Дисфункция трансплантата печени, связанная с инфекциями HBV и HCV тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, доктор медицинских наук Сюткин, Владимир Евгеньевич

• Сюткин, Владимир Евгеньевич
• доктор медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Сюткин, Владимир Евгеньевич

Оглавление.

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Возвратная инфекция HBV в посттрансплантационном периоде.

1.2. Инфекция HBV, возникшая de novo, у лиц, перенесших трансплантацию печени в связи с заболеванием, не связанным с вирусным гепатитом В.

1.3. Профилактика инфекции HBV.

1.3.1. Профилактика инфекции HBV трансплантата печени de novo.

1.3.2. Профилактика возвратной инфекции HBV.

1.3.3. Вакцинация против HBV больных, находящихся в Листе ожидания трансплантации печени и после трансплантации.

1.4. Течение возвратной инфекции HCV

1.5. Противовирусная терапия возвратной инфекции HCV.

1.6 Фармакогенетические исследования в оценке эффективности противовирусной терапии инфекции HCV.

Глава 2. Пациенты и методы обследования

2.1. Определения использованных понятий.

2.2. Общая характеристика реципиентов печени.

2.3. Общая характеристика больных из Листа ожидания трансплантации печени.

2.4.Наблюдение за больными в отдаленном посттрансплантационном периоде.

2.5. Иммуносупрессивная терапия.

2.6. Методы статистической обработки данных.

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1. Дисфункция трансплантата печени, обусловленная инфекцией HBV.

3.1.1. Возвратная инфекция HBV (HDV) после трансплантации печени.

3.1.2. De novo инфекция HBV после трансплантации печени.

3.1.2.1 .Клиническое течение инфекции HBV de novo. .70 3.1.2.2. Вирусологическое течение инфекции HBV de novo.

3.2. Дисфункция трансплантата печени, обусловленная инфекцией HCV.

3.2.1 Клиническая и вирусологическая характеристика группы.

3.2.2. Варианты течения и гистологические проявления инфекции HCV в первый год после трансплантации печени.

3.2.3 Течение инфекции HCV после первого года посттрансплантационного периода.

3.2.4. Противовирусная терапия.

3.2.5. Влияние полиморфизма ИЛ 28В на раннюю кинетику HCV у больных, получающих противовирусную терапию после трансплантации печени.

3.3. Профилактика инфекции HBV.

3.3.1. Изменение маркерного спектра HBV после трансплантации печени и развитие инфекции HBV de novo.

3.3.2. Вакцинация против HBV больных, ожидающих трансплантацию печени и после нее.

3.3.2.1. Вакцинация пациентов из Листа ожидания трансплантации печени.

3.3.2.2. Вакцинация пациентов после трансплантации печени.

3.3.3 Профилактика возвратной инфекции HBV.

Глава 4. Обсуждение

4.1. Проблемы дисфункции трансплантата, обусловленной инфекцией HBV.

4.1.1. Два типа инфекции HBV в посттрансплантационном периоде, их источники, различия в вирусологическом течении.

4.1.2. Вакцинация против HBV до и после трансплантации печени.

4.1.3. Частота и клинические проявления инфекции HBV de novo.

4.1.4. Обоснование упреждающей терапии для предотвращения манифестации инфекции HBV de novo.

4.1.5. Частота возникновения, эффективность профилактики и лечения возвратной инфекции HBV.

4.2. Проблемы дисфункции трансплантата, обусловленной инфекцией HCV.

4.2.1. Естественное течение возвратной инфекции HCV.

4.2.2. Эффективность противовирусной терапии.

4.2.3. Изменения ранней кинетики HCV под воздействием противовирусных препаратов.

4.2.4. Влияние фармакогенетических показателей на раннюю кинетику НС V.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Дисфункция трансплантата печени, связанная с инфекциями HBV и HCV»

Вирусные гепатиты являются основной причиной развития терминальных стадий хронических заболеваний печени, являющихся показанием для ОТП. Вирусы гепатита В и С передаются трансфузионным, половым путями и при органном донорстве. Инфекции HBV и HCV в условиях иммуносупрессии вызывают быстрое прогрессирование гепатита с формированием цирроза трансплантата, что приводит к уменьшению продолжительности жизни трансплантата и реципиента. Исследования, посвященные изучению естественного и кинического течения этих инфекций после ОТП, проведены в основном в немногочисленных группах больных и часто носят ретроспективный характер.

Остаются малоизученными вопросы, рвязанные с течением инфекции HBV трансплантата печени de novo и ее ролью в развитии ДТ. Особенно мало уделено внимания вирусологическим аспектам течения инфекции HBV de novo сравнительно с возвратной инфекцией HBV. Учитывая возможные серьезные последствия при развертывании полной клинической картины инфекции HBV трансплантата печени de novo, разработка методов предотвращения ее реализации является актуальным направлением современной гепатологии и трансплантологии.

Эффективная профилактика инфекции HBV после ОТП обусловлена наличием анти-HBs в достаточном для защиты количестве. Теоретически наличие анти-HBs может быть обеспечено двумя путями: введением HBIG или активной иммунизацией (вакцинацией) больных. Применение HBIG до настоящего времени являлось стандартом профилактики возвратной инфекции HBV у больных, перенесших ОТП по поводу терминальных стадий хронического гепатита В. В ряде трансплантационных центров HBIG используют также для профилактики инфекции HBV de novo. За курс профилактики возвратной инфекции HBV реципиенты получают 50.000 - 70.000 ME HBIG. Учитывая стоимость препарата (1 ME приблизительно 1 €), исследователями из различных стран активно изучаются возможности оптимизации профилактики развития инфекции НВУ после трансплантации печени. Существующие схемы вакцинации против НВУ как больных с терминальными стадиями ХГ, так и реципиентов печени, не достаточно эффективны.

Другой возможностью предотвратить развитие ДТ, связанной с репликацией НВУ после ОТП, является назначение АН. Старейший препарат этого класса - ламивудин - относительно безопасен при длительном применении, но его использование ограничивается быстрым развитием лекарственной резистентности с непредсказуемым течением инфекции НВУ, вызванной мутантным штаммом. Современные АН значительно более дороги и мало изучены при, длительном применении после ОТП.

Возвратная инфекция НСУ рецидивирует после ОТП, и в подавляющем большинстве случаев быстро . приводит к развитию дисфункции трансплантата. Единственным > путем контроля над репликацией НСУ является комбинированная ПВТ препаратами ИФН и РБВ. Возможность проведения ПВТ возвратного гепатита С печеночного трансплантата с использованием редуцированных доз ПЕГ-ИФН и РБВ была показана российскими исследователями на небольшой группе больных (п=10), получавших лечение до 2008 г., однако ее эффективность была низкой в связи с плохой приверженностью пациентов к терапии и частым развитием цитопений, требовавших снижения доз препаратов и перерывов в терапии [6]. В последние годы изменилась терапевтическая парадигма в лечении гепатита С у иммунокомпетентных пациентов: фактором, определяющим продолжительность ПВТ, стала являться райняя кинетика НСУ. Для повышения приверженности к лечению применяются высокие дозы эпоэтина бета и филграстим. В 2009 г. открыто влияние полиморфизма гена ИЛ 28В на эффективность ПВТ. Возможности применения факторов роста, фармакогенетика и.ранняя кинетика HCV на фоне ПВТ у больных, перенесших ОТП, остаются недостаточно изученными. Таким образом, разработка новых способов увеличения эффективности профилактики и лечения инфекций HBV и HCV после трансплантации печени по-прежнему остается актуальной.

Цель работы: Изучить влияние инфекций вирусами гепатита В и С на клиническое течение посттрансплантационного периода и разработать методы их профилактики и лечения.

Задачи работы:

1. Изучить изменения спектра сывороточных маркеров НВV, происходящие после ОТП. Уточнить их диагностическую значимость в развитии de novo инфекции HBV.

2. Изучить частоту и сроки развития инфекции HBV de novo у больных, перенесших ОТП в связи с заболеваниями печени, этиологически не связанными с HBV, а также возвратной инфекции HBV при проведении профилактики HBIG и в ее отсутствие.

3. Сравнить эффективность внутривенного и внутримышечного путей введения и различных доз препаратов HBIG для профилактики возвратной инфекции HBV.

4. Сравнить клинические проявления и вирусологическое течение возвратной и de novo инфекций HBV, уточнить их роль в развитии дисфункции трансплантата печени.

5. Оценить эффективность аналогов луклеозидов в лечении гепатита В после ОТП. Разработать оптимальную стратегию предотвращения дисфункции трансплантата, вызванной инфекцией HBV de novo.

6. Оценить эффективность вакцинации против HBV в пред- и посттрансплантационном периодах. Разработать подходы к ее увеличению. и

7. Охарактеризовать течение инфекции HCV после ОТП с клинических и гистологических позиций. Обосновать необходимость проведения противовирусной терапии в этой группе больных.

8. Оценить частоту биохимического и вирусологического ответов в зависимости от назначенного и фактически полученного лечения гепатита С после ОТП.

9. Изучить эффективность и безопасность длительного использования филграстима и высоких доз эпоэтина бета при проведении противовирусной терапии после ОТП.

10. Уточнить особенности ранней кинетики HCV при лечении гепатита С трансплантата и изучить влияние полиморфизма ИЛ 28В (rs 12979860 и rs8099917) на ее показатели.

Научная новизна.

Впервые научно обоснована роль терминального цирроза печени как состояния, которое независимо от его этиологии, а также пола, возраста, массы тела пациента обусловливает низкую эффективность вакцинации против HBV. Впервые в мировой практике показана возможность повышения эффективности вакцинации против HBV больных после ОТП за счет добавления адъюванта - молграмостима.

Впервые в сравнительном аспекте изучены вирусологические характеристики возвратной и de novo инфекций HBV. Продемонстрированы различия в их течении (острое циклическое - при инфекции HBV de novo и первично хроническое - при возвратной инфекции) и прогнозе. Показано, как эти различия влияют на выбор стратегии их профилактики и лечения. Впервые научно обоснована наиболее эффективная стратегия предотвращения развития инфекции HBV de novo - упреждающая терапия.

Впервые в отечественной науке показана сопоставимая вирусологическая (содержание анти-НВэ в крови) и клиническая (частота возвратной инфекции НВУ) эффективность внутримышечного и внутривенного путей введения НВЮ. Продемонстрирована возможность адекватной замены высоких доз импортного препарата (Неогепатект®) на более низкие дозы препарата НВЮ российского производства (Антигеп®), что позволяет уменьшить стоимость профилактики в 4 - 6 раз.

Охарактеризовано течение возвратной инфекции НСУ в первый год после ОТП и в последующем развитии. Выявлены факторы, влияющие на активность гепатита С после ОТП. Изучена эффективность ПВТ в зависимости от назначенного и фактически полученного лечения. Впервые продемонстрирована эффективность (повышение приверженности к терапии, снижение частоты отмены и коррекции доз противовирусных препаратов) и безопасность длительного (на протяжении года и более) применения филграстима и высоких (30.000 Ед/неделю) доз эпоэтина бета у реципиентов печени, получающих ПВТ по поводу гепатита С трансплантата.

Впервые в отечественной литературе подробно описаны изменения ранней кинетики НСУ после ОТП под влиянием противовирусной терапии. Показано медленное снижение виремии у больных, инфицированных НСУ 1 генотипа, обусловливающее низкую эффективность терапии стандартной длительности.

Впервые изучено влияние полиморфизма гена ИЛ 28В на раннюю кинетику НСУ у реципиентов печени, получающих ПВТ. Показана связь между наличием аллелей в (^8099917) и Т (гз12979860) и медленным вирусологическим ответом. Обосновано увеличение продолжительности ПВТ у больных хроническим гепатитом С трансплантата с медленным вирусологическим ответом до 72 недель.

Практическая значимость.

Данные исследований, проведенных автором, имеют большую практическую значимость.

Уточнена последовательность появления сывороточных маркеров HBV при развитии инфекции трансплантата de novo. Обоснована тактика ведения таких пациентов, направленная на предотвращение развития дисфункции трансплантата - упреждающая терапия.

Оптимизирована схема пассивной иммунизации для профилактики возвратной инфекции HBV: уменьшены ее инвазивность и стоимость.

Разработана схема вакцинации против гепатита В больных с терминальными стадиями цирроза печени и, реципиентов печени с использованием адъюванта - молграмостима.

Предложена новая схема планирования предстоящей длительности противовирусной терапии после ОТП, основанная на изучении полиморфизма гена ИЛ 28В до начала, и показателях ранней кинетики HCV - после начала лечения.

Продемонстрирована безопасность многомесячного использования филграстима и эпоэтина бета в высоких дозах, что позволило значительно увеличить приверженность к противовирусной терапии.

Основные положения, выносимые на защиту

Существует два принципиально различных варианта клинического течения инфекции HBV после трансплантации печени -возвратная и de novo.

Возвратная инфекция HBV обычно имеет хроническое течение, профилактика ее направлена на предотвращение заражения трансплантата, а лечение - на замедление прогрессирования фиброза печени.

Для профилактики возвратной инфекции HBV внутримышечное введение российского иммуноглобулина «Антигеп» в посттрансплантационном периоде сопоставимо по эффективности с импортным аналогом, однако, значительно менее затратно' с экономической точки зрения

В отсутствие профилактики у значительной части реципиентов печени, перенесших трансплантацию по не связанным с HBV причинам, развивается инфекция HBV de novo.

У Инфекция HBV трансплантата de novo обычно протекает циклически, основной целью профилактики и лечения является предотвращение развития тяжелых форм дисфункции трансплантата.

Оптимальной стратегией предотвращения развития дисфункции трансплантата у реципиентов с инфекцией HBV de novo является упреждающая терапия

Эффективность вакцинации против HBV больных, находящихся в Листе ожидания, и после трансплантации печени низкая. Применение адъюванта (молграмостима) улучшает ее результаты

После трансплантации печени уровень виремии HCV в несколько десятков раз превышает дооперационный

Эффективность существующих схем противовирусной терапии гепатита С трансплантата низкая. Персонализация терапии может привести к увеличению частоты стойкого ответа ,

Ранняя кинетика HCV на фоне противовирусной терапии у реципиентов печени более медленная, чем у иммунокомпетентных пациентов, что обосновывает необходимость более продолжительного лечения

Учет фармакогенетических показателей до начала противовирусной терапии позволяет прогнозировать раннюю кинетику HCV Основным осложнением противовирусной терапии после трансплантации печени являются цитопении. Длительное использование высоких доз эпоэтина бета и филграстима ¡позволяет поддерживать терапевтические дозы противовирусных препаратов, и не приводит к развитию серьезных нежелательных явлений.

Апробация работы

Материалы и основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на 1-ой (2009) и 2-ой (2010) конференциях межрегиональной общественной организации «Общество трансплантологов»; на 8-ой Московской ассамблее «Здоровье столицы» (2009); на V Всероссийском съезде трансплантологов (2010); на 15-ой (2010) Российской конференции «Гепатология сегодня»; на 16-ом (2010), 17-ом (2011) конгрессах Международного общества трансплантологов печени, на XXIII конгрессе Общества трансплантологов (2010), на 1-ой Всемирной конференции «Противоречия в ведении вирусных гепатитов» (2011), на специальной конференции Европейского общества по изучению заболеваний печени «Трансплантация печени» (2011), на XVIII международном конгрессе «Актуальные вопросы хирургической гепатологии» (2011).

Апробация диссертации состоялась 13 декабря 2011 г. на объединенной научной конференции отделений трансплантации печени, лечения острых эндотоксикозов, трансплантации почки и поджелудочной железы, иммунотипирования клеток и тканей, отделения острых хирургических заболеваний печени и поджелудочной железы, лечения острых отравлений, лаборатории клинической иммунологии НИИ СП,им. Н.В. Склифосовского, а также кафедры госпитальной терапии №2 лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова.

Диссертационная работа В.Е. Сюткина выполнена в соответствии с основными направлениями программы научных исследований НИИ СП им. Н.В. Склифосовского.

Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа изложена на 210 машинописных листах и состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций, заключения и списка использованной литературы, который содержит 20 отечественных и 254 иностранных источника. Работа проиллюстрирована 27 таблицами и 13 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Сюткин, Владимир Евгеньевич

ВЫВОДЫ

1. У 27% реципиентов, у которых отсутствовали маркеры перенесенной инфекции HBV, в первые месяцы после ОТП появляются анти-НВс. У половины этих больных в последующем развивается инфекция HBV de novo.

2. Инфекция HBV de novo развивается у 13% реципиентов через 4-17 мес. после ОТП. Применение HBIG в интра- и раннем послеоперационном периодах у HBsAg-положительных реципиентов приводит к исчезновению HBsAg в 94% случаев. Рецидив HBV наблюдается в пределах 1,5 лет у трети реципиентов после отмены HBIG, и у половины реципиентов, не получавших HBIG.

3. Внутримышечное введение HBIG в дозах 1000 - 1500 МЕ/мес. позволяет поддерживать содержание анти-HBs в крови в тех же пределах, что и внутривенное введение препарата в дозах 3000 - 4000 МЕ/мес. и не приводит к увеличению частоты возвратной инфекции HBV.

4. Течение инфекции HBV de novo у большинства пациентов циклическое и в продолжение двух лет завершается исчезновением HBsAg. Возвратная инфекция HBV протекает как хроническая, у большинства больных отсутствуют HBeAg, IgM анти-НВс. Частота и тяжесть дисфункций трансплантата у больных с возвратной и de novo инфекциями HBV сопоставимы.

5. Упреждающая терапия аналогами нуклеоз(т)идов (АН) является оптимальной стратегией предотвращения развития манифестных форм гепатита В трансплантата de novo. Лечение АН приводит к авиремии в 90%, сероконверсии в анти-HBs - в 46% случаев. При возвратной инфекции HBV назначение АН позволяет подавлять репликацию и предотвращать дисфункцию трансплантата, но не приводит к сероконверсии в анти-HBs.

6. Эффективность вакцинации против HBV больных, находящихся в листе ожидания трансплантации печени, составляет 46% и не зависит от пола, возраста, индекса массы тела пациентов, этиологии и тяжести цирроза печени, наличия ГЦР, доз вакцины и интервалов между ее введением, наличия анти-НВс. После ОТП анти-НВз сохраняются в два раза чаще у больных с постинфекционным, чем у больных с поствакцинальным иммунитетом. Использование молграмостима как адъюванта способно улучшить результаты вакцинации после ОТП.

7. Гистологические признаки активного гепатита с фиброзом к концу первого года после ОТП наблюдаются у 2/3 больных с латентным течением инфекции НСУ. К концу второго года наблюдения у большинства больных латентное течение сменяется активным. Фиброзирующий холестатический гепатит наблюдается в 6% случаев возвратной инфекции НСУ.

8. Лечение пегилированным интерфероном альфа 2 и рибавирином приводит к биохимическому ответу у 82% больных гепатитом С трансплантата. Стойкий вирусологический ответ получен у 37% больных, получивших не менее одной дозы препаратов, и у 55% больных, получивших не менее 80% доз препаратов при более чем 80% запланированной продолжительности терапии.

9. Применение высоких доз (30.000 МЕ/неделю) эпоэтина бета и филграстима позволяет поддерживать терапевтические дозы противовирусных препаратов, и не приводит к развитию серьезных нежелательных явлений при лечении гепатита С после ОТП.

10. После ОТП уровень виремии НСУ в 40 раз превышает дооперационный. Быстрый вирусологический ответ на противовирусную терапию наблюдается у 4% больных с 1 генотипом НСУ, а медленный ответ - у 35% больных. Аллели в в локусе гб8099917 и Т в локусе гб 12979860 гена ИЛ 28В реципиента ассоциированы с медленным ответом на терапию.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Вакцинацию против HBV следует проводить всем больным, находящимся в листе ожидания трансплантации печени и перенесшим ОТП, без признаков HBs- системы в крови. Вакцинацию целесообразно проводить двойными дозами вакцины (40 мкг) троекратно с интервалом в месяц, и повторять через 6-12 месяцев после первого введения вакцины. Назначение 150 мкг молграмостима подкожно за сутки до первого введения вакцины увеличивает вероятность получения ответа на вакцинацию. При неэффективности курс вакцинации следует повторить.

2. Трансплантацию печени от доноров, имеющих анти-НВс в сыворотке крови, предпочтительно проводить реципиентам, имеющим маркеры текущей или перенесенной инфекции HBV. При необходимости проведения ОТП реципиенту, не имеющему признаков инфекции HBV, от анти-НВс- положительного донора в посттрансплантационном периоде возможны два дальнейших способа ведения таких пациентов: профилактика аналогами нуклеозидов в сочетании с вакцинацией против HBV по указанной выше схеме, или упреждающая терапия аналогами нуклеозидов.

3. Всем реципиентам печени, у которых до ОТП отсутствовали сывороточные маркеры HBV, необходимо исследовать HBsAg и анти-НВс ежемесячно, начиная с 3-го месяца после ОТП на протяжении последующих 15 месяцев. Если вскоре после ОТП в крови реципиента появляются анти-НВс, целесообразно более частое (1 раз в 2 недели) исследование HBsAg. При появлении признаков инфекции HBV de novo показано немедленное назначение аналогов нуклеоз(т)идов в стандартных терапевтических дозах, прием которых следует продолжать вплоть до исчезновения HBsAg.

4. Всем больным, у которых к моменту ОТП в крови определяется HBsAg, во время и после ОТП целесообразно проводить комбинированную профилактику возвратной инфекции препаратом V

Антигеп, а также одним из аналогов нуклеоз(т)идов. После ОТП Антигеп следует вводить внутримышечно, в дозах 400 - 800 МЕ каждые 2 недели, поддерживая уровень анти-НВБ не ниже 100 мМЕ/мл.

5. Всем больным, у которых после трансплантации печени возник рецидив инфекции НСУ, при наличии признаков ДТ, следует начинать лечение пегилированным интерфероном и рибавирином в стандартных (нередуцированных) дозах через 3-6 месяцев после ОТП (при отсутствии противопоказаний). При латентном течении инфекции НСУ выбор тактики ведения следует основывать на результатах гистологического исследования печени. При развитии цитопений в целях поддержания адекватных доз противовирусных препаратов следует применять филграстим в дозе 300 мкг/нед. (при нейтропении) и эритропоэтин бета в дозе 30.000 МЕ/неделю (при анемии). Применение этих препаратов необходимо начинать с момента появления цитопений и продолжать до окончания курса противовирусной терапии.

6. При проведении противовирусной терапии гепатита С трансплантата, следует учитывать, что ранняя кинетика НСУ отличается от таковой у иммунокомпетентных больных гепатитом С (более высокая исходная виремия, более медленное ее снижение под влиянием противовирусной терапии, низкая частота БВО). Это может обусловить необходимость более длительного лечения, чем рекомендовано для иммунокомпетентных больных гепатитом С. Решение о длительности терапии следует принимать, основываясь на результатах исследования виремии на 4-ой, 12-ой и 24 неделях лечения.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Сюткин, Владимир Евгеньевич, 2012 год

1. Абдурахманов, Д.Т. Противовирусная терапия хронического гепатита С: пришло ли время менять существующие стандарты? Текст. / Д.Т. Абдурахманов // Российский Журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2009. - Т. 19, №1. - С. 16-21.

2. Абдурахманов, Д.Т. Специфическая профилактика инфекции вируса гепатита В Текст. / Д.Т. Абдурахманов // Врач. 2010. - №4. - С. 22-25.

3. Афиногенова, В.П. Вакцинация против гепатита В пациентов, страдающих хроническими заболеваниями печени и хроническими вирусными гепатитами Текст. / В.П. Афиногенова, М.П. Костинов // Лечащий врач. 2011. - №2. - С. 66-68.

4. Безопасность и эффективность комбинированной терапии хронического гепатита С Текст. / В.Т. Ивашкин, Ю.В. Лобзин, Г.И. Сторожаков [и др.] // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2007. -№5. - С.3-12.

5. Казьянин, A.B. Стратегия и тактика использования отечественных медицинских иммунобиологических препаратов в системе эпидемиологического контроля за HBV-инфекцией Текст.: автореф. дис. д-ра мед. наук / A.B. Казьянин. Пермь, 2005. - 52 с.

6. Козлова, A.B. Цитомегаловирусная инфекция и трансплантация печени (обзор литературы) Текст. / A.B. Козлова, В.Е. Сюткин, A.B. Чжао // Инфекционные болезни. 2010. - №3. - С. 46 -51.

7. Комбинированная профилактика инфицирования печеночного трансплантата вирусом гепатита В Текст. / О.И. Андрейцева, C.B. Журавель, A.A. Салиенко [и др.] // Трансплантология. 2009. - Т.1, №1. -С.53-55.

8. Минина, М.Г. О некоторых аспектах организации органного донорства Текст. / М.Г. Минина // Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2010. - Т.12, №3. - С. 81-88.

9. Морфологические особенности вирусного гепатита в трансплантате Текст. / J1.H. Зимина, И.Е. Галанкина, А.В. Чжао [и др.] // Труды II съезда Рос. общества патологоанатомов. 2006. - T.I.- С. 175-177.

10. Никитин, И.Г. Рекомендации по диагностике и подходам к лечению хронического гепатита В Текст. / И.Г. Никитин // Фарматека. 2008. -№2. - С. 58-69.

11. Никитин, И.Г. Энтекавир как оптимальный выбор для пациентов с хроническим гепатитом В, ранее не получавших нуклеозиды Текст. / И.Г. Никитин, М.П. Прушковская // Фарматека. 2008. - №2. - С. 36-41.

12. Опыт трансплантации печени в Санкт-Петербурге Текст. / Д.А. Гранов, Ф.К. Жеребцов, В.В. Осовских [и др.] // Вестник трансплантологии и искусственных органов.- 2010.- T.XII, №2.- С.16-17.

13. Сюткин, В.Е. Стратегия лечения больных хроническим гепатитом С на современном этапе Текст. / В.Е. Сюткин // Клиническая фармакология и терапия.-2008.--Т.17; №2.-С. 16-18. -----

14. Трансплантация печени как радикальный метод лечения конечных стадий заболеваний печени Текст. / М.Ш. Хубутия, А.В. Чжао, К.Р. Джаграев [и др.] // Практическая медицина. 2010. - Т.47, №8. - С. 13-19.

15. Трансплантация печени при циррозах печени вирусной этиологии Текст. / М.Ш. Хубутия, О.И. Андрейцева, В.Е. Сюткин [и др.]// Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2010. - Т.12, №2. - С. 20-21.

16. Трансплантация печени у пациентов с циррозом печени HBV-этиологии и профилактика HBV-инфекции в трансплантате Текст. / А.В. Козлова, О.И. Андрейцева, В.Е. Сюткин [и др.] // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2009. - №6. - С. 3-9.

17. A longitudinal analysis of hepatitis С virus replication following liver transplantation Text. / E.J. Gane, N.V. Naoumov, K.P. Qian [et al.] // Gastroenterology. 1996. - Vol.110, №1. - P. 167-177.

18. A model to predict severe HCV-related disease following liver transplantation Text. / M. Berenguer, J. Crippin, R. Gish [et al.] // Hepatology. 2003. -Vol.38, №1. - P. 34-41.

19. A multicenter United States-Canadian trial to assess lamivudine monotherapy before and after liver transplantation for chronic hepatitis В Text. / R.P.

20. Perrillo, T. Wright, J. Rakela et al. 11 Hepatology. 2001. - Vol.33, №2. - P. 424-432.

21. A prospective evaluation of fibrosis progression in patients with recurrent hepatitis C virus following liver transplantation Text. / N. Yilmaz, M.L. Shiffman, R.T. Stravitz [et al.] // Liver Transpl. 2007. - Vol.13, №7. - P. 975983.

22. A randomized study on Peg-interferon alfa-2a with or without ribavirin in liver transplant recipients with recurrent hepatitis C Text. / M. Angelico, A. Petrolati, R. Lionetti [et al.]// J. Hepatol. 2007. - Vol.46, №6. - P. 1009-1017.

23. Accelerated schedule of hepatitis B vaccination in liver transplant candidates Text. / B. Kallinowski, C. Benz, L. Buchholz [jet al.] // Transplant. Proc. -1998. Vol.30, №3. - P. 797-799.

24. Active immunization to prevent de novo hepatitis B virus infection in pediatric live donor liver recipients Text. / C.C. Lin, C.L. Chen, A. Concejero [et al.] // Am. J. Transplant. 2007. - Vol.7, №1. - P. 195-20.0.

25. Acute hepatic allograft rejection: incidence, risk façtors, and impact on outcome Text. / R.H. Wiesner, A.J. Demetris, S.H. Belle [et al.] // Hepatology. 1998. -Vol.28, №3,-P. 638-645.

26. Adoptive transfer of immunity to hepatitis B virus after T cell-depleted allogeneic bone marrow transplantation Text. / Y. Ilan, A. Nagler, R. Adler [et al.] // Hepatology. 1993. - Vol.18, №2. - P. 246-252.

27. Adoptive transfer of immunity: a new strategy to interfere with severe hepatitis virus reinfection after woodchuck liver transplantation Text. / U. Dahmen, O. Dirsch, J. Li [et al.] // Transplantation. 2004. - Vol.77, №7. - P. 965-972.

28. Advancing donor liver age and rapid fibrosis progression following transplantation for hepatitis C Text. / M. Wali, R.F. Harrison, P.J. Gow [et al.] // Gut. 2002. - Vol.51, №2. - P. 248-252.

29. All liver recipients benefit from the protocol 10-year liver biopsies Text. / M. Sebagh, K. Rifai, C. Feray [et al.] // Hepatology! 2003. - Vol.37, №6. - P. 1293-1301.

30. An assessment of interactions between hepatitis C virus and herpesvirus reactivation in liver transplant recipients using molecular surveillance Text. / A. Humar, K. Washburn, R. Freeman [et al.] // Liver Transpl. 2007. - Vol.13, №10.-P. 1422-1427.

31. Analysis of causes of death in liver transplant recipients who survived more than 3 years Text. / J. Pruthi, K.A. Medkiff, K.T. Esrason [et al.] // Liver Transpl. 2001. - Vol.7, №9. - P. 811-815.

32. Antibodies to hepatitis B surface antigen prevent viral reactivation in recipients of liver grafts from anti-HBC positive donors Text. / A.M. Roque-Afonso, C. Feray, D. Samuel [et al.] // Gut. 2002. - Vol.50, №1. - P. 95-99.

33. Antiviral treatment of patients with recurrent hepatitis C after liver transplantation with pegylated interferon Text. / S.C. Schmidt, M. Bahra, S. Bayraktar [et al.] // Dig. Dis. Sei. 2010. - Vol.55, №7. - P. 2063-2069.

34. Applicability, tolerability and efficacy of preemptive antiviral therapy in hepatitis C-infected patients undergoing liver transplantation Text. / A.K. Shergill, M. Khalili, S. Straley [et al.] // Am. J. Transplant. 2005. - Vol.5, №1. -P. 118-124.

35. Association of lamivudine resistance in recurrent -hepatitis B after liver transplantation with advanced hepatic fibrosis Text. / Z. Ben-Ari, O. Pappo, R. Zemel [et al.] // Transplantation. 1999. - Vol.68, №2. - P. 232-236.

36. Banff schema for grading liver allograft rejection: an international consensus document Text. // Hepatology. 1997. - Vol.25, №3. - P. 658-663.

37. Beneficial effects of short-term lamivudine treatment for de novo hepatitis B virus reactivation after liver transplantation Text. / M. Umeda, H. Marusäwa, M. Ueda [et al.] // Am. J. Transplant. 2006. - Vol.6, №11. - P. 2680-2685.

38. Berenguer, M. Systematic review of the treatment of established recurrent hepatitis C with pegylated interferon in combination with ribavirin Text. / M. Berenguer // J. Hepatol. 2008. - Vol.49, №2. - P. 274-287.

39. Brök, J. Ribavirin monotherapy for chronic hepatitis C infection: a Cochrane Hepato-Biliary Group systematic review and meta-analysis of randomized trials Text. / J. Brök, L.L. Gluud, C. Gluud // Ami J. Gastroenterol. 2006. -Vol.101, №4. - P. 842-847.

40. Cahlin, C. Severe clinical course of de novo hepatitis B infection after liver transplantation Text. / C. Cahlin, M. Olausson, S. Friman // Transplant. Proc. -2001. Vol.33, №4. - P. 2467-2468.

41. Castells, L. Hepatitis B vaccination in liver transplant candidates Text.'/ L. Castells, R. Esteban // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2001. - Vol.13, №4. - P. 359-361.

42. Cell cycle regulation of hepatitis C virus internal ribosomal entry site-directed translation Text. / M. Honda, S. Kaneko, E. Matsushita [et al.] // Gastroenterology. 2000. - Vol.118, №1. - P. 152-162.

43. Chlabicz, S. Hepatitis B vaccine immunogenicity in patients with chronic HCV infection at one year follow-up: the effect of interferon-alpha therapy Text. / S. Chlabicz, A. Grzeszczuk, T.W. Lapinski // Med. Sei. Monit. 2002. -Vol.8, №5.-P. 379-383.

44. Clearance of hepatitis B surface antigen after bone marrow transplantation: role of adoptive immunity transfer Text. / G.K. Lau, A.S. Lok, R.H. Liang [et al.] // Hepatology. 1997. - Vol.25, №6. - P. 1497-1501.■

45. Clinical and histological efficacy of pegylated interferon and ribavirin therapy of recurrent hepatitis C after liver transplantation Text. / I. Fernandez, J.C. Meneu, F. Colina [et al.] // Liver Transpl. 2006. - Vol.12, №12. - P. 18051812.

46. Clinical features of biochemical cholestasis in patients with recurrent hepatitis C after living-donor liver transplantation Text.:/ Y. Ueda, Y. Takada, H. Marusawa [et al.] // J. Viral. Hepat. 2010. - Vol.17, №7. - P. 481-487.

47. Clinical impact and efficacy of lamivudine therapy in de novo hepatitis B infection after liver transplantation Text. / L. Castells, V. Vargas, F. Rodriguez [et al.] // Liver Transpl. 2002. - Vol.8, №10. - P. 892-900.

48. Combination low-dose hepatitis B immune globulin and lamivudine therapy provides effective prophylaxis against posttransplantation hepatitis B Text. / P.W. Angus, G.W. McCaughan, E.J. Gane [et al.] // Liver Transpl. 2000. -Vol.6,№4.-P. 429-433.

49. Combined treatment with pegylated interferon (alpha-2b) and ribavirin in the acute phase of hepatitis C virus recurrence after liver transplantation Text. / L. Castells, V. Vargas, H. Allende [et al.] // J. Hepatd. 2005. - Vol.43, №1. - P. 53-59.

50. Correlation between liver fibrosis and inflammation in patients transplanted for HCV liver disease Text. / L. Baiocchi, M. Angelico, A. Petrolati [et al.] // Am. J. Transplant. 2008. - Vol.8, №3. - P. 673-678.

51. Current prophylactic strategies against hepatitis B virus recurrence after liver transplantation Text. / L. Jiang, L.S. Jiang, N.S. Cheng [et al.] // World J. Gastroenterol. 2009. - Vol.15, №20. - P. 2489-2499.62.