных ТКЛЕС МО, обследованных за 7-летний период, доля грибовидного микоза составила 53 (81,5%), 4 (6,2%) - его варианты (синдром гранулематозной «вялой» кожи -1 (1,5%), фолликулотропный ГМ -2 (3%), педжетоидный ретикулез - 1 (1,5%)), синдром Сезари (СС) - 3 (4,6%), лимфоматоидный папулез - 1 (1,5%), первичная кожная агрессивная ' СЭ8+ Т-клеточная лимфомя - 1 (1,5%), экстранодальная ЫК/Т-клеточная лимфома, назальный тип - 2 (3%), крупноклеточная анапластическая СЭ30+ лимфома кожи — 1 (1,5%). Впервые распределение пациентов по нозологическим формам проведено в соответствии с классификацией АЛТЮ/Е011ТС (2006г.) с учетом иммунофенотипического профиля опухоли.

2. Впервые применен метод определения Т-клеточной клональности с помощью РСК-БЗСР-ТСЯу, чувствительность которого составляет 94%, специфичность — 77%,.что повышает качество ранней диагностики ТКЛК.

3. Разработан алгоритм» обследования больных с различными клинико-морфологическими вариантами ТКЛК. Наиболее достоверно диагноз ТКЛК установливается по совокупности клинико-морфологической картины, ИГХ исследования и молекулярно-биологического метода (ПЦР).

4. Разработан метод определения Т-клеточной клональности с помощью РСЯ-ЗБСР-ТСКу, позволяющий выявлять больных группы риска по вероятности развития ТКЛК.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕН1ТАТТИИ

1. Разработанный нами алгоритм диагностического поиска является высокоэффективным и рекомендуется для применения в клинической и амбулаторной практике врачей дерматологов и дерматоонкологов.

2. Разработанный нами комплекс методов дифференциальной диагностики ТКЖ и ХДД, основанный на применении ИГХ анализа и ПЦР биоптатов пораженной кожи позволяет:

- предварять гистологический диагноз ТКЛК на ранних стадиях,

- определить популяцию и субпопуляцию злокачественного клона лимфоцитов, т.е. клинический вариант ЗЛК,

- зафиксировать наличие или отсутствие экспрессии лимфоцитами некоторых маркеров, которые имеют прогностическое значение в отношении активности опухолевого роста

3. Разработаный метод определения Т-клеточной клональности с помощью РО^БСР-ТСЛу, позволяет выявлять больных группы риска по вероятности развития ТКЛК

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Овсянникова, Галина Владимировна, 2009 год

1. Адаскевич В.П. Диагностические индексы в дерматологии — М., Мед. Книга, 2004. - С.94-98

2. Арутюнов В.Я., Големба П.И. Гемодермии. — М.¡Медицина, 1964

3. Ашмарин Ю.Я. Поражения кожи и слизистых оболочек при ретикулезах. -М., 1972.

4. Белоусова И.Э., Казаков Д.В., Криволапое Ю.А. — Современные подходы к диагностике и лечению первичных лимфом кожи на основе новой ВОЗ/БОЯТС-классификации. Т-клеточные лимфомы кожи. Архив патологии., 2007; №5, С.11-16.

5. Белоусова И.Э., Самцов A.B. Особенности диагностики и лечения первичных лимфом кожи. — Журн. Медицина.Качество жизни. Болезни кожи №6, 2006г.

6. Вавилов A.M., Лезвинская Е.М. Первичные лимфомы кожи: фенотипическая характеристика основных клинических форм, классификация. - Архив патологии, 1998; 2: 3-7.

7. Зобанова Е.В. Клинико-морфологические особенности ЗЛК (грибовидного микоза, первичного ретикулеза, ретикулосаркоматоза): Автореф. дис. . канд. мед.наук. -М., 1986.

8. Галил-Оглы Г.А., Воробьев А.И., Потекаев Н.С., Сергеев Ю.В и др. — Псевдолимфомы кожи Архив патологии №6, 2003г. - С.3-8.

9. Галил-Оглы Г.А., Молочков В.А., Сергеев Ю.В. — Дерматоонкология. -М.,Медицина для всех.2005г. с.481-620, 628-634.

10. Гурцевич В.Э., Сенюта Н.Б., Павник A.B. Первый диагностированный в СССР случай Т-клеточного лейкоза взрослых (ATL) с выраженным иммунным ответом к HTLV-1// Вопр. Онкологии. 1991. - Т.37. - N5. - С.563-568.

11. Гурцевич В.Э., Сенюта Н.Б. HTLV-1: структурные особенности генома, биологические свойства и филогенетический анализ. — Вопр. Вирусол. 1998. -№2. - С. 174-178.

12. Казанцева И.А-. Апоптоз и его роль в патологии кожи. Рос. журн. кожн. и вен: болезней. 2000. - №4. - С. 17-22.16: Каламкарян A.A. Ретикулезы кожи: Автореф. дис. . докт. мед. наук. — М., 1969.

13. Кардашова-З.З., ЛезвинскаяЕ.М., Василенко,И:А. Современный взгляд на диагностику и-лечение эритродермических вариантов, злокачественных лимфом.кожи. - Лечащий врач, 2007, №9; С.22-25.

14. Королькова Т.Н. Иммунный надзор и опухолевая прогрессия при' лимфомах кожи * низкой степени злокачественности: Автореф. дис. д-ра мед.наук. — Спб.1996.

15. Кохан М.М: -Т-клеточные злокачественные лимфомы кожи: клинические и иммунологические аспекты диагностики, стадийного течения и терапии — автореф. на соискание уч. ст. д.м.н.- Екатеринбург, 2002.

16. Круглова- Г.В! Неходжкинские лимфомы. В кн.: Химиотерапия опухолевых заболеваний. Под ред. Переводчиковой Н.И; Медицина, 2000.

17. Кунгуров Н.В., Кохан М.М., Сазонов C.B. и др.- Принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики злокачественных лимфом кожи. Пособие для врачей.- Екатеринбург, 2000.

18. Ламоткин И.А. Поражения кожи при злокачественных лимфомах.- М., ГВКГ им. Н.Н.Бурденко.-2004.

19. Ламоткин И.А. — Поражения кожи при злокачественных лимфопролиферативных заболеваниях: Дис. . д-ра мед. наук. — М.,2001.

20. Ламоткин И.А. Типы клинического течения грибовидного микоза. -международный медицинский журнал - 2001. - 427-428.

21. Ламоткин И.А. Клиническая классификационная система для стадирования В- и Т-клеточных лимфом кожи. Международный медицинский журнал 2001, 2: 150-2

22. Ламоткин И.А., Бурлаченко О.В., Тарасенко Ю.Г. Результаты гистологических исследований биоптатов кожи различных клинических типов грибовидного микоза. - Рос. журнал кожных и венерических болезней. №1, 2006.С. 4-6

23. Ламоткин И.А., Бурлаченко О.В., Тарасенко Ю.Г. Результаты иммунофенотипирования различных клининческих форм грибовидного микоза. - Рос. журн. Кожн. и вен. болезней. - 2005. - №5. - С.4-5.

24. Ламоткин И.А., Капустина О.Г., Бурлаченко О.В. и др. Клиника,диагностические методы исследования, лечение и прогноз В-и Т-клеточныхлимфом кожи. Альманах клинической медицины. Том IX М.,2006 - С.5459.

25. Ламоткин И.А., Слезина Л.В. — Анализ стоимости обследования и лечения больных с лимфомами кожи в дерматологическом отделении многопрофильного мед. Учреждения. Вестник дермтаологии и венерологии. - №4, 2001.

26. Лезвинская Е.М. -Цитологическая диагностика злокачественных лимфом кожи, протекающих по типу эритродермий — автореф. на соискание уч. ст. д.м.н.- М.,1997.

27. Лезвинская Е.М., Кильдюшевский A.B., Гуревич JI.E. и др. — Современные методы диагностики и лечения больных злокачественными лимфомами кожи. Пособие для врачей. М.,2005.

28. Лезвинская Е.М., Ларина Н.К. К вопросу о развитии злокачественных лимфом кожи у больных доброкачественными дерматозами. Рос. журн. кожн. и вен. болезней. - 1999. - №3. - С.8-12.

29. Никитин Е.А., Ленива Е.А., Судариков А.Б. Роль молекулярных методов в диагностике и мониторинге лимфопролиферативных заболеваний. — Гематология и трансфузиология - 2001, т.46, №3 - с. 19-26.

30. Олисова О.Ю. Диагностика и лечение псевдолимфом кожи (лекция)

31. Рос. журн. кожн. и вен. болезней. 2004. - №1.- С.11-15.

32. Парфенова Т.М. Поиск маркеров HTLV-1 у больных грибовидным микозом и саркомой Капоши: автореф. Дисс. . канд. Мед. Наук. 1991.

33. Персина И.С. Клиническая морфология злокачественных лимфом кожи. - автореф. На соискание уч. ст. д.м.н. -М., 1989г.

34. Погорелов В.М., Касанова Д.Ф., Козинец Г.И. Компьютерная морфометрия лимфоцитов для оценки воздействия этиологических факторов// Тез. Докл. Российск. Научного симпозиума. - М., 1992. - С.83-84.

35. Потекаев Н.С. Лимфомы кожи.Часть1. Т-клеточные лимфомы кожи. — Клиническая дерматология и венерология. - 2006, №1, С. 103-107.

36. Потоцкий И.И. -Ретикулезы кожи. Киев. «Здоровье». 1972г., С.233-280

37. Разнатовский И.М. Парапсориазы Брока и их отношение к лимфомам кожи: Автореф. дис. . докт. мед.наук.- Л.,1984.

38. Разнатовский И.М., Исаков В.А., Чайцев В.Г. и др. — Лимфомы кожи. Урогенитальная герпесвирусная инфекция. СПб., СОТИС, 2000.

39. Разнатовский К.И., Скрек C.B. Анализ заболеваемости Т-клеточными лимфомами кожи в Санкт-Петербурге и Ленинградской области. — Сборник тезисов VI НПК «Социально значимые заболевания в дерматовенерологии. Диагностика, терапия, профилактика». - М., 2006г.

40. Родионов А.Н. — Справочник по кожным и венерическим заболеваниям.-2 изд. СПб.,2000. С.256.

41. Родионов А.Н. Эритродермические лимфомы кожи: Автореф. дис. . докт. мед. Наук. -М., 1986.

42. Самсонов В.А., Вавилов A.M., Чистякова И.А., Васина H.H. — Особенности клинического течения ЗЛК — Вестн. дерматол. и венерол., 4,1999, М.

43. Сидорова Ю.В. -Т-клеточная клональность в диагностике лимфопролиферативных заболеваний: Автореф. На соискание уч. Ст. к.м.н.-М., 2004г.

44. Смелов Н.С., Каламкарян A.A. Материалы к вопросу о трансформации некоторых хронических дерматозов в грибовидный микоз. Вестн. дерматол. - 1967. - №7. - С.27-32.

45. Тарасенко Ю.Г. Клиническая и морфоиммуногистохимическая дифференциальная диагностика лимфом кожи. - Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 2008.

46. Тарасенко Г.Н.,-Ламоткин И.А., Тарасенко Ю.Г. и др. Лимфома кожи в практике врача-дерматолога. - Рос. журн. Кожн. и вен. болезней. - 2006. -№2. - С.6-9.

47. Теплюк Н.П., Севидова Л.Ю., Халдин А.А. и др. Муциноз кожи какклинический дебют Т-клеточной лимфомы кожи (клиническое наблюдение)- Рос. журн. Кожн. и вен. болезней. 2008. - №3. - С.4-7.

48. Трофимова И.Б. Т-клеточные злокачественные лимфомы кожи: иммунофенотипические особенности кожи и терапия: Автореф. дис. . докт. мед. наук. -М.,1994.

49. Цветкова Г.М., Мордовцева В.В., Вавилов A.M., Мордовцев В.Н. Патоморфология болезней кожи: Руководство. — М., 2003

50. Шецирули Л.Т., Тевзадзе М.Ш. Материалы по трансформации псориаза в грибовидный микоз. - Материалы V республиканской научной конференции дерматовенерологов-Тбилиси, 1985. - С.5-7.

51. Ярилин А.А. Иммунологические функции кожи Вестник эстетической медицины. - 2009 - т.8. №2 - с. 72-77.

52. Ястребов В.В., Разнатовский И.М. Лимфомы кожи: Серия «Библиотека врача-дерматовенеролога». Вып.4. Под ред. Е.В.Соколовского. СПб., 2000- С. 3-75

53. АЬе Y., Muta К., Ohchima К., et al. Subcutaneous panniculitis by Epstein-Barr virus-infected natural killer (NK) cell proliferation terminating in aggressive subcutaneous NK cell lymphoma// Fm.J.Hematol. -2000.-Vol.64.-P.221-225.

54. Ackerman AB. If small plaque parapsoriasis is a cutaneous T cell lymphoma, even an "abortive" one, it must be mycosis fungoides! Arch Dermatol 1996; 132: 562-566.

55. Andres P., Lepagney M.L., Bureau B. et al. Primary cutaneous lymphomas: a study of 37 cases. Int J Dermatol 1997;36:582-586

56. Assaf C., Hummel M., Steinhoff M. Early TCR-(3 and TCR-y PCR detection of T-cell clonality indicates minimal tumor disease in lymph nodes of cutaneous T-cell lymphoma: diagnostic and prognostic implications. -Blood, 2004,06,2220

57. Bagot M., Echchakiz H., Mami C.F.et al. Isolation of tumor-specific cytotoxic CD4+, CD8dim+ T-cell clones. Infiltrating a cutaneous T-cell lymphoma. — Blood. 1998. - Vol.91, Noll. -P.4331-4341.

58. Bakels V, van Oostveen JW, Preesman AH,- Diffe'rention between actinic reticuloid and cutaneous T cell lymphoma by T cell receptor Gamma gene rearrangement analysis and immunophenotyping. J Clin Pathol. 1998,51:154158

59. Bazarbachi A, Saal F., Laroche L. et al. HTLV-1 like particles and HTLV-1 related DNA sequences in an unambiguous case of Sezary syndrome // Leukemia.-1994.-Vol.

60. Bekkenk M.W., Kluin P.M., Jansen P.M., Meijer C J. et al. Lymphomatoid papulosis with a natural killer-cell phenotype. Br J Dermatol. 2001; 145: 318322.

61. Bernengo M.G., Quaglino P., Nowwelli M. Sclero-atrophic mycosis fungoides with a cytotoxic atypical phenotype. Cutaneous Lymphomas: unusual case 2.

62. Steinkopff. Darmstadt, 2006. P. 10-11.

63. Bernier C. CD 13 and TCR-clone: markers of early Mycosis fungoides// Acta Dermatovenerol.- 2007.-Vol.87-P. 155-159

64. Berti E., Cerri A., Cavicehini S. et al. Primary cutaneous gamma/delta T-cell lymphoma, parenting as dissiminated pagetoid reticulosis. J. Invest. Dermatol. - 1991. - Vol.96. - P.718-726.

65. Berti E., Tomasini D., Vermeer M.N. et al. Primary cutaneous CD8 + positive epidermotropic cytotoxic T-cell lymphomas. A distinct clinicopathological entity with an aggressive clinical behavior// Am. J. Pathol. - 1999. - Vol.155. -P.483-492.

66. Borish L., Dishuck J., Cox 1., et al. Sezary syndrome with elevated serum Ig E and hypereosinophila - role of dysregulated cytokine production // J.Allerg.Clin.Immunol.-1993.-Vol.92.-Nl (part 1).-P.123-131.

67. Boulland M.L., Wechsler J., Bagot M., Pulford K. et al. Primary CD30-positive cutaneous T-cell lymphomas and lymphomatoid papulosis frequently express cytotoxic proteins. Histopathology. 2000; 36: 136-144.

68. Burg G., Atlas of cancer of the skin. New York, Edinburg, London, Madrid, Melbourn, San Francisco, Tokio. -2000.

69. Burg G, Dummer R, Dommann S., Nestle F. Pathology of cutaneous T-cell lymphoma. Hematol. Oncol. Clin. North Am. - 1995. - Vol.9. - P.961-995.

70. Burg G, Dummer R, Nestle FO, et al. Cutaneous lymphomas consist of a spectrum of nosologically different entities including mycosis fungoides and small plaque parapsoriasis. Arch Dermatol 1996; 132: 567-572.

71. Burg G,, Kempf W. Cutaneous lymphomas. Unusual cases 2. Steinkopff, Darmstadt, 2006

72. Burg G., Kempf W., Cozzio A., Feit J. et al. WHO/EORTC classification of cutaneous lymphomas 2005: histological and molecular aspects. J Cutan Pathol. 2005; 32: 647-674.

73. Cabanillas F., Armitage I., Pugh W.C. et al. Lymphomatoid papulosis. A T-cell dyscrasia with a propensity to transform into malignant lymphoma. Ann. Intern. Med. - 1995. - Vol.122. - P.210-217.

74. Callot V., Rou-Jeau J.C., Bagoy M. et al. Drug-induced pseudolymphoma and hypersensitivity syndrome. — Arch. Dermatol. 1996. — Vol.132. - P.1315-1321.

75. Camacho F., Burg G., Moreno J. Granulomatosis slack skin in childhood. -Pediatr. Dermatol. 1997. - Vol.14. -P.204-208.

76. Cerroni L., Gotery G. Differential diagnosis between cutaneous lymphoma and pseudolymphoma. Anal Quant Cytol Histol 2003;25:191-198

77. Chang S.E., Park I.J., Huh J., Choi J.H. et al. CD56 expression in a case of primary cutaneous CD30+ anaplastic large cell lymphoma. Br J Dermatol. 2000; 142: 766-770.

78. Chang Y.T., Liu H.N., Chen C.L., et al. Detection Epstein-Barr virus and HTLV-1 in T-cell lymphomas of skin in Taiwan// Am. J. Dermatopathol.-1998.- Vol.20- P.250-254.

79. Child F.J., Mitchell T.J., Whittaker S.J. et al. Blastic natural killer cell and extranodal killer cell-like T-cell lymphoma presenting in the skin: report of six cases from the UK. Br J Dermetol 2003;148:507-515

80. Connors J., His E.D., Foss F.M. Lymphoma of the skin. - Hematology. Am Soc Hematol Educ Program 2002:263-282.

81. Crowson A.N., Margo C.M., Antidepressant therapy: a possible cause of atypical cutaneous lymphoid hyperplasia// Arch. Dermatol. 1995. - Vol.131. - P.925-929.

82. Curco N, Servitje O, Llucia M, et al. Genotypic analysis of cutaneous T-cell lymphoma: a comparative study of southern blot analysis with polymerasechain reaction amplification of the T-cell receptor -gamma gel. Br J Dermatol. 1997; 137: 673-679

83. De Francesco M.A.,Cargiulo F., Esteban P. Polymorphism of Epstein-Barr virus isolates of lymphoblastioid cell lines from patients with mycosis fungoides. - J.Med.Microbiol, 2004, 53 (Pt5), 281-287.

84. Delfau-Larue MH, Petrelle T, Lahet C, et al. Value of clonality studies of cutaneous T lymphocytes in the diagnosis and follow-up of patients with Mycosis fungoides. J.of pathology. 1998. Vol. 184:185-190

85. Demmierre M.F., Goldberg L.J., Kadin M.E. et al. Is it lymphoma or lymphomatoid papulosis? I consensus on Classification, Terminology, Prognostic Factors, Staging, Therapy, epidemiology and Registry. — Sydney, 1997,-P.ll.

86. Diamandidou E., Colome A., Grimmer M. et al. Transformation of mycosis fungoides (Sezary syndrome): clinical characteristics and prognosis// Blood.-Vol.92.-P. 1150-1159.

87. Drews R., Samel A., Kadin M.E. Lymphomatoid papulosis and anaplastic;large cell lymphomas of the skin. Semin Cutan Med Surg. 2000; 19: 109-117

88. Drillenburg P., Bronkhorst C.M., van der Wal A.C., Noorduyn L.A. et al. Expression of adhesion molecules in pagetoid reticulosis (Woringer-Kolopp disease). BrJDermatol. 1997; 136: 613-616.

89. Fletcher C.L., Orchard G.E., Hubbard V. et al. CD30(+) cutaneous lymphoma in association with atopic eczema. - Arch. Dermatol , 2004, 140,4,449-454.

90. Girardi M. Cutaneous biology of gammadelta T-cells. - Adv. Dermatol. 2004,20,203-215.

91. Greer J.P., Kinney M.C., Loughran T.P.Jr. T-cell and NK cell Lymphoproliferative disorders; Hemathology. Am Soc Hematol Educ Program 2001:259-281

92. Guitart J, Camisa C, Ehrlich M. Long-term implications of T-cell receptor gene rearrangement analysis by Southern blot in patients with cutaneous T-cell lymphoma. J. Am Acad. Dermatol; 2003; 48: 775-779

93. Guitart J, Kaul K. A new polymerase chai reaction-based method for the detection of T-cellclonality in patients with; possible cutaneous T-cell lymphoma. Arch Dermatol. 1999;135:158-162

94. Guitart J,Kennedy J., Ronan S. Histologic criteria for the diagnosis of mycosis fungoides: proposal for a grading system to standardize pathology reporting. J; Cutan. Pathol. -2001. - Vol.28. - P. 174-180. i:

95. Harris N.L., Jaffe E.S., Stein H. et al. A revised European-American Classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International lymphoma Study Group. Blood. - 1994. - Vol.84. - P. 1361-1392.

96. Heald P.W., Edelson R.L.,Yan S.L., et al. Skin selective lymphocyte homing mechanisms in the pathogenesis of leukemic cutaneous lymphoma // J.Invest. Dermatol. - 1993. - Vol.101. -P.222-226.

97. P. Heald, P.Crotty, J.McNiff. Relaps of CTLC Can Be Defined by PCR for T-cell Receptor Gene Rearrangements. — Departments of Dermatology and pathology,2002

98. Hiracawa S., Kuyama M., Takahashi S. etal. Nasal and nasal type natural killer/T-cell lymphomas. J.Am. Acad. Dermatol. 1999. - Vol.40. - P/268274.

99. HO K.K-L., Browne A., Fitzgibbons. Mycosis fungoides bullosa simulating pyoderma gangrenosum. -British J. of Dermatol. 2000 - P. 124127.

100. Howarf M.S., Smoller B.R. Mycosis fungoides classic diseas and variant resentation. Sem. Cutan. Med. Surg. 2000. - Vol. 19. - P.91-99.

101. Jaffe E.S., Krenacs L., Raffled M. Classifications of cytotoxic T-cell and natural killer cell lymphomas. Semin Hematol 2003;40:175-184

102. Jaffe E.S., Sander C.A., Flaig M.J. et al. Cutaneous lymphomas: a proposal for a unified approach to classification using the REAL/WHO classification// Am.Oncol. - 2000. - Vol.11. - P. 17-21.

103. Joly P., Vasseur E., Esteve E. et al. Primary cutaneous medium and large cell lymphomas other than mycosis fungoides. An immunohistological and follow-up study on 54 cases// Ibid. 1995. - Vol.132. - #4. -P.506-510.

104. Jones D, Duvic M. The current state and future of clonality studies in mycosis fungoides. J invest dermatol. 2003; 121:DC-X

105. Kazakov D.V., Belousova I.E., Muller B. et al. Primary cutaneous plasmacytoma: a clinical study of two cases with a long-term follow-up and review of the literature. J Cutan Pathol 2002;29:244-248

106. Kazakov D.V., Burg G., Dummer R., Kempf W. Cutaneous lymphomas and pseudolymphomas: newly described entities. Recent Results Cancer Res 2002;160:283-293

107. Kazakov D.V., Burg G., Kempf W.Clinicopathological spectrum of mycosis fungoides.- j/ Eur. Acad. Dermatol. Venerol. — 2004. Vol.18. — P.397-415.

108. Kempf W., Dummer R., Burg G. approach to lymphoproliferative infiltrates of the skin. The difficult lesions. Am J Clin Pathol^ 1999;111:S84-S93

109. Kikuchi A, Naka W, Harada T, et al. Parapsoriasis en plaques: its potencial for progression to malignant lymphoma. J Am* Acad Dermatol 1993; 29: 419-422.

110. Kim E.J, Hess S., Richardson S.K. et al. — Immunopathogenesis and therapy of cutaneous T cell lymphoma The J of clinical Investigation -2005. -Vol.115.-P.798-810.

111. King-Ismael D, Ackerman AB. Guttata parapsoriasis/ digitate1 parapsoriasis (small plaque parapsoriasis) is- mycosis fungoides. Am J Dermatopathol 1992; 14: 518-530

112. Klemke CD, Mansmann U, Dippel E, et al. Prognostic factors and prediction of prognosis by CTCL Severity Index in mycosis fungoides and Sezary syndrome. British journal of dermatology 2005. PI 18-124

113. Klemke CD, Dippel E, Dembinski A, et al. Clonal T cell receptor gamma-chain gene rearrangement by PCR-based Gene-Scan analysis in the skin and blood of patients with parapsoriasis and early stage mycosis fungoides. J Pathol 2002; 197: 34-354.

114. Knowles D.M. Immunofenotypic and antigen receptor gene rearrangement analysis in T cell neoplasia. Amer. J.of pathol. - 1989. - Vol 134.-No 4.

115. Kummer J.A., Vermeer M.H!, Dukers D. et al. Most primary cutaneous CD30-positive lymphoproliferative disorders have a CD4-possitive cytotoxic NK-cellphenotype. J. Invest. Dermatol. - 1997. - Vol.109. -P.636.

116. Kupper T.S., Fuhlbrigge R.C. Immune surveillance in the skinA mechanisms and clinical consequences. Immunology. March 2004. - Vol.4. -P.211-222.

117. Lacour J.P:, Castanet J.,. Perrin C. Follicular mycosis fungoides: a clinical and gistologic variant of cutaneous T-cell lymphoma. Report of two cases. J. Am. Acad. Dermatol. 1993. - Vol.29: - P.330;

118. B.Laetsch, A.C.Háffiier, U.Dobbeling et al. CD4+/GD7- Tcell Frequency and PGR - Based Clonality Assay Correlate with Stage in cutaneous"T cell Lymphomas. The journal of investigative dermatology. Januar 2000. P 107-111

119. Lambert C. Premycotic eruption. Dermatol Clin 1985; 3: 626-645.

120. Landa< N.G.,Zelickson- b.D., Peters M:S. et al. Lymphoma versus pseudolymphoma of the skin: gene rearrangement study of 21 cases with clinicopathologic correlation. J.Amer. Dermatol. - 1993. - Vol.29,' No6. -P.945-953.

121. Massone C., Chott A., Metze D. et al. Subcutaneous, blastic natural killer (NK), NK T-cell and other cytotoxic lymphomas of the skin. Am. J. Surg. Pathol. 2004. - Vol.28. - P.719-735.

122. Maxwell A. Fung, MD,' Michael J. Mürphy, MD, Diane M. Hoss, MD, at al -Practical evaluation and' management of cutaneous lymphoma. — J Am Acad Dermatol -March 2002, 325-355.

123. Meyer J.C., Hassam R.,Dummer S. et al. Departament' of Dermatology, University Hospital Zürich, Switzerland- A realistic approach to'the sensitivity of PCR-DGGE and its application as sensitive tool for the detection of clonality in CTCL.1997

124. Michaelis S., Kazakov D.V., Burg G. Extracutaneous transformation into a highgrade lymphoma: a potential pitfall in-the management of patients with sezary syndrome. Int. J. Dermatol. - 2006. - Voli45. - P.277-279.4

125. Neri A., Fracchiolla N.S., Roscetti E et al. Molecular analysis of cutaneous Band T-cell lymphomas. Blood. - Vol 86., No8.1995. -P.3160-3172.

126. Pearce A., Reid C., Gramp A. et al. A 30-year history of CD4+ vesiculo-bullous mucosis fimgoides and-multiple visceral malignancies. - AustralJ.og Dermatol. - 2007. - Vol48. - P.46-49.

127. Pimpinelli N, Olsen EA, Santucci M; et al. Defining early mucosis fungoides. J Am Acad Dermatol 2005; 53: 1053-1063.

128. Ploysangam T., Breneman D.L., Mutasim D.F. Cutaneous pseudolymphomas. J Am Acad Dermatol 1998;38:877-895; quiz 896-877

129. Ralfkiaer E.R., Wolf-Sneedorff A., Thomsen'K. et ah Immunophenotypic studies in cutaneous T-cell lymphomas: clinical implications// Brit. J. Dermatol. -1993.-Vol. 129. -P.655-659.

130. Ralfkiaer E.R., Wolf-Sneedorff A., Thomsen K. et al. T-cell receptor gamma deltapositive peripheral Tcell lymphomas presenting in the skin: a clinical, histological and immunophenotypic study // Exp. Dermatol. — 1992. — Vol.l.-P.31-36.

131. Ratrout J.t., Al-Nazerz M., Ansari N.A. Hypopigmented mycosis fungoides in a twenty-year-old Saudi woman with fair skin- Sofia, 2005.

132. Sander C.A., Flaig M.J., Kaudewitz P., Jaffe E.S. The revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms (REAL): a preffered approach for the classification of cutaneous lymphomas. Am J Dermatol 1999;21:274-278

133. Sausville EA, Eddy JL, Makuch RW, et al. Histopathologic staging at initial diagnosis of mycosis fimgoides and the Sezary syndrome: detinition of three distinative prognostic groups, arm Interm Med. 1988; 109: 372-382

134. Shimauchi T., Onoue A., Vamamoto O. et al. Evidence for polyclonal infection of patient with primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma. -Clin. Xp. Dermatol. 2004, 29, 4, 383-6.

135. Simon M, Flaig M, kind P, et al. Large plaque parapsoriasis: clinical and genotypic correlations. J Cutan Pathol 2000; 27: 57-60.

136. Skiljevic D., bogdanovic Z., Vesic S et al. Pagetoid reticulosis of Woringer -Kolopp. Dermatology onlain Journal. -2008. - Vol. 14. - Number 1.

137. Smoller B.R., Bishop K, Glusac E, et al. Reassessment of histologic parameters in the diagnosis of mycosis fimgoides. Am J Surg Pathol 1995; 19: 1423-1430.

138. Smoller B.R., Santucci M., Wood G.S., Whittaker S.J. Histopathology and genetics of cutaneous T-cell lymphoma. Hematol Oncol Clin North Am 2003;17:1277-1311

139. Thestrup-Pedersen K., Kaltoft K. Genotraumatic T cells and cutaneous T-cell lymphoma A casual relationship. Arch Dermatol Res. 1994; 287 (1): 97-101.

140. Theodorou I., Delfau-Larue M-H., Bigorgne et al. Cutaneous T-cell infiltrates: analysis of T-cell receptor ygene rearrangement by polymerase chain reaction and denaturing gradient gel electrophoresis. — Blood, Vol 86. — Nol.1995. - P.305-310.

141. Tronnier M. Granulematous slack skin with foreign bodies developing in 13 year-old patient with follicular mycosis fungoides. XXVIII Symposium of the International Society of Dermatopatology. Paris, 2007. -P.55.

142. Van Doom R., Scheffer E., Willemze R. Follicular mycosis fungoides, a distinct desease entity with or without associated follicular mucinosis: a clinicopathologic and follow-up study of 51 patients. Arch. Dermatol. 2002. -Vol.138.-P.191-199.

143. Vega F, Luthra R, Medeiros LJ, et al. Clonal heterogeneity in mycosis fungoides and its relationship to clinical course. Blood.2002; 100:3369-3373

144. Vonderheid E.C., Bernengo M.G., Burg G., Duvic M. et al. Update on erythrodermic cutaneous T-cell lymphoma: report of the International Society for Cutaneous Lymphomas. J Am Acad Dermatol. 2002; 46: 95-106.

145. Weinberg J., Jaworsky Ch.,benoit B. et al. The clonal nature of circulating Sezary cells. lood. - Vol 86. -Nol 1,1995. -P.4257-4262.

146. Willemze R. Primary cutaneous lymphomas. Curr Opin Oncol 2000;12:419-425

147. Willimze R. Cutaneous T-cell lymphoma: epidemiology, etiology and 1 classification. Leuk lymphoma 2003;44:Suppl 3:S49-S54

148. Willemze R, Jaffe E.S., Burg G et al. WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas. Blood 2005;105:3768-3785

149. Willemze R, Kerl H., Sterry W. et al. EORTC classification for primaiy cutaneous lymphomas: a proposal from the cutaneous lymphomas Group of the European organization for Research and Treatment of Cancer// Blood. —1997.-vol.90.- P.354-371.

150. Willimze R., Meijer C. Classification of cutaneous lymphomas: Crosstalk between pathologist and clinician. — Current diagnost. Pathology.1998.-Vol.5.-P.23033.

151. Willimze R., Meijer C.J., EORTC classification for primaiy cutaneous lymphomas: the best guide to good clinical management. European Organization for Research and treatment of Cancer. Am J Dermatol 1999;21:265-273

152. Willimze R., Meijer C.J. Rationale of a new classification for the group of primary cutaneous lymphomas. Semin Cutan Med Surg 2000;19:71-77

153. Wood GS, Haeffner A, Dummer R. Molecular biology techniques for the diagnosis of cutaneous T-cell Lymphoma. Dermatol Clin. 1994; 12:231241

154. Wood GS, Uluer AZ.- Polymerase chain reaction/denaturing gradient gel electrophoresis (PCR-DGGE) AM j Dermatopathol. 1999;21:547-551

155. Wood GS, Siddiqui J., Hardman DL, and Misra M. Clonal dermatitis: a potential precursor of CTCL with varied clinical manifestatios. — Dept. of Dermatology, Skin Diseases Research Center. 1997.

156. Zackerheim H.S., Amin S., Kashani-Sabet M. et al. Prognosis in cutaneous T-cell lymphoma by skin stage: long-term survival in 489 patients// J. Am Acad Dermatol. 1999. - Vol.40.-P.418-425.