Клинико-лабораторная характеристика хронического гепатита С во Вьетнаме тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат наук Нгуен Хыу Чунг

• Нгуен Хыу Чунг
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Нгуен Хыу Чунг

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общая характеристика ВГС-инфекции и естественного течения

ХГС

1.2. Эпидемиологические характеристики ХГС

1.2.1. Распространенность ХГС во мире

1.2.2. Распространенность ХГС во Вьетнаме

1.2.3. Распределение генотипов ВГС в мире

1.2.4. Структура циркулирующих генотипов ВГС во Вьетнаме

1.3. Эволюция противовирусной терапии ХГС

1.3.1. Цель терапии у больных ХГС

1.3.2. Препараты интерферона альфа и рибавирин

1.3.3. Противовирусные препараты прямого действия (ПППД)

1.4. Эволюция терапевтического подхода к ХГС во Вьетнаме

1.5. Современных подходы к терапии ХГС вызванного ВГС генотипа

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы

2.2. Методы исследования

2.3. Статистический метод

2.4. Этические аспекты

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С ВО ВЬЕТНАМЕ

ГЛАВА 4. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ ХГС КОМБИНИРОВАННЫМИ СХЕМАМИ, ВКЛЮЧАЮЩИМИ ПРЕПАРАТЫ ИНТЕРФЕРОНА АЛЬФА И РИБАВИРИН

4.1. Результаты терапии ХГС препаратами интерферона альфа-2а и рибавирином

4.2. Нежелательные явления и причины прекращения терапии ХГС комбинированными схемами терапии, включающими интерфероны и рибавирин

4.3. Эффективность терапии ХГС у больных, закончивших полный курс лечения

4.4. Каскад лечения больных ХГС

ГЛАВА 5. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ ХГС КОМБИНИРОВАННЫМИ СХЕМАМИ, ВКЛЮЧАЮЩИМИ

СОФОСБУВИР

Клинический случай

Клинический случай

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-лабораторная характеристика хронического гепатита С во Вьетнаме»

Актуальность темы исследования

Вирусный гепатит С является убиквитарным заболеванием. По данным, опубликованным в Глобальном докладе о гепатитах (2017) Всемирной Организации Здравоохранения, в мире в 2015 г. число больных хроническим гепатитом C (ХГС) оценивалось в 71 млн. человек и ежегодно от ХГС и заболеваний, связанных с ним, умирает около 399 000 человек [151].

ХГС приводит к снижению работоспособности, ухудшению качества жизни пациентов, влечет за собой высокие затраты здравоохранения и социальных служб. Распространенность ХГС начинает снижаться в ряде стран благодаря профилактическим мерам и новым возможностям противовирусной терапии. Однако число больных циррозом печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК), развившихся вследствие ХГС, как ожидается, будут увеличиваться в течение следующего десятилетия [17].

Целью противовирусной терапии (ПВТ) является элиминация вируса из организма и излечение от вирусного гепатита С. В настоящее время считается, что каждый больной ХГС должен получить ПВТ, так как терапия снижает риск развития ЦП, ГЦК и смертности вследствие ХГС [24, 146].

На основании идентификации геномных различий традиционно выделяют 6 генотипов (нумеруются от 1 до 6) вируса гепатита С (ВГС). Однако недавно, был идентифицирован генотипа 7 у 4 больных ХГС в Республике Конго [108]. Определение генотипа ВГС имеет важное клинические значение, поскольку схемы терапии и эффективность существующих методов лечения может различаться в зависимости от генетического строения возбудителя.

Генотипы 1, 2 и 3 ВГС распространены во всем мире, при этом генотип 1 составляет 40-80% всех случаев ХГС. Генотип 4 в основном встречается на Ближнем

Востоке и в Египте, генотип 5 - в Южной Африке [147]. Генотип 6 ВГС доминирует в Юго-Восточной Азии, Китае и Южной Африке, и менее распространен в других частях мира [145].

Большинство эпидемиологических и клинических исследований посвящены хроническому гепатиту, вызванному вирусами гепатита С генотипов 1, 2 и 3. Клинико-эпидемиологические характеристики и эффективность терапии ХГС, ассоциированного с ВГС генотипов 5 и 6 мало изучены.

Согласно ряду исследований прошлых лет наиболее распространенными генотипами ВГС во Вьетнаме были 1 и 6 [39, 47, 88, 118]. Однако, все эти исследования содержат незначительное число наблюдений. Несмотря на то, что ВГС генотипа 6 является важным объектом для эпидемиологических и клинических исследований, во Вьетнаме до настоящего дня отсутствуют систематизированные исследования, посвященные ХГС, вызванному этим генотипом.

В течение длительного времени терапия ХГС включала применение интерферона альфа (простого или пегилированного) и рибавирина. Прием препаратов интерферона альфа сопровождается побочными эффектами, и они не могут применяться у больных ХГС в декомпенсированной стадии цирроза печени. С 2013 года Европейская ассоциация по исследованию печени и Американская ассоциация по изучению заболеваний печени включили в рекомендации для лечения ХГС ряд новых средств ПВТ. Среди них препарат софосбувир, однако, данные о результатах его применения для лечения ХГС, вызванного вирусом генотипа 6 (далее ХГС (генотип 6)) ограничены.

Разработка и внедрение в практику новых противовирусных препаратов для терапии ХГС значительно изменили подходы к лечению больных. Сократились сроки терапии, предложены новые комбинации препаратов, в том числе безинтерфероновые схемы лечения с пероральным приемом. Практически ежегодно адаптируются рекомендации по лечению ХГС. В тоже время, ряд факторов, прежде

всего, социально-экономических, ограничивают возможности широкого использования препаратов прямого противовирусного действия, что определяет сохранение интереса к схемам терапии, рекомендованным прежде, но более доступным для применения.

Таким образом, клинико-лабораторные и эпидемиологические характеристики ХГС во Вьетнаме и терапевтическая эффективность различным схем терапии ХГС (генотип 6), недостаточно изучены, что явилось обоснованием нашего исследования.

Степень разработанности темы исследования

Вследствие отсутствия в стране сероэпидемиологических исследований национального масштаба, систематического скрининга лиц, подверженных риску инфицирования ВГС, и системы динамического наблюдения за больными (диспансеризации), данные о заболеваемости и распространенности инфекции, вызванной вирусом гепатита С, во Вьетнаме ограничены.

Имеющиеся данные отражают ситуацию в группах лиц с известным высоким риском заражения ВГС, что, в свою очередь, приводит к завышенной оценке пораженности населения. Учитывая неоднородность выборочных групп населения, широкий период времени между проводившими исследованиями, различные регионы страны, точный метаанализ в настоящее время невозможен [28].

Основными средствами противовирусной терапии ХГС во Вьетнаме являются комбинированные схемы интерферона альфа (простого и пегилированного) с рибавирином. Однако официальные данные об охвате ПВТ и числе пролеченных больных отсутствуют, масштабные исследования по оценки эффективности терапии не проводились.

В 2013 году Европейская ассоциация по исследованию печени и Американская ассоциация по изучению заболеваний печени включили в рекомендации для лечения ХГС ингибитор протеазы КБ5Б (препарат софосбувир), при этом оценка его эффективности в лечении ХГС генотипа 6 проводилась у небольшого числа больных.

С 2015 г. были разрешены к импорту во Вьетнам несколько дженериков, относящихся к противовирусным препаратам прямого действия (ПППД). Однако несмотря на рост числа больных, прошедших курс лечения новыми препаратами, опыт их применения в стране пока ограничен.

Таким образом, в настоящее время нет данных о распространенности ВГС-инфекции и частоте виремии у лиц, серопозитивных к ВГС во Вьетнаме, ограниченны данные об эффективности различных схем терапии ХГС. Цель исследования

Дать клинико-лабораторную характеристику хронического гепатита С во Вьетнаме (на примере гепатологической клиники г. Хошимин) и оценить эффективность противовирусной терапии ХГС у коренного населения Вьетнама, в том числе вызванного ВГС генотипа 6. Задачи исследования

1. Определить структуру циркулирующих генотипов ВГС в популяции больных во Вьетнаме.

2. Проанализировать клинико-лабораторные характеристики больных ХГС.

3. Провести сравнительную оценку эффективности комбинированной противовирусной терапии ХГС у коренного населения Вьетнама.

4. Провести сравнительную оценку эффективности различных схем противовирусной терапии ХГС (генотип 6), включающих ингибитор протеазы N853.

Научная новизна исследования

Впервые проведена комплексная оценка клинико-лабораторных характеристик ХГС во Вьетнаме: определена структура циркулирующих генотипов ВГС, частота встречаемости различных генотипов интерлейкина-28Ь (ИЛ-28Ь), степень выраженности фиброза печени и частота ГЦК у больных ХГС.

Впервые дана оценка клинической эффективности различных схем противовирусной терапии ХГС различных генотипов у коренного населения Вьетнама. Проведена сравнительная оценка эффективности двух схем противовирусной терапии ХГС (генотип 6), включающих ингибитор протеазы №5В.

Теоретическая и практическая значимость результатов исследования

Получены данные о распространении ВГС различных генотипов во Вьетнаме, в том числе генотипа 6 (до 30%). Практическое значение для составления долгосрочной национальной стратегии элиминации гепатита С имеют данные о клинико-лабораторных характеристиках больных ХГС и эффективности противовирусной терапии.

У больных ХГС (генотип 6) назначение софосбувира в схеме противовирусной терапии сопровождалось высокой вирусологической эффективностью лечения. При комбинированной терапии, включающей пегилированный интерферон альфа-2а, софосбувир и рибавирин в течение 12 недель, зарегистрирован 100% устойчивый вирусологический ответ у больных с сохраненной функцией печени (без цирроза или с циррозом печени класса А по Чайлд-Пью). Применение субоптимальной схемы противовирусной терапии, включающей софосбувир и рибавирин, у больных ХГС (генотип 6), имеющих противопоказание к назначению интерферонов, показало высокую эффективность. Устойчивый вирусологический ответ у пациентов без ГЦК с фиброзом печени F0-F3 по шкале METAVIR достигнут в 100% случаев, у пациентов с фиброзом печени F4 - в 98%. Несмотря на внедрение в клиническую практику современной безинтерфероновой терапии ХГС, сохраняют свое значение и эффективность комбинированные схемы лечения, включающие пегилированный интерферона альфа, и «субоптимальная» терапия софосбувиром и рибавирином, для больных ХГС (генотип 6). Полученные результаты могут служить обоснованием применения указанных схем ПВТ в особых группах больных и/или условиях, когда не представляется возможным следовать новейшим рекомендациям, что будет

способствовать расширению доступа больных к эффективной противовирусной терапии ХГС.

Методология и методы исследования

Методологическая база исследования включает следующие методы: общенаучные (анализ, синтез, моделирование и индукция) и частные научные (описание, измерение, сравнение), а также философский уровень (диалектический метод).

Объект исследования являлись больные хроническим гепатитом С.

Предмет исследования: клинико-лабораторные характеристики и эффективность противовирусной терапии хронического гепатита С.

Методы исследования: клинический (физикальный), лабораторные (биохимический, молекулярно-биологический, иммуноферментный и др.) и инструментальные; использованы методы описательной, сравнительной непараметрической и многофакторной статистики с определением выраженности взаимосвязей изучаемых факторов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. ХГС выявляют на поздних стадиях заболевания. В 58% случаях у больных гепатоцеллюлярной карциномой онкопатологию и ВГС-инфекцию устанавливают одновременно. Первоочередные показания к проведению противовирусной терапии имеют 61% больных ХГС.

2. Во Вьетнаме 30% больных инфицированы ВГС генотипа 6, подходы к противовирусной терапии которого наименее изучены.

3. У коренного населения Вьетнама показана высокая эффективность комбинированной терапии препаратами интерферона альфа различных типов и рибавирином. Устойчивый вирусологический ответ на комбинированную противовирусную терапию, включающую интерферон альфа и рибавирин, у

больных ХГС (генотип 6) хуже, чем у больных ХГС (генотип 2), и не зависит от типа интерферона.

4. Субоптимальная схема противовирусной терапии, включающая софосбувир и рибавирин, у больных ХГС (генотип 6), имеющих противопоказание к назначению интерферона альфа, эффективна в достижении устойчивого вирусологического ответа.

5. С высокой частотой у больных ХГС во Вьетнаме выявляют ГЦК (9%), почти в половине случаев - на поздних стадиях онкологического процесса. Наличие ГЦК, в том числе после химиотерапии или хирургического лечения, является отрицательным предиктором ответа на терапию, включающую софосбувир и рибавирин.

Достоверность и обоснованность результатов исследования

Достоверность полученных результатов обусловлена репрезентативностью выборки включенных в исследование пациентов, строгому следованию критериям включения и исключения пациентов, использованием соответствующих методов сбора и обработки первичных данных, и методов статистической обработки информации c помощью лицензионной программы SPSS 20 и программы Microsoft Excel 2007.

Апробация результатов исследования

Основные положения диссертационной работы были представлены на заседании отделения Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов Санкт-Петербурга и Ленинградской области (Санкт-Петербург, 2016 г.), XI Международном научном конгрессе «Рациональная фармакотерапия» (Санкт-Петербург, 2016 г.), IX Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2017 г.), Сингапурской гепатологической конференции (г. Сингапур, 2017 г.).

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 4 статьи в журналах, включенных в перечень рецензируемых научных изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Российской Федерации.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 102 странице печатного текста, состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, содержит 13 таблиц и 23 рисунка. Библиографический указатель включает 157 источников (16 русскоязычных и 141 зарубежных). Приведены 2 клинических случая и представлено 1 приложение.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Общая характеристика ВГС-инфекции и естественного течения ХГС

ВГС является антропонозной гемоконтактной вирусной инфекцией [6, 8, 10]. Заболевание вызывает РНК-содержащий вирус, отнесенный к роду Hepacivirus семейства Flaviviridae. Возбудитель был выделен M. Houghton и его коллегами в 1989 г. [3, 13, 59]. ВГС передается с биологическими жидкостями организма человека, прежде всего, с кровью. Инфицирование чаще всего происходит при инъекционном употреблении наркотиков, небезопасном проведении парентеральных медицинских манипуляций, переливании инфицированной крови и ее продуктов.

Инфекция, вызванная ВГС, может протекать в острой и хронической форме. Острый гепатит С редко выявляют вследствие обычно бессимптомного характера заболевания. По данным многих исследований, примерно 10-45% инфицированных лиц спонтанно избавляются от вируса в течение 6 месяцев после заражения без какого-либо лечения; у остальных ВГС сохраняется в организме (персистирует) [87, 104, 128, 149, 151]. Персистенция ВГС приводит к развитию ХГС и риску формирования фиброза и цирроза печени, ГЦК. Переход в хроническую форму гепатита С обычно является субклиническим [125]. После развития хронического гепатита частота спонтанного клиренса вируса незначительная (менее 2%) [82, 99].

Точное определение времени клиренса ВГС при остром гепатите трудновыполнимо вследствие «молчаливого» начала заболевания. Не до конца ясны механизмы персистенции ВГС, приводящие в большинстве случаев к хронической инфекции [25, 42, 75]. Генетическое разнообразие вируса и его высокая мутационная активность позволяют возбудителю избегать распознавания иммунной системой [25, 34].

Естественное течение ХГС длительное время протекает в субклинической форме [23, 125]. Это, как правило, медленно прогрессирующая болезнь,

характеризующаяся непрерывным воспалительным процессом в ткани печени, что приводит к развитию цирроза у 10-20% пациентов спустя 20-30 лет после заражения ВГС. ГЦК развивается в основном у пациентов с ЦП. После формирования ЦП ежегодный риск развития ГЦК и декомпенсации заболевания составляют 1-5% [44, 54, 125] и 3-6% [122, 125], соответственно. После эпизода декомпенсации ХГС риск смерти в течение года - от 15% до 20% [125] и 5-летняя выживаемость - около 50% [120].

ХГС обычно прогрессирует медленно в течение первых двух десятилетий заболевания. Однако отмечено, что ряд факторов могут способствовать ускорению прогрессирования хронического гепатита: употребление алкоголя, коинфекция ВИЧ и/или вирусом гепатита В, мужской пол, гепатостеатоз, резистентность к инсулину (и другие факторы, связанные с метаболическим синдромом), определенные генетические характеристики хозяина [106]. Эти факторы изменяют скорость развития фиброза, ЦП и ГЦК, но значение каждого из этих факторов остается еще неопределенным [131].

Поскольку с момента заражения ВГС, хронический гепатит длительное время протекает без симптомов, или в субклинической форме, то большинство (от 40 до 80%) инфицированных длительное время не знают о заболевании [35, 58, 68, 107, 114, 143]. Длительное субклиническое течение ВГС-инфекции служит объективной причиной, затрудняющей распознавание хронического поражения печени и установление истинных сроков инфицирования [4, 14]. Учитывая, что у значительного количества больных ХГС не установлен диагноз они подвержены риску прогрессирования заболевания и развития осложнений, а также являются скрытыми источниками инфекции. Именно поэтому ХГС находится в центре внимания общественного здравоохранения. Обновленные оценки распространенности ВГС и его генотипов, частоты виремии имеют решающее

значение для разработки стратегий лечения и ликвидации инфекции, вызванное ВГС на национальном и субнациональном уровнях [66]. 1.2. Эпидемиологические характеристики ХГС

1.2.1. Распространенность ХГС во мире

Длительное время большинство исследований, ориентированных только на выявление антител к ВГС (аnti-HCV) в сыворотке крови («серопревалентность»), обычно завышали бремя болезни, поскольку они учитывали также пациентов, которые спонтанно избавлялись от вируса или в результате эффективной противовирусной терапии [53]. Кроме того, в прошлом диагностические экспресс-тесты на аnti-HCV часто были неточными, давая ложноположительные результаты [29, 35, 81]. Среднюю частоту виремии оценивали в 70%, хотя она варьировала от 43% в Центральной Азии до 81% на юге Азии [53]. Метаанализ исследований в странах Африки южнее Сахары обнаружил, что только у 51% пациентов, имеющих anti-HCV, выявляли вирусную РНК [126].

Новые опубликованные данные Всемирной организации здравоохранения определяют, что во всем мире живет 71 миллион человек, страдаюющих ХГС [151], по сравнению с более ранней оценкой в 130-160 миллионов [30, 85]. Кроме того, распространенность ХГС начинает снижаться в некоторых странах благодаря профилактическим мерам и новым возможностям терапии.

1.2.2. Распространенность ХГС во Вьетнаме

Предполагаемая распространенность ВГС-инфекции на всем Азиатском континенте оценивается в 2,8%, что составляет более 60% всех предполагаемых случаев в мире. В Юго-Восточной Азии, включающей Индонезию, Камбоджу, Лаос, Мьянму, Малайзию, Таиланд, Филиппины, и Вьетнам, распространенность аnti-HCV

среди населения в целом составляет 1,6% (от 0,8% в Индонезии до 2,7% в Таиланде) и уровень виремии - 60,5%. Сведений о виремии у инфицированных ВГС во Вьетнаме и ряде других стран нет. [117].

Вследствие отсутствия в стране сероэпидемиологических исследований национального масштаба, систематического скрининга лиц, подверженных риску инфицирования ВГС, и системы динамического наблюдения за больными (диспансеризации), данные о заболеваемости и распространенности инфекции, вызванной вирусом гепатита С, во Вьетнаме ограничены.

Согласно ряду исследований, распространенность ВГС-инфекции, оцениваемая по наличию аnti-HCV, очень широко варьирует между регионами и группами населения: от 1-4,3% в общей популяции [28, 46, 137] до 19-87% в группах высокого риска (больные, находящиеся на гемодиализе, лица, употребляющие инъекционные наркотики и др.) [38, 47, 111, 124, 142, 144]. Большинство исследований проводилось в группах лиц с известным высоким риском заражения ВГС, что, в свою очередь, приводило к завышенной оценке, пораженности населения. Учитывая неоднородность выборочных групп населения, широкий период времени между проводившими исследованиями, различные регионы страны, более точный метаанализ в настоящее время невозможен [28].

Таким образом, в настоящее время нет данных о реальной распространенности ВГС-инфекции и виремии у лиц, серопозитивных к ВГС во Вьетнаме, что затрудняет оценку числа нуждающихся в противовирусной терапии ХГС.

1.2.3. Распределение генотипов ВГС в мире

Геном ВГС состоит из одной цепи РНК, которая кодирует один длинный полипротеин. Гены располагаются в следующем порядке: 5'-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-3 [90]. После идентификации ВГС в конце 1980-х годов было признано шесть основных генотипов (нумеруются от 1 до 6). Каждый генотип

далее подразделяется на ряд подтипов. Полные геномы генотипов отличаются друг от друга на 30-35% на уровне нуклеотидов, тогда как подтипы внутри генотипа -менее чем на 15% [21, 138, 139]. Совсем недавно, генотип 7 был зарегистрирована в Канаде у иммигранта из Центральной Африки [109] и затем у 4 больных ХГС в Республике Конго [108, 139].

ВГС демонстрирует высокое генетическое разнообразие, характеризующееся в том числе региональными различиями в распространенности генотипов [53, 103]. На глобальном уровне доминируют генотип 1 (44-46% всех случаев ВГС-инфекций), затем генотип 3 (25-30%) [30, 103]. Хотя генотипы 1 и 3 ВГС более распространена, чем все другие в мире, генотипы возбудителя 2, 4 и 6, чаще встречающиеся в странах с более низким уровнем дохода, по-прежнему составляют значительную долю случаев ВГС-инфекции во всем мире. Генотипы 2, 4 и 6 в совокупности составляют почти четверть всех случаев ВГС-инфекции. Генотип 5 отвечает за наименьшее количество случаев ВГС-инфекции во всем мире (<1% от всех случаев) [103].

Распределение генотипов ВГС проявляет высокую изменчивость в макрорегионах Азиатского континента: 70,4% в Средней Азии и 15,5% в Юго-Восточной Азии для генотипа 1; для генотипа 2 - 39,7% в Тихоокеанском регионе и 1,9% в Юго-Восточной Азии; 66,7% в Юго-Восточной Азии и 0,4% в Тихоокеанском регионе для генотипа 3; 3,7% в Юго-Восточной Азии и 0,1% в Тихоокеанском регионе и Восточной Азии для генотипа 4; 30,8% в Юго-Восточной Азии и 0,5% в Тихоокеанском регионе и Южной Азии для генотипа 6. Зарегистрировано несколько случаев ВГС-инфекции генотипа 5 в южном и юго-восточном регионах континента

[117].

1.2.4. Структура циркулирующих генотипов ВГС во Вьетнаме

Существуют пробелы в понимании молекулярной эпидемиологии ВГС-инфекции во Вьетнаме. Однако результаты нескольких ограниченных исследований

показывают, что различные генотипы и подтипы ВГС циркулируют в популяции [28, 47, 110]. Показано, что наиболее распространенными генотипами ВГС во Вьетнаме были 1 и 6 [39, 47, 88, 118]. Однако, как видно из данных Таблицы 1, все эти иссследования содержат незначительное число наблюденний.

Таблица 1 - Структура циркулирующих генотипов В ГС во Вьетнаме

(по данным литературы)

Авторы Год Число Генотипы ВГС (%)

публикации пациентов 1 2 3 6

РИаш НУ et а1. 2011 842 30,4 15,2 - 54,4

ВипАэгё Ь et а1. 2012 282 60,0 0,4 1,8 37,8

Ы С, РИаш НУ et а1. 2014 236 32,6 14,4 - 53,0

МтИ Ж 2015 390 28,5 15,6 0,5 55,4

1.3. Эволюция противовирусной терапии ХГС

Залогом прекращения некровосполительных процессов в печени при ХГС, приводящих к фиброзу и циррозу, декомпенсации заболевания и развитию ГЦК, является успешная ликвидация ВГС из организма [9, 22, 125, 146]. Терапия ХГС длительное время являлась сложным вопросом. Однако в настоящее время достигнут значительный прогресс в лечении этого заболевания. Эти успехи результат многочисленных исследований на протяжении двух с половиной десятилетий после идентификации ВГС в 1989 г. По данным Ассоциации фармацевтических исследований и производителей Америки, только с 1998 г. по 2014 г. проведены клинические испытания 77 препаратов, которые оказались неэффективными в терапии ХГС [119].

1.3.1. Цель терапии у больных ХГС

После идентификации ВГС и появления первых эффективных противовирусных препаратов для лечения больных ХГС стало возможным оценить успех терапии по длительному исчезновению РНК ВГС из сыворотки [94]. В настоящее время основной целью терапии ХГС является элиминация ВГС из организма после окончания курса терапии, так называемый устойчивый вирусологический ответ (УВО). Устойчивая элиминация вируса достигается в 99% случаев после того, как ВГС не определяется в сыворотке крови в течение 24 недель после окончания лечения (УВО-24) [95, 140]. В 2011 году, Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) приняло новый показатель эффективности терапии - УВО через 12 недель после окончания лечения (УВО-12) в качестве конечной точки для будущих клинических исследований, поскольку рецидив ВГС-инфекции обычно происходит в течение первых 12 недель после окончания курса ПВТ [99].

В ретроспективе разработка препаратов для противовирусной терапии ХГС способствовала прогрессу эффективности излечения от незначительного числа больных, получавших ПВТ, до 90% и более сегодня [63, 98, 153]

1.3.2. Препараты интерферона альфа и рибавирин

Первым средством для лечения ХГС был рекомбинантный интерферон альфа (простой интерферон), препарат для инъекционного введения. Интерферон альфа был впервые описан в 1957 году, но только через около 30 лет после обнаружения, его начали использовать для лечения вирусного гепатита С [61]. Рассматривают два различных, но взаимодополняющих механизма противовирусного эффекта интерферон альфа: (a) индукция антивирусного состояния в инфицированных клетках, что приводит к прямому ингибированию репликации ВГС и (б)

иммуномодулирующий эффект, который усиливает специфический противовирусный иммунный ответ хозяина и способствует разрушению инфицированных клеток [135]. Еще до идентификации ВГС как причины заболевания, в экспериментальном исследовании в 1986 году, использовали интерферон для лечения больных гепатитом «ни А ни В» [74]. У 8 из 10 пациентов повышенная активность аминотрансфераз в сыворотке крови быстро снижалась во время терапии и в конечном итоге достигла показателей нормальных или почти нормальных значений. В 3 случаях образцы биопсии печени, полученные спустя год после окончания терапии, показали значительное улучшение гистологического состояния печени. Результаты этого исследования спровоцировали несколько контролируемых исследований эффективности интерферона в терапии гепатита «ни А ни В», и его частичная эффективность была подтверждена.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Нгуен Хыу Чунг, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бацких, С.Н. Два пути к одной цели: новые стратегии противовирусной терапии хронического гепатита С / С.Н. Бацких // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2012. - № 6. - P. 22 - 26.

2. Бацких, С.Н. Безинтерфероновая терапия хронического гепатита С: смена препаратов или новая парадигма лечения? / С.Н. Бацких // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2014. - № 4. - P. 23 - 31.

3. Жданов, К.В. Вирусные гепатиты / К.В. Жданов, Ю.В. Лобзин, Д.А. Гусев, К.В. Козлов. - СПб.: Фолиант, 2011. - 304 с.

4. Жевнерова, С.Н. Клинико-лабораторная характеристика хронического гепатита С на ранних сроках развития / С.Н. Жевнерова, Т.В. Антонова, В.А. Ковалева // Ученые записки Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И. П. Павлова. - 2016. - V. 23, № 4. -P.45 - 49.

5. Ивашкин, В. Т. Современные схемы лечения больных хроническим гепатитом С / В.Т. Ивашкин, М.В. Маевская, М.А. Морозова, Е.О. Люсина // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2012. - V. 22, №1. - P. 36 - 44.

6. Козлов, В.К. HCV - инфекция: Современная стратегия комплексного лечения. Пособие для врачей / В.К. Козлов, В.В. Стельмах, В.Г. Радченко. - СПБ.: Диалект, 2008. - 80 с.

7. Лапшин, А.В. Влияние генетических полиморфизмов гена IL28B на эффективность противовирусной терапии хронического гепатита С стандартным интерфероном / А.В. Лапшин, М.В. Маевская, В.Т. Ивашкин, П.О. Богомолов, И.Г. Никитин, О.О. Знойко // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2013. - V. 23, № 1. - P23.

8. Лобзин, Ю.В. Вирусные гепатиты / Ю.В. Лобзин. - СПБ.: Фолиант, 1999. -104с.

9. Лопаткина, Т.Н. Новое в лечении хронических вирусных гепатитов [Электронный ресурс] / Т.Н. Лопаткина // Лечащий Врач. - 2007. - № 1. Режим доступа: https://www.lvrach.ru/2007/01/4534659/

10. Нечаев, В.В. Социально-значимые инекции. Часть I. Моноинекции: туберкулез, ВИЧ-инекция, вирусные гепатиты / В.В. Нечаев, А.К. Иванов, А.М. Пантелеев. - СПБ.: ООО «Береста», - 2011. - 439 с.

11. Полунина, Т.Е. Хронический вирусный гепатит С в свете современных Российских и Европейских рекомендаций / Т.Е Полунина // Фарматека. -2013. - V. 14, № 247. - P. 9 - 15.

12. Российские рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С. - Москва: ЗАО «Новые печатные технологии», 2014 - 80 с.

13. Серова, В.В. Хронический вирусный гепатит / В.В. Серова, З.Г. Апросина. -Москва: Медицина, 2004. - 384 с.

14. Соринсон, С.Н. Вирусные гепатиты / С.Н. Соринсон. - СПБ.: Теза, 1997. -326с.

15. Эсауленко, Е.В. Клинико-лабораторная характерискика оккульного гепатита В / А.А. Сухорук, М.В. Понятишина, Е.О. Шибаева, К.А. Захаров // Журнал Инфектологии. - 2016. - V. 8, № 1. - P. 66 - 72.

16. Эсауленко, Е.В. Оценка эффективности затрат на противовирусную терапию хронического вирусного гепатита С (1 генотип) у пациентов с циррозом печени / Е.В. Эсауленко, А.А. Сухорук, Р.А. Ганченко // Инфекционные болезни. - 2017. - № 1. - P. 55 - 60.

17. Aghemo, A. Estimating HCV disease burden / A. Aghemo, G.J. Dore, A. Hatzakis, H. Wedemeyer, H. Razavi // Journal of Viral Hepatitis. - 2015. - V. 3, № 22. - P. 13.

18. Alberti, A. The evolution of the therapeutic strategy in hepatitis C: Features of sofosbuvir and indications / A. Alberti, S. Piovesan // Digestive and Liver Disease. -2014. - № 46 (Suppl 5). - P. S174 - S178.

19. Alexopoulou, A. Interferon-based combination treatment for chronic hepatitis C in the era of direct acting antivirals / A. Alexopoulou, P. Karayiannis // Annals of Gastroenterology: Quarterly Publication of the Hellenic Society of Gastroenterology // - 2015. - V. 28, № 1. - P. 55 - 65.

20. Al Naamani, K. Epidemiology and treatment of hepatitis C genotypes 5 and 6 / K. Al Naamani, S. Al Sinani, M. Deschenes // Canadian Journal of Gastroenterology. -2013. - V. 27, № 1. - P. e8 - e12.

21. Anderson, J.C. Comparison of different HCV viral load and genotyping assays / J.C. Anderson, J. Simonetti, D.G. Fisher, J. Williams, Y. Yamamura, N. Rodriguez, D.G. Sullivan, D.R. Gretch, B. McMahon, K.L. Williams // J Clin Virol. - 2003. - V. 28, № 1. - P. 27 - 37.

22. Anderson, J.P. Antiretroviral Therapy Reduces the Rate of Hepatic Decompensation Among HIV- and Hepatitis C Virus-Coinfected Veterans / J.P. Anderson, E.J. Tchetgen, V. Lo Re, J.P. Tate, P.L. Williams, G.R. Seage, C.R. Horsburgh, J.K. Lim, M.B. Goetz, D. Rimland, M.C. Rodriguez-Barradas, A.A. Butt, M.B. Klein, A.C. Justice // Clin Infect Dis. - 2014. № 58. - P. 719 - 727.

23. Ascione, A. Natural history of chronic hepatitis C virus infection / A. Ascione, T. Tartaglione, G.G. Di Costanzo // Dig Liver Dis. - 2007. - № 39(Suppl). - P. S4 -S7.

24. Backus, L.I. A sustained virologic response reduces risk of all-cause mortality in patients with hepatitis C / L.I. Backus, R. Bartenschlager, M. Frese, J. Halloran, L.A. Mole // Clin Gastroenterol Hepatol. 2011. - V. 9, № 6. - P. 509 - 516.

25. Bartenschlager, R. Critical challenges and emerging opportunities in hepatitis C virus research in an era of potent antiviral therapy: Considerations for scientists and

funding agencies / R. Bartenschlager, T.F. Baumert, J. Bukh, M. Houghton, S.M. Lemon, B.D. Lindenbach, V. Lohmann, D. Moradpour, T. Pietschmann, C.M. Rice, R. Thimme, T. Wakita // Virus Research. - 2018. - № 248. - P. 53 - 62.

26. Behzad, H. Epidemiology and natural history of HCV infection / H. Behzad, J. Grebely, G.J. Dore // Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. - 2013. - № 10. - P. 553 - 562.

27. Berg, T. Extended treatment duration for hepatitis C virus type 1: comparing 48 versus 72 weeks of peginterferon-alfa-2a plus ribavirin / T. Berg, M. von Wagner, S. Nasser, C. Sarrazin, T. Heintges, T. Gerlach, P. Buggisch, T. Goeser, J. Rasenack, G.R. Pape, W.E. Schmidt, B. Kallinowski, H. Klinker, U. Spengler, P. Martus, U. Alshuth, S. Zeuzem // Gastroenterology. - 2006. - V. 130, № 4. - P. 1086 - 1109.

28. Berto, A. Current challenges and possible solutions to improve access to care and treatment for hepatitis C infection in Vietnam: a systematic review [Электронный ресурс] / A. Berto, J. Day, N. Van Vinh Chau, G.E. Thwaites, N.N. My, S. Baker, T.C. Darton // BMC Infectious Diseases. - 2017. - V. 17. - Pежим доступа:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5387342/pdf/12879 2017 Article 2360.pdf

29. Bjoerkvoll, B. Screening test accuracy among potential blood donors of HBsAg, anti-HBc and anti-HCV to detect hepatitis B and C virus infection in rural Cambodia and Vietnam / B. Bjoerkvoll, L. Viet, H.S. OI, N.T. Lan, S. Sothy, H. Hoel, T. Gutteberg, A. Husebekk, S. Larsen, H. Husum // Southeast Asian J Trop Med Public Health. - 2010. - V. 41, № 5. - P. 1127 - 1135.

30. Blach, S. Global prevalence and genotype distribution of hepatitis C virus infection in 2015: a modelling study / S. Blach, S. Zeuzem, M. Manns, I. Altraif, A.S. Duberg // The Lancet Gastroenterology & Hepatology. - 2016. - V. 2, № 3. - P. 161 - 176.

31. Bodenheimer, H.C.Jr. Tolerance and efficacy of oral ribavirin treatment of chronic hepatitis C: a multicenter trial / H.C.Jr. Bodenheimer, K.L. Lindsay, G.L. Davis, J.H. Lewis, S.N. Thung, L.B. Seeff // Hepatology. - 1997. - V. 26, № 2. - P. 473 - 477.

32. Bowden, D.S. Chronic hepatitis C virus infection: genotyping and its clinical role / D.S. Bowden, M.D. Berzsenyi // Future Microbiol. - 2006. - V. 1, № 1. - P. 103 -112.

33. Bunchorntavakul, C. Hepatitis C genotype 6: A concise review and response-guided therapy proposal / C. Bunchorntavakul, D. Chavalitdhamrong, T. Tanwandee // World Journal of Hepatology. - 2013. - V. 5, № 9. - P. 496 - 504.

34. Burke, K.P. Hepatitis C Virus Evasion of Adaptive Immune Responses- A Model for Viral Persistence / K.P. Burke, A.L. Cox // Immunologic research. - 2010. - V. 47, № 1 - 3. - P. 216 - 227.

35. Cadieux, G. Systematic review of the accuracy of antibody tests used to screen asymptomatic adults for hepatitis C infection / G. Cadieux, J. Campbell, N. Dendukuri // CMAJ Open. - 2016. - V. 4, № 4. - P. E737 - E745.

36. Cavalcante, L.N. Predictive factors associated with hepatitis C antiviral therapy response / L.N. Cavalcante, A.C. Lyra // World Journal of Hepatology. - 2015. - V. 7, № 12. - P. 1617 - 1631.

37. Chen, C.H. Evolution of Interferon-Based Therapy for Chronic Hepatitis C [Электронный ресурс] / C.H. Chen, M.L. Yu // Hepat Res Treat. - 2010. - № 2010. Режим доступа: https: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2990099/

38. Clatts, M.C. Prevalence and incidence of HCV infection among Vietnam heroin users with recent onset of injection. M.C. Clatts, V. Colon-Lopez, L.M. Giang, L.A. Goldsamt // J Urban Health. - 2010. - V. 87, № 2. - P. 278 - 291.

39. Dat, H.T. Prevalence of HCV genotypes in Vietnamese patients at Medic Medical Center, Vietnam / H.T. Dat, N.B. Toan, V.D. Anh, P.T.T. Thuy // Hepatol Int. -2012. - № 6. PP.12-027.

40. Davis, G.L. Treatment of chronic hepatitis C with recombinant interferon alfa. A multicenter randomized, controlled trial / G.L. Davis, L.A. Balart, E.R. Schiff, K. Lindsay, H.C. Jr. Bodenheimer, R.P. Perrillo, W. Carey, I.M. Jacobson, J. Payne, J.L. Dienstag // N Engl J Med. - 1989. - V. 321, № 22. - P. 1501 - 1506.

41. Davis, G.L. Early virologic response to treatment with peginterferon alfa-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C / G.L. Davis, J.B. Wong, J.G. McHutchison, M.P. Manns, J. Harvey, J. Albrecht // Hepatology. - 2003. - № 38. -P. 645 - 652.

42. de Groen, R.A. Understanding the Innate Immune Response in Viral Hepatitis : Interferons and NK Cells [Электронный ресурс] / R.A. de Groen // Erasmus University Rotterdam. - 2017. Режим доступа: http: //hdl .handle.net/1765/101848

43. Di Bisceglie, A.M. Recombinant interferon alpha therapy for chronic hepatitis C: a randomized, double-blind, placebo controlled trial / A.M. Di Bisceglie, P. Martin, C. Kassianides, M. Lisker-Melman, L. Murray, J. Waggoner, Z. Goodman, S.M. Banks, J.H. Hoofnagle // N Engl J Med. - 1989. - № 321. - P. 1506 - 1510.

44. Di Bisceglie, A.M. Hepatitis C and hepatocellular carcinoma / A.M. Di Bisceglie // Hepatology. - 1997. - № 26. - P. 34S - 38S.

45. Dieterich, D. Simeprevir (TMC435) With Pegylated Interferon/Ribavirin in Patients Coinfected With HCV Genotype 1 and HIV-1: A Phase 3 Study / D. Dieterich, J.K. Rockstroh, C. Orkin, F. Gutierrez, M.B. Klein, J. Reynes et al. // Clinical Infectious Diseases. - 2014. - V. 59, № 11. - P. 1579 - 1587.

46. Do, S.H. Epidemiology of Hepatitis B and C Virus Infections and Liver Cancer in Vietnam / S.H. Do // Euroasian J Hepato-Gastroenterol. - 2015. - V. 5, № 1. - P. 49 - 51.

47. Dunford, L. Hepatitis C Virus in Vietnam: High Prevalence of Infection in Dialysis and Multi-Transfused Patients Involving Diverse and Novel Virus Variants / L. Dunford, M.J. Carr, J. Dean, A. Waters, L.T. Nguyen, T.H. Ta Thi, L.A. Thi, H.D.

Do, T.T. Thi, H.T. Nguyen, T.T. Do Diem, Q.P. Luu, J. Connell, S. Coughlan, H.T. Nguyen, W.W. Hall, L.A. Nguyen Thi // PLoS ONE. - 2012. - V. 7, № 8. - P. e41266.

48. Dusheiko, G. Ribavirin treatment for patients with chronic hepatitis C: results of a placebo-controlled trial / G. Dusheiko, J. Main, H. Thomas, O. Reichard, C. Lee, A. Dhillon, S. Rassam et al. // J. Hepatol. - 1996. - V. 25, № 5. - P. 591 - 598.

49. EASL. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection / European Association for the Study of the Liver (EASL) // J Hepatol. -2011. - V. 55, № 2. - P. 245 - 264.

50. EASL. Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2014 / European Association for the Study of the Liver (EASL) // J Hepatol. - 2014. - V. 61, № 2. - P. 373 - 395.

51. EASL. Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015 / European Association for the Study of the Liver (EASL) // J Hepatol. - 2015. - V. 63, № 1. - P. 199 - 236.

52. EASL. Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016 / European Association for the Study of the Liver (EASL) // J Hepatol. - 2016. - V. 66, № 1. - P. 153 - 194.

53. Everson, G.T. Sofosbuvir With Velpatasvir in Treatment-Naive Noncirrhotic Patients With Genotype 1 to 6 Hepatitis C Virus Infection: A Randomized Trial / G.T. Everson, W.J. Towner, M.N. Davis, D.L. Wyles, R.G. Nahass, P.J. Thuluvath, K. Etzkorn, F. Hinestrosa, M. Tong, M. Rabinovitz, J. McNally, D.M. Brainard, L. Han, B. Doehle, J.G. McHutchison, T. Morgan, R.T. Chung, T.T. Tran // Ann Intern Med. - 2015. - V. 163, № 11. - P. 818 - 826.

54. Fattovich, G. Morbidity and mortality in compensated cirrhosis type C: a retrospective follow-up study of 384 patients / G. Fattovich, G. Giustina, F. Degos, F. Tremolada, G. Diodati, P. Almasio, F. Nevens, A. Solinas, D. Mura, J.T. Brouwer, H. Thomas, C. Njapoum, C. Casarin, P. Bonetti, P. Fuschi, J. Basho, A. Tocco, A. Bhalla, R. Galassini, F. Noventa, S.W. Schalm, Realdi G // Gastroenterology. - 1997. - № 112. - P. 463 - 472.

55. Feld, J.J. Mechanism of action of interferon and ribavirin in treatment of hepatitis C / J.J. Feld, J.H. Hoofnagle // Nature. - 2005. - V. 436, № 7053. - P. 967 - 972.

56. Ferenci, P. Predicting sustained virological responses in chronic hepatitis C patients treated with peginterferon alfa-2a (40KD)/ribavirin / P. Ferenci, M.W. Fried, M.L. Shiffman, C.I. Smith, G. Marinos, F.L. Jr. Gonçales FL, D. Häussinger, M. Diago, G. Carosi, D. Dhumeaux, A. Craxi, M. Chaneac, K.R. Reddy // J Hepatol. -2005. - № 43. - P. 425 - 433.

57. Ferenci, P. Historical treatment of chronic hepatitis B and C / P. Ferenci // Gut. -1993. - № 34. - P. S69 - S73.

58. Fierer, D.S. Telaprevir in the treatment of acute hepatitis C virus infection in HIV-infected men / D.S. Fierer, D.T. Dieterich, M.P. Mullen, A.D. Branch, A.J. Uriel, D.C. Carriero et al. // Clin Infect Dis. - 2014. - V. 58, № 6. - P. 873 - 879.

59. Franco, S. Characterization and evolution of NS5A quasispecies of hepatitis C virus genotype 1b in patients with different stages of liver disease / S. Franco, M.G. Barcons, F.P. Basagoiti, I. Furcic, J.M. Sánchez-Tapias, J. Rodés, J.C. Sáiz // Journal of Medical Virology. - 2003. - № 71. - P. 195 - 204.

60. Fried, M.W. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection / M.W. Fried, M.L. Shiffman, K.R. Reddy, C. Smith, G. Marinos, F.L. Jr. Gonçales, D. Häussinger, M. Diago, G. Carosi, D. Dhumeaux, A. Craxi, A. Lin, J. Hoffman, J. Yu // N Engl J Med. - 2002. - V. 347, № 13. - P. 975 - 982.

61. Friedman, R.M. Treatment of Hepatitis C Infections with Interferon: A Historical Perspective / R.M. Friedman, S. Contente // Hepatitis Research and Treatment. -2010. - № 1. - P. 1 - 4.

62. Gane, E.J. Oral combination therapy with a nucleoside polymerase inhibitor (RG7128) and danoprevir for chronic hepatitis C genotype 1 infection (INFORM-1): a randomised, double-blind, placebo-controlled, dose-escalation trial / E.J. Gane,

S.K. Roberts, C.A. Stedman, P.W. Angus, B. Ritchie et al. // Lancet. - 2010. - № 376. - P. 1467 - 1475.

63. Geddawy, A. Direct Acting Anti-hepatitis C Virus Drugs: Clinical Pharmacology and Future Direction / A. Geddawy, Y.F. Ibrahim, N.M. Elbahie, M.A. Ibrahim // Journal of Translational Internal Medicine. - 2017. - V. 5, № 1. - P. 8 - 17.

64. Ghany, M.G. An update on treatment of genotype 1 chronic hepatitis C virus infection: 2011 practice guideline by the American Association for the Study of Liver / M.G. Ghany, D.R. Nelson, D.B. Strader, D.L. Thomas, L.B. Seeff // Hepatology. - 2011. - № 54. - P. 1433 - 1444.

65. Gish, R.G. Liver disease in Viet Nam: Screening, surveillance, management and education: A 5-year plan and call to action / T.D. Bui, C.T.K. Nguyen, D.T. Nguyen, H.V. Tran, D.M.T. Tran, H.N. Trinh // Journal of Gastroenterology and Hepatology.

- 2012. - № 27. - P. 238 - 247.

66. Gower, E. Global epidemiology and genotype distribution of the hepatitis C virus infection / E. Gower, C. Estes, S. Blach, K. Razavi-Shearer, H. Razavi // J Hepatol.

- 2014. - № 61. - P. S45 - S57.

67. Hadziyannis, S.J. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose / S.J. Hadziyannis, H.J. Sette, T.R. Morgan, V. Balan, M. Diago, P. Marcellin, G. Ramadori, H.J. Bodenheimer, D. Bernstein, M. Rizzetto, S. Zeuzem, P.J. Pockros, A. Lin, A.M. Ackrill // Ann Intern Med. - 2004. - V. 140, № 5. - P. 346 - 355.

68. Ha, S. Hepatitis C in Canada and the importance of risk-based screening / S. Ha, S. Totten, L. Pogany, J. Wu, M. Gale-Rowe // Can Commun Dis Rep. - 2016. - V. 42, № 3. - P. 57 - 62.

69. Hayes, C.N. Genetics of IL28B and HCV--response to infection and treatment / C.N. Hayes, M. Imamura, H. Aikata, K. Chayama // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. -2012. - V. 9, № 7. - P. 406 - 417.

70. Heathcote, E.J. Peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis C and cirrhosis / E.J. Heathcote, M.L. Shiffman, W.G. Cooksley, G.M. Dusheiko, S.S. Lee, L. Balart, R. Reindollar, R.K. Reddy, T.L. Wright, A. Lin, J. Hoffman, J. De Pamphilis // N Engl J Med. - 2000. - V. 343, № 23. - P. 1673 - 1680.

71. Hézode, C. Telaprevir and peginterferon with or without ribavirin for chronic HCV infection / C. Hézode, N. Forestier, G. Dusheiko, P. Ferenci, S. Pol, T. Goeser, J.P. Bronowicki, M. Bourlière, S. Gharakhanian, L. Bengtsson, L. McNair, S. George, T. Kieffer, A. Kwong, R.S. Kauffman, J. Alam, J.M. Pawlotsky, S. Zeuzem // N Engl J Med. - 2009. - № 360. - P. 1839 - 1850.

72. Hézode, C. Boceprevir and telaprevir for the treatment of chronic hepatitis C: safety management in clinical practice / C. Hézode // Liver International. - 2012. - № 32. -P. 32 - 38.

73. Hnatyszyn, H. Chronic hepatitis C and genotyping: the clinical significance of determining HCV genotypes / H. Hnatyszyn // Antivir Ther. - 2005. - V. 10, № 1. P. 1 - 11.

74. Hoofnagle, J.H. Treatment of chronic non-A, non-B hepatitis with recombinant human alpha interferon / J.H. Hoofnagle, K.D. Mullen, D.B. Jones, V. Rustgi, A. Di Bisceglie, M. Peters, J.G. Waggoner, Y. Park, E.A. Jones // N Engl J Med. - 1986. -№ 315. - P. 1575 - 1578.

75. Ishii, S. Immune responses during acute and chronic infection with hepatitis C virus / S. Ishii, M.J. Koziel // Clinical immunology. - 2008. - V. 128, № 2. - P. 133 - 147.

76. Jakobsen, J.C. Direct-acting antivirals for chronic hepatitis C [Электронный ресурс] / J.C. Jakobsen, E.E. Nielsen, J. Feinberg, K.K. Katakam, K. Fobian // Cochrane Database Syst Rev. - 2017. - № 9. Режим доступа:

https : //www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD012143.pub3/epdf/ full

77. Jensen, D.M. Early identification of HCV genotype 1 patients responding to 24 weeks peginterferon alpha-2a (40 kd)/ribavirin therapy / D.M. Jensen, T.R. Morgan, P. Marcellin, P.J. Pockros, K.R. Reddy, S.J. Hadziyannis, P. Ferenci, A.M. Ackrill, B. Willems // Hepatology. - 2006. - № 43. - P. 954 - 960.

78. Kallman, J.B. Vietnamese community screening for hepatitis B virus and hepatitis C virus / J.B. Kallman, S. Tran, A. Arsalla, D. Haddad, M. Stepanova, Y. Fang, V.J. Wrobel, M. Srishord, Z.M. Younossi // Journal of viral hepatitis. - 2011. - № 18. -P. 70 - 76.

79. Karageorgopoulos, D.E. Drug interactions between antiretrovirals and new or emerging direct-acting antivirals in HIV/hepatitis C virus coinfection / D.E. Karageorgopoulos, O. El-Sherif, S. Bhagani, S.H. Khoo // Curr Opin Infect Dis. -2014. - V. 27, № 1. - P. 36 - 45.

80. Kayali, Z. Finally sofosbuvir: an oral anti-HCV drug with wide performance capability / Z. Kayali, W.N. Schmidt // Pharmacogenomics and Personalized Medicine. - 2014. - № 7. - P. 387 - 398.

81. Khuroo, M.S. Diagnostic Accuracy of Point-of-Care Tests for Hepatitis C Virus Infection: A Systematic Review and Meta-Analysis / M.S. Khuroo, N.S. Khuroo // PloS ONE. - 2015. - V. 10, № 3. - P. e0121450.

82. Kiyosawa, K. Natural History of Hepatitis C / K. Kiyosawa, E. Tanaka, T. Sodeyama, S. Furuta // Intervirology. - 1994. - № 37. - P. 101 - 107.

83. Koff, R. Review article: the efficacy and safety of sofosbuvir, a novel, oral nucleotide NS5B polymerase inhibitor, in the treatment of chronic hepatitis C virus infection / R. Koff // Aliment Pharmacol Ther. - 2014. - V. 39, № 5. - P. 478 - 487.

84. Kwo, P.Y. Efficacy of boceprevir, an NS3 protease inhibitor, in combination with peginterferon alfa-2b and ribavirin in treatment-naive patients with genotype 1 hepatis C infection (SPRINT-1): an open-label, randomised, multicentre phase 2

triali / P.Y. Kwo, E.J. Läwitz, J. McCone, E.R. Schiff, J.M. Vierling, D. Pound // Lancet. - 2010. - № 376. - P. 705 - 716.

85. Lavenchy, D. Evolving epidemiology of hepatitis C virus / D. Lavenchy // Clin Microbiol Infect. - 2011. - № 17. - P. 107 - 115.

86. Lawitz, E. Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection / E. Lawitz, A. Mangia, D. Wyles D. et al. // N Engl J Med. - 2013. - № 368. - P. 1878 -1887.

87. Lee, M.H. Chronic hepatitis C virus infection increases mortality from hepatic and extrahepatic diseases: a community-based long-term prospective study / M.H. Lee, H.I. Yang, S.N. Lu, C.L. Jen, S.L. You, L.Y. Wang, C.H. Wang, W.J. Chen, C.J. Chen // J Infect Dis. - 2012. - V. 206, № 4. - P. 469 - 77.

88. Li, C. The genetic diversity and evolutionary history of hepatitis C virus in Vietnam / C. Li, M. Yuan, L. Lu, T. Lu, W. Xia, V.H. Pham, A.X. Vo, M.H. Nguyen, K. Abe // Virology. - 2014. - № 468. - P. 197 - 206.

89. Lindahl, K. High-dose ribavirin in combination with standard dose peginterferon for treatment of patients with chronic hepatitis C / K. Lindahl, L. Stahle, A. Bruchfeld, R. Schvarcz // Hepatology. - 2005. - № 41. - P. 275 - 279.

90. Lindenbach, B.D. Unravelling hepatitis C virus replication from genome to function / B.D. Lindenbach, C.M. Rice // Nature. - 2005. - № 436. - P. 933 - 938.

91. Lindsay, K.L. A randomized, double-blind trial comparing pegylated interferon alfa-2b to interferon alfa-2b as initial treatment for chronic hepatitis C / K.L. Lindsay, C. Trepo, T. Heintges, M.L. Shiffman, S.C. Gordon, J.C. Hoefs // Hepatology. -2001. - V. 34, № 2. - P. 395 - 403.

92. Lwin, A.A. Hepatitis C virus genotype distribution in Myanmar: Predominance of genotype 6 and existence of new genotype 6 subtype / A.A. Lwin, T. Sinji, M. Khin, N. Win, M. Obika, S. Okada et al. // Hepatol Res. - 2007. - № 37. - P. 337 - 345.

93. Maasoumy, B. Eligibility and safety of triple therapy for hepatitis C: lessons learned from the first experience in a real world setting / B. Maasoumy, K. Port, A.A. Markova, B.C. Serrano et al. // PLoS One. - 2013. - V. 8, № 2. - P. e55285.

94. Manns, M.P. The way forward in HCV treatment - finding the right path / M.P. Manns, G.R. Foster, J.K. Rockstroh // Nature Reviews Drug Discovery. - 2007. № 6. - P. 991 - 1000.

95. Manns, M.P. Long-term clearance of hepatitis C virus following interferon a-2b or peginterferon a-2b, alone or in combination with ribavirin / M.P. Manns, P.J. Pockros, G. Norkrans et al. // J. Viral Hepat. - 2013. - № 20. - P. 524 - 529.

96. Manns, M.P. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial / M.P. Manns, J.G. McHutchison, S.C. Gordon, V.K. Rustgi, M. Shiffman, R. Reindollar, Z.D. Goodman, K. Koury, M. Ling, J.K. Albrecht // Lancet. - 2001. - V. 358, № 9286. - P. 958 - 965.

97. Manns, M.P. Treating viral hepatitis C: efficacy, side effects, and complications / M.P. Manns, H. Wedemeyer, M. Cornberg // Gut. - 2006. - V. 55, № 9. - P. 1350 -1359.

98. Marinho, R.T. Hepatitis C, stigma and cure / R.T. Marinho, D.P. Barreira // World Journal of Gastroenterology. - 2013. - V. 19, № 40. - P. 6703 - 6709.

99. Mauss, S. Hepatology - A Clinical text book / S. Mauss, J. Rockstroh, H. Wedemeyer, T. Berg, C. Sarrazin. - 8-е изд. , перераб. и доп. - Hamburg: Medizin Fokus Verlag, 2017. - 729 c.

100. McHutchison, J.G. Telaprevir with peginterferon and ribavirin for chronic HCV genotype 1 infection / J.G. McHutchison, G.T. Everson, S.C. Gordon, I.M. Jacobson, M. Sulkowski, R. Kauffman, L. McNair, J. Alam, A.J. Muir // N Engl J Med. - 2009. - № 360. - P. 1827 - 1838.

101. McHutchison, J.G. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C / J.G. McHutchison, S.C. Gordon, E.R. Schiff, M.L. Shiffman, W.M. Lee, V.K. Rustgi, Z.D. Goodman, M.H. Ling, S. Cort, J.K. Albrecht // N Engl J Med. - 1998. - № 339. - P. 1485 - 1492.

102. McHutchison, J.G. Telaprevir for previously treated chronic HCV infection / J.G. Mc Hutchison, M.P. Manns, A.J. Muir, N.A. Terrault, I.M. Jacobson et al. // N Engl J Med. - 2010. - № 362. - P. 1292 - 1303.

103. Messina, J.P. Global Distribution and Prevalence of Hepatitis C Virus Genotypes / J.P. Messina, I. Humphreys, A. Flaxman et al. // Hepatology. - 2015. - V. 61, № 1.

- P. 77 - 87.

104. Micallef, J.M. Spontaneous viral clearance following acute hepatitis C infection: a systematic review of longitudinal studies / J.M. Micallef, J.M. Kaldor, G.J. Dore // J Viral Hepat. - 2006. - V. 13, № 1. - P. 34 - 41.

105. Minh, N.H. The Distribution Pattern of Hepatitis C Virus Genotypes in Vietnam Based on the Non-structural 5B Region / N.H. Minh // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2015. - V. 13, № 7. - P. 1385.

106. Missiha, S.B. Disease Progression in Chronic Hepatitis C: Modifiable and Nonmodifiable Factors / S.B. Missiha, M. Ostrowski, E.J. Heathcote // Gastroenterology. - 2008. - V. 134, № 6. - P. 1699 - 1714.

107. Mitchell, A.E. Institute of Medicine recommendations for the prevention and control of hepatitis B and C / A.E. Mitchell, H.M. Colvin, R. Palmer Beasley // Hepatology.

- 2010. - V. 51, № 3. - P. 729 - 733.

108. Murphy, D.G. Hepatitis C virus genotype 7, a new genotype originating from Central Africa / D.G. Murphy, E. Sablon, J. Chamberland, E. Fournier, R. Dandavino, C.L. Tremblay // J Clin Microbiol. - 2015. - V. 53, № 3. - P. 967 - 972.

109. Murphy, D.G. Use of sequence analysis of the NS5B region for routine genotyping of hepatitis C virus with reference to C/E1 and 5' untranslated region sequences /

D.G. Murphy, B. Willems, M. Deschênes, N. Hilzenrat, R. Mousseau, S. Sabbah // J Clin Microbiol. - 2007. - V. 45, № 4. - P. 1102 - 1112.

110. Nadol, P. High hepatitis C virus (HCV) prevalence among men who have sex with men (MSM) in Vietnam and associated risk factors: 2010 Vietnam Integrated Behavioural and Biologic Cross-Sectional Survey / P. Nadol, S. O'Connor, H. Duong, T. Mixson-Hayden, T.H. Tram, G.L. Xia, J. Kaldor, M. Law, T. Nguyen // Sex Transm Infect. - 2016. - V.92, № 7. - P. 542 - 549.

111. Nakata, S. Hepatitis C and B virus infections in populations at low or high risk in Ho Chi Minh and Hanoi, Vietnam / S. Nakata, P. Song, D.D. Duc, X.Q. Nguyen, K. Murata, F. Tsuda, H. Okamoto H // J Gastroenterol Hepatol. - 1994. - V. 9, № 4.

- p. 416 - 419.

112. Nguyen, V.T. Prevalence and risk factors for hepatitis C infection in rural north Vietnam / , V.T. Nguyen, M.L. McLaws, G.J. Dore // Hepatology international. -2007. № 1. - P. 387 - 393.

113. Oliveira, A.C. Association between age at diagnosis and degree of liver injury in hepatitis C / A.C. Oliveira, A.C. Bortotti, N.N. Nunes, I.A. El Bacha, E.R. Parise // Braz J Infect Dis. - 2014. - V. 18, № 5. - P. 507 - 511.

114. Papatheodoridis, G.V. Barriers to care and treatment for patients with chronic viral hepatitis in Europe: a systematic review / G.V. Papatheodoridis, E. Tsochatzis, S. Hardtke, H. Wedemeyer // Liver Int. (2014). - V. 34, № 10. - P. 1452 - 1463.

115. Pawlotsky, J.M. Factors effecting treatment responses to interferon-alpha in chronic hepatitis C / J.M. Pawlotsky, F. Roudot-Thoraval, A. Bastie, F. Darthuy, J. Rémiré, J.M. Métreau, E.S. Zafrani, J. Duval, D. Dhumeaux // J Infect Dis. -1996.

- V. 174, № 1. - P. 1 - 7.

116. Pearlman, B.L. Treatment extension to 72 weeks of peginterferon and ribavirin in hepatitis C genotype 1-infected slow responders / B.L. Pearlman, C. Ehleben, S. Saifee // Hepatology. - 2007. - № 46. - P. 1688 - 1694.

117. Petruzziello, A. Global epidemiology of hepatitis C virus infection: An up-date of the distribution and circulation of hepatitis C virus genotypes / A. Petruzziello, S. Marigliano, G. Loquercio, A. Cozzolino, C. Cacciapuoti // World Journal of Gastroenterology. - 2016. - V. 22, № 34. - P. 7824 - 7827.

118. Pham, H.V. Very high prevalence of hepatitis C virus genotype 6 variants in southern Vietnam: large-scale survey based on sequence determination / H.V. Pham, H.D.P. Nguyen, P.T. Ho et al. // Japanese journal of infectious diseases. - 2011. - V. 64, № 6. - P. 537 - 539.

119. PhRMA. Twenty-Five Years of Progress Against Hepatitis C: Setbacks and Stepping Stones / PhRMA. Washington D.C., 2014. - 20 c.

120. Planas, R. Natural history of decompensated hepatitis C virus-related cirrhosis. A study of 200 patients / R. Planas, B. Balleste, M.A. Alvarez, M. Rivera, S. Montoliu, J.A. Galeras, J. Santos, S. Coll, R.M. Morillas, R. Sola. // J Hepatol. - 2004. - V. 40, № 5. - P. 823 - 830.

121. Poordad, F. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection / F. Poordad, J. McCone, B.R. Bacon, S. Bruno, M.P. Manns, M.S. Sulkowski. // N Engl J Med. - 2011. - № 364. - P. 1195 - 1206.

122. Poynard, T. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C / T. Poynard, P. Bedossa, P. Opolon // Lancet. - 1997. - V. 349, № 9055. - P. 825 - 832.

123. Poynard, T. Randomised trial of interferon alpha2b plus ribavirin for 48 weeks or for 24 weeks versus interferon alpha2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C / T. Poynard, P. Marcellin, S.S. Lee, C. Niederau, G.S. Minuk, G. Ideo, V. Bain, J. Heathcote, S. Zeuzem, C. Trepo, J. Albrecht // Lancet. - 1998. - V. 352, № 9138. - P. 1426 - 1432.

124. Quesada, P. Hepatitis C virus seroprevalence in the general female population from 8 countries / P. Quesada, D. Whitby, Y. Benavente, W. Miley, N. Labo, S. Chichareon et al. // J Clin Viro. - 2015. - № 68. - P. 89 - 93.

125. Rachel, H.W. Natural history of hepatitis C / H.W. Rachel, G. Dusheiko // Journal of Hepatology. - 2014. - № 61. - P. S58 - S68.

126. Rao, V.B. Hepatitis C seroprevalence and HIV co-infection in sub-Saharan Africa: a systematic review and meta-analysis / V.B. Rao, N. Johari, P. du Cros, J. Messina, N. Ford, G.S. Cooke. // Lancet Infect Dis. - 2015. - V. 15, № 7. - P. 819 - 824.

127. Reddy, K.R. Efficacy and safety of pegylated (40-kd) interferon alpha-2a compared with interferon alpha-2a in noncirrhotic patients with chronic hepatitis C / K.R. Reddy, T.L. Wright, P.J. Pockros, M. Shiffman, G. Everson et al. // Hepatology. -2001. - V. 33, № 2. - P. 433 - 438.

128. Rehermann, B. Immunological aspects of antiviral therapy of chronic hepatitis B virus and hepatitis C virus infections / B. Rehermann, A. Bertoletti // J Hepatol. -2015. - V. 61, № 2. - P. 712 - 721.

129. Rong, X. Increased prevalence of hepatitis C virus subtype 6a in China: a comparison between 2004-2007 and 2008-2011 / X. Rong, R. Xu, H. Xiong, M. Wang, K. Huang, Q. Chen et al. // Arch Virol. - 2014. - № 159. - P. 3231 - 3237.

130. Rosen, H. Clinical practice. Chronic hepatitis C infection / H. Rosen // N Engl J Med. - 2011. - V. 364, № 25. - P. 2429 - 2438.

131. Sarin, S.K. Natural history of HCV infection / S.K. Sarin, M. Kumar // Hepatol Int. - 2012. - V. 6, № 4. - P. 684 - 695.

132. Sarrazin, C. Resistance to direct antiviral agents in patients with hepatitis C virus infection / C. Sarrazin, S. Zeuzem // Gastroenterology. - 2010. - V. 138, № 2. P. 447 - 462.

133. Satoh, S. Ribavirin suppresses hepatic lipogenesis through inosine monophosphate dehydrogenase inhibition: Involvement of adenosine monophosphate-activated

protein kinase-related kinases and retinoid X receptor a / S. Satoh, K. Mori, D. Onomura, Y. Ueda et al. // Hepatology Communications. - 2017. - V. 1, № 6. - P. 550 - 563.

134. Schinazi, R.F. "Sofosbuvir (Sovaldi): The First-in-Class HCV NS5B Nucleotide Polymerase Inhibitor". Innovative Drug Synthesis. / R.F. Schinazi, J. Shi, T. Whitaker; под общ. ред. J.J. Li, D.S. Johnson . NJ, USA: John Wiley & Sons, 2015.

- 341 с.

135. Sen, G. Viruses and interferons / G. Sen // Annual Review of Microbiology. - 2001.

- № 55. - P. 255 - 281.

136. Sherman, K.E. Response-guided telaprevir combination treatment for hepatitis C virus infection / K.E. Sherman, S.L. Flamm, N.H. Afdhal, D.R. Nelson, M.S. Sulkowski , G.T. Everson et al. // N Engl J Med. - 2011. - № 365. - P. 1014 - 1024.

137. Sievert, W. A systematic review of hepatitis C virus epidemiology in Asia, Australia and Egypt / W.Sievert, I. Altraif, H.A. Razavi, A. Abdo, E.A. Ahmed, A. Alomair et al. // Liver Int. - 2011. - V. 31, № 2. - P. 61 - 80.

138. Simmonds, P. Consensus proposals for a unified system of nomenclature of hepatitis C virus genotypes / P. Simmonds, J. Bukh, C. Combet, G. Deleage, N. Enomoto, S. Feinstone // Hepatology. - 2005. - V. 42, № 4. - P. 962 - 973.

139. Smith, D.B. Expanded classification of hepatitis C virus into 7 genotypes and 67 subtypes: updated criteria and genotype assignment web resource / D.B. Smith, J. Bukh, C. Kuiken, A.S. Muerhoff, C.M. Rice, J.T. Stapleton, P. Simmonds // Hepatology. - 2014. - V. 59, № 1. - P. 318 - 327.

140. Swain, M.G. A sustained virologic response is durable in patients with chronic hepatitis C treated with peginterferon alfa-2a and ribavirin / M.G. Swain, M.Y. Lai, M.L. Shiffman, W.G. Cooksley, S. Zeuzem, D.T. Dieterich, A. Abergel, M.G. Pessoa, A. Lin, A. Tietz, E.V. Connell, M. Diago. // Gastroenterology. - 2010. - № 139. - P. 1593-1601.

141. Tan, S.S. Safety and efficacy of an escalating dose regimen of pegylated interferon alpha-2b in the treatment of haemodialysis patients with chronic hepatitis C / S.S. Tan, M.R. Abu Hassan, A. Abdullah, B.P. Ooi, T. Korompis, M.I. Merican. // J Viral Hepat. - 2010. - V. 17, № 6. - P. 410 - 418.

142. Tanimoto, T. Multiple routes of hepatitis C virus transmission among injection drug users in Hai Phong, Northern Vietnam / T. Tanimoto, H.C. Nguyen, A. Ishizaki, P.T. Chung, T.T. Hoang, V.T. Nguyen, S. Kageyama, S. Oka, V.T. Pham, H. Ichimura // J Med Virol. - 2010. - V. 82, № 8. - P. 1355 - 1363.

143. Thomas, D.L. Global control of hepatitis C: where challenge meets opportunity / D.L. Thomas // Nature medicine. - 2013. - V. 19, № 7. - P. 850 - 858.

144. Tran, H.T. Prevalence of hepatitis virus types B through E and genotypic distribution of HBV and HCV in Ho Chi Minh City, Vietnam / H.T. Tran, H. Ushijima, V.X. Quang, N. Phuong, T.C. Li, S. Hayashi, T.X. Lien, T. Sata, K. Abe // Hepatol Res. - 2003. - V. 26, № 4. - P. 275 - 280.

145. Valsamakis, A. Molecular testing in the diagnosis and management of chronic hepatitis B / A. Valsamakis // Clin Microbiol Rev. - 2007. - V. 20, № 3. - P. 426 -439.

146. van der Meer, A.J. Association between sustained virological response and all-cause mortality among patients with chronic hepatitis C and advanced hepatic fibrosis / A.J. van der Meer, B.J. Veldt, J.J. Feld, H. Wedemeyer, J.F. Dufour // JAMA. -2012. - V. 308, № 24. - P. 2584 - 2593.

147. Wasley, A. Review Epidemiology of hepatitis C: geographic differences and temporal trends / A. Wasley, M.J. Alter // Semin Liver Dis. - 2000. - V. 20, № 1. -P. 1 - 16.

148. Werner, T. Treatment of hepatitis C in renal transplantation candidates: a singlecenter experience / T. Werner, B. Aqel, V. Balan, T. Byrne, E. Carey, D. Douglas // Transplantation. - 2010. - V. 90, № 4. - P. 407 - 411.

149. Westbrook, R.H. Natural history of hepatitis C / R.H. Westbrook, G. Dusheiko // J Hepatol. - 2014. - V. 61, № 1. - P. 58 - 68.

150. WHO Global Hepatitis Programme. Grazoprevir/Elbasvir for the treatment of Hepatitis C [Электронный ресурс]. - 2017. - Режим доступа: http://www.who. int/selection_medicines/committees/expert/21 /applications/s6_elbas vir_grazoprevir_add.pdf

151. WHO. Global hepatitis report 2017 [Электронный ресурс]. - 2017. - Режим доступа: http://www.who.int/hepatitis/publications/global-hepatitis-report2017/en/

152. WHO Representative Office Vietnam. Hepatitis C Fact sheet [Электронный ресурс]. - 2018. - Режим доступа:

http: //www.wpro .who .int/vietnam/topics/hepatitis/factsheet_hepc/en/

153. Wiktor, S.Z. What is the impact of treatment for hepatitis C virus infection? / S.Z. Wiktor, J.D. Scott // Lancet. - 2017. - V. 390, № 10090. - P. 107 - 109.

154. Yang, J.D. Hepatocellular carcinoma: A global view / J.D. Yang, L.R. Roberts // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. - 2010. -V. 7, № 8. - P. 448 - 458.

155. Yoshida, H. Interferon therapy reduces the risk for hepatocellular carcinoma: national surveillance program of cirrhotic and noncirrhotic patients with chronic hepatitis C in Japan. IHIT Study Group. Inhibition of Hepatocarcinogenesis by Interferon Therapy / H. Yoshida, Y. Shiratori, M. Moriyama, Y. Arakawa, T. Ide, M. Sata et al. // Ann Intern Med. - 1999. - V.131, № 3. - P. 174 - 181.

156. Zeuzem, S. Peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis C / S. Zeuzem, S.V. Feinman , J. Rasenack, E.J. Heathcote, M.Y. Lai , E. Gane et al. // N Engl J Med. - 2000. - V. 343, № 23. - P. 1666 - 1672.

157. Zeuzem, S. Do differences in pegylation of interferon alfa matter? / S. Zeuzem // Gastroenterology. - 2010. - V. 138, № 1. - P. 34 - 36.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Классификация степени тяжести цирроза печени

по Чайлд-Пью (СЫШ-Р^Ь) [12] (справочное)

Показатель Баллы

1 2 3

Асцит Нет Небольшой Умеренный/ большой

Энцефалопатия Нет Небольшая/ умеренная Умеренная/ выраженная

Уровень билирубина (мг/дл) < 2.0 2 - 3 > 3.0

Уровень альбумина (г/л) > 3.5 2.8 - 3.5 < 2.8

Удлинение протромбинового времени (сек.) 1 - 3 4 - 6 > 6.0

Общее количество баллов Класс

5 - 6 А

7 - 9 В

10 - 15 С