Современная противовирусная терапия возвратной HCV-инфекции 1 генотипа после трансплантации печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.24, кандидат наук Умрик, Дарья Валентиновна

• Умрик, Дарья Валентиновна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Умрик, Дарья Валентиновна

Введение.............................................................................................5

Глава 1. Противовирусная терапия рецидива HCV-инфекции 1 генотипа после трансплантации печени (обзор литературы)...................................11

1.1. Распространенность и особенности течения НСУ-инфекции

1 генотипа в популяции.........................................................................11

1.2. Клиническая картина возвратной НСУ-инфекции после трансплантации печени..................................................................12

1.3. Отдаленные результаты трансплантации печени у пациентов

с ИСУ-инфекцией...............................................................................13

1.4. Факторы риска прогрессирования НСУ-инфекции у реципиентов печени после трансплантации.........................................................15

1.5. Оптимальные сроки начала противовирусной терапии ИСУ-инфекции...................................................................................16

1.5.1. Противовирусная терапия в дотрансплантационном периоде.............................................................................................16

1.5.2. Лечение рецидива НСУ после трансплантации печени.............................................................................................................................17

1.6. Стандартная схема противовирусной терапии НСУ: препараты интерферона и рибавирин..............................................................19

1.7. Препараты прямого противовирусного действия.........................20

1.7.1. «Тройные» режимы терапии НСУ-инфекции 1 генотипа........21

1.7.2. Ингибиторы протеазы №3/4А II поколения........................26

1.7.3. Безинтерфероновые пероральные протоколы противовирусной терапии, применяемые для лечения возвратной НСУ-инфекции 1 генотипа.......27

1.7.4. Результаты и особенности применения схемы, содержащей паритапревир/ритонавир, дасабувир, омбитасвир у реципиентов печени..............32

1.7.5. Новейшие безинтерфероновые схемы, применяемые для лечения рецидива НСУ после трансплантации печени...................................34

1.8. Нежелательные явления, возникающие при применении препаратов прямого противовирусного действия........................................................34

1.9. Заключение........................................................................35

Глава 2. Материалы и методы исследования..........................................37

2.1. Характеристика пациентов, включенных в исследование...............37

2.2. Методы обследования пациентов.............................................39

2.3. Методы определения вирусной РНК в плазме крови......................42

2.4. Определение эффективности и безопасности противовирусной терапии рецидива НСУ-инфекции 1 генотипа с использованием препаратов прямого противовирусного действия у реципиентов печени...............................................................................................43

2.5. Статистическая обработка результатов исследования....................45

Глава 3. Анализ клинико-лабораторных особенностей течения возвратной НСУ-инфекции 1 генотипа у пациентов, перенесших ортотопическую трансплантацию печени......................................................................47

3.1. Характеристика демографических, клинических, лабораторных показателей у реципиентов печени с рецидивом НСУ после трансплантации печени..............................................................................................47

3.2. Изучение связи результатов гистологического исследования трансплантатов печени с клиническими и лабораторными показателями у пациентов с возвратным НСУ................................................................52

3.3. Определение влияния вирусных факторов на клиническую картину

возвратной НСУ-инфекции....................................................................60

Глава 4. Изучение эффективности противовирусной терапии возвратной НСУ-инфекции 1 генотипа с использованием препаратов прямого противовирусного действия у пациентов, перенесших трансплантацию печени..............................................................................................66

4.1. Изучение динамики клинических и биохимических показателей во время курса противовирусной терапии по безинтерфероновой схеме и после его окончания..........................................................................................66

4.2. Анализ динамики степени вирусной нагрузки во время курса терапии возвратной HCV-инфекции 1 генотипа препаратами прямого противовирусного действия............................................................................................73

4.3. Сравнение эффективности противовирусной терапии HCV-инфекции 1 генотипа в сочетании или без рибавирина...............................................76

4.4. Определение оптимальных сроков начала противовирусной

терапии.............................................................................................76

Глава 5. Изучение безопасности противовирусной терапии возвратной HCV-инфекции 1 генотипа с использованием препаратов прямого противовирусного действия у пациентов, перенесших трансплантацию печени..............................................................................................78

5.1. Анализ нежелательных явлений во время курса противовирусной терапии и разработка алгоритмов их коррекции................................................78

5.2. Изучение влияния паритапревира, ритонавира, омбитасвира

и дасабувира на функцию почек у реципиентов печени.................................84

Обсуждение.......................................................................................87

Выводы...........................................................................................102

Практические рекомендации..............................................................104

Список сокращений...........................................................................105

Список литературы...........................................................................106

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Современная противовирусная терапия возвратной HCV-инфекции 1 генотипа после трансплантации печени»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Хроническая инфекция вируса гепатита С (HCV, Hepatitis C virus, англ. вирус гепатита С) приводит к развитию тяжелых заболеваний печени (цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы), являясь ведущей причиной трансплантации этого органа у взрослых в развитых странах [59, 84].

Реинфицирование трансплантата происходит у всех реципиентов печени с сохраняющейся виремией на момент операции и является значимым фактором, снижающим выживаемость как трансплантатов, так и реципиентов [57, 74, 81, 93, 130]. Рецидив HCV-инфекции протекает более агрессивно, по сравнению с первичным заболеванием, приводя к развитию цирроза трансплантата у трети пациентов уже через 5 лет после операции, значительно ухудшая отдаленный прогноз [8, 10, 81, 93].

Стандартные схемы противовирусной терапии (ПВТ) на основе препаратов интерферона и рибавирина, широко применявшиеся для лечения HCV-инфекции, имеют ряд ограничений после трансплантации печени. Это связано с невысокой эффективностью данной терапии (устойчивый вирусологический ответ достигается не более чем у 50% реципиентов с возвратной HCV-инфекцией, а при инфицировании наиболее распространенным в РФ и устойчивым к ПВТ вирусом 1 генотипа - только около 20%) [36, 50, 78, 107]. Кроме того, данная терапия имеет широкий спектр нежелательных явлений (гематологические, иммунологические, психические изменения); ее применение связано со значительным увеличением риска отторжения трансплантата [36, 67, 99, 107]. В связи с этим начало ПВТ у реципиентов печени с рецидивом HCV-инфекции откладывалось до появления клинико-лабораторных признаков активного вирусного гепатита трансплантированной печени [64, 78, 143].

В течение последних 5 лет появились и начали активно применяться препараты с прямым противовирусным действием, обладающие высокой эффективностью (устойчивый вирусологический ответ достигается у 95-100%

пациентов) и широким профилем безопасности [20, 39, 66, 79, 95, 106, 115, 123, 124, 125, 135, 141].

Указанные схемы применяются и у реципиентов печени для лечения рецидива НСУ-инфекции, что приводит к значительному улучшению отдаленных результатов трансплантации у данной категории пациентов. Однако, к настоящему времени не существует протоколов, включающих определение сроков начала и длительности лечения, назначение сопутствующей иммуносупрессивной терапии, тактику ведения и мониторирования во время курса ПВТ.

ПВТ, включающая паритапревир, ритонавир, омбитасвир и дасабувир, является одной из схем, применяемой для лечения НСУ-инфекции 1 генотипа. Ее преимущество состоит в одновременном воздействии на все известные на сегодняшний день мишени вируса [104, 142]. Однако в литературе описаны лишь единичные немногочисленные исследования (включающие от 5 до 35 пациентов), демонстрирующие применение данной схемы у реципиентов печени с рецидивом ИСУ.

В ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ «НМИЦ ТИО им. акад. В.И. Шумакова» Минздрава России) накоплен уникальный для мировой практики опыт успешного лечения возвратного гепатита С 1 генотипа после трансплантации печени с использованием современных противовирусных препаратов.

Цель исследования

Определить эффективность и безопасность применения современной безинтерфероновой противовирусной терапии при рецидиве НСУ-инфекции 1 генотипа после трансплантации печени.

Задачи исследования:

1. Проанализировать клинико-лабораторные особенности течения возвратной НСУ-инфекции 1 генотипа у пациентов, перенесших ортотопическую трансплантацию печени.

2. Изучить особенности морфологических изменений трансплантатов печени у реципиентов с НСУ-инфекцией 1 генотипа в ранние и отдаленные сроки после трансплантации печени.

3. Определить влияние вирусных факторов на клиническую картину возвратной НСУ-инфекции.

4. Оценить эффективность препаратов прямого противовирусного действия для лечения рецидива НСУ-инфекции 1 генотипа.

5. Определить необходимость дополнительного включения рибавирина в протокол противовирусной терапии рецидива НСУ-инфекции 1 генотипа после трансплантации печени.

6. Оценить безопасность применения безинтерфероновой ПВТ для лечения рецидива НСУ-инфекцией 1 генотипа у пациентов, перенесших трансплантацию печени.

Научная новизна

На основании проведенного анализа впервые охарактеризованы клинические, биохимические и гистологические особенности возвратной НСУ-инфекции 1 генотипа у реципиентов, перенесших трансплантацию печени, что имеет важное значение для определения тактики ведения у этой когорты пациентов.

Новыми являются данные об эффективности безинтерфероновой схемы, включающей комбинацию трех препаратов прямого противовирусного действия (омбитасвир, паритапревир+ритонавир, дасабувир) для лечения рецидива НСУ-инфекции 1 генотипа у реципиентов печени.

Впервые у пациентов с рецидивом НСУ-инфекции 1 генотипа после трансплантации печени изучена безопасность безинтерфероновой противовирусной терапии, оценены нежелательные явления, возникающие при приеме данных препаратов, определены методы их медикаментозной коррекции.

Теоретическая и практическая значимость

На основании результатов исследования сформулирован протокол лабораторно-инструментального обследования, разработана тактика ведения пациентов, получающих ПВТ в различные сроки после трансплантации печени, во время курса лечения и после его окончания.

Методология и методы исследования

В исследовании проведен анализ клинических данных, результатов лабораторных и инструментальных исследований до начала, во время и после окончания курса ПВТ у взрослых реципиентов печени с рецидивом НСУ-инфекции 1 генотипа после трансплантации.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При рецидиве НСУ-инфекции 1 генотипа после трансплантации печени выраженность лабораторных проявлений (активность цитолитических ферментов) и тяжесть некровоспалительных изменений выше в течение первого года после операции, нежели в отдаленные сроки. Стадия фибротических изменений трансплантата возрастает с увеличением срока, прошедшего после трансплантации печени.

2. Вирусные факторы (степень вирусной нагрузки, субтип вируса) не оказывают выраженного влияния на лабораторные показатели функции печени и интенсивность цитолитического и холестатического синдромов, а также на степень морфологических изменений трансплантата.

3. Эффективность безинтерфероновой противовирусной терапии, включающей паритапревир, ритонавир, омбитасвир и дасабувир, составляет 100%

вне зависимости от характера и скорости вирусологического ответа, стадии фиброза трансплантата, а также коррекции дозы рибавирина.

4. Применение противовирусной терапии, включающей паритапревир, ритонавир, омбитасвир и дасабувир, безопасно при лечении рецидива НСУ-инфекции 1 генотипа у пациентов, перенесших трансплантацию печени, что подтверждается невысокой частотой развития нежелательных явлений тяжелой степени (2, 7%).

Степень достоверности и апробации результатов

Достоверность полученных результатов обеспечена достаточным объемом клинических исследований (46 реципиентов печени с рецидивом НСУ-инфекции 1 генотипа после трансплантации печени, 37 из них завершили полный курс противовирусной терапии), применением современных клинических лабораторных, инструментальных и статистических методов исследования и анализа.

Работа выполнена в рамках государственного задания Минздрава России на осуществление научных исследований и разработок по темам: «Разработка и усовершенствование технологий трансплантации органов и тканей в условиях тканевой несовместимости и от АВО-несовместимых доноров» (2016 - 2017 гг.) и «Разработка и усовершенствование методов диагностики и лечения осложнений после трансплантации солидных органов (почки, печени), направленных на пролонгирование функции трансплантата...» (2018 - 2020 гг.).

Апробация работы состоялась 18 июля 2018 года на совместной конференции научных и клинических подразделений ФГБУ «НМИЦ ТИО им.ак. В.И. Шумакова» Минздрава России, кафедры трансплантологии и искусственных органов ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет).

Внедрение в практику

Результаты исследования используются в отделении терапии ФГБУ «НМИЦ ТИО им. ак. В.И. Шумакова» Минздрава России, ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий имени академика А.М.

Гранова» Минздрава России, ГБУЗ Свердловской области «Свердловская областная клиническая больница №1», в учебном процессе на кафедре трансплантологии и искусственных органов лечебного факультета ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет).

Личный вклад автора

Автор принимала непосредственное участие в разработке концепции и постановке задач исследования; самостоятельно осуществляла сбор материалов для исследования. Автором, являющейся также лечащим врачом, самостоятельно сформирована база данных, проведены статистическая обработка, анализ и интерпретация полученных результатов

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ, из них 3 статьи в центральных рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной характеристике пациентов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований, обсуждения, 6 выводов, практических рекомендаций и указателя используемой литературы, включающего 15 отечественных и 130 зарубежных источников. Работа изложена на 121 странице машинописного текста, иллюстрирована 18 таблицами и 18 рисунками.

ГЛАВА 1. ПРОТИВОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ РЕЦИДИВА HCV-ИНФЕКЦИИ 1 ГЕНОТИПА ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПЕЧЕНИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Распространенность и особенности течения НСУ-инфекции 1 генотипа в популяции

В настоящее время вирусный гепатит признается одной из основных проблем общественного здравоохранения. По данным Всемирной организации здравоохранения, хронической инфекцией гепатита С (HCV, Hepatitis C virus, англ. вирус гепатита С) поражены около 71 миллионов человек в мире и ежегодно диагностируется примерно 1,75 миллионов новых случаев инфицирования. Смертность от HCV-инфекции и ее осложнений составляет приблизительно 399 000 человек в год [5].

Ввиду длительного бессимптомного течения и высокой частоты хронизации (около 60 - 80 %) [37], манифестация HCV-инфекции часто происходит на поздних стадиях, приводя к необратимому поражению печени. Без лечения у 10 -30 % инфицированных в течение 20 лет формируется цирроз печени, у 5 - 10 % он осложняется развитием гепатоцеллюлярной карциномы [30].

Одной из особенностей HCV-инфекции является генетическая гетерогенность вируса и высокая частота мутаций: к настоящему времени известно уже 8 генотипов и более 100 субтипов вируса, отличающихся по географическому распространению и ответу на противовирусную терапию [75]. На территории Российской Федерации, стран Европы и США наиболее часто встречается 1 генотип вируса (субтипы 1а и 1b), который до недавнего времени являлся самым труднокурабельным: эффективность противовирусной терапии у пациентов с 1 генотипом была ниже в 2 - 3 раза по сравнению с общей популяцией [1, 11, 60].

Вышеперечисленные особенности инфекционного процесса при HCV, не встречающиеся при вирусном гепатите другой этиологии, низкая эффективность противовирусной терапии и отсутствие специфической профилактики приводят к

тому, что хроническая НСУ-инфекция является ведущим показанием к ортотопической трансплантации печени (ОТП) у взрослых в развитых странах [2, 6, 12, 59, 84].

1.2 Клиническая картина возвратной НСУ-инфекции после трансплантации печени

Реинфицирование трансплантата неизбежно и происходит у всех пациентов с сохраняющейся репликацией вируса после реперфузии печени [74, 81, 93]. Это связано с тем, что пролиферация НСУ происходит не только в гепатоцитах, но и в других клетках организма - крови, костном мозге, эндотелии сосудов и др., поэтому после гепатэктомии персистенция вируса в организме продолжается [4, 86]. Установлено, что концентрация НСУ РНК восстанавливается до исходного дотрансплантационного уровня уже к концу 4 суток после ОТП, после чего продолжает расти, в течение первых 3 месяцев достигая своего пика, который соответствует значениям, в 10 - 100 раз больше, чем перед трансплантацией печени [74].

На фоне приема необходимой иммуносупрессивной терапии после трансплантации прогрессирование НСУ-инфекции ускоряется. Признаки некровоспалительного процесса в трансплантате, вызванного возвратной НСУ-инфекцией, возникают у большинства пациентов уже в течение 4 - 12 недель после трансплантации печени. При этом активность аминотрансфераз не коррелирует с интенсивностью воспалительных изменений в печени и может оставаться в пределах референсных значений [68]. В связи с этим для определения тяжести рецидива, прогноза и оптимальных сроков начала противовирусной терапии, ранее широко применялись ежегодные серийные биопсии [74, 143].

По данным гистологических исследований, признаки хронического вирусного гепатита выявляются у 70 - 90% реципиентов уже через 1 год после операции, у 90 - 95 % реципиентов - через 5 лет [143]. Кроме того, после трансплантации печени не возникает спонтанного клиренса и «здорового»

вирусоносительства HCV-инфекции [64]. Без лечения цирроз трансплантата формируется примерно у 20 - 30 % реципиентов в течение 5 лет после операции, и у 50 % - в течение 10 лет [81, 93]. Для сравнения, прогрессирование заболевания от момента инфицирования до развития цирроза печени у иммунокомпетентных пациентов составляет около 30 лет [70]. После формирования цирроза трансплантата у 40-50 % первая декомпенсация происходит в течение одного года. Выживаемость после первого эпизода декомпенсации составляет около 50 % [111, 134].

Примерно у 7 - 10% реципиентов печени развивается особая форма возвратной HCV-инфекции, обусловленная прямым цитопатическим действием вируса на гепатоциты - фиброзирующий холестатический гепатит [8, 80, 144]. По данным гистологического исследования биоптатов трансплантированной печени выявляется выраженная гидропическая дистрофия гепатоцитов, внутрипеченочный холестаз, пролиферация желчных протоков, перипортальный фиброз, низкая степень лимфоидной инфильтрации. Клинически фиброзирующий холестатический гепатит характеризуется более чем 5-кратным повышением ферментов холестаза, гипербилирубинемией при отсутствии билиарной обструкции и высокой степенью вирусной нагрузки [44, 61]. Фиброзирующий холеститический гепатит характеризуется крайне агрессивным течением -симптомы острой печеночной недостаточности появляются уже через 4 - 6 недель после трансплантации и быстро прогрессируют вплоть до необратимого повреждения и потери трансплантата в течение 1-2 лет после ОТП [44, 85].

1.3 Отдаленные результаты трансплантации печени у пациентов с HCV-инфекцией

Рецидив HCV-инфекции после ОТП является важным фактором, снижающим выживаемость трансплантатов и реципиентов, значительно ухудшая отдаленный прогноз [10, 57, 130].

По данным Европейского регистра, 5- и 10-летняя выживаемость реципиентов печени составляет 65 % и 53 %, соответственно, являясь самой

низкой среди других заболеваний, приводящих к ОТП (более низкие показатели выживаемости определяются только после трансплантаций, проведенных по поводу злокачественных образований) [130]. (Таблица 1). Таблица 1.

Выживаемость реципиентов печени по данным Европейского регистра

1998 - 2012 гг.

Показания к трансплантации печени 5-летняя выживаемость, % 10-летняя выживаемость, %

Алкогольный цирроз 74 60

Цирроз в исходе гепатита С 65 53

Цирроз в исходе гепатита В 75 69

Цирроз в исходе гепатита D 89 85

Первичный билиарный цирроз 80 72

Гепатоцеллюлярная карцинома 63 49

Холангиокарцинома 31 23

Метастазы 49 31

Острые заболевания печени 64 59

Метаболические заболевания 79 71

Доброкачественные опухоли 83 76

Доказано, что пациенты с отсутствием репликации НСУ после трансплантации в результате эффективной противовирусной терапии имеют более высокую выживаемость по сравнению с реципиентами с сохраняющейся виремией [102].

В связи с низкой эффективностью противовирусной терапии на протяжении длительного времени единственным методом лечения необратимой НСУ-ассоциированной дисфункции трансплантата являлась ретрансплантация печени [145]. Однако, прогноз после повторной операции еще более неблагоприятный: 5-и 10-летняя выживаемость после ретрансплантации составляет 59 % и 51 % при декомпенсированном циррозе трансплантата и 32 % и 16 %, соответственно, при

развитии фиброзирующего холестатического гепатита [108]. В условиях дефицита донорских органов, больших экономических затрат на оперативное лечение и плохого прогноза в посттрансплантационном периоде, большинство трансплантационных центров отказывались от проведения ретрансплантации печени пациентам с HCV-инфекцией [7, 23, 71, 76].

Проведение эффективной противовирусной терапии является необходимым фактором, позволяющим значительно улучшить отдаленные результаты трансплантации у данной категории пациентов [32, 51, 102, 112].

1.4 Факторы риска прогрессирования HCV-инфекции у реципиентов

печени

Тяжесть рецидива HCV-инфекции после трансплантации печени и скорость прогрессирования заболевания до появления признаков необратимой HCV-ассоциированной дисфункции трансплантата связана с широким спектром факторов риска, которые условно можно разделить на четыре группы [30, 32, 35, 58, 64, 74].

К первой группе относят дотрансплантационные факторы, такие как возраст реципиента старше 50 лет, CT/TT генотип гена интерлейкина IL28B, снижение содержания Т-лимфоцитов или NK-клеток (факторы хозяина), а также вирусные факторы: инфицирование вирусом гепатита С 1 генотипа, высокая степень вирусной нагрузки, ко-инфицирование вирусом иммунодефицита человека или цитомегаловирусом [32, 35, 74, 143].

Ко второй группе факторов риска быстрого прогрессирования HCV относятся так называемые донорские факторы. Это возраст донора старше 35 лет, наличие стеатоза печени, CT/TT генотип гена интерлейкина IL28B [32, 58, 143].

К трансплантационным факторам относят длительное время холодовой ишемии трансплантата (более 12 часов) и степень консервационного повреждения [74, 112].

Посттрансплантационными факторами неблагоприятного течения HCV у реципиентов печени являются: высокий уровень вирусной нагрузки в ранние

послеоперационные сроки, наличие эпизодов острого отторжения, прием кортикостероидов, в том числе в составе пульс-терапии, развитие посттрансплантационного сахарного диабета [30, 32, 74].

Кроме того, имеются противоречивые данные о корреляции тяжести рецидива НСУ после трансплантации с такими клиническими состояниями, как несоответствие по антигенам главного комплекса гистосовместимости между донором и реципиентом, наличие у реципиента сопутствующей криоглобулинемии, ко-инфекция вирусом простого герпеса 6 типа, применение антитимоцитарных или антилимфоцитарных иммуноглобулинов для лечения/профилактики отторжения [32, 58, 143].

1.5 Оптимальные сроки начала противовирусной терапии

ИСУ-инфекции

1.5.1 Противовирусная терапия в дотрансплантационном периоде

Вопрос о сроках проведения ПВТ длительное время оставался нерешенным.

Теоретически, достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО) до трансплантации печени более предпочтительно в связи с тем, что после операции пациенты начинают принимать большое количество лекарственных средств, что потенциально может приводить к нежелательным взаимодействиям между ними и противовирусными препаратами [69]. Также получение авиремии до трансплантации исключает риск развития НСУ-ассоциированной дисфункции, что является прогностически благоприятным фактором, значительно улучшающим отдаленный прогноз [42]. Более того, эффективная противовирусная терапия не только прекращает прогрессирование, но и в некоторой степени вызывает обратное развитие фиброза, что улучшает функцию печени перед трансплантацией и может приводить к делистингу [25, 33, 83, 94].

Однако, ввиду малосимптомного течения НСУ-инфекции, зачастую вопрос о проведении терапии встает только после развития цирроза печени и его осложнений. Длительность противовирусной терапии у пациентов в стадии

декомпенсации занимает не менее 24 недель, при этом экстренные показания к трансплантации могут появиться до окончания курса лечения. Особую группу составляют потенциальные реципиенты с циррозом печени, осложненным развитием гепатоцеллюлярной карциномы, которым необходимо срочное оперативное лечение в максимально короткие сроки после выявления новообразования до появления отдаленных метастазов [94].

Даже при использовании современных препаратов прямого противовирусного действия (ПППД) устойчивый вирусологический ответ (УВО) достигают не все пациенты, состоящие в листах ожидания, а до их применения авиремия наблюдалась не более чем у 30% пациентов, получавших лечение по старым интерферон-содержащим схемам [25, 83, 94]. Кроме того, применение большинства противовирусных препаратов противопоказано у больных с декомпенсированным циррозом [43].

Согласно последним рекомендациям Европейской ассоциации по изучению печени (англ. European Association for the Study of the Liver) 2018 года, пациентам, находящимся в листе ожидания донорского органа, имеющим 18-20 баллов по шкале MELD (англ. Model for End-Stage Liver Disease [121]), целесообразнее выполнять трансплантацию печени, а после нее начинать противовирусную терапию, потому что возможность значительного улучшения функции печени на данной стадии уже крайне низка [33, 43, 69].

Таким образом, проведение ПВТ после трансплантации печени в настоящее время остается актуальной проблемой трансплантологии и еще долго не потеряет своей значимости, несмотря на значительные успехи в борьбе с HCV-инфекцией.

1.5.2 Лечение рецидива HCV после трансплантации печени

Несмотря на появление достоверных данных об улучшении отдаленного прогноза трансплантации печени у пациентов, достигших авиремии HCV, решение вопроса о сроках начала противовирусной терапии у реципиентов печени до недавнего времени не было однозначным в связи с низкой

эффективностью, плохой переносимостью и высокой частой серьезных нежелательных явлений, возникающих на фоне лечения [34, 36, 78, 102].

Согласно опыту лечения острого гепатита С в популяции, где высокие показатели УВО встречаются при раннем начале лечения, были предприняты попытки назначения превентивной или упреждающей ПВТ в течение первых 2 месяцев после ОТП [30]. Предполагалось, что раннее начало лечения при еще относительно невысокой степени вирусной нагрузки и отсутствии гистологических изменений должно быть сопряжено с более высокой эффективностью ПВТ. Однако, изучение эффективности применяемой ранее стандартной терапии на основе препаратов интерферона и рибавирина в ранние посттрансплантационные сроки показало такие же низкие результаты достижения УВО (от 5% до 33% для 1 генотипа, от 14% до 100% для 2 и 3 генотипов вируса), как и в более отдаленные сроки [34, 50]. Это связано с большим объемом иммуносупрессивной терапии в ранние посттрансплантационные сроки, препятствующей элиминации НСУ, а также более частым прекращением лечения или снижением доз препаратов из-за нежелательных явлений [30, 34, 50], которым особенно подвержены реципиенты в первые месяцы после ОТП [78, 133].

Как правило, лечение рецидива НСУ-инфекции инициировалось только при развитии выраженного фиброза трансплантата ^ > 2 по МЕТАУЖ), или клинических признаков фиброзирующего холестатического гепатита или цирроза. В большинстве случаев активность воспалительного процесса и скорость прогрессирования фиброза в трансплантате не коррелирует с уровнем биохимических маркеров, и определение начала терапии стандартно требовало проведения серийных биопсий печени - инвазивных исследований, сопряженных с риском осложнений у пациентов с тромбоцитопенией и коагулопатией, нередко имеющимися у пациентов с рецидивом НСУ-инфекции [64, 78, 143].

С появлением высокоэффективных и безопасных противовирусных препаратов прямого действия вопрос об оптимальных сроках начала противовирусной терапии остался открытым. С одной стороны, упреждающее лечение с помощью ПППД до появления клинических признаков рецидива НСУ

безопасно, в отличие применяемых ранее препаратов на основе интерферона. Раннее лечение НСУ-инфекции позволяет предотвратить прогрессирование фиброза и развитие фиброзирующего холестатического гепатита, являющегося крайне тяжелой и неблагоприятной формой рецидива НСУ [21].

С другой стороны, в ранние посттрансплантационные сроки пациенты имеют более высокий риск развития хирургических и инфекционных осложнений, а также потенциальный риск лекарственных взаимодействий ввиду приема большого количества принимаемых препаратов. В настоящее время наиболее целесообразным является индивидуальный подход к выбору срока начала противовирусной терапии. Очевидно, что реципиенты, имеющие факторы риска быстрого прогрессирования НСУ-инфекции должны начинать противовирусное лечение как можно быстрее, в то время как пациенты, не имеющие данных факторов, могут начать лечение в более отдаленные сроки [40].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Умрик, Дарья Валентиновна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Актуальность и перспективы внедрения в России единого федерального регистра больных вирусными гепатитами В и С / Н.Н. Пименов, А.В. Вдовин, С.В. Комарова и др. // Терапевтический архив. - 2013. - № 11. С. 4-9.

2. Андрейцева, О.И. Возможности ортотопической трансплантации печени при лечении больных с терминальными поражениями печени / О.И. Андрейцева // Consilium medicum. - 2004. - №6. - С.414 - 421.

3. Бакулин, И.Г. Гематологические нежелательные явления при проведении противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С / И.Г. Бакулин, Ю.Г. Сандлер, А.С. Шарабанов // Гепатологический форум. - 2011. - № 4. - С. 214.

4. Вирус гепатита С в клетках крови и костного мозга у больных с неясными гематологическими синдромами / Г.А. Франк, В.Т. Ивашкин, Е.А. Лукина и др. // Гематология и трансфузиология. - 2000. - № 5. - С. 13-17.

5. Всемирная организация здравоохранения [Internet]. Информационный бюллетень, Гепатит С; 2 октября 2017 г. http://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-c

6. Готье, С.В. Ортотопическая трансплантация печени в лечении ее диффузных и очаговых заболеваний / С.В. Готье, А.К. Ерамишанцев, О.М. Цирульникова // Анналы хирургической гепатологии. - 1996. - Т. 1. - С. 38-51.

7. Готье, С.В. Трансплантология XXI века: высокие технологии в медицине и инновации в биомедицинской науке / С.В. Готье // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2017. - №19. - Р.10-32.

8. Готье, С.В.Трансплантация печени / С.В. Готье, Б.А. Константинов, О.М. Цирульникова. - М.: МИА, 2008. - 296 с.

9. Моисеев, С.В. Применение кроветворных факторов роста для улучшения результатов противовирусной терапии у пациентов с хроническим гепатитом С / С.В. Моисеев, Д.Т. Абдурахманов // Клиническая гепатология. - 2011. - Т. 7, № 2. - С. 39-43.

10. Опыт 100 трансплантаций трупной печени в одном центре / С.В. Готье, Я.Г. Мойсюк, В.Н. Попцов и др. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. -2012. - Т.14, № 1. - С. 6-14.

11. Орлов, С.Т. Разработка и апробация тест-системы «АмплиСенс HCV-генотип FRT» на клиническом материале и контрольных панелях QCMD / С.Т. Орлов, А.Д. Неверов, Г.В. Михайловская // Сборник трудов 6-ой всероссийской НПК с международным участием «Молекулярная диагностика-2007». - М., 2007. - С. 320 - 323.

12. Отдаленные результаты трансплантации трупной печени / С.В. Готье, Я.Г. Мойсюк, В.Н. Попцов и др. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2014. -№16. -Р.45-53.

13. Статистические методы анализа в клинической практике / П.О. Румянцев, В.А. Саенко, У.В. Румянцева, С.Ю. Чекин. - 2009. - Обнинск. - 44 с.

14. Сюткин, В.Е. Изучение возможностей противовирусной терапии гепатита С трансплантата печени / В.Е. Сюткин, О.И. Андрейцева, А.В. Чжао // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2011. - Т.13, №1. - С.17-26.

15. Юнкеров, В.И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований / В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев, М.В. Резванцев - 3-е изд., доп. - СПб.: ВМедА, 2011. - 318 с.

16. A US multicenter study of hepatitis C treatment of liver transplant recipients with protease-inhibitor triple therapy / J.R. Burton Jr, J.G. O'Leary, E.C. Verna et al. // Journal of Hepatology. - 2014. - №61. - Р.508-514.

17. ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin for HCV / P. Ferenci, D. Bernstein, J. Lalezari et al // The New England Journal of Medicine. -2014. -№ 370. - Р.1983-1992.

18. ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrhosis / F. Poordad, C. Hezode, R. Trinh et al. // The New England Journal of Medicine. - 2014. - № 370. - Р.1973-1982.

19. Al-Salama, Z.T. Elbasvir/Grazoprevir: A Review in Chronic HCV Genotypes 1 and 4 / Z.T. Al-Salama, E.D. Deeks // Drugs. - 2017. - №77. - P.911-921.

20. An interferon-free antiviral regimen for HCV after liver transplantation / P.Y. Kwo, P.S. Mantry, E. Coakley et al. // The New England Journal of Medicine. -2014. - №371. - P.2375-2382.

21. Anand, A.C. Potential Liver Transplant Recipients with Hepatitis C: Should They Be Treated Before or After Transplantation? / A.C. Anand // Journal of Clinical and Experimental Hepatology. - 2017. - №7. - P.42 - 54.

22. Antiviral action of ribavirin in chronic hepatitis C / J.M. Pawlotsky, H. Dahari, A.U. Neumann et al. // Gastroenterology. - 2004. - №126. - P.703-714.

23. Antiviral treatment of recurrent hepatitis C after liver transplantation: predictors of response and long-term outcome / N. Selzner, E. Renner, M. Selzner et al. // Transplantation. - 2009. - № 88. - P.1214-1221.

24. Bedossa, P. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C. The METAVIR Cooperative Study Group / P. Bedossa, T. Poynard // Hepatology. -1996. - №24. -P.289-293.

25. Belli, L.S. Delisting of liver transplant candidates with chronic hepatitis C after viral eradication: A European study / L.S. Belli // Journal of Hepatology. - 2016. -№ 65. - Iss. 3. - P. 524 - 553.

26. Berenguer, M. Systematic review of the treatment of established recurrent hepatitis C with pegylated interferon in combination with ribavirin / M. Berenguer // Journal of Hepatology. - 2008. - № 49. - P. 274-287.

27. Biswal, B.K. Non-nucleoside inhibitors binding to hepatitis C virus NS5B polymerase reveal a novel mechanism of inhibition / B.K. Biswal // Journal of Molecular Biology. - 2006. - № 361. - P. 33-45.

28. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection / B.R. Bacon, S.C. Gordon, E. Lawitz, et al. // The New England Journal of Medicine. - 2011. - № 364. - P.1207-1217.

29. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection / F. Poordad, J. McCone Jr, B.R. Bacon et al. // The New England Journal of Medicine. - 2011. -№364. - P.1195-1206.

30. Bunchorntavakul, C. Management of hepatitis C before and after liver transplantation in the era of rapidly evolving therapeutic advances / C. Bunchorntavakul, K.R. Reddy // Journal of Clinical and Translational Hepatology. -2014. - № 2. - P. 124-133.

31. Carrion, A.F. Glecaprevir + pibrentasvir for treatment of hepatitis C / A.F. Carrion, P. Martin // Expert Opinion on Pharmacotherapy. - 2018. - №.19. -P.413-419.

32. Charlton, M.R. Interleukin-28B polymorphisms are associated with histological recurrence and treatment response following liver transplantation in patients with hepatitis C virus infection / M.R. Charlton // Hepatology. - 2011. - №53. - P. 317324.

33. Clinical outcomes of patients undergoing antiviral therapy while awaiting liver transplantation / J.M. Pascasio, C. Vinaixa, M.T. Ferrer et al. // Journal of Hepatology. - 2017. - №67. - P.1168-1176.

34. Combined treatment with pegylated interferon (alpha-2b) and ribavirin in the acute phase of hepatitis C virus recurrence after liver transplantation / L. Castells, V. Vargas, H. Allende et al. // Journal of Hepatology. - 2005. - № 43. - P.53-59.

35. Crespo, G. Combinations of simple baseline variables accurately predict sustained virological response in patients with recurrent hepatitis C after liver transplantation / G. Crespo, J.A. Carrión, M. Coto-Llerena // Journal of Gastroenterology. - 2013. - № 48. P. 762 - 772.

36. Crespo, G. Viral hepatitis in liver transplantation / G. Crespo, Z. Marino, M. Navasa, X. Forns // Gastroenterology. - 2012. -№142. - P. 1373-1383.

37. Cuthbert, J.A. Hepatitis C: progress and problems / J.A. Cuthbert // Clinical Microbiology Reviews. - 1999. - №10. - P.505 - 532.

38. Daclatasvir combined with sofosbuvir or simeprevir in liver transplant recipients with severe recurrent hepatitis C infection / R.J. Fontana, R.S. Brown Jr., A. Moreno-Zamora // Liver transplantation. - 2016. - №22. P.446-458.

39. Daclatasvir with sofosbuvir and ribavirin for hepatitis C virus infection with advanced cirrhosis or post- liver transplantation recurrence / F. Poordad, E.R. Schiff, J.M. Vierling et al. // Hepatology. - 2016. - №63. - P.1493-1505.

40. De Knegt, R.J. HCV treatment in liver transplantation: timing seems to be the challenge / R.J. De Knegt // Transplant International. - 2016. - №29. - P.1067-1069.

41. Development and characterization of a replicon-based phenotypic assay for assessing HCV NS4 B from clinical isolates / S. Rajyaguru, S. Rajyaguru, H. Yang et al. // Antiviral Research. - 2013. - №100. - P.328-336.

42. EASL Clinical Practice Guidelines: Liver transplantation. // Journal of Hepatology. - 2016. - № 64.- P.433 - 485.

43. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018 / J.M. Pawlotsky, F. Negro, A. Aghemo et al. // Journal of Hepatology. - 2018. - № 69. - Iss.1. - P. 461-511.

44. Effect of calcineurin inhibitors on survival and histologic disease severity in HCV-infected liver transplant recipients / M. Berenguer, V. Aguilera, M. Prieto et al. // Liver Transplantation. - 2006. - №12. - P. 762-767.

45. Effect of ribavirin in genotype 1 patients with hepatitis C responding to pegylated interferon alfa-2a plus ribavirin / J.P. Bronowicki, D. Ouzan, T. Asselah et al. // Gastroenterology. - 2006. - №131. - P.1040-1048.

46. Effect of ribavirin on viral kinetics and liver gene expression in chronic hepatitis C / Y. Rotman, M. Noureddin, J.J. Feld et al. // Gut. - 2014. -№63. - P.161-169.

47. Effect of telaprevir on the pharmacokinetics of cyclosporine and tacrolimus / V. Garg, R. van Heeswijk, J.E. Lee et al. // Hepatology. - 2011. - №54. - P.20-27.

48. Efficacy and Safety of Glecaprevir/Pibrentasvir in Patients Coinfected With Hepatitis C Virus and Human Immunodeficiency Virus Type 1: The EXPEDITION-2 Study / J.K. Rockstroh, K. Lacombe, R.M. Viani et al. // Clinical Infectious Diseases. - 2018. - ciy220.

49. Efficacy and safety of ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in dialysis patients with genotype 1b chronic hepatitis C / M. Atsukawa, A. Tsubota, Y. Koushima et al. Hepatology Research. - 2017. - №47. - Р.1429-1437.

50. Efficacy of an escalating dose regimen of pegylated interferon alpha-2a plus ribavirin in the early phase of HCV reinfection after liver transplantation / T. Zimmermann, W.O. Bocher, S. Biesterfeld et al. // Transplant International. - 2007. -№20. - Р.583-590.

51. Efficacy of antiviral therapy on hepatitis C recurrence after liver transplantation: a randomized controlled study / J.A. Carrion, M. Navasa, M. Garcia-Retortillo et al. // Gastroenterology. - 2007. - № 132. - Р. 1746-1756.

52. Efficacy of boceprevir, an NS3 protease inhibitor, in combination with peginterferon alfa-2b and ribavirin in treatment-naive patients with genotype 1 hepatitis C infection (SPRINT-1): an open-label, randomised, multicentre phase 2 trial / P.Y. Kwo, E.J. Lawitz, J. McCone et al. // Lancet. - 2010. - №376. - Р.705-716.

53. Efficacy of direct-acting antiviral combination for patients with hepatitis C virus genotype 1 infection and severe renal impairment or end-stage renal disease / P.J. Pockros, K.R. Reddy, P.S. Mantry et al. // Gastroenterology. - 2016. - №150. - Р.1590-1598.

54. Efficacy of Sofosbuvir and Daclatasvir in Patients With Fibrosing Cholestatic Hepatitis C After Liver Transplantation / V.Leroy, J. Dumortier, A. Coilly // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2015. - №13. - Р.1993 - 2001.

55. Elbasha, E. Cost- effectiveness of elbasvir/grazoprevir use in treatment- naive and treatment- experienced patients with hepatitis C virus genotype 1 infection and chronic kidney disease in the United States / E. Elbasha, W. Greaves, D. Roth, С. Nwankwo // Journal of Viral Hepatitis. - 2017. - №24. - Р.268-279.

56. Epoetin alfa maintains ribavirin dose in HCV-infected patients: a prospective, double-blind, randomized controlled study / N. Afdhal, D.Dieterich, P. Pockros et al. // Gastroenterology. — 2004. — № 126. — Р.1302-1311.

57. European Liver Transplant Registry [Internet]. http://www.eltr.org/ Patient Survival vs Primary Indication. Available from: http://www.eltr.org/Overall-indication-and-results.html

58. Evolution of fibrosis during HCV recurrence after liver transplantation-influence of IL-28B SNP and response to peg-IFN and ribavirin treatment / M. Ackefors, J. Nystrom, A. Wernerson et al. // Journal of Viral Hepatitis. - 2013. № 20. -P. 770-778.

59. Evolution of indications and results of liver transplantation in Europe. A report from the European Liver Transplant Registry (ELTR) / J. Klempnauer, D. Castaing, P. Neuhaus et al. // Journal of Hepatology. - 2012. - № 57. - P. 675-688.

60. Family Flaviviridae In: Virus Taxonomy: Ninth report of the International Committee on taxonomy of viruses / P. Simmonds, P. Becher, M. Collett et. al. // Elsevier Science. - 2011. - №1 - P. 1003 - 1020.

61. Fibrosing Cholestatic Hepatitis in a Complicated Case of an Adult Recipient After Liver Transplantation: Diagnostic Findings and Therapeutic Dilemma / T. Hori, Y. Onishi, H. Kamei et al. // The American Journal of Case Reports. - 2016. -№ 17. P. 597-604.

62. Formulation and Application of a Numerical Scoring System for Assessing Histological Activity in Asymptomatic Chronic Active Hepatitis / R.G. Knodell, K.G. Ishak, W.C. Black et al. / Hepatology. - 1981. - №1. -P. 431 - 435.

63. Fried, M.W. Side effects of therapy of hepatitis C and their management / M.W. Fried // Hepatology. - 2002. - №1. - P. 237-244.

64. Gane, E.J. The natural history of recurrent hepatitis C and what influences this / E.J. Gane // Liver Transplantation. - 2008. - №14. - P. 36-44.

65. Gara, N. What the Infectious Disease Physician Needs to Know About Pegylated Interferon and Ribavirin. An Official Publication of the Infectious Diseases Society of America / N. Gara, M.G. Ghany // Clinical Infectious Diseases. - 2013. -№56. - P.1629-1636.

66. Glecaprevir/Pibrentasvir Treatment in Liver or Kidney Transplant Patients With Hepatitis C Virus Infection / N. Reau, P.Y. Kwo, S. Rhee et al. // Hepatology. -201S.

67. Gonzalez, S.A. Management of recurrent hepatitis C following liver transplantation / S.A. Gonzalez // Gastroenterology & Hepatology. - 2010. - №6. Р. б37 - б45.

6s. Grassi, A. Post-liver transplant hepatitis C virus recurrence: An unresolved thorny problem / A. Grassi, G. Ballardini // World Journal of Gastroenterology. - 2014.

- №20. - Р. 11095-11115.

69. Guidelines. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016. European Association for the Study of the Liver // Journal of Hepatology. - 2017. -№66. - Р.153-194.

70. HCV-related fibrosis progression following liver transplantation: increase in recent years / M. Berenguer, L. Ferrell, J. Watson et al. // Journal of Hepatology. -2000. - № 32. - Р. 673-684.

71. Hepatitis C is a risk factor for death after liver retransplantation / S.J. Pelletier, D.E. Schaubel, J.D. Punch et al. // Liver Transplantation. - 2005. - № 11. -Р.434-440.

72. Hepatitis C virus kinetics during and immediately after liver transplantation / M. Garcia-Retortillo, X. Forns, A. Feliu et al. // Hepatology. - 2002. -№ 35. - Р. 680-687.

73. Hepatitis C virus NS5 A inhibitors and drug resistance mutations / S. Nakamoto, T. Kanda, S. Wu et al. // World Journal of Gastroenterology. - 2014. - №20.

- Р.2902-2912.

74. Hepatitis C virus therapy in liver transplant recipients: Response predictors, effect on fibrosis progression, and importance of the initial stage of fibrosis / B. Roche, M. Sebagh, M.L. et al. // Liver Transplantation. - 2008. № 14. - Р.1766-1777.

75. Identification of Novel HCV Genotype and Subtypes in Patients Treated with Sofosbuvir-Based Regimens / C. Hedskog, N. Bhardwaj, S. Chang et.al. // AASLD: The Liver Meeting® 2017 - Washington, DC, 2017. - P. 20-24.

76. Impact of pegylated interferon and ribavirin treatment on graft survival in liver transplant patients with recurrent hepatitis C infection / B.J. Veldt, J.J. Poterucha, K.D. Watt et al. / American Journal of Transplantation. - 2008. - №8. - P. 2426-2433.

77. Impact of ribavirin priming on viral kinetics and treatment response in chronic hepatitis C genotype 1 infection / U. Mihm, M.W. Welker, G. Teuber et al. // Journal of Viral Hepatitis. - 2014. - №21. - P.42-52.

78. Interferon-based combination anti-viral therapy for hepatitis C virus after liver transplantation: a review and quantitative analysis / C.S. Wang, H.H. Ko, E.M. Yoshida et al. // American Journal of Transplantation. - 2006. - №6. - P.1586 - 1599.

79. Interferon-free Therapy for Genotype 1 Hepatitis C in Liver Transplant Recipients: Real World Experience from HCV-TARGET / R.S. Brown, J.G. O'Leary, K.R. Reddy et al. // Liver transplantation. - 2016. - №22. - P.24-33.

80. Jimenez-Perez, M. Management of recurrent hepatitis C virus after liver transplantation / M. Jimenez-Perez, R. Gonzalez-Grande, F.J. Rando-Munoz // World Journal of Gastroenterology. - 2014. - №20. - P. 16409-16417.

81. Jothimani, D. Management of post liver transplantation recurrent hepatitis C infection with directly acting antiviral drugs: a review / D. Jothimani, S. Govil, M. Rela // Hepatology International. - 2016. - № 10(5). - P. 749 - 761.

82. Lawitz, E. The effect of hepatic impairment on the safety, pharmacokinetics, and antiviral activity of GS-7977 in hepatitis C infected patients treated for seven days / E. Lawitz, M. Rodriguez-Torres, M. Cornpropst // Journal of Hepatology. - 2012. - №56. - P.445-S446.

83. Ledipasvir and sofosbuvir plus ribavirin in patients with genotype 1 or 4 hepatitis C virus infection and advanced liver disease: a multicentre, open-label, randomised, phase 2 trial / M. Manns, D. Samuel, E.J. Gane et al. The Lancet Infectious Diseases. - 2016. - №16. - P.685-697.

84. Liver transplantation in the United States, 1999-2008 / P.J. Thuluvath, M.K. Guidinger, J.J. Fung et al. // American Journal of Transplantation. - 2010. - № 10. - Р. 1003-1019.

85. Long-term outcome of liver transplants for chronic hepatitis C: a 10-year follow-up / U.P. Neumann, T. Berg, M. Bahra et al. // Transplantation. - 2004. - № 77. -Р. 226-231.

86. Measurement and determinants of the natural history of liver fibrosis in hepatitis C virus infection: a cross sectional and longitudinal study / M. Wright, R. Goldin, A. Fabre et al. // Gut. - 2003. - №52. - P. 574 - 579.

87. Meredith, L. W. Differential effect of p7 inhibitors on hepatitis C virus cell-to-cell transmission / L. W. Meredith, N. Zitzmann, J. A. McKeating // Antiviral Research. - 2013. - № 100. - Р.636-639.

88. Modeling shows that the NS5 A inhibitor daclatasvir has two modes of action and yields a shorter estimate of the hepatitis C virus half-life / J. Guedj, H. Dahari, L. Rong et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2013. -№110. - Р.3991-3996.

89. Multicenter experience using simeprevir and sofosbuvir with or without ribavirin to treat hepatitis C genotype 1 after liver transplant / S. Pungpapong, B. Aqel, M. Leise et al. // Hepatology. - 2015. - №61. - Р.1880-1886.

90. Multicenter experience using telaprevir or boceprevir with peginterferon and ribavirin to treat hepatitis C genotype 1 after liver transplantation / S. Pungpapong, B.A. Aqel, L. Koning et al. // Liver Transplantation. - 2013. - № 19. - Р.690-700.

91. Multicenter Experience with Boceprevir or Telaprevir to Treat Hepatitis C Recurrence after Liver Transplantation: When Present Becomes Past, What Lessons for Future? / A. Coilly, J. Dumortier, D. Botta-Fridlund et al. // PLOS ONE. - 2015. - №10. Р. 138 - 149.

92. Multicentre experience using daclatasvir and sofosbuvir to treat hepatitis C recurrence - the ANRS CUPILT study / A. Coilly, C. Fougerou-Leurent, V. de Ledinghen et al. // Journal of Hepatology. - 2016. - № 65. Р. 711-718.

93. New perspectives for preventing hepatitis C virus liver graft infection / D.J. Felmlee, A. Coilly, R.T. Chung et al. // The Lancet Infectious Diseases. - 2016. - № 16(6). - P. 735 - 745.

94. Optimal timing of hepatitis C treatment for patients on the liver transplant waiting list / J. Chhatwal, S. Samur, B. Kues, et al. // Hepatology. - 2017. - №65. -P.777-788.

95. Paritaprevir/ritonavir/ombitasvir plus dasabuvir with ribavirin for treatment of recurrent chronic hepatitis C genotype 1 infection after liver transplantation: Real-world experience / M.L.Yu, Y.L. Chen, C.F. Huang et al. // Journal of the Formosan Medical Association. - 2018. - № 117. - P.518-526.

96. Pawlotsky, J. M. NS5A inhibitors in the treatment of hepatitis C / J. Pawlotsky // Journal of Hepatology. - 2013. - №59. - P.375-382.

97. Pawlotsky, J.M. NS5A inhibitors in the treatment of hepatitis C / J. M. Pawlotsky // Journal of Hepatology. - 2013. - №59. - P.375-382.

98. Peginterferon alfa-2a for hepatitis C after liver transplantation: two randomized, controlled trial (published erratum appears in Hepatology / N. Chalasani, C. Manzarbeitia, P. Ferenci et al. // Hepatology. - 2005. - № 41. - P. 289-298.

99. Pegylated interferon and ribavirin for treatment of recurrent hepatitis C after liver transplantation: a single-liver transplant center experience in Brazil / J.H. Garcia, A.H. Araujo Filho, L.L. Braga et al. // Arquivos de Gastroenterologia. - 2015. -№52. - P.216-221.

100. Pharmacokinetic interaction between the hepatitis C virus protease inhibitor boceprevir and cyclosporine and tacrolimus in healthy volunteers / E. Hulskotte, S. Gupta, F. Xuan et al. // Hepatology. - 2012. - №56. - P.1622-1630.

101. Pharmacokinetics and Dose Recommendations for Cyclosporine and Tacrolimus When Coadministered With ABT- 450, Ombitasvir, and Dasabuvir / P. Badri, S. Dutta, E. Coakley et al. // American Journal of Transplantation. - 2015. -№15. - P.1313-1322.

102. Predictive factors for survival and score application in liver retransplantation for hepatitis C recurrence / A.T. Song, R. Sobesky, C. Vinaixa et al. // World Journal of Gastroenterology. - 2016. - №. 22. - P. 4547-4558.

103. Protease inhibitor-based triple therapy is highly effective for hepatitis C recurrence after liver transplant: a multicenter experience / N. Faisal, E.M. Yoshida, M. Bilodeau, et al. // Annals of Hepatology. - 2014. - № 13. - P.525-532.

104. Raedler, L.A. Viekira Pak (Ombitasvir, Paritaprevir, and Ritonavir Tablets; Dasabuvir Tablets): All-Oral Fixed Combination Approved for Genotype 1 Chronic Hepatitis C Infection / L.A. Raedler //American Health & Drug Benefits. - 2015. -№8. - P.142-147.

105. Rapid prediction of treatment futility of boceprevir with peginterferon-ribavirin for Taiwanese treatment experienced hepatitis C virus genotype 1-infected patients / C.C. Yang, W.L. Tsai, W.W. Su et al. // PlOS One. - 2015. - № 10. - P.137 -146.

106. Real-World Safety and Efficacy of Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir/+Dasabuvir±Ribavirin (OBV/PTV/r/+DSV±RBV). Therapy in Recurrent Hepatitis C Virus (HCV) Genotype 1 Infection Post-Liver Transplant: AMBER-CEE Study / O. Tronina, M. Durlik, M. Wawrzynowicz-Syczewska et al. // Annals of Transplantation. - 2017. - №22. - P.199-207.

107. Response to antiviral therapy in liver transplant recipients with recurrent hepatitis C viral infection: a single center experience / A. Jain, R. Sharma, C. Ryan et al. // Clinical Transplantation. - 2010. - №24. - P. 104 - 111.

108. Results of retransplantation for recurrent hepatitis C / S. Roayaie, T.D. Schiano, S.N. Thung et al. // Hepatology. - 2003. - № 38. - P.1428-1436.

109. Retreatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin / S. Zeuzem, I.M. Jacobson, T. Baykal et al. // The New England Journal of Medicine. - 2014. -№ 370. - P.1604-1614.

110. Revisiting the stopping rule for hepatitis C genotype 1 patients treated with peginterferon plus ribavirin / M.L. Yu, C.H. Liu, C.F. Huang, et al. // PlOS One. -2012. - № 7. - P.520.

111. Roche, B. Hepatitis C virus: Up to the Minute / B. Roche, D. Samuel // Liver Transplantation. - 2010. - №16. - P. 26-35.

112. Roche, B. Risk factors for hepatitis C recurrence after liver transplantation / B. Roche, D. Samuel // Journal of Viral Hepatitis. - 2007. - № 14. - Iss.1 - P. 89-96.

113. Rong, L. Rapid emergence of protease inhibitor resistance in hepatitis C virus / L. Rong, H. Dahari, R. M. Ribeiro, A. S. Perelson // Science Translational Medicine. - 2010. - №2. - Iss. 30. - P.30-32.

114. Safety and efficacy of the combination daclatasvirsofosbuvir in HCV genotype 1-mono-infected patients from the French observational cohort ANRS C022 HEPATHER / S. Pol, M. Bourliere, S. Lucier et al. // Journal of Hepatology. - 2015. -№62. - P.258.

115. Safety of sofosbuvir- based regimens after liver transplantation: longitudinal assessment of renal function in the prospective ANRS CO23 CUPILT study / R. Anty, A.G. Favre, E. Coilly et al. // Hepatology. - 2018. -№8. - P.168 - 181.

116. Scheel, T.K. Understanding the hepatitis C virus life cycle paves the way for highly effective therapies / T.K. Scheel, C.M. Rice // Nature Medicine. - 2013. - № 19. - P.837-849.

117. Simeprevir (TMC435) with peginterferon a-2a/ribavirin for treatment of chronic HCV genotype 1 infection in patients who relapsed after previous interferon-based therapy: efficacy and safety in patient sub-populations in the PROMISE Phase III trial / X. Forns, E. Lawitz, S. Zeuzem et al. // Hepatology. - 2013. - №58. - P.737 -749.

118. Simeprevir or telaprevir with peginterferon and ribavirin for recurrent hepatitis C after living- donor liver transplantation: A Japanese multicenter experience / Y. Ueda , T. Ikegami, S. Soyama et al. // Hepatology Research. - 2016. - №46. -P.1285-1293.

119. Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a plus ribavirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QUEST-1): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial / I.M. Jacobson, G.J. Dore, G.R. Foster et al. // The Lancet. - 2014. - №384.- P.403 - 413.

120. Simeprevir/pegylated interferon/ribavirin triple therapy for recurrent hepatitis C after living donor liver transplantation / M. Shinoda, H. Ebinuma, O. Itano et al. // Hepatology Research. - 2016. - № 46. -P.1118-1128.

121. Singal, A.K. Model for End-stage Liver Disease / A.K. Singal, P.S. Kamath // Journal of Clinical and Experimental Hepatology. - 2013. - №3. - Iss.1. -P.50-60.

122. Sofosbuvir and ABT-450: terminator of hepatitis C virus? / O.L. Zeng, J.Y. Zhang, Z. Zheng et al. - World Journal of Gastroenterology. - 2013. -№19. -P.3199-3206.

123. Sofosbuvir and Ribavirin for Treatment of Compensated Recurrent Hepatitis C Virus Infection After Liver Transplantation / M. Charlton, E. Gane, M.P. Manns et al. // Gastroenterology. - 2014. - №148. - P.108 - 117.

124. Sofosbuvir and Simeprevir for Treatment of Hepatitis C Virus Infection in Liver Transplant Recipients / J.A. Gutierrez, A.F. Carrion, D. Avalos et al. Liver Transplantation. - 2015. - №21. - P.823-830.

125. Sofosbuvir/velpatasvir for 12 weeks in genotype 1-4 HCV-infected liver transplant recipients / K. Aragwal, L. Castells, B. Müllhaupt et al. // Journal of Hepatology. - 2017. - № 6. - P.34-46.

126. Stedman, C. Sofosbuvir, a NS5 B polymerase inhibitor in the treatment of hepatitis C: a review of its clinical potential / C. Stedman // Therapeutic Advances in Gastroenterology. - 2014. - №7. - P.131-140.

127. Suk-Fong Lok, A. HCV NS5A inhibitors in development / A. Suk-Fong Lok // Clinical Liver Disease. - 2013. - №17. - P.111-121.

128. Sulkowski, M. Changes in haemoglobin during interferon alpha-2b plus ribavirin combination therapy for chronic hepatitis C virus infection / M. Sulkowski, R. Wasserman, L. Brooks // Journal Viral Hepatology. - 2004. - № 11. - P. 243-250.

129. Sustained virologic response of 100% in HCV genotype 1b patients with cirrhosis receiving ombitasvir/paritaprevir/r and dasabuvir for 12 weeks / J.J. Feld, C. Moreno, R. Trinh et al. // Journal of Hepatology. - 2016. - №64. - P.301-307.

130. Sustained virological response to antiviral therapy reduces mortality in HCV reinfection after liver transplantation / F.P. Picciotto, G. Tritto, A.G. Lanza et al. // Journal of Hepatology. - 2007. - №46. - P. 459-465.

131. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection / I.M. Jacobson, J.G. McHutchison, G. Dusheiko et al. // The New England Journal of Medicine. - 2011. - №364. - P.2405-2416.

132. Telaprevir for retreatment of HCV infection. REALIZE Study Team / S. Zeuzem , P. Andreone , S. Pol et al. // The New England Journal of Medicine. - 2011. - № 364. - P. 2417-2428.

133. Terrault, N.A. Hepatitis C therapy before and after liver transplantation / N.A. Terrault // Liver Transplantation. - 2008. - №14. - P.58-66.

134. The natural history of hepatitis C cirrhosis after liver transplantation / R.J. Firpi, V. Clark, C. Soldevila-Pico et al. // Liver Transplantation. - 2009. - № 15. - P. 1063-1071.

135. The safety and efficacy of ledipasvir/sofosbuvir with or without ribavirin in the treatment of orthotopic liver transplant recipients with recurrent hepatitis C: real-world data / N. Pyrsopoulos, P. Trilianos, V.A. Lingiah et al. European Journal of Gastroenterology & Hepatology // 2018. - №30. - P.761-765.

136. Thomas, E. The application and mechanism of action of ribavirin in therapy of hepatitis C / E. Thomas, M.G. Ghany, T.J. Liang // Antiviral Chemistry and Chemotherapy. - 2012. - №23. - P.1-12.

137. Toyoda, H. Pharmacotherapy of chronic hepatitis C virus infection - the IDEAL trial: '2b or not 2b (=2a), that is the question' / H. Toyoda, T. Kumada // Expert Opinion on Pharmacotherapy. - 2009. -№ 17. - P.2845-2857.

138. Treatment of decompensated HCV cirrhosis in patients with diverse genotypes: 12 weeks sofosbuvir and NS5A inhibitors with/without ribavirin is effective in HCV genotypes 1 and 3 / G. Foster, J. McLauchlan, W. Irving et al. // Journal of Hepatology. - 2015. - №62. - P.190.

139. Treatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin / J.J. Feld, K.V. Kowdley, E. Coakley et al. // The New England Journal of Medicine. - 2014. - № 370. - P.1594-1603.

140. Treatment of recurrent genotype 1 hepatitis C post-liver transplantation: single center experience with telaprevir-based triple therapy / C.R. Werner, D.P. Egetemeyr, S. Nadalin et al. // Zeitschrift für Gastroenterologie. - 2014. -№ 52. -P.27-34.

141. Utilization and efficacy of elbasvir/grazoprevir for treating hepatitis C virus infection after liver transplantation / S. Miuma, H. Miyaaki, A. Soyama et al. // Hepatology Research. - 2018. doi: 10.1111/hepr.13204.

142. Viekira Pak (ombitasvir, paritaprevir, and ritonavir tablets; dasabuvir tablets), copackaged [prescribing information]. North Chicago, IL: AbbVie Inc; February 2015. [PMC free article] [PubMed]

143. Watt, K. A practical guide to the management of HCV infection following liver transplantation / K. Watt, B. Veldt, M.Charlton // American Journal of Transplantation. - 2009. - №9. - P.1707-1713.

144. Xiao, S.Y. Fibrosing cholestatic hepatitis: Clinicopathologic spectrum, diagnosis and pathogenesis / S.Y. Xiao, L. Lu, H.L. Wang // International journal of clinical and experimental pathology. - 2008. №1. - P. 396-402.

145. Yoo, H.Y. Retransplantation of liver: primary graft nonfunction and hepatitis C virus are associated with worse outcome / H.Y. Yoo, A. Maheshwari, P.J. Thuluvath // Liver Transplantation. - 2003. - № 9. - P. 897-904.