Определение тактики ведения больных хроническим гепатитом С с исходом в цирроз печени на основании их клинико-лабораторной характеристики тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат наук Сухорук, Анастасия Александровна

• Сухорук, Анастасия Александровна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Сухорук, Анастасия Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ИСХОДАХ ГЕПАТИТА С: ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ, КЛИНИЧЕСКИЕ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома как исходы хронического гепатита С

1.2 Трансплантация печени у пациентов с терминальной стадией хронического гепатита С: возможности и ограничения

1.3 Этиотропная терапия хронического гепатита С как профилактика развития цирротической стадии

1.4 Противовирусная терапия цирроза печени в исходе хронического гепатита С

1.5 Противовирусная терапия возвратной ВГС-инфекции

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Общая характеристика пациентов

2.2 Клинико-лабораторное и инструментальное обследование

2.3 Использованные лекарственные препараты

2.4 Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3 КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ И ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ, СТРАДАЮЩИХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С С ИСХОДОМ В ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ

3.1 Социально-демографическая, эпидемиологическая и клиническая характеристика пациентов

3.2 Молекулярно-биологическая и молекулярно-генетическая характеристика вируса гепатита С

, , • • -3

3.3 Анализ биохимических показателей крови

3.4 Анализ уровня альфа-фетопротеина

3.5 Анализ гематологических показателей

ГЛАВА 4 ЭТИОТРОПНАЯ ТЕРАПИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА

С У ПАЦИЕНТОВ С ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ

ГЛАВА 5 КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ И ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ, ПЕРЕНЕСШИХ ТРАНСПЛАНТАЦИЮ ПЕЧЕНИ

5.1 Предоперационный период: клинико-лабораторная и инструментальная характеристика пациентов

5.2 Ранний послеоперационный период: лабораторная характеристика пациентов

5.3 Поздний послеоперационный период: клинико-лабораторная характеристика острой фазы возвратной ВГС-инфекции

5.4 Поздний послеоперационный период: клинико-лабораторная и инструментальная характеристика хронической фазы возвратной ВГС-

инфекции

ГЛАВА 6 ПРОТИВОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ ВОЗВРАТНОЙ ВГС-ИНФЕКЦИИ

6.1 Вирусная кинетика

6.2 Динамика показателей биохимического анализа крови

6.3 Нежелательные явления

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АлАТ - аланинаминотрансфераза

АсАТ - аспартатаминотрансфераза

БВО - быстрый вирусологический ответ

ВГН - верхняя граница нормы

ВГС - вирус гепатита С

ВН - вирусная нагрузка

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ВРВП - варикозное расширение вен пищевода

ГГТП - гамма-глютамилтанспептидаза

ГЦК - гепатоцеллюлярная карцинома

ИМТ - индекс массы тела

МРТ - магнитно-резонансная томография

НГН - нижняя граница нормы

ОТП - ортотопическая трансплантация печени

ПегИНФ - пегилированный интерферон-альфа

ПППД - препараты прямого противовирусного действия

ПТИ - протромбиновый индекс

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РВО - ранний вирусологический ответ

РНК - рибонуклеиновая кислота

УВО - устойчивый вирусологический ответ

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФГДС - фиброгастродуоденоскопия

ХГС - хронический гепатит С

ЩФ - щелочная фосфатаза

F - степень фиброза по шкале МЕТА VIR

W - неделя противовирусной терапии

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Определение тактики ведения больных хроническим гепатитом С с исходом в цирроз печени на основании их клинико-лабораторной характеристики»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Число пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС) постоянно увеличивается, занимая лидирующие позиции (60 - 70%) в структуре хронических заболеваний печени [35, 50, 57].

Заболевание, обусловленное вирусом гепатита С (ВГС), широко распространено во всех регионах мира. Высокая распространенность в группах пациентов молодого возраста позволяет отнести ХГС к социально-значимым болезням [6, 174, 182].

За тринадцать лет наблюдения (1999 - 2012гг.) заболеваемость ХГС в Российской Федерации увеличилась с 12,9 до 39,1°/оооо> в Северо-Западном федеральном округе - с 34,6 до 68,4°/оооо- В 2010г. в Санкт-Петербурге этот показатель достиг 125,7°/оооо [5, 6, 32, 33, 35].

ХГС - одна из ведущих причин формирования цирроза печени [31, 49, 166, 182]. Установлено, что через 10 лет от момента инфицирования формируется цирроз печени в 5 - 10% случаев, а через 20 - 30 лет уже в 20 - 25%. В большинстве развитых стран ХГС с исходом в цирроз занимает первое место в структуре смертности от заболеваний печени [145, 174]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в настоящее время в мире около 350 тысяч пациентов ежегодно умирает от причин, обусловленных ХГС [182].

Именно цирроз печени в исходе ХГС является наиболее частым показанием к проведению ортотопической трансплантации печени (ОТП), как в Европе и США (до 40 - 50% всех трансплантаций печени), так и в ведущих российских центрах [10, 11, 48, 145].

По данным ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Минздрава России, 29 - 35% пациентов в листе ожидания на трансплантацию имеют цирроз печени в исходе ХГС [7, 8, 13].

В случае выполнения трансплантации на фоне активно текущего вирусного гепатита С рецидив заболевания происходит в 90 - 100% случаев [24, 105, 175].

Степень разработанности темы исследования

В клинической практике наиболее значимым является ведение пациентов с ХГС в цирротической стадии.

Проведение противовирусной терапии (ПВТ) с использованием интерферонов ограничено, с одной стороны, её низкой эффективностью, с другой стороны, наличием противопоказаний к назначению, длительностью курса и развитием нежелательных явлений, приводящих к ее отмене [72, 75]. Использование препаратов прямого противовирусного действия (ПППД) в сочетании с интерферонами и рибавирином может значительно повысить эффективность ПВТ [1, 70, 84, 86].

Возможности выполнения трансплантации печени в Российской Федерации в несколько раз меньше реальной потребности [9, 10]. Эффективность лечения пациентов с рецидивом ХГС в трансплантате сопоставима с эффективностью лечения компенсированного цирроза печени и не превышает 40% [120, 153].

Несмотря на большое число пациентов, в России до сих пор окончательно не определена тактика ведения пациентов с диагнозом ХГС с исходом в цирроз печени, что и предопределило проведение настоящего исследования.

Цель исследования

Оптимизировать тактику ведения пациентов с циррозом печени, этиологически обусловленным хронической ВГС-инфекцией, на основании анализа результатов комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования.

Задачи исследования

1. Охарактеризовать естественное течение цирроза печени в исходе ХГС и оценить влияние противовирусной терапии на дальнейшее развитие заболевания.

2. Проанализировать клинико-лабораторные и инструментальные характеристики пациентов, перенесших трансплантацию печени.

3. Оценить эффективность и безопасность противовирусной терапии у пациентов с диагнозом ХГС в цирротической стадии, а также после трансплантации печени.

4. Разработать оптимальный алгоритм тактики ведения пациентов с циррозом печени, этиологически обусловленным хронической ВГС-инфекцией.

Научная новизна

Получены новые данные о естественном течении цирроза печени, этиологически обусловленного ВГС, и о влиянии этиотропной терапии на дальнейшее развитие заболевания.

Впервые на основании комплексного динамического клинико-лабораторного и инструментального обследования дана характеристика ХГС с исходом в цирроз печени с позиции формирования группы пациентов, нуждающихся в трансплантации печени.

Дополнено представление об обосновании проведения противовирусной терапии в дотрансплантационном периоде в качестве меры, позволяющей снизить потребность в трансплантации печени.

Получены новые данные о естественном течении возвратной ВГС-инфекции.

Впервые в Северо-Западном Федеральном округе внедрена программа этиотропной терапии рецидива гепатита С после трансплантации печени и получены новые данные о её безопасности и эффективности у данной группы пациентов.

Теоретическая и практическая значимость работы

Показано влияние противовирусной терапии на естественное течение цирроза печени в исходе ХГС.

, , >

Обосновано проведение противовирусной терапии в дотрансплантационном

периоде в качестве меры, позволяющей снизить потребность в трансплантации печени.

Выявлены особенности течения возвратной ВГС-инфекции у пациентов, перенесших трансплантацию печени.

Разработан алгоритм тактики ведения пациентов с циррозом печени в исходе ХГС.

Результаты исследования используются в практической деятельности СПбГБУЗ «Клиническая инфекционная больница им. С.П. Боткина», ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Минздрава России, ФГБУ «Научно-исследовательский институт гриппа» Минздрава России, педагогическом процессе кафедры инфекционных болезней взрослых и эпидемиологии ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России, а также в научной работе ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Минздрава России и ФГБУ «Научно-исследовательский институт гриппа» Минздрава России.

Методология и методы исследования

В работе применена методология специального научного познания с использованием системного подхода, основанного на методах доказательной медицины. Продуктивно применены клинические, инструментальные, лабораторные методы оценки состояния пациента.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Естественное течение цирроза печени в исходе ХГС характеризовалось астено-вегетативным, диспепсическим, гепатопривным, цитолитическим и экскреторно-билиарным синдромами, а также низкой вирусной нагрузкой и повышением уровня альфа-фетопротеина. Противовирусная терапия ХГС на

стадии цирроза печени приводила к стабилизации течения заболевания и снижению потребности в проведении трансплантации печени.

2. Возвратная ВГС-инфекция после трансплантации печени, являясь закономерной, протекала в субклинической форме с низкой цитолитической активностью, высокой вирусной нагрузкой в момент рецидива.

3. Эффективность этиотропной терапии с использованием пролонгированного интерферона-альфа в сочетании с рибавирином у пациентов, перенесших трансплантацию печени, достигала 41,7% и сопровождалась развитием гематологических нежелательных явлений в 61,5% случаев.

Степень достоверности и апробация работы

Степень достоверности результатов проведенного исследования определяется соответствием его дизайна критериям доказательной медицины, анализом репрезентативных выборок обследованных пациентов, достаточным объемом выполненных наблюдений с использованием современных разноплановых методов исследования. Примененные статистические методы адекватны поставленным задачам, а сформулированные положения, выводы и практические рекомендации аргументированы и логически вытекают из анализа полученных данных.

Результаты исследования доложены на 10-й Юбилейной Российско-итальянской конференции «Актуальные вопросы социально-значимых вирусных инфекций» (г. Великий Новгород, 26 - 27 мая 2011г.), IV Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (г. Москва, 26 - 28 марта 2012г.), 11-й Российско-итальянской конференции «Актуальные вопросы социально-значимых вирусных инфекций» (г. Калининград, 24 - 25 мая 2012г.), ЬХХ1У научно-практической конференции «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины - 2013» (г. Санкт-Петербург, 11 апреля 2013г.), XVI Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей (с международным участием) «Фундаментальная наука и клиническая медицина — Человек и его здоровье» (г. Санкт-Петербург, 20 апреля

2013г.), 10-м Международном симпозиуме гепатологов Беларуси «Актуальные вопросы гепатологии: экспериментальная гепатология, терапевтическая гепатология, хирургическая гепатология» (г. Гродно, респ. Беларусь, 26 - 27 сентября 2013 г.), заседании Ассоциации врачей-инфекционистов Санкт-Петербурга и Ленинградской области (г. Санкт-Петербург, 17 октября 2013 г.).

Стендовый доклад представлен на V Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (г. Москва, 25 - 27 марта 2013).

По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе 4 - в журналах, рекомендуемых ВАК Министерства образования и науки РФ.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Определение темы, формулировка цели и задач исследования проведены совместно с научным руководителем. Подбор, клиническое обследование и наблюдение пациентов, формирование групп исследования, ретроспективный анализ историй болезни выполнялись непосредственно диссертантом. Обзор литературы, статистическая и графическая обработка полученных данных, иллюстративный материал, публикации по теме диссертации, а также написание диссертации проведены автором самостоятельно.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 137 страницах компьютерного набора, состоит из введения, 6 глав (обзора литературы, описания материалов и методов, четырех глав результатов собственных исследований), заключения, выводов, практических рекомендаций, перспектив дальнейшей разработки темы, списка литературы, включающего 59 отечественных и 126 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 17 таблицами и 25 рисунками.

: 1 • ■ • • ' ' il ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ИСХОДАХ ГЕПАТИТА С: ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ, КЛИНИЧЕСКИЕ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ

АСПЕКТЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Геном ВГС был идентифицирован методом клонирования ДНК-копии вируса в 1988г. группой американских исследователей под руководством М. Houghtona и Q. Choo [80]. С этого момента гепатит С (острый и хронический) обрел свою нозологическую самостоятельность, окончательно выйдя из группы «ни А, ни В гепатитов». Острый гепатит С (ОГС) регистрируется редко, так как в основном заболевание протекает в легкой степени тяжести и латентно. Летальный исход для ОГС не характерен. Однако, хронизация патологического процесса в печени развивается у большинства пациентов, достигая 80%. Именно по этой причине ХГС является актуальной проблемой в глобальном масштабе [166].

В настоящее время, по данным ВОЗ, в мире насчитывается около 185 млн. пациентов с диагнозохМ ХГС, из них в Европе проживает более 9 млн. [132, 149, 182].

По данным на 31.12.2012г. показатель болезненности ХГС в Российской Федерации составил 337,50/000(ь в Северо-Западном Федеральном округе -560,2°/ооо(ь в Санкт-Петербурге - 763,8°/00оо- ГТо мнению ведущих отечественных эпидемиологов, на территории России в настоящее время проживают более 2 млн. пациентов с диагнозом ХГС [6, 49].

В этиологической структуре хронических вирусных заболеваний печени, ХГС устойчиво занимает первое место — по данным 2010 г. его доля составляет 73,8%. [32, 33, 50].

В Санкт-Петербурге уровень заболеваемости ХГС увеличивается из года в год и достигает 125,7 случая на 100 тыс. населения (2010г.), что в три раза превышает данный показатель в среднем по России [5, 6, 32].

Известно семь генотипов ВГС и множество субтипов (более 100), распространенность которых в мире значительно различается. В Юго-Восточной

Азии чаще всего регистрируются генотипы 1 (субтип 1Ь), 2 (субтип 2а), 3 (субтип ЗЬ), 5 (субтип 5а) и 5 (субтип 6а). В Российской Федерации, также как и в Европе, доминируют генотипы 1 (субтипы 1а и 1Ь), 2 (субтип 2а) и 3 (субтип За) [17, 45, 99, 174, 182].

1.1 Цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома как исходы

хронического гепатита С

Хорошо известно, что естественное течение ХГС в 20% случаев заканчивается цирротической стадией. Кроме того, в исходе ХГС возможна малигнизация патологического процесса. Доказательством вышесказанного, является мнение экспертов: причиной 27% всех циррозов печени и 25% случаев гепатоцеллюлярной карциномы в мире является ХГС [174].

В работе американских исследователей показано, что распространенность цирроза печени в исходе ХГС за десять лет наблюдения (1996 - 2006гг.) увеличилась в два раза - с 9% до 18,5%, а его декомпенсированной стадии - с 5 до 11%. По прогнозу авторов, максимальных значений число пациентов с циррозом печени в исходе ХГС достигнет в 2030 году [126, 158].

Анализ этиологической принадлежности 1300 случаев цирроза печени, проведенный доктором А.Н. Бобровым и соавторами, показал, что доля ВГС-ассоциированного заболевания составляет 24,9%, занимая в этиологической структуре второе место после алкогольного. За 14-летний период наблюдения (1996 - 2010 гг.) за пациентами с ХГС, авторы выявили рост численности пациентов с циррозом печени на 30,7% [3].

Наиболее важным и окончательно не решенным остается вопрос о скорости прогрессирования ХГС до стадии цирроза печени. Исследования последних лет указывают на возможную зависимость данного процесса от характеристик пациента: пола, расы, возраста и злоупотребления алкогольными напитками. В литературе широко обсуждается вопрос и о значении вирусологической составляющей в естественном течении заболевания (количества РНК ВГС и его

генотипа). Кроме того, опубликованы данные, доказывающие определенную роль сопутствующих заболеваний в развитии цирроза печени у пациентов с ХГС. Эпидемиологи в своих работах обращают внимание клиницистов на влияние путей передачи ВГС в процессе прогрессирования заболевания. Известно, что синдром цитолиза, а именно его выраженность, в ряде случаев также определяет скорость прогрессии ХГС от минимального фиброза печени (F0 - 2) к выраженному (F3-4) [2, 15,21,22,29,39,51, 118, 137].

В своей работе группа авторов объединила все вышеперечисленные факторы и предложила схему (Рисунок 1) прогрессирования хронических вирусных гепатитов, включая ХГС, в цирроз печени [137].

По мнению учёных, риск развития цирротической трансформации печени спустя двадцать лет после инфицирования в среднем составляет 16 - 20% [137].

По данным реальной клинической практики медиана выживаемости у пациентов с компенсированным циррозом печени в исходе хронических вирусных гепатитов составляет двенадцать лет. Значительно ниже данный показатель у пациентов с декомпенсированной стадией цирроза печени; он не превышает двух лет [64].

Огромную роль в длительности цирротической стадии ХГС играет наличие осложнений: асцит, кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода (ВРВП), присоединение бактериальных инфекций. У пациентов с ХГС в цирротической стадии тяжелые осложнения ежегодно выявляются в 5,6 — 8,3% случаев. В основном именно они приближают летальный исход заболевания. Исследователи утверждают, что кумулятивная 6-летняя смертность у пациентов с компенсированным циррозом печени, осложненным ВРВП, возрастает в три раза (отсутствие ВРВП-до 15%, наличие ВРВП-45%) [64, 119, 137].

Риск декомпенсации цирроза печени в течение 5 лет с момента постановки диагноза составляет 18%. После первого эпизода декомпенсации риск смерти в следующем году резко повышается, достигая 18,2% [29, 119, 126, 137].

Высокие дозы алкоголя (более 50 мл/суг.)

Ко инфекция ВГВиВИЧ

¿Возраст > 40лет

Инсулиноре-зиетентность

Инфицирование генотипом 3 ВГС

Низкие дозы алкоголя

Цирроз печени

кофе (.более 3 чашек в день)

иол

Возраст < 30 лет

Фиброз 0 1 степени

Нормальная активность АлАТ

Отсутствие цирроза печени

□

- значительное влияние

- вероятное влияние

- необходимо дальнейшее изучение

Рисунок 1 - Факторы, влияющие на прогрессию ХГС в цирроз печени

Следующим вероятным исходом хронического диффузного заболевания печени, в том числе ХГС, является гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК). Следует

; .15

отметить, что в течение последних 30 лет даже в развитых странах отмечается значительный рост заболеваемости ГЦК. Например, в настоящее время в США данное заболевание стало встречаться примерно в три раза чаще, чем в 1975г. Вместе с тем, развитие опухоли - процесс продолжительный и во многом зависит от длительности инфицирования и возраста пациентов. Следовательно, можно сделать вывод, что пик заболеваемости в США и Европе, а так же в РФ еще не достигнут [137, 183].

Исследователи определили зависимость риска развития ГЦК от степени фиброза печени. А именно, у пациентов с циррозом печени риск малигнизации равен 1,4 - 4,9% в год, в то время как у пациентов без цирроза он не превышает 0,8% в год. Хотя, в ряде случаев, обнаружение ГЦК является первым признаком декомпенсированного цирроза печени [173].

В настоящее время окончательно не определена причина малигнизации у пациентов с циррозами вирусной этиологии. Однако, уже сегодня в литературе описаны факторы, которые являются предикторами формирования ГЦК: мужской пол, пожилой возраст, злоупотребление алкоголем, сахарный диабет II типа, ко-инфицирование вирусом гепатита В [22, 23, 28, 85].

Лабораторным маркером факта малигнизации у пациентов с хроническим вирусным гепатитом является альфа-фетопротеин. Определение его уровня при циррозе печени позволяет обнаружить опухоль на ранних стадиях. Несмотря на невысокую чувствительность теста (около 60%), даже незначительное повышение данного показателя (10 - 20 нг/мл) может ассоциироваться с высоким риском ГЦК, тогда как его нормальные значения указывают на низкий риск развития опухоли, независимо от стадии фиброза. При первичной гепатоцеллюлярной карциноме повышение альфа-фетопротеина у половины больных можно обнаружить на 1 - 3 месяца раньше клинических проявлений заболевания [173, 177].

Однако, по данным .Г.А. ЭауПа и соавторов в США только у 16 - 28% пациентов проводится скрининг альфа-фетопротеина. В нашей стране нами не найдено публикаций по частоте определения данного маркера у пациентов с ХГС

и циррозами печени. Однако, в России уже утвержден приказ № 669н от 07.11.2012г. о стандартах оказания специализированной медицинской помощи пациентам с циррозами печени, в перечень лабораторных исследований которого внесено определение альфа-фетопротеина. Данный приказ применим для детской категории пациентов. В 2014г. планируется утверждение стандартов оказания медицинской помощи взрослым с хроническими вирусными гепатитами. Определение уровня альфа-фетопротеина будет рекомендовано в обязательном порядке всем пациентам с циррозом печени ежегодно. По мнению экспертов профильной комиссии по инфекционным болезням Минздрава РФ, определение альфа-фетопротеина у пациентов с хроническими вирусными гепатитами, в том числе ХГС, позволит выявлять ГЦК на ранних сроках. Данное предложение очень важно для оказания своевременной медицинской помощи пациентам. Согласно «Миланским критериям» показанием для внесения в лист ожидания на трансплантацию печени является размер одиночного образования менее 5 см или наличие не более 3 образований размером менее 3 см. Пациенты, соответствующие этим критериям, демонстрируют 70-процентную 5-летшою выживаемость при риске развития рецидива менее 10% [23, 28, 34, 37, 38, 85, 91, 139, 183].

1.2 Трансплантация печени у пациентов с терминальной стадией хронического гепатита С: возможности и ограничения

В настоящее время считается, что трансплантация печени является единственным радикальным методом терапии терминальных стадий хронических заболеваний печени, в том числе и ХГС.

Первые успешные ОТП от трупного донора были выполнены в Университете Колорадо (Денвер, США) в 1963 года бригадой хирургов под руководством профессора Т.Е. Б1аг21. Несмотря на то, что первый пациент погиб от интраоперационного кровотечения, а двое других - от осложнений через 22 и

75 дней после операции, данное событие считается революционным в оказании помощи пациентам с хроническими заболеваниями печени [169].

Разработка и внедрение в клиническую практику препаратов с иммунодепрессантным действием, прежде всего циклоспорина А, позволило существенно снизить частоту и тяжесть отторжения трансплантата и увеличить продолжительность жизни реципиентов. Данный факт подтвержден исследованиями зарубежных авторов, опубликованными в медицинских журналах [71, 170].

Основы отечественной трансплантологии заложены еще в начале прошлого века [19, 46]. В России первая ОТП была выполнена 14 февраля 1990г. профессором А.К. Ерамишанцевым в Российском научном центре хирургии им. академика Б.В. Петровского. Данный опыт был опубликован в 1993г. [26].

В настоящее время в РФ открыты 12 центров по трансплантации печени (в Москве, Санкт-Петербурге, Белгороде, Краснодаре, Иркутске, Новосибирске, Екатеринбурге и Нижнем Новгороде), где ежегодно выполняется 200 — 240 операций [10]. Расчетная потребность по оказанию данной услуги гораздо выше: 52 - 64 центра и 2000 - 2500 операций в год [9].

В 2012г. выполнено 243 трансплантаций печени, 184 из них проведены в центрах Москвы и Санкт-Петербурга. Безусловно данный объем ОТП недостаточен, так как не охватывает всех нуждающихся в оперативном вмешательстве. Доказательством этого являются данные регистра Общества трансплантологов России. Общее число пациентов в листе ожидания на 31.12.12 составило 386 пациентов [10].

По мнению ученых, большинство пациентов не доживут до пересадки печени, что подтверждается уровнем показателя смертности в листе ожидания. Так по данным за 2012 год, показатель был равным 11,9% [10].

Показания для проведения трансплантации печени хорошо известны: это нарушение ее функций в степени, не обеспечивающей жизненные потребности организма. Данное состояние возможно в результате самых разнообразных болезней, но прежде всего, это исходы цирроза печени различной этиологии. Из

•18 ' данных литературы известно, что именно циррозы являются причиной выполнения около 70% трансплантации печени. Однако, в РФ отсутствует официальная статистика причин, послуживших показанием к выполнению трансплантации печени. По данным мировой статистики самой частой причиной, приводящей к циррозу, а, следовательно, и последующей трансплантации печени, является злоупотребление алкоголем. На втором месте в списке причин развития циррозов стоят вирусные циррозы, обусловленные хроническими вирусными гепатитами. По оценкам экспертов, в 2010 году в нашей стране начитывалось 100 реципиентов печени, причиной цирроза печени у которых явился ХГС [7, 14, 57].

Трансплантация печени относится к сложным оперативным вмешательствам, главной проблемой которых принято считать отсутствие донорского органа. Однако, при проведении трансплантации печени у пациентов на фоне или в результате вирусной инфекции появляются дополнительные проблемы. Опыт клиницистов показал, что выполнение ОТП на фоне любой хронической вирусной инфекции закономерно ведет к инфицированию трансплантата. Не являются исключением и циррозы печени в исходе ХГС. Рецидив ХГС после ОТП происходит почти в 100% случаев [93, 114, 162]. В научной литературе описывается возможность спонтанной элиминации ВГС, но такие случаи единичны [90].

Вирусная кинетика во время и после операции носит разнонаправленный характер. Так, в течение ангепатического периода операции количество РНК ВГС в плазме крови резко снижается, после реперфузии трансплантированного органа скорость снижения еще больше увеличивается [111, 123, 162]. Но, начиная со второй недели послеоперационного периода, уровень вирусной нагрузки увеличивается и достигает максимума к четвертому месяцу после ОТП [93, 165]. Через год после операции уровень вирусной нагрузки в среднем в 10-20 раз выше, чем до ОТП [42, 83].

Сроки развития рецидива зависят от многих причин, в том числе, и от образа жизни пациента. Например, у курильщиков это событие наступает значительно раньше, чем у некурящих (0,87 года против 4,1 года) [69].

• . . 19 . .

Факторами риска быстрого прогрессировать рецидива ХГС в трансплантате являются: возраст донора более 50 лет, женский пол реципиента, длительная холодовая ишемия органа, эпизоды острого клеточного отторжения, пульс-терапия с использованием высоких доз кортикостероидов, резкие изменения режима иммуносупрессии, количество РНК ВГС более 106 МЕ/мл до ОТП и более 107 МЕ/мл в ранний послеоперационный период, генотип 1 ВГС, ко-инфицирование ВИЧ и ЦМВ, не-С/С генотип IL28B реципиента и донора [76, 113, 120, 121, 130, 160, 185].

Течение заболевания на фоне иммуносупрессии носит быстропрогрессирующий характер и приводит к развитию цирроза печени в течение 5-10 лет у 10 - 30% пациентов. Риск декомпенсации цирроза в течение года в трансплантате составляет 30% [105, 175].

Научные дебаты о предпочтительности той или иной схемы иммуносупрессии идут уже многие годы [67, 108, 141, 178]. Основой иммуносупрессивной терапии после ОТП являются ингибиторы кальциневрина -циклоспорин и такролимус. Высокие концентрации циклоспорина, оказывая влияние на циклофилллин, in vitro способны снижать уровень ВН на 4 log (400 раз) [81]. Однако, непосредственное сравнение пациентов, получающих циклоспорин или такролимус, который не имеет никакой противовирусной активности, не выявило различия в тяжести рецидива ХГС [109]. Вместе с тем, назначение такролимуса сопровождается меньшим риском развития отторжения трансплантата [108]. Циклоспорин и такролимус не оказывают существенного влияния на активность интерферон-стимулированных генов, но подавление циклофиллина циклоспорином может незначительно повышать эффективность ПВТ [104, 150].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сухорук, Анастасия Александровна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдурахманов, Д.Т. Терапия хронического гепатита, вызванного вирусом генотипа 1, у пациентов с тяжелым фиброзом или компенсированным циррозом: Российская программа раннего доступа телапревира / Д.Т. Абдурахманов, С.Н. Кижло, Е.З. Бурневич и др. // Материалы V Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. - Инфекционные болезни. - 2013. - Т. 11, Приложение № 1. - С. 5.

2. Антонова, Т.В. Хронический гепатит С у больных с метаболическим синдромом / Т.В. Антонова, М.А. Романова, Е.Г. Сергеева // Журнал инфектологии. - 2011. - Т. 3, № 3. - С. 91 - 96.

3. Бобров, А.Н. Этиологическая структура циррозов печени по результатам пятнадцатилетнего наблюдения / А.Н. Бобров, С.А. Белякин, C.B. Плюснин // Вестник Российской Военно-Медицинской академии. - 2011. - № 1(33). -С. 76-80.

4. Бююль, A. SPSS: искусство обработки информации. Анализ статистических данных и восстановление скрытых закономерностей: Пер с нем. / А. Бююль, П. Цефель. - СПб.: ООО «ДиаСофтЮП», 2005. - 608с.

5. Вирусные гепатиты в Российской Федерации. Аналитический обзор. 8 выпуск / Под ред. В.И. Покровского, А.Б. Жебруна. - СПб.: ФБУН НИИЭМ имени Пастера, 2011. - 116с.

6. Вирусные гепатиты в Российской Федерации. Аналитический обзор. 9 выпуск / Под ред. В.И. Покровского, А.Б. Жебруна. - СПб.: ФБУН НИИЭМ имени Пастера, 2013. - 168с.

7. Герасимова, O.A. Нехирургические аспекты трансплантации печени: анализ листа ожидания РНЦРХТ в 2000 - 2007 гг. / O.A. Герасимова // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2008 - № 5(43). - С. 8 - 12.

8. Герасимова, O.A. Сравнительная оценка результатов трансплантации печени больным с циррозом вирусной этиологии и аутоиммунными

заболеваниями печени. Данные одного центра / O.A. Герасимова, Д.А. Гранов, Ф.К. Жеребцов // Вестник трансплантологии и искусственных органов.-2012.- T. XIV, № 1.-С. 36-40.

9. Готье, C.B. Обоснование рационального числа центров трансплантации и донорских баз в Российской Федерации, их географии и номенклатуры / C.B. Готье, С.М. Хомяков // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2013. - T. XV, № 4. - С. 5 - 16.

10. Готье, C.B. Органное донорство и трансплантация в Российской Федерации в 2012 году. V сообщение регистра Российского трансплантологического общества / C.B. Готье, Я.Г. Мойсюк, С.М. Хомяков // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2013. - T. XV, № 2. - С. 8 — 23.

11. Гранов, А. М. Трансплантация печени в РНЦРХТ. Опыт 100 операций / A.M. Гранов, Д.А. Гранов, Ф.К. Жеребцов и др. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2012. - T. XIV, № 4. - С. 11 - 16.

12. Гранов, Д.А. Актуальные проблемы трансплантации печени в Санкт-Петербурге / Д.А. Гранов, Ф.К. Жеребцов, В.В. Оссовских и др. // Современные технологии в медицине. -2010. — № 1-2.— С. 13 — 14.

13. Гранов, Д.А. Опыт трансплантации печени в Санкт-Петербурге / Д.А. Гранов, Ф.К. Жеребцов, В.В. Осовских и др. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2010. - № 2. - С. 16-17.

14. Гранов, Д.А. Основные принципы отбора на трансплантацию печени и динамика листа ожидания в ЦНИРРИ (1998 - 2006гг.) / Д.А. Гранов, O.A. Герасимова, Ф.К. Жеребцов // Амбулаторная хирургия. Стационарозамещающие технологии. -2007.- №2.- С. 17-19.

15. Дудина, К. Р. Факторы прогрессирующего течения хронического гепатита С / K.P. Дудина, К.А. Царук, С.А. Шутько и др. // Ж. Лечащий врач. - 2013. -№ 10.-С.36.

119 ' ' /

16. Жданов, K.B. Вирусные гепатиты / K.B. Жданов, Ю. В. Лобзин, Д.А. Гусев, К.В. Козлов. - СПб.: Фолиант, 2011. - 304 с.

17. Жебрун, А.Б. Генотипирование и молекулярное маркирование бактерий и вирусов в эпидемиологическом надзоре за актуальными инфекциями / А.Б. Жебрун, С.Л. Мукомолов, О.В. Нарвская // Ж. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2011. - № 4. - С. 28 - 36.

18. Златьева, Н.В. Результаты изучения возможных путей заражения и распространенности вирусного гепатита С в одном из районов Санкт-Петербурга / Н.В. Златьева, Н.И. Кузнецов, С.Л. Плавинский и др. // Российский семейный врач. - 2006. - Т. 10, № 4. - С. 10-14.

19. Иванов, П.А. Исторические предпосылки к развитию трансплантации печени в России / П.А. Иванов // Трансплантология. - 2009. - № 2. - С. 54 -56.

20. Игнатова, Т.М. Телапревир в лечении больных хроническим гепатитом С: вопросы безопасности / Т.М. Игнатова // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. - 2012. - Т. 22, № 4. -С. 47-57.

21. Инфекционные болезни: национальное руководство / Под ред. Н.Д. Ющука, Ю.Я. Венгерова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 1056с.

22. Исламбекова, З.А. Факторы, способствующие усилению трансформации гепатита В, С в цирроз и гепатоцеллюлярную карциному / З.А. Исламбекова // Сибирский медицинский журнал. - 2009. - № 4, Вып. 2. - С. 65 - 68.

23. Канцерогенез / Под ред. Д.Г. Заридзе. - М.: Медицина, 2004. - 576с.

24.Козлова, А. В. Особенности течения возвратной HCV-инфекции у больных после трансплантации печени по поводу цирроза HCV-этиологии / A.B. Козлова, A.B. Чжао // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2011. - № 6. — С. 11-16.

25. Комарова, А.Я. Распространенность хронических вирусных гепатитов среди населения Санкт-Петербурга (по результатам обследования пациентов госпитализированных в 2011 г. в Клиническую инфекционную

120 • больницу им. С.П. Боткина) / А.Я. Комарова, A.A. Яковлев // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2012. - № 5. - С. 34 - 40.

26. Константинов Б.А. Ортотопическая трансплантация печени (первый клинический опыт) / Б.А. Константинов, А.К. Ерамишанцев, C.B. Готье и др. // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. - 1993 - № 3. - С. 32 - 44.

27. Ланг, Т.А. Как описывать статистику в медицине. Аннотированное руководство для авторов, редакторов и рецензентов / Т.А. Ланг, М.Сесик; пер. с англ. под ред. В.П. Леонова. - М.: Практическая медицина, 2011. -480с.

28. Лобзин, Ю.В. Клиническое значение онкологических маркеров при хроническом гепатите С / Ю.В. Лобзин, К.В. Жданов, Д.А. Гусев и др. // Медицинский академический журнал. - 2005. - № 1. - С. 67.

29. Лобзин, Ю.В. Характеристика естественного течения хронической HCV-инфекции при различных темпах прогрессирования заболевания / Ю.В. Лобзин, Д.А. Гусев, B.C. Чирский и др. // Ж. Вестник Санкт-Петербургского университета. Серия 11: Медицина. - 2008. - № 4. - С. 91 - 101.

30. Мерков, A.M. Санитарная статистика (пособие для врачей) / A.M. Мерков, Л.Е. Поляков. - М.: Медицина, 1974. - 384с.

31. Михайлов, М.И. Эпидемиология вирусных гепатитов / М.И. Михайлов, E.IO. Малинникова, И.А. Потемкин и др. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2013. - № 1. — С. 78 - 85.

32. Мукомолов, С.Л. Современная эпидемиология гепатита С в России / С.Л. Мукомолов, И.А. Левакова, Л.Г. Сулягина и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. - 2012. - № 6. - С. 21 - 25.

33. Мукомолов, С.Л. Эпидемиологическая характеристика хронических вирусных гепатитов в Российской Федерации в 1999 - 2009 гг. / С.Л. Мукомолов, И.А. Левакова // Инфекция и иммунитет. - 2011. - Т. 1, № 3. -С. 255-262.

34. Онищенко, Г.Г. О некоторых мерах по совершенствованию федерального государственного надзора в области защиты прав потребителей,

121 • санитарного законодательства и нормативно-методического обеспечения деятельности органов и организаций Роспотребнадзора / Г.Г. Онищенко, О.В. Прусаков, М.С. Орлов и др. // Здравоохранение Российской Федерации. - 2013. - № 4. - С. 3 - 6.

35. Онищенко, Г.Г. Эпидемиологическое благополучие населения России / Г.Г. Онищенко // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2013.-№ 1.-С. 42-51.

36. Постановление Главного государственного санитарного врача РФ от 11.03.2013 г. №9 «О мероприятиях, направленных на стабилизацию заболеваемости парентеральными вирусными гепатитами в Российской Федерации» [Электронный ресурс] // КонсультантПлюс. - Режим доступа: http://base.consultant.ru/cons/cgi/online.cgi?req=doc;base=L AW;n= 146931.

37. Приказ Министерства здравоохранения Российской федерации от 07.11.2012г. № 669н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи детям при циррозе печени» [Электронный ресурс] // КонсультантПлюс. - Режим доступа: http://base.consultant.ru/cons/cgi/online. cgi?req=doc;base=L AW;n= 141488.

38. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С / Под ред. В.Т. Ивашкина, Н.Д. Ющука, М.В. Маевской // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. - 2013. - Т. 23, № 2. -С. 41 -70.

39. Романов, А.О. Значение факторов врожденного иммунитета в развитии цирроза печени у больных с хронической HCV- инфекцией / А.О. Романов, Т.В. Беляева, Е.В. Эсауленко // Ж. MEDLINE.RU. - 2010. - Т. 11, № 2-2. -С. 548-553.

40. Сологуб, Т.В. Возможности использования ингарона в лечении больных хроническим гепатитом С / Т.В. Сологуб, Е.В. Эсауленко, Н.В. Кремень и др. // Terra Medica. - 2007. - № 5. - С. 14 - 20.

41. Сологуб, Т.В. Лечение больных хроническим гепатитом С с использованием нового отечественного препарата ингарон / Т.В. Сологуб,

• ■ 122

E.B. Эсауленко, H.B. Кремень и др. // Профилактическая и клиническая медицина. - 2006. - № 4. - С. 135 - 139.

42. Сюткин, В.Е. Дисфункция трансплантата печени, связанная с инфекциями HBV и HCV: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.04, 14.01.24 / В.Е. Сюткин. - Москва, 2012. - 46с.

43. Федеральный Закон Российской Федерации от 21 ноября 2011г. N 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» // КонсультантПлюс. - Режим доступа: http://base.consultant.ru/cons/cgi/online. cgi?req=doc;base=LAW;n= 156793.

44.Феофанова, A.B. Иммуногематологическая оценка методов гемокомпонентной терапии у онкологических больных : автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.21, 14.03.10 / A.B. Феофанова. - СПб: СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова, 2010. - 16с.

45. Хронический вирусный гепатит / Под ред. В.В. Серова, З.Г. Апросиной. -М.: Медицина, 2004. - 384с.

46. Хубутия, М.Ш. История отечественной трансплантологии, приоритеты и особенности развития / М.Ш. Хубутия, С.А. Кабанова // Трансплантология.

- 2011. - № 1.-С. 55-64.

47. Хубутия, М.Ш. Первый опыт применения телапревира для лечения гепатита С у реципиентов трансплантата печени в России / М.Ш. Хубутия, В.Е. Сюткин, Н.И. Гейвандова и др. // Инфекционные болезни. - 2014. -Т. 12, № 1.-С.93-96.

48. Хубутия, М.Ш. Результаты трансплантации печении в НИИ СП им. Н.В. Склифосовского / М.Ш. Хубутия, О.И. Андрейцева, C.B. Журавель и др. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2010. - № 2. — С. 14

- 15.

49. Шахгильдян, И.В. Характеристика хронических парентеральных вирусных гепатитов в Российской Федерации. Обоснование необходимости и оценка эффективности вакцинации против гепатитов А и В больных хроническими

.••••'•.. . . ( 123 '

заболеваниями печени / И.В. Шахгильдян, A.A. Ясинский, М.И. Михайлов и др. // Журнал инфектологии. - 2010. - Т. 2, № 4. - С. 127 - 128.

50. Шахгильдян, И.В. Хронические гепатиты в Российской Федерации / И.В. Шахгильдян, A.A. Ясинский, М.И. Михайлов и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. -2008. -№ 6. - С. 12-15.

51. Шевалдин, А.Г. Хронический гепатит С и резидентные макрофаги печени / А.Г. Шевалдин // Фундаментальные исследования. - 2010. - № 2. — С. 138 — 147.

52. Эсауленко, Е.В. Вирусологический мониторинг при комбинированной противовирусной терапии хронического гепатита С с использованием отечественных препаратов / Е.В. Эсауленко, O.E. Никитина, М.С. Селькова и др. // Terra Medica. - 2009. - № 4. - С. 10 - 12.

53. Эсауленко, Е.В. Гепатит С: взгляд на проблему / Е.В. Эсауленко // В мире вирусных гепатитов. - 2013. - №4. - С. 14-19.

54. Эсауленко, Е.В. Обоснование необходимости тройной терапии хронического гепатита С / Е.В. Эсауленко, O.E. Никитина // Инфекционные болезни.-2013.-Т. 11, №2.-С. 69-73.

55. Юнкеров, В.И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований / В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев. - 2-е изд., доп. - СПб.: ВМедА, 2005. - 292с.

56. Ющук, Н.Д. Иммуногенетические предикторы быстрого вирусологического ответа на противовирусную терапию больных хроническим гепатитом С / Н.Д. Ющук, О.О. Знойко, И.П. Балмасова и др. // Терапевтический архив. - 2012. - Т. 84, № 11. - С. 11-17.

57. Ющук, Н. Д. Оценка социально-экономического бремени гепатита С в Российской Федерации / Н.Д. Ющук, О.О. Знойко, H.A. Якушечкина и др. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2013. - № 2 (69). - С. 18-33.

58. Яковлев, A.A. Гематологические нежелательные эффекты в процессе противовирусной терапии больных хроническим гепатитом С /

124 '

А.А. Яковлев, C.JL Фирсов, А.В. Опалихина и др. // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2010. - № 4. - С. 19-24.

59. Якушечкина, Н.А. Фармакоэкономическое обоснование применения телапревира в комбинированной терапии у больных хроническим гепатитом С с выраженным фиброзом / Н.А. Якушечкина, Н.Д. Ющук, О.О. Знойко и др. // Лечащий врач. - 2013. - № 05. - С. 97 - 104.

60. Agarwal, К. Treatment of chronic hepatitis С virus infection after liver transplantation // K. Agarwal, A. Barnabas // Digestive and Liver Disease. -2013.-V. 45.-P. 349-354.

61.Alazawi, W. Systematic review: outcome of compensated cirrhosis due to chronic hepatitis С infection / W. Alazawi, M. Cunningham, J. Dearden et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2010. - V. 32. - P. 344 - 355.

62. Alves de Mattos, A. Treatment of HCV infection in patient with cirrhosis / A. Alves de Mattos, A. Zambam de Mattos // Annals of Hepatology. - 2010. - V. 9, Suppl. l.-P. 80-83.

63. Alexopoulou, A. Current progress in the treatment of chronic hepatitis С / A. Alexopoulou, G. V Papatheodoridis // World J. Gastroenterol. - 2012. - V. 18, № 42. - P. 6060 - 6069.

64. Asrani, S. K. Natural History of Cirrhosis / S. K. Asrani, P. S. Kamath // Curr. Gastroenterol. Rep.-2013.-V. 15, № 2. - P. 308 - 313.

65. Asselah, T. Interferon free therapy with direct acting antivirals for HCV / T. Asselah, P. Marcellin // Liver International. - 2013. - V. 33, Suppl. si. - P. 93 -104.

66. Awad, T. Peginterferon alpha-2a is associated with higher sustained virological response than Peginterferon alfa-2b in chronic hepatitis C: systematic review of randomized trials / T. Awad, K. Thorlund, G. Hauser et al. // Hepatology. -

2010. - V. 51, № 4. - P. 1176 - 1184.

67. Berenguer, M. Hot topic in hepatitis С virus research: the type of immunosuppression does not matter / M. Berenguer // Liver Transplantation. -

2011. - V. 17, № 11, Suppl. 3. - P. 24 - 28.

68. Bhatt, A. Hepatitis C Virus: Antiviral therapy in wait-listed patients / A. Bhatt, T. Gregory, M.D. Everson // Clinical Liver Disease. - 2013. - V. 2, № 4. -P. 173- 176.

69. Bhat, M. Smoking increases recurrent viral hepatitis after liver transplantation / M. Bhat, M. Deschenes, X. Tan et al. // Liver Transplantation. - 2012. - V. 18. -P. 828-833.

70. Bichoupan, K. Effect of fibrosis on adverse events in patients with hepatitis C treated with telaprevir / K. Bichoupan, J. M. Schwartz, V. Martel-Laferriere et al. // Alimentary Pharmacology and Therapeutics. - 2014. - V. 39. - P. 209 - 216.

71. Borel, J.F. Biological effect of cyclosporine A: new antilymphocytic agent / J.F. Borel, C. Feurer , H.U. Gubler et al. // Agents Actions. - 1976. - V. 6. - P. 468 -475.

72. Bota, S. Response to standard of care antiviral treatment in patients with HCV liver cirrhosis - a Systematic Review / S. Bota, I. Sporea, A. Popescu et al. // J. Gastrointestin. Liver Dis. - 2011. - V. 20, № 3. - P. 293 - 298.

73. Bourliere, M. Future treatment of patients with HCV cirrhosis / M. Bourliere, A. Khaloun, C. Wartelle-Bladou // Liver International. - 2012. -V. 32, Suppl. 1. - P. 113-119.

74. Bourliere, M. How to optimize HCV therapy in genotype 1 patients with cirrhosis / M. Bourliere, A. Wendt, H. Fontaine et al. // Liver International. -2013. - V. 33, Suppl. si. - P. 46 - 55.

75. Bruno, S. Efficacy and safety of peginterferon alfa-2a (40 KD) plus ribavirin in hepatitis C patients with advanced fibrosis and cirrhosis / S. Bruno, M.L. Shiffman, S.K. Roberts et al. // Hepatology. - 2010. - V. 51. - P. 388 - 397.

76. Charlton, M.R. Interleukin-28B polymorphisms are associated with histological recurrence and treatment response following liver transplantation in patients with hepatitis C virus infection / M.R. Charlton, A. Thompson, B.J. Veldt // Hepatology. - 2011. - V. 53, № 1. - P. 317 - 324.

77. Chen, L.-P. Antiviral treatment to prevent chronic hepatitis B or C-related hepatocellular carcinoma / L.-P. Chen, J. Zhao, Y. Du et al. // World J. Virol. -2012. - V. 1, № 6. - P. 174-183.

78.Cheng, W. S. C. Low virological response and high relapse rates in hepatitis C genotype 1 patients with advanced fibrosis despite adequate therapeutic dosing / W. S. C. Cheng, S.K. Roberts, G. McCaughan et al. // Journal of Hepatology. -2010. - V. 53, № 4. - P. 616 - 623.

79. Child, C.G. Surgery and portal hypertension / C.G. Child, J.G. Turcotte. In: The liver and portal hypertension. Edited by C.G. Child. - Philadelphia: Saunders, 1964.-P. 50-64.

80. Choo, Q.-L. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome / Q.-L. Choo, G. Kuo, A. J. Weiner // Science. - 1989. -V. 244.-P. 359-362.

81.Ciesek, S. Cyclosporine A inhibits hepatitis C virus nonstructural protein 2 through cyclophilin A. / S. Ciesek, E. Steinmann, H. Wedemeyer et al. // Hepatology. - 2009. - V. 50, № 5. - P. 1638 - 1645.

82. Ciesek, S. Immunosuppression, liver injury and post-transplant HCV recurrence / S. Ciesek, H. Wedemeyer // Journal of Viral Hepatitis. - 2012. - V. 19. - P. 1 - 8.

83. Ciccorossi, P. Viral load lweek after liver transplantation, donor age and rejections correlate with the outcome of recurrent hepatitis C. / P. Ciccorossi 1, A. M. Maina, F. Oliveri et al. // Liver International. - 2007. - Vol. 27, № 5. - P. 612 -619.

84. Clark, V. C. New therapeutic strategies in HCV: second-generation protease inhibitors / V. C. Clark, J. A. Peter, D. R. Nelson // Liver International. - 2013. -V. 33, Suppl. si.-P. 80-84.

85. Clavien, P.-A. Recommendations for liver transplantation for hepatocellular carcinoma: an international consensus conference report / P.-A. Clavien, M. Lesurtel, P. M. M. Bossuyt et al. // Lancet Oncol. - 2012. - V. 13. - P. 11 - 22.

86. Coco, B. Triple therapy with first-generation protease inhibitors for patients with genotype 1 chronic hepatitis C: Recommendations of the Italian Association

for the Study of the Liver (AISF) / B. Coco, P. Caraceni, A. Aghemo et al. // Digestive and Liver Disease. - 2014. - V. 46. - P. 18-24.

87. Coilly, A. Management of HCV transplant patients with triple therapy / A. Coilly, B. Roche, J.-Ch. Duclos-Vallee et al. // Liver International. - 2014. -V. 34, Suppl. 1.- P. 46-52.

88. Coilly, A. Safety and efficacy of protease inhibitors to treat hepatitis C after liver transplantation: a multicenter experience. / A. Coilly, B. Roche, J. Dumortier et al. // J Hepatol. - 2014. - V. 60, № 1. - P.78 - 86.

89. Conteduca, V. Therapy of chronic hepatitis C virus infection in the era of direct-acting and host-targeting antiviral agents / V. Conteduca, D. Sansonno, S. Russi et al. // Journal of Infection. - 2014. - V. 68, № 1. - P. 1 - 20.

90. Dale, C.H. Spontaneous clearance of hepatitis C after liver and renal transplantation / C.H. Dale, P. Burns, M. McCutcheon et al. // Can J Gastroenterol. - 2009. - V. 23, № 4. - P. 265 - 267.

91. Davila, J.A. Utilization of screening for hepatocellular carcinoma in the United States / J.A. Davila, A. Weston, W. Smalley et al // J Clin Gastroenterol. - 2007. -V.41.-P. 777-782.

92. Davis, G.L. Treatment of chronic hepatitis C with recombinant alpha interferon. A multicentre randomized, controlled trial. The Hepatitis Interventional Therapy Group / G.L. Davis, L.A. Balart, E.R. Schiff et al. // J. Hepatol. - 1990. - V. 11, Suppl. l.-P. 31 -35.

93. Demetris, A. J. Evolution of hepatitis C virus in liver allografts / A. J. Demetris // Liver Transplantation. - 2009. - V. 15, № 11, Suppl. 2. - P. 35 - 41.

94. Donnelly, R.P. Interferon-lambda: a new addition to an old family / R.P. Donnelly, S.V. Kotenko // Journal of interferon and cytokine research. - 2010. -V. 30, №8.-P. 555-564.

95. Dugum, M. Hepatitis C virus: here comes all-oral treatment / M. Dugum, R. O'Shea // Cleveland clinic journal of medicine. - 2014. - V. 81, № 3. - P. 159 -172.

96. Ellis, E.L. Clinical evidence for the regression of liver fibrosis / E.L. Ellis, D.A. Mann // Journal of Hepatology. - 2012. - V. 56. - P. 1171 - 1180.

97. Enserink, M. First specific drugs raise hopes for hepatitis C / M. Enserink // Science. -2012.-V. 332, №6026.-P. 159- 160.

98. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection / Journal of Hepatology. -2011. - V. 55.-P. 245-264.

99. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection. / Journal of Hepatology. -2014.-V. 60.-P. 392-420.

100. Everson, G. T. A randomized controlled trial of pretransplant antiviral therapy to prevent recurrence of hepatitis C after liver transplantation / G. T. Everson, N. A. Terrault, A. S. Lok et al. // Hepatology. - 2013. - V. 57, № 5. -P. 1752-1762.

101. Feld, J.J. Mechanism of action of interferon and ribavirin in treatment of hepatitis C / J.J. Feld, J.H. Hoofnagle // Nature. - 2005. - V. 436, № 7053. -P. 967 - 972.

102. Feld, J. J. The beginning of the end: What is the future of interferon therapy for chronic hepatitis C? / J.J. Feld // Antiviral. Research. - 2014. -V. 105.-P. 32-38.

103. Fernandez-Rodriguez, C.M. Peginterferon plus ribavirin and sustained virological response in HCV-related cirrhosis: outcomes and factors predicting response / C.M. Fernandez-Rodriguez, S. Alonso, S.M. Martinez et al. // The American Journal of Gastroenterology. - 2010. - V. 105. - P. 2164 - 2172.

104. Firpi, R.J. Cyclosporine suppresses hepatitis C virus in vitro and increases the chance of a sustained virological response after liver transplantation / R.J. Firpi, H. Zhu, G. Morelli et al. // Liver Transpl. - 2006. - V. 12. - P. 51 - 57.

105. Firpi, R. J. The natural history of hepatitis C cirrhosis after liver transplantation / R. J. Firpi, V. Clark, C. Soldevila-Pico et al. // Liver Transplantation. - 2009. - V. 15. - P. 1063 - 1071.

106. Fischer, G. Cyclophilin inhibitors for the treatment of HCV infection / G. Fischer, Ph. Gallay, S. Hopkins // Current opinion in investigational drugs. -2010.-V. 11, №8.-P. 911 -918.

107. Forestier, N. Antiviral activity of danoprevir (ITMN-191/RG7227) in combination with pegylated Interferon a-2a and ribavirin in patients with hepatitis C / N. Forestier, D. Larrey, P. Marcellin et al. // The Journal of Infectious Diseases. - 2011. - V. 204. - P. 601 - 608.

108. Forns, X. Cyclosporine A or tacrolimus for hepatitis C recurrence? An old debate / X. Forns, M. Navasa // American Journal of Transplantation. — 2011.— V.ll.-P. 1559- 1560.

109. Frausto, S. D. Cyclophilins as modulators of viral replication / S. D. Frausto, E. Lee, H. Tang // Viruses. - 2013. - V. 5. - P. 1684 - 1701.

110. Fried, M.W. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection / M.W. Fried, M.L. Shiffman, K.R. Reddy et al. // The New England Journal of Medicine. - 2002. - V. 347, № 13. - P. 975 - 982.

111. Funk, G. A. Viral dynamics in transplant patients: implications for disease / G. A. Funk, R. Gosert, H.H. Hirsch // Lancet Infect. Dis. - 2007. - V. 7. -P. 460 - 472.

112. Gallay, Ph. A. Profile of alisporivir and its potential in the treatment of hepatitis C / Ph. A Gallay, K. Lin // Drug Design, Development and Therapy. -2013.-V. 7.-P. 105-115.

113. Gallegos-Orozco, J. F. Natural history of post-liver transplantation hepatitis C: a review of factors that may influence its course / J. F. Gallegos-Orozco, A. Yosephy, B. Noble et al. // Liver Transplantation. - 2009. - V. 15. -P. 1872- 1881.

114. Gane, E. J. The natural history of recurrent hepatitis C and what influences this / E. J. Gane // Liver Transplantation. - 2008. - V. 14. - P. 36 - 44.

115. Garg, V. Effect of telaprevir on the pharmacokinetics of cyclosporine and tacrolimus / V. Garg, R. van Heeswijk, J.E. Lee et al. // Hepatology. - 2011. -V. 54,№ l.-P. 20-27.

130 -

116. Gentile, I. Ledipasvir: a novel synthetic antiviral for the treatment of HCV infection / I. Gentile, A R Buonomo, F. Borgia // Expert Opin Investig Drugs. -2014. - V. 23, № 4. - P. 561 - 571.

117. Gerber, L. New therapeutic strategies in HCV: polymerase inhibitors / L. Gerber, T. M. Welzel, S. Zeuzem // Liver International. - 2013. - V. 33, Suppl. si.-P. 85-92.

118. Gish, R.G. Management of hepatitis C virus in special populations: patient and treatment considerations / R.G. Gish, N.H. Afdhal, D.T. Dieterich et al. // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2005. -V. 3.-P. 311-318.

119. Gomez, E. V. The natural history of compensated HCV-related cirrhosis: A prospective long-term study / E. V. Gomez, Y. S. Rodriguez, L. C. Bertot et al. // Journal of Hepatology. - 2013. - V. 58. - P. 434 - 444.

120. Gonzalez, S.A. Management of recurrent hepatitis C following liver transplantation / S.A. Gonzalez // Gastroenterology and Hepatology. - 2010. -V. 6, № 10.-P. 637-645.

121. Graziadei, I. W. Early viral load and recipient Interleukin-28B rsl2979860 genotype are predictors of the progression of hepatitis C after liver transplantation / I. W. Graziadei, H. M. Zoller, A. Schloegl // Liver Transplantation. - 2012. - V. 18. - P 671 - 679.

122. Hezode, Ch. Triple therapy in treatment-experienced patients with HCV-cirrhosis in a multicentre cohort of the French Early Access Programme (ANRS C020-CUPIC) - NCT01514890 / Ch. Hezode, H. Fontaine, C. Dorival et al. // Journal of Hepatology. - 2013. - V. 59. - P. 434 - 441.

123. Hughes M.G. Human liver transplantation as a model to study hepatitis C virus pathogenesis / M.G. Hughes, H.R. Rosen // Liver Transplantation. - 2009. -V. 15. -P. 1395- 1411.

124. Jacobson, I. M. A practical guide for the use of boceprevir and telaprevir for the treatment of hepatitis C / I. M. Jacobson, J.-M. Pawlotsky, N. H. Afdhal et al. // Viral Hepatitis. - 2012. - Vol. 19, Suppl. 2. - P. 1 - 26.

125. Joshi, D. Review article: the treatment of genotype 1 chronic hepatitis

.131 , •

C virus infection in liver transplant candidates and recipients / D. Joshi, I. Carey, K. Agarwal // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2013. - V. 37. - P. 659 - 671.

126. Kanwal, F. Increasing prevalence of HCC and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C virus infection / F. Kanwal, T. Hoang, J.R. Kramer // Gastroenterology.- 201 l.-V. 140.-P. 1182-1188.

127. Klenerman, P. Hepatitis C virus: current concepts and future challenges / P. Klenerman, P.K. Gupta // QJM: An International Journal of Medicine. - 2012. -V. 105, № l.-P. 29-32.

128. Koff, R.S. Review article: the efficacy and safety of sofosbuvir, a novel, oral nucleotide NS5B polymerase inhibitor, in the treatment of chronic hepatitis C virus infection / R.S. Koff// Aliment. Pharmacol. Ther. - 2014. - V. 39. -P. 478 - 487.

129. Koh, C. Long-term outcome of chronic hepatitis C after sustained virological response to interferon-based therapy / C. Koh, T. Heller, V. Haynes-Williams // Alimentary Pharmacology and Therapeutics. - 2013. — V. 37. -P. 887 - 894.

130. Lai, J. C. Hepatitis C virus-infected women have a higher risk of advanced fibrosis and graft loss after liver transplantation than men // J. C. Lai, E.C. Verna, R.S. Brown et al. // Hepatology. - 2011. - V. 54, № 2. - P. 418 -424.

131. Lange, Ch.M. Perspectives and challenges of interferon-free therapy for chronic hepatitis C / Ch. M. Lange, S. Zeuzem // Journal of Hepatology. -2013.-V. 58.-P. 583-592.

132. Lavanchy, D. Evolving epidemiology of hepatitis C virus / D. Lavanchy // Clin Microbiol Infect.-201 l.-V. 17, № 2. - P. 107 - 115.

133. Lawitz, E. Safety, pharmacokinetics, and antiviral activity of the cyclophilin inhibitor NIM811 alone or in combination with pegylated interferon in HCV-infected patients receiving 14 days of therapy / E. Lawitz, E. Godofsky, R. Rouzier et al. // Antiviral Research. - 2011. - V. 89. - P. 238 - 245.

, 132

134. Lee, L. Y. New therapies for chronic hepatitis C infection: a systematic review of evidence from clinical trials / L. Y. Lee, C. Y. W. Tong, T. Wong et al. // Int J Clin Pract. - 2012. - V. 66, № 4. - P. 342 - 355.

135. Lin, K. Development of novel antiviral therapies for hepatitis C virus / K. Lin // Virologica sinica. - 2010. - V. 25, № 4. - P. 246 - 266.

136. Lodato, F. G-CSF in Peg-IFN induced neutropenia in liver transplanted patients with HCV recurrence / F. Lodato, F. Azzaroli, Maria Rosa Tame // World J. Gastroenterol. - 2009. - V. 15, № 43. - P. 5449 - 5454.

137. Maasoumy, B. Natural history of acute and chronic hepatitis C / B. Maasoumy, H. Wedemeyer // Best Practice and Research Clinical Gastroenterology. - 2012. - V. 26. - P. 401 - 412.

138. Maasoumy, B. The clinical significance of drug-drug interactions in the era of direct-acting anti-viral agents against chronic hepatitis C / B. Maasoumy, K. Port, B. C. Serrano // Alimentary Pharmacology and Therapeutics. - 2013. -V. 38.-P.1365- 1372.

139. Mazzaferro, V. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis / V. Mazzaferro, E. Regalia, R. Doci et al. // The New England Journal of Medicine. - 1996. - V. 334. -P. 693 - 699.

140. Manns, M.P. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial / M.P. Manns, J. G. McHutchison, S. C. Gordon et al. // Lancet. - 2001. - V. 358, № 9286. - P. 958 - 965.

141. Manousou, P. Outcome of recurrent hepatitis C virus after liver transplantation in a randomized trial of Tacrolimus monotherapy versus triple therapy / P. Manousou, D. Samonakis, E. Cholongitas // Liver Transplantation. -2009.-V. 15.-P. 1783- 1791.

142. McCartney, E. M. Alcohol metabolism increases the replication of hepatitis C virus and attenuates the antiviral action of interferon / E. M.

' .133 ' ..'•.'•

McCartney, L. Semendric, K. J. Helbig et al. // The Journal of Infectious Diseases. - 2008. - V. 198. - P. 1766 - 1775.

143. McHutchison, J.G. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. / J.G. McHutchison, S.C. Gordon, E.R. Schiff// The New England Journal of Medicine. - 1998. - V. 339, №21. -P. 1485- 1492.

144. McHutchison, J. G. Peginterferon alfa-2b or alfa-2a with ribavirin for treatment of hepatitis C infection / J. G. McHutchison, E. J. Lawitz, M. L. Shiffman // The New England Journal of Medicine. - 2009. - V. 361. - P. 580 -593.

145. Mellinger, J. L. Multidisciplinary management of patients with cirrhosis: a need for care coordination / J. L. Mellinger, M. L. Volk // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2013. - V. 11, № 3. - P. 217 - 223.

146. Morgan, R. L. Eradication of hepatitis C virus Infection and the development of hepatocellular carcinoma / R. L. Morgan, B. Baack, B. D. Smith et al. // Annals of Internal Medicine. - 2013. - V. 158, № 5, Part 1. - P. 329 -337.

147. Muir, A.J. Phase lb study of pegylated interferon lambda 1 with or without ribavirin in patients with chronic genotype 1 hepatitis C virus infection / A. J. Muir, M. L. Shiffman, A. Zaman et al. // Hepatology. - 2010. - V. 52, № 3. - P. 822 - 832.

148. Mutimer, D.J. Management of HBV- and HCV induced end stage liver disease / D.J. Mutimer, A. Lok // Gut. - 2012. - V. 61, Suppl 1. - P. 59 - 67.

149. Negro, F. The global health burden of hepatitis C virus infection / F. Negro, A. Alberti // Liver Int. - 2011. - V. 31, Suppl. 2. - P. 1 - 3.

150. Pan, Q. Calcineurin inhibitor tacrolimus does not interfere with the suppression of hepatitis C virus infection by interferon-a / Q. Pan, H. J. Metselaar, P. de Ruiter et al. // Liver transplantation. - 2010. - V. 16. - P. 520 -526.

134 < ' '

151. Pan, Q. Virus-drug interactions - molecular insight into immunosuppression and HCV / Q. Pan, H.W. Tilanus, H. J. Metselaar // Gastroenterology and Hepatology. - 2012. - V. 9. - P. 355 - 360.

152. Paquet, K.J. Sclerotherapy for the prevention of bleeding esophageal varices / K.J. Paquet // Internist. - 1983. - V. 24, № 2. - P. 81 - 84.

153. Ponziani, F. R. Treatment of hepatitis C in compensated cirrhotic patients is equally effective before and after liver transplantation / F. R. Ponziani, E. B. Annicchiarico, M. Siciliano // World J Gastroenterol. - 2013. - V. 19, № 21. -P. 3255-3262.

154. Pugh, R.N. Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices / R.N.Pugh, I.M. Murray-Lyon, J.L. Dawson et al. // The British journal of surgery. - 1973. - V. 60, № 8. - P. 646 - 649.

155. Pungpapong, S. Multicenter experience using telaprevir or boceprevir with peginterferon and ribavirin to treat hepatitis C genotype 1 after liver transplantation / S. Pungpapong, B.A. Aqel, L. Koning et al. // Liver Transplantation. -2013. -V. 19, № 7. - P. 690 - 700.

156. Ramachandran, P. UK consensus guidelines for the use of the protease inhibitors boceprevir and telaprevir in genotype 1 chronic hepatitis C infected patients / P. Ramachandran, A. Fraser, K. Agarwal et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2012. - V. 35. - P. 647 - 662.

157. Ramos, E.L. Preclinical and clinical development of pegylated interferon lambda 1 in chronic hepatitis C. / E.L. Ramos // J. Interferon Cytokine Res. -2010. - V. 30, № 8. - P. 591 - 595.

158. Rein, D.B. Forecasting the morbidity and mortality associated with prevalent cases of pre-cirrhotic chronic hepatitis C in the United States / D. B. Rein, J. S. Wittenborn, C. M. Weinbaum // Digestive and Liver Disease. - 2011. -V. 43.-P. 66-72.

159. Roche, B. Hepatitis C virus treatment pre- and post-liver transplantation / B. Roche, D. Samuel // Liver International. - 2012. - V. 32, Suppl. 1. - P. 120 -128.

135 ' '

160. Roche, B. Risk factors for hepatitis C recurrence after liver transplantation /

B. Roche, D. Samuel // Journal of Viral Hepatitis. - 2007. - V. 14, Suppl. 1. -P. 89-96.

161. Roche, B. Is early antiviral therapy for recurrent hepatitis C after liver transplantation superior to later treatment? The answer is no / B. Roche, D. Samuel // Liver transplantation. - 2011. - V. 17, № 5. - P. 488 - 491.

162. Rubin, A. Liver transplantation and hepatitis C. / A. Rubin, V. Aguilera, M. Berenguer // Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology. - 2011. -V. 35.-P. 805-812.

163. Saravolatz, L. D. Boceprevir and telaprevir in the management of hepatitis C virus-infected patients / L. D. Saravolatz, A. A. Butt, F. Kanwal // Clinical Infectious Diseases. - 2012. - V. 54, № 1. - P. 96 - 104.

164. Sarrazin, C. Antiviral strategies in hepatitis C virus infection / C. Sarrazin,

C. Hezode, S. Zeuzem et al. // Journal of Hepatology. - 2012. - V. 56, Suppl. 1. -P. S88-S100.

165. Shackel, N.A. Early high peak hepatitis C viral load levels independently predict hepatitis C-related liver failure post-liver transplantation / N.A. Shackel, J. Jamias, W. Rahman et al. // Liver transplantation. - 2009. - V. 15, № 7. -P. 709-718.

166. Shepard, C. W. Global epidemiology of hepatitis C virus infection / C. W. Shepard, L. Finelli, M. J. Alter // Lancet Infect. Dis. - 2005. - V. 5. - P. 558 -567.

167. Schoggins, J.W. A diverse range of gene products are effectors of the type I interferon antiviral response / J.W. Schoggins, S.J. Wilson, M. Panis et al. // Nature. - 2011. - V. 472, № 7344. - P. 481 -485.

168. Soza, A. Pilot study of interferon gamma for chronic hepatitis C. / A. Soza, T. Heller, M. Ghany // J. Hepatol. - 2005. - V. 43, № 1. - P. 67-71.

169. Starzl, T.E. Homotransplantation of the liver in humans / T.E. Starzl, T.L. Marchioro, K.N.Von Kaulla et al. // Surg Gynecol Obstet. - 1963. - V. 117, № 6. - P. 659 - 676.

170. Starzl, T.E. Liver transplantation with the use of cyclosporin A and prednisone / T.E. Starzl, G.B.G. Klintmalm, K.A. Porter et al // The New England Journal of Medicine. - 1981. - V. 305. - P. 266 - 269.

171. Stravitz, R. T. Effects of interferon treatment on liver histology and allograft rejection in patients with recurrent hepatitis C following liver transplantation / R. T. Stravitz, M. L. Shiffman, A. J. Sanyal // Liver Transplantation. - 2004. - V. 10, № 7. - P. 850 - 858.

172. Tang, H. Cyclophilin ilnhibitors as a novel HCV therapy / H. Tang // Viruses.-2012.-V. 2.-P. 1621 -1634.

173. Tateyama. M. Alpha-fetoprotein above normal levels as a risk factor for the development of hepatocellular carcinoma in patients infected with hepatitis C virus / M. Tateyama, H. Yatsuhashi, N. Taura et al. // Gastroenterol. - 2011. -V. 46.-P. 92- 100.

174. Te, H. S. Epidemiology of hepatitis B and C viruses: a global overview / H. S. Te, D. M. Jensen//Clin. Liver Dis. - 2010.-V. 14., № 1 - P. 1 - 21.

175. Terrault, N.A. Treating hepatitis C infection in liver transplant recipients / N.A. Terrault, M. Berenguer // Liver Transpl. - 2006. - Vol. 12. - P. 1192 -1204.

176. Tischer, S. Drug-drug interactions with oral anti-HCV agents and idiosyncratic hepatotoxicity in the liver transplant setting / S. Tischer, R. J. Fontana // Journal of Hepatology. - 2014. - V. 60, № 4. _ p. 872 - 884.

177. Trevisani, F. Serum alpha-fetoprotein for diagnosis of hepatocellular carcinoma in patients with chronic liver disease: influence of HBsAg and anti-HCV status / F. Trevisani, P.E. D'lntino, A.M. Morselli-Labate et al. // J Hepatol. - 2001. - V. 34. - P. 570 - 575.

178. Trotter J. F. Hot-Topic debate on hepatitis C virus: the type of immunosuppression matters / J. F. Trotter // Liver Transplantation. - 2011. -V. 17, № 11, Suppl. 3. - P. 20-23.

179. Watt, K. A practical guide to the management of HCV infection following liver transpiantation / K. Watt, B. Veldt, M. Charlton // Americal Journal of Transplantation. - 2009. - V. 9. - P. 1707 - 1713.

180. Welsch, Ch. New direct-acting antiviral agents for the treatment of hepatitis C virus infection and perspectives / Ch. Welsch, A. Jesudian, S. Zeuzem et al. // Gut. - 2012. - V. 61, Suppl 1. - P. 36 - 46.

181. Wendt, A. Chronic hepatitis C: future treatment. / A. Wendt, X. Adhoute, P. Castellani et al. // Clinical Pharmacology: Advances and Applications. - 2014. -V. 6.-P. 1-17.

182. World Health Organization. Guidelines for the screening, care and treatment of persons with hepatitis C infection / Edited by B. Smith, Y. Falk-Ytter// WHO, Switzerland, 2014. - 123p.

183. Wong, V.W.-S. Prevention of hepatocellular carcinoma: a concise review of contemporary issues / V. W.-S. Wong, H. L.-Y. Chan // Annals of Hepatology. - 2012. - V. 11, № 3. - P. 284 - 293.

184. Zhu, Y. Antiviral treatment of hepatitis C virus infection and factors affecting efficacy / Y. Zhu, S. Chen // World J. Gastroenterol. - 2013. - V. 19, №47.-P. 8963-8973.

185. Zimmermann, T. Risk factors in patients with rapid recurrent hepatitis C virus-related cirrhosis within 1 year after liver transplantation / T. Zimmermann, C. Otto, M. Hoppe-Lotichius et al. // Transplantation Proceedings. — 2009. -V.41.-P. 2549-2556.