Совершенствование методов диагностики и лечения резистентного гиперактивного мочевого пузыря и хронического цистита у женщин тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Тетерина, Татьяна Александровна

• Тетерина, Татьяна Александровна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Тетерина, Татьяна Александровна

Введение...........................................................................................................................4

Глава 1 Современные представления о клинической эпидемиологии, диагностике и лечении резистентного гиперактивного мочевого пузыря у женщин..................11

1.1 Эпидемиология и клиническая картина................................................................11

1.2 Перспективы в диагностике и лечении резистентного гиперактивного

мочевого пузыря и хронического цистита у женщин................................................13

Глава 2 Материалы и методы исследования...............................................................30

2.1 Материал и методы клинического исследования.................................................30

2.2 Материал и методы иммунологического исследования......................................45

2.3 Материал и методы морфологического и иммуногистохимического исследований..................................................................................................................47

2.4 Материал и методы психо-сексологического исследования..............................50

Глава 3 Результаты собственных исследований........................................................53

3.1 Клинико-анамнестическое обследование женщин с резистентным гиперактивным мочевым пузырем и хроническим циститом..................................53

3.2 Данные лабораторно - инструментального обследования женщин..................66

3.3 Лечение и проспективное наблюдение пациенток с резистентным гиперактивным мочевым пузырем и хроническим циститом..................................77

3.4 Оценка эффективности комбинированной терапии резистентного гиперактивного мочевого пузыря и хронического цистита у женщин....................78

3.5 Исследование маркеров воспаления и пролиферации.........................................92

3.6 Результаты морфологического и иммуногистохимического исследований биоптатов стенки мочевого пузыря.............................................................................98

3.7 Результаты психо-сексологического обследования...........................................107

Глава 4 Обсуждение полученных результатов.........................................................113

Выводы..........................................................................................................................130

Практические рекомендации......................................................................................131

Список сокращений.....................................................................................................132

Список литературы......................................................................................................133

ПРИЛОЖЕНИЕ 1.........................................................................................................152

ПРИЛОЖЕНИЕ 2.........................................................................................................157

ПРИЛОЖЕНИЕ 3.........................................................................................................165

ПРИЛОЖЕНИЕ 4.........................................................................................................166

ПРИЛОЖЕНИЕ 5.........................................................................................................168

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Совершенствование методов диагностики и лечения резистентного гиперактивного мочевого пузыря и хронического цистита у женщин»

Введение Актуальность проблемы

Проблема нарушения акта мочеиспускания - одна из актуальных и социально-значимых в современном здравоохранении. Не угрожая жизни, данные расстройства вызывают физические и моральные страдания, обусловленные тяжелой психической травмой, развитием невроза и неврастении, а длительное и упорное течение дизурии зачастую создают у таких больных впечатление о безнадежности лечения [4, 5, 49, 68].

Подкомитет стандартизации Международного общества по удержанию мочи (International Continence Society - ICS) в 2002 г. определил гиперактивный мочевой пузырь (ГМП) как симптомокомплекс, сопровождающийся ургентностью с ургентным недержанием мочи (НМ) или без него, часто в сочетании с поллакиурией и ноктурией при отсутствии доказанной инфекции мочевыводящих путей или другой очевидной патологии [4, 35].

Причины развития ГМП до конца не ясны [2, 21, 102, 162]. В основе часто лежит детрузорная гиперактивность с непроизвольными сокращениями мочевого пузыря, возникающими спонтанно или вызванными специально, несмотря на попытки подавления их волевым усилием. Часто детрузорная гиперактивность имеет нейрогенную природу, а иногда ее установить не удается (идиопатическая ДГ) [4].

Все теории развития ГМП сводятся к общему знаменателю: нервная дегенерация является общим механизмом развития ГМП, что указывает на главенствующую роль нервной системы в контроле накопительной функции мочевого пузыря. Это подтверждается данными научных исследований последних лет, указывающих на взаимосвязь симптомов ГМП с содержанием фактора роста нервов (м-ФРН) в моче [79, 86, 88, 89, 93, 94, 96, 105, 106].

Однако в настоящее время наиболее актуальной является гипотеза инфекционного повреждения уротелия, lamina propria и нервных окончаний, что может привести к ГМП или хроническому рецидивирующему циститу [43, 103, 154]. В исследованиях у женщин с ГМП при длительной антибиотикотерапии

отмечали улучшение клинической картины и снижение уровня м-ФРН [47, 66, 95].

В последнее время в литературе все чаще появляется термин резистентный гиперактивный мочевой пузырь, характеризующийся сохранением симптоматики после проведения пациенткой лечения более, чем двумя М - холиноблокаторами с тренировкой мочевого пузыря в течение более 1 года [80, 114].

Так, в проведенном пилотном исследовании Rodhe N. и соавт. [41] у 37% пациенток с резистентным ГМП обнаружена бактериурия > 103 КОЕ/мл, по сравнению с 29% по результатам других авторов.

Именно резистентный ГМП является наиболее сложным при подборе адекватной терапии, что, возможно, связано с недостаточно изученными механизмами патогенеза данного симптомокомплекса, при котором важную роль играет персистенция инфекции в слизистой мочевого пузыря. Однако применяемые в настоящее время методы лечения носят лишь паллиативный кратковременный характер.

Хроническое воспаление мочевого пузыря сопровождается инфильтрацией стенки мочевого пузыря мононуклеарами (макрофагами, лимфоцитами, тучными и плазматическими клетками), приводящей к необратимым изменениям в тканях -фиброзу, гиперактивности детрузора и гипералгезии [130]. Рядом авторов при изучении биоптатов мочевого пузыря, взятых у пациентов с ГМП, были выявлены признаки воспаления [43, 111, 132, 151]. Следовательно, у части больных с симптомами ГМП воспалительные изменения детрузора при отсутствии инфекции мочевого тракта могут являться патогенетическим звеном его развития.

Для выбора рациональной терапии необходима своевременная диагностика заболевания, в частности, направленная на выявление этиопатогенетических факторов. Так, ICS рекомендует проводить скрининг на наличие инфекции мочевыводящих путей у женщин с ГМП с применением тест -полоски с индикаторами гематурии, лейкоцитурии и нитритов. Если тест в норме, дальнейшее исследование мочи не требуется [139].

Однако в нескольких исследованиях, в том числе НеБзсЬегГег Е. и соавт. [71], потвержден факт несостоятельности данного теста для скрининга инфекции мочевыводящих путей у женщин с ГМП. Таким образом, для пациенток с ГМП и резистентным ГМП необходима разработка алгоритма обследования, направленного на выявление бактериурии и других признаков воспаления слизистой мочевого пузыря (лейкоцитурии, нитриты), с целью выбора дальнейшей тактики ведения.

В последнее время как в отечественной, так и в зарубежной литературе большое внимание уделяется изучению цитокинов - биологически активных веществ белковой природы, выполняющих медиаторные функции в развитии воспаления [63, 83]. Некоторые цитокины, в частности, интерлейкин 1 (3 (ИЛ-1р), интерлейкин 8 (ИЛ-8), фактор некроза опухоли а (ФНОа), имеют доказанную провоспалительную активность, повышение их концентрации в крови и других биологических жидкостях является маркёром воспалительного процесса. Повышение концентрации ИЛ - 8 в моче может являться маркёром латентного воспаления мочевого пузыря у пациентов с симптомами ГМП. По мнению авторов, определение уровня данного интерлейкина целесообразно включать в алгоритм обследования больных с ГМП для выбора оптимальной патогенетически обоснованной терапии [12].

Также в настоящее время многими исследователями предлагается ввести м - ФРН в качестве биомаркера ГМП [95, 96, 105, 156]. Хроническое воспаление приводит к повышению секреции м - ФРН у пациентов с ГМП, приводящее к морфологическим изменениям в системе чувствительных и мотонейронов мочевого пузыря и, следовательно, к детрузорной гиперактивности [95, 116, 154]. Считается, что м - ФРН играет ключевую роль в корреляции между воспалением и болевой импульсацией, так как он продуцируется клетками уротелия, гладкомышечными и тучными клетками, активируя при этом их дегрануляцию и пролиферацию [116]. Тем не менее, несмотря на наличие многочисленных исследований, направленных на поиск новых биомаркеров ГМП, имеющиеся в

настоящее время данные противоречивы и единого мнения касательно роли воспалительных цитокинов и ростовых факторов в моче нет.

Таким образом, для подтверждения гипотезы о воспалительном генезе резистентного ГМП, как и хронического цистита, а также оптимизации алгоритма дифференциальной диагностики резистентного ГМП и хронических циститов у женщин целесообразно исследование как морфологических данных, так и уровня провоспалительных маркеров, таких как ИЛ-8 им- ФРН. Выбор тактики ведения пациенток с резистентным ГМП и хроническим циститом, вероятно, должен проводиться с учетом наличия воспаления и повреждения уротелия слизистой мочевого пузыря. В данном аспекте внутрипузырное применение раствора гиалуроновой кислоты представляется наиболее перспективным, но необходимо проведение дальнейших многоцентровых рандомизированных исследований [126]. В связи с этим, крайне актуальным является изучение эффективности данного метода терапии резистентного ГМП и хронического цистита, выявление возможных побочных эффектов при его применении, что обусловило целесообразность настоящего исследования.

Таким образом, целью исследования явилось на основании полученных клинико - диагностических данных определить критерии дифференциальной диагностики резистентного гиперактивного мочевого пузыря и хронического цистита, оптимизировать этиотропные и патогенетически обусловленные подходы к их консервативному лечению.

В соответствии с поставленной целью были намечены следующие задачи исследования:

1) Сравнить состав микрофлоры влагалища и мочи у женщин с хроническим циститом и резистентным ГМП

2) Изучить роль маркеров воспаления и пролиферации (ИЛ-8, Т1Л14, СБ117, м-ФРН) в диагностике резистентного ГМП и хронического цистита

3) Изучить психологические особенности сексуальной функции у женщин с резистентным ГМП и хроническим циститом

4) Оценить эффективность антибиотикотерапии и гиалуроновой кислоты (гиалуроната натрия) в лечении резистентного ГМП и хронического цистита у женщин

Научная новизна

На основании клинико-анамнестических, лабораторно-инструментальных, морфологических и иммуногистохимических данных подтверждена гипотеза об инфекционно-воспалительном генезе резистентного ГМП, вследствие чего оптимизирован алгоритм дифференциальной диагностики резистентного ГМП и хронического цистита у женщи. Доказана возможность применения маркеров воспаления и пролиферации (ИЛ-8 и м-ФРН) в качестве диагностических для оценки эффективности терапии и прогнозирования течения как хронического цистита, так и резистентного ГМП. Обоснован консервативный подход к лечению резистентного ГМП и хронического цистита у женщин с применением антибактериальной терапии с учетом чувствительности микроорганизма и курса из 5 внутрипузырных инсталляций гиалуроновой кислоты (гиалуроната натрия).

Практическая ценность

Разработан диференциально - диагностический алгоритм, который может быть использован при обследовании пациенток с резистентным ГМП и хроническим циститом. Выявлены этиопатогенетические факторы при хроническом цистите и возможные механизмы рецидивирования. Проведено обоснование показаний и доказана безопасность и эффективность применения гиалуроната натрия при резистентном ГМП и хроническом цистите, что позволило значительно улучшить результаты лечения пациенток, повысить качество их жизни и увеличить безрецидивный период в 3 раза при хроническом цистите.

Положения, выносимые на защиту

1. Резистентный ГМП и хронический цистит имеют схожий инфекционно-воспалительный генез с различной степенью его выраженности.

2. В комплекс обследования женщин с резистентным ГМП и хроническим циститом целесообразно включить исследования, направленные на выявление

цервицита (бактериоскопическое исследование отделяемого цервикального канала, культуральное исследование, определение инфекций урогенитального тракта (и. игеа1Шсит, И. ратлт и ВПГ 1 и 2 типа) методом полимеразной цепной реакции (ПЦР)).

3. Определение концентрации ИЛ-8 и м-ФРН рекомендуется использовать в качестве маркеров воспаления в диагностике и прогнозировании эффективности терапии хронического цистита и резистентного ГМП.

4. У женщин с резистентным ГМП и хроническим циститом необходимо проводить раннюю диагностику с помощью специализированных анкет и опросников и своевременную коррекцию нарушений сексуальной функции.

5. Комбинированная терапия, включающая 10-дневный курс антибактериальной и терапии гиалуронатом натрия, повышает эффективность лечения хронического цистита на 21,6% и резистентного ГМП - на 40%.

Внедрение результатов работы в практику

Алгоритм обследования и лечения женщин с резистентным ГМП и хроническим циститом внедрен в практику Гинекологического отделения восстановительного лечения, Научно-поликлинического отделения ФГБУ «НЦАГ и П имени В.И. Кулакова» Минздрава России и Гинекологического отделения Поликлиники ОАО «Газпром».

Материалы работы используются для практических занятий и лекций со слушателями семинаров, сертификационных и циклов тематического усовершенствования для врачей, ординаторов, интернов и аспирантов кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на межклинической конференции отделения ГОВЛ ФГБУ «НЦ АГ и П имени В.И. Кулакова» МЗ РФ 11 ноября 2013 г, на заседаниях апробационной комиссии 2 декабря 2013 г и Ученого совета Центра 10 декабря 2013 г; XIX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2012); XIII

Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2012); VII Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2013); V Всероссийском конгрессе «Амбулаторно-поликлиническая помощь - в эпицентре женского здоровья» (Москва, 2013); XIV Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» и V Съезде акушеров-гинекологов России (Москва, 2013); VIII Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2014); Юбилейном Всероссийском конгрессе с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая помощь - в эпицентре женского здоровья» (Москва, 2014); VII региональном научном форуме и Пленуме Российского общества акушеров-гинекологов (Геленджик, 2014); XV Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2014); Ежегодном конгрессе Международной урогинекологической ассоциации (Брисбан, 2012).

По основным результатам проведенного диссертационного исследования опубликовано 20 научных работ, в том числе 7 в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, 1 учебно-методическое пособие.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, собственных результатов, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 168 машинописных страницах, иллюстрирована 24 таблицами и 36 рисунками. Библиография включает в себя 29 отечественных и 135 зарубежных источника. В приложении представлены дневник мочеиспускания, анкета для оценки индекса женской сексуальной функции (ИЖСФ), опросники установок к сексу Г. Айзенка, представлений о сексуальных ролях Ю.В. Чебаковой и полоролевой опросник С. Бем (BSRI) с дополнительной шкалой, оптимизированный алгоритм диагностики и лечения резистентного ГМП и хронического цистита у женщин.

Глава 1

Современные представления о клинической эпидемиологии, диагностике и лечении резистентного гиперактивного мочевого пузыря у женщин

(Обзор литературы)

1.1 Эпидемиология и клиническая картина

В современном здравоохранении проблема нарушения акта мочеиспускания является одной из наиболее актуальных и социально-значимых. В последние годы появилось большое количество публикаций, посвященных проблеме расстройств мочеиспускания у женщин, что демонстрирует прогрессирующий рост числа таких пациенток. Однако частота обращения пациенток за медицинской помощью остается в настоящее время на достаточно низком уровне.

Распространенность ГМП среди женщин Азии составила в 2001 г 53,1% [76, 90], в популяции США старше 18 лет - 16,5% (16% мужчины и 16,9% женщины) [13, 121]. По данным Stewart W.F. и соавт. распространенность ГМП среди женской популяции США составила в 2003 г более 20% [13, 121]. В крупных популяционных исследованиях выявлена распространенность ГМП, которая составила 15 - 20% среди женщин [73, 75, 115] и около 6% среди взрослых девочек (15-20 лет) [119]. В США по данным The National Overactive Bladder Evaluation (NOBLE) study, проведенном в 2003 г, ГМП отмечен у 16,2% мужчин и 16,9% женщин с тенденцией к увеличению с возрастом (телефонный опрос 5204 взрослых в возрасте от 18 лет, средний возраст 45,8 лет, 52,6% женщин), при этом «сухой» ГМП выявлен у 7,6% женщин, а «мокрый» - у 9,3% [59]. По данным Temml С. и соавт., частота симптомов ГМП у женщин в возрасте 20-29 лет составляет около 15% и достигает 21% у женщин старше 70 лет [124]. В 2004 г ургентное недержание мочи имеет место у 16—19% взрослого населения России [21] - до 33% в 2006 г по мнению зарубежных авторов [73, 125].

С возрастом распространенность ГМП увеличивается и оказывает значимое негативное влияние на качество жизни пациентов [5, 102]. Так, в нескольких исследованиях было продемонстрировано, что у 21 - 42% женщин с

ургентным и смешанным недержанием мочи отмечалась депрессия [13, 23, 61, 78].

В когортном поперечном исследовании Felde G. и соавт. [61], включившем 5 321 женщину в возрасте 40 — 44 лет, нарушения мочеиспускания выявлены у 26,2% респонденток. У 28,1% пациенток с ГМП и ургентным недержанием мочи выявлена тревога, в то время как у 11,7% депрессия (р = 0,03), уровень депрессивных состояний выше в группе женщин с ГМП (6,6%) по сравнению с группой со стрессовым недержанием мочи (4,7%) (р < 0,01).

В исследованиях последних лет акутивно изучается влияние ГМП на сексуальную жизнь женщин. Известно, что все нарушения мочеиспускания значимо влияют на сексуальную жизнь женщин, однако наибольшие проблемы наблюдались среди пациенток со стрессовым и смешанным типами недержания мочи [13, 23, 107, 113, 126, 143].

Kim Y. и соавт. [87] изучили сексуальные нарушения у 3 372 женщин с различными проблемами мочеиспускания (ср. возраст составил 26,4 ± 4,8 лет), при этом распространенность ГМП составила 12,7%, а стрессового НМ — 21%. Статистически значимое снижение сексуальной, активности выявлено у женщин с недержанием мочи и ГМП по сравнению со здоровой группой.

Помимо этого Kim У. и соавт. [87], а также Jian В. - Р. и соавт. [129] продемонстрировали, что ГМП в большей степени подавляет сексуальную функцию у женщин, чем стрессовый тип недержания мочи. Coyne К. и соавт. [59] показано, что ГМП в большей степени снижает чувство удовлетворения и способность к достижению оргазма. Однако Sako Т. и соавт. [76] выявили обратную корреляцию (р < 0,05), то есть при стрессовом типе недержания мочи ниже степень выраженности оргазма, удовлетворения, возбуждения и лубрикации (р = 0,001).

По данным эпидемиологического исследования, проведенного Аполихиной И.А. и соавт. [6] среди 970 респонденток г. Владимира, установлено, что частота симптомов накопления составила 66%; опорожнения - 81%, после опорожнения (дриблинг, жжение после мочеиспускания, ощущение неполного

опорожнения мочевого пузыря) - 35%. Общая распространенность недержания мочи составила 27%, что превышало частоту симптомов ГМП (22%).

Помимо негативного влияния на сексуальную сферу, качество жизни женщин, страдающих ГМП, значительно ухудшается, приводя к социальной изоляции. Наибольшее беспокойство пациенткам причиняют ирритативные симптомы ГМП (частые позывы к моиспусканию, ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря), так как они существенно ограничивают повседневную активность. А такой симптом как ноктурия, приводит к нарушению сна, хронической усталости, что часто наблюдается у пациенток с ГМП. Встречается у 69% пациентов с заболеваниями мочеполовой системы, характеризуется количеством мочеиспусканий за ночь, вынуждающих пациента просыпаться каждый раз, когда возникает позыв [35, 109]. В ряде исследований было показано, что мочеиспускание 2 и более раз оказывают значительный негативный эффект на качество сна и жизни пациентов [13, 23, 110].

1.2 Перспективы в диагностике и лечении резистентного гиперактивного мочевого пузыря и хронического цистита у женщин

1.2.1 Патофизиология и патогенез гиперактивного мочевого пузыря у женщин

Процесс мочеиспускания, в основном, регулируется периферической нервной системой. «Центр» мочеиспускания расположен в Бг - 84 сегментах спинного мозга. В более ранних работах приводятся данные о том, что акт мочеиспускания регулируется простым сакральным спинно - мозговым рефлексом. Однако в настоящее время установлено, что регуляция деятельности мочевого пузыря координируется мезенцефальными центрами ретикулярной формации. Тоническая активность коры головного мозга (особенно супрамедиальных областей лобных долей), эндогенные опиоидные пептиды ингибируют сокращения поперечно - полосатой мускулатуры периуретральной области [33].

Механизмы, приводящие к развитию ГМП, в настоящее время недостаточно изучены [2, 21, 102, 162]. Отчасти это связано с тем, что ГМП

является симптомокомплексом, что, в свою очередь, затрудняет экспериментальное моделирование данного патологического состояния на животных в силу того, что получить сведения относительно симптомов в ходе исследований на животных не представляется возможным. Детрузорная гиперактивность может быть вызвана следующими факторами: неврологические заболевания и травмы позвоночника, повышенная афферентная стимуляция в связи с воспалением или раздражением стенки мочевого пузыря или уретры, возрастными, в том числе гормональными, изменениями тканей урогенитального тракта, идиопатическими [33, 162].

На сегодняшний день существует три основные гипотезы относительно причин развития ГМП. Гипотеза автономного мочевого пузыря предполагает модулярное строение детрузора, согласно этой теории в физиологических условиях во время наполнения мочевого пузыря имеет место минимальная автономная активность с немикционными сокращениями и фазовыми сенсорными разрядами [3].

В соответствии с миогенной гипотезой, для развития патологических сокращений детрузора необходимы структурные изменения гладкой мускулатуры мочевого пузыря. Эту теорию подтверждает тот факт, что с возрастом частота симптомов ГМП возрастает. Полагают, что развитие гипоксии детрузора и, как следствие ее, метаболические изменения нарушают его сократительную способность. Также данную теорию подтверждает тот факт, что у женщин в климактерии имеется дефицит эстрогенов и связанные с ним атрофические изменения в уротелии, дистрофические изменения в мышце мочевого пузыря [2, 162]. Кроме того, доказано, что уретро-вагинальная атрофия чаще характерна для женщин с ургентным недержанием мочи [8].

Нейрогенная гипотеза опирается на факт повреждения ингибиторных центров, расположенных в головном и спинном мозге, а также на сенсибилизацию периферических афферентных и эфферентных нервных окончаний мочевого пузыря, что приводит к растормаживанию мочеиспускательного рефлекса. Подобные изменения могут происходить в

результате поражения головного мозга, приводя к повреждению аксональных путей спинного мозга, нарушающих спинальный рефлекс мочевого пузыря [3, 33].

В исследованиях последних лет предполагается, что наличие дисфункции уротелия, измененная экспрессия чувствительных рецепторов и повышенная чувствительность детрузора также могут приводить к развитию ГМП [38, 39, 75, 88].

Кроме того, в литературе имеются данные о существования в мочевых путях популяции клеток, способных к спонтанным колебаниям мембранного потенциала, а именно особых интерстициальных клеток, имеющих нейрогенное происхождение и мигрирующих в процессе онтогенеза в висцеральные органы [138]. Эти клетки впервые были описаны испанским нейрогистологом Рамоном Кахалем в 1893 г. сначала в центральной нервной системе, а позднее - в желудочно - кишечном тракте и получили имя этого ученого. Интерстициальные клетки несут нейрональный маркер — Кк-рецептор тирозинкиназы (03117+) - и маркер клеток мезенхимального происхождения виментин [9, 29, 138], что используется для идентификации этих клеток в тканях разных органов. Исследования последних лет показали, что интерстициальные клетки, подобные клеткам Кахаля, помимо желудочно-кишечного тракта обнаруживаются в мускулатуре многих органов - сердце, фаллопиевых трубах, желчном пузыре, поджелудочной железе [9, 138], а также в органах мочеполовой системы - в почечной лоханке и мочеточнике, мочевом пузыре, уретре, предстательной железе, кавернозных телах полового члена. В связи с чем была выдвинута гипотеза, предполагающая, что именно эти клетки за счет пейсмейкерной функции обеспечивают спонтанную миогенную активность окружающих их гладкомышечных клеток. Амплитуда ритмических сокращений данных клеток ниже, чем амплитуда сокращений гладкомышечных клеток, инициирующих мочеиспускание [9]. До недавнего времени роль спонтанной ритмической активности практически не учитывалась, поскольку ее физиологическая функция была неясной и новые данные позволили считать, что спонтанная ритмическая активность мочевого пузыря является механизмом регуляции его тонуса и может

участвовать в передаче информации о степени наполненности мочевого пузыря в центральную нервную систему [29].

Результатом наличия многих пейсмейкерных зон в детрузоре и некоординированности их активности являются низкоамплитудные сокращения отдельных групп гладкомышечных клеток, формирующие повышение тонуса детрузора, что проявляется в формировании симптомов ГМП.

В настоящее время накапливается все больше данных об инфекционном генезе ГМП. Так, Gill К. и соавт. [141] в течение 7 лет было проведено пилотное когортное исследование, включившее 380 женщин и 60 мужчин с ГМП, разделенных на 3 равные группы: в 1 - й группе пациенты с лейкоцитурией, получавшие первоначально антибактериальную терапию (нитрофурантоин или цефалексин), затем антимускариновые препараты и тренировку мочевого пузыря, во 2 — й группе (без лейкоцитурии) - получавшие только антимускариновые препараты и тренировку мочевого пузыря и в 3 - й группе (позднее манифестирование лейкоцитурии) - М - холиноблокаторы, затем антибактериальную терапию. Во всех группах отмечался выраженный положительный эффект терапии (р < 0,001), однако наиболее быстрый эффект достигался во 2 группе (р = 0,002), затем в 1 группе (р < 0,001) и в 3-й (р = 0,002). Необходимо также отметить, что в 3 - й группе с отсроченным назначением антибиотикотерапии, значительное улучшение достигалось именно после антибактериального курса лечения (р < 0,001). Тем не менее, данное исследование носило провизорный характер и требуются дальнейшие рандомизированные контролируемые исследования.

1.2.2 Диагностика бактериурии и принципы антибактериальной терапии при резистентном гиперактивном мочевом пузыре и хроническом цистите у женщин

Впервые Khasriya R.K. и соавт. [31, 142], а затем другими исследователями, было выявлено, что внутриклеточная бактериальная колонизация может быть причиной ГМП. Известно, что рутинными методами исследования мочи бактериурия у таких пациенток не обнаруживается [31, 48, 71,

77]. В исследование Sathiananthamoorthy S. и соавт. [77] были включены 24 пациентки с ГМП на разных стадиях лечения M - холиноблокаторами и 8 здоровых в контрольную группу, у которых было отобрано по 5 мл мочи, центрифугировано и по 0,5 мл надосадка культивировано на обычном кровяном и хромогенном агарах. У 8 пациенток контрольной группы в посеве мочи роста микроорганизмов не обнаружено на обеих питательных средах. На обычном агаре только в 8 образцах (33%) обнаружен рост уропатогенной флоры, в то время как на хромогенном агаре - в 19 образцах (79%).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Тетерина, Татьяна Александровна, 2014 год

и сп

л. о

■ь сл "(Л "О

о

<<

Я

о я

я

X Р5

я р

я о ы я л

П> О

ч со

»3

тз ч

П)

к н И

Е

X

я

о

и)

Е

се о я

ю о X

н я к

-о о к)

ы

ю "р и)

-а

на а

^ »=ч

ГО Л* ГС>

ив

43

<5\ *

м

М

Среднее число мочеиспусканий в сутки

п

тз

Ш?

н

и)

тз

I—| 0 |—1

ч а И

|— 0 —1

НПо

м

со?

н п

•о

Среднее число мочеиспусканий б сутки

НП а

I 6 е

•—■ сл

V. м

00

Среднее число мэчекспуеканий в сутки сп -ч со ю о ю <

-1

■а

ч -I

и> "О

•о

4^

на а а ш: а

§ § в

м

■ И а н

1—| п —(

1— а |—|

1-] □ -1

Важным аспектом оценки эффективности терапии и улучшения качества жизни женщин с исследуемыми заболеваниями мочевого пузыря является проспективный анализ по оценке количества мочеиспусканий ночью (табл. 16).

Таблица 16

Ноктурия у обследуемых пациенток

Период наблюдения Группа 1 (п = 19) Группа 2 (п = 28) Группа 3 (п = 17) Группа 4 (п = 15)

До лечения 0,6±0,2 0,7±0,1 3±0,9 2,4±0,2

Через 2 нед 0,4±0,1* 0,4±0,1 1,7±0,2* 1,9±0,3*

Через 6 мес 0,3±0,1* 0,5±0,1 1,4±0,2* 1,7±0,2*

* Различия значимы по Хи-критерию Пирсона ср < 0,001

В 1 группе женщин отмечается снижение среднего числа мочеиспусканий в сутки в 1,3 раза (8,3±0,8 до 6,4±0,5), количества ургентных позывов в 4 раза (с 2±0,4 до 0,4±0,2), числа ночных мочеиспускания - в 2 раза (с 0,6±0,2 до 0,3±0,1) (р < 0,001), среднее число мочеиспусканий днем в норме и статистически значимо не изменилось. Во 2-й группе нами выявлено снижение среднего числа мочеиспусканий в сутки и среднего числа мочеиспусканий днем в 1,3 раза (8,9±0,6 до 7,1 ±0,4 и с 8,3±0,5 до 6,6±0,4 соответственно), количества ургентных позывов в 3 раза (с 2,5±0,4 до 0,8±0,2) (р < 0,001), среднее число ночных мочеиспусканий не превышало 2-х раз за ночь и статистически значимо не изменилось (табл. 15). В 3 группе - снижение среднего числа мочеиспусканий в сутки в 1,3 раза (с 13,7±0,8 до 10,8±0,5), количества ургентных позывов в 2 раза (с 5,8±0,4 до 3,2±0,3), числа ночных мочеиспусканий - в 2 раза (с 3±0,9 до 1,4±0,2) (р < 0,001), среднее число мочеиспусканий днем превышало норму после лечения и статистически значимо не изменилось. В 4 группе обнаружено статистически значимое снижение всех показателей в динамике: среднего числа мочеиспусканий в сутки и среднего числа мочеиспусканий днем в 1,2 раза (с 14,5±1 до 11,7±0,7 и с 12,2±0,7 до 10±0,5), количества ургентных позывов в 1,7 раза (с 6,1 ±0,5 до

3,5±0,4), числа ночных мочеиспускания - в 1,4 раза (с 2,4±0,2 до 1,7±0,2) (р < 0,01) (рис. 18-19).

В1 В2 ВЗ Группа 1 (п=19)

В1 В2 ВЗ Группа 2 (п = 28)

В1 В2 ВЗ Группа 3 (п=17)

□ Меал±5Е 33 ХМеал±1'Эб*ЗЕ

Группа 4 (п = 15)

Рисунок 18. Сравнительный проспективный анализ количества мочеиспусканий в сутки

В1 В2 вз Группа 1 (п = 19)

В1 В2 ВЗ Группа 2 (п = 28)

В1 В2 ВЗ Группа 3 (п = 17)

В2 ВЗ Группа 4 (п=15)

о Меап □ Меал±ЗЕ X М е ап±1,96 *ЗЕ

Рисунок 19. Проспективный анализ количества ургентных позывов

3.4.2 Результаты бактериоскопического исследования отделяемого влагалища и шейки матки

После проведенного курса терапии у всех пациенток на 2 (через 14 дней) и 3 (через 6 мес) визитах повторно проводили бактериоскопическое исследование отделяемого влагалища и шейки матки.

Частота встречаемости вагинита в группе женщин с хроническим циститом (п = 47) снизилась в 5 раз и цервицита - в 10 раз по сравнению с результатами до лечения (р < 0,001) (рис. 20). Таким образом, эффективность

терапии составила в среднем 82%.

%

100 90 ; 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Рисунок 20. Динамика частоты встречаемости воспалительных заболеваний урогенитального тракта у женщин с хроническим циститом

В группе женщин с резистентным ГМП (п = 32) частота встречаемости вагинита — в 1,7 раз и цервицита - в 4,3 раз по сравнению с результатами до лечения (р < 0,001) (рис. 21). Таким образом, эффективность терапии составила в среднем 77%.

п = 47

До лечения

Через 2 нед после лечения

Через 6 мес после лечения

■ Вагинит

■ Цервицит

При сравнительной оценке частоты встречаемости воспалительных заболеваний урогенитального тракта между группами установлено, что в группе женщин с резистентным ГМП после проведенного лечения цервицит встречался в 2 раза чаще по сравнению с группой с хроническим циститом (р < 0,01), вагинит на 25% чаще у женщин с хроническим циститом (р < 0,01).

%100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

31, 3

А ;

До лечения

Через 2 нед после лечения

Через 6 мес после лечения

п = 32

Вагинит Цервицит

Рисунок 21. Динамика частоты встречаемости воспалительных заболеваний урогенитального тракта у женщин с резистентным ГМП

3.4.3 Результаты лабораторного исследования мочи

• Общий анализ мочи (метод проточной цитофлюометрии)

Установлено, что во всех группах достигнута высокая эффективность терапии со снижением уровня лейкоцитов в моче (рис. 22) менее 10 ед. в поле зрения (р > 0,05), а также бактериурии в 10 раз (р < 0,05) (табл. 17).

Важно отметить, что в 1-й и 2-й группах женщин, страдающих хроническим циститом, отмечено более выраженное снижение лейкоцит- и бактериурии по сравнению с 3-й и 4-й группами (р < 0,05).

До лечения Через 2 нед после лечения Через 6 мес после лечения

■ Группа 1 (п = 19) «Группа 2 (п = 28) ■Группа 3 (п = 17) Группа 4 (п = 15)

£

Рисунок 22. Динамика лейкоцитурии в клинических группах после

проведенного лечения

Таблица 17

Динамика бактериурии по данным проточной цитофлюометрии

Группа До лечения Через 2 нед после лечения Через 6 мес после лечения

1 (п = 19) 76х104±52х104 8,1х104±5,5х104 14х104±7х104

2 (п = 28) 1570х104±70х104 12,7х104±5,8х104 6,1x104±3,6х 104

3 (п= 17) Зх104±1 х104 13,9x104±7,9х104 1,4х104±0,7х104

4 (п = 15) 12x104±6х104 2,7х104±1,2x104 2,3х 104± 1 х 104

• При масс-спектрометрической идентификации микроорганизмов непосредственно в клиническом материале среди 57 образцов с истинной бактериурией (титр > 104 КОЕ/мл) и идентификацией при культуральном исследовании в 26 случаях (45,6%) результаты прямой идентификации совпадали. В 31 случае (55,4%) метод MALDI-ToF MS не обеспечивал надежной идентификации. Из них в 29 образцах с монокультурой (Е. coli (6), Е. faecalis (7),

P. mirabilis (1), К. pneumoniae (4), S. epidermidis (4), S. aureus (1), Str. agalactiae (3), Ent. aerogenes (1), Ent. cloacae (1), Diphteroides (1)) и в 2-х со смешанными культурами (К. pneumoniae /Corynebact. coyleae(\) и S. aureus/ P. mirabilis (1)). Однако в обоих образцах со смешанными культурами с высокой степенью достоверности (score 2,0) были идентифицированы P. mirabilis и К. pneumonia (табл. 17). При оценке эффективности проведенного лечения с помощью данного метода было установлено, что бактериурии > 104 КОЕ/мл после проведенного лечения в 4 группе не выявлено, в 1-й группе - в 1 (5,3%) случае Е. coli и в 2 (10,5%>) - Е. faecalis, во 2-й группе - 1(3,6%») случае Е. coli и в 3-й - по 1 (5,9%) случаю Е. coli и Е. faecalis. Статистически значимых различий между группами выявлено не было.

Таким образом, частота встречаемости бактериурии > 104 КОЕ/мл после проведенного лечения снизилась в 8 раз и эффективность терапии составила 91%.

Из 16 (20,3%>) образцов с идентифицированным микроорганизмом при культуральном исследовании, результаты масс-спектрометрии совпадали только в 4 случаях (25%о), что может быть связано с низкой степенью бактериурии (< 104 КОЕ/мл) (табл. 18).

В ходе сравнительного анализа эффективности терапии у женщин с хроническим циститом отмечается снижение частоты рецидивов заболевания: в 1 группе в 3 раза (с 5,4±0,4 до 1,7±0,3 рецидивов в год) и во 2-й группе - в 2,4 раза (с 6,9±0,5 до 2,9±0,3 рецидивов в год), при этом эффективность терапии в 1 группе, где проводился курс внутрипузырных инсталляций гиалуронатом натрия, была выше на 10 % (р > 0,05).

У 2 пациенток (5%) отмечались побочные эффекты в виде обострения герпетической инфекции половых органов на следующий день после инсталляции (пациентки отметили жжение, болезненность, при осмотре - наличие везикулезных высыпаний на слизистой малых половых губ и влагалища), проводился 10-дневный курс лечения валацикловиром по 500 мг 2 раза в день внутрь, после чего курс инсталляций продолжали. Аллергических реакций за время наблюдения отмечено не было.

Таблица 18

Сравнительные результаты идентификации микроорганизмов

Микроорганизм До лечения После лечения

Бак. посев Vitec2Compact/ AutoflexIII Прямая масс-• спёктрометрия осадка мочи Бак. посев Vitec2Compact/ AutoflexIII Прямая масс-спектрометрия осадка мочи

Группа 1 (n = 19)

Е. faecalis 5 (26,3%) 0 2(10,5%) 0

Е. coli 7 (36,8%)* 4(21,1%) 1 (5,3%)* 1 (5,3%)

S. epidremidis 1 (5,3%) 0 0 0

К. pneumoniae 1 (5,3%) 0 1 (5,3%) 0

S. haemolyticus 1 (5,3%) 1 (5,3%) 0 0

Str. agalacticae 1 (5,3%) 0 0 0

A. baumanii 1 (5,3%) 0 0 0

Группа 2 (n = 28)

E. faecalis 3 (10,7%) 3 (10,7%) 3 (10,7%) 0

E. coli 10(35,7%) 7 (25%) 1 (3,6%) 1 (3,6%)

S. epidremidis 3 (10,7%) 0 0 0

K. pneumoniae 4(14,3%) 2(7,1%) 2(7,1%) 0

P. mirabilis 2(7,1%) 1 (3,6%) 0 0

S. aureus 2(7,1%) 1 (3,6%) 0 0

Ent. aerogenes 2(7,1%) 0 0 0

Группа 3 (n = 17)

E. faecalis 2(11,8%) 1 (5,9%) 2(11,8%) 1 (5,9%)

E. coli 0 0 2(11,8%) 1 (5,9%)

K. pneumoniae 1 (5,9%) 0 0 0

S. haemolyticus 1 (5,9%) 1 (5,9%) 0 0

Str. agalacticae 1 (5,9%) 0 0 0

Ent. cloacae 1 (5,9%) 0 0 0

Группа 4 (n = 15)

E. faecalis 2(13,3%) 1 (6,7%) 1 (6,7%) 0

E. coli 1 (6,7%) 1 (6,7%) 1 (6,7%) 0

K. pneumoniae 1 (6,7%) 1 (6,7%) 0 0

Ent. aerogenes 1 (6,7%) 1 (6,7%) 0 0

P. mirabilis 1 (6,7%) 1 (6,7%) 0 0

Diphteroides 1 (6,7%) 0 0 0

C. coyleae 1 (6,7%) 0 0 0

* Различия значимы по Хи-критерию Пирсона ср < 0,01

3.5 Исследование маркеров воспаления и пролиферации

3.5.1 Результаты исследования концентрации ИЛ-8 в моче

Измерение концентрации ИЛ-8 в моче имеет диагностическое значение при инфекциях урогенитального тракта [12, 63, 83]. Это неинвазивный и доступный для применения метод исследования, в связи с чем мы сочли целесообразным исследовать его уровень у пациенток с резистентным ГМП и хроническим циститом в сравнении со здоровыми женщинами, а также затем в динамике для оценки эффективности проводимого лечения (рис. 23).

90

80

70

<и з-

о 60

5 50

к §

I 40

н

X

§ 30

20

10

Группа 1 (хр. цистит) Группа 2 (резистентный ГМП) Контроль (п = 47) (п = 32) (п = 80)

1 Меап □ Меап±8Е X Меап±1,96*БЕ

Рисунок 23. Концентрация ИЛ-8 у пациенток клинических групп по сравнению с

группой контроля

Нами было установлено, что в группе женщин с хроническим циститом уровень ИЛ-8 в моче был в 2,4 раза выше, чем в контрольной группе, а в группе с резистентным ГМП - в 1,7 раза (р < 0,05).

Таким образом, мы сделали вывод о наличии и ведущей роли воспалительного компонента не только при хроническом цистите, но и при резистентном ГМП.

Таблица 19

Показатели ИЛ-8 в исследуемых группах до лечения и контрольной группе женщин

Исследуемый параметр Группа 1 (п = 19) Группа 2 (п = 28) Группа 3 (п = 17) Группа 4 (п = 15) Контроль (п = 80)

Концентрация ИЛ-8, пг/мл 59,5±20,5 53,3±16 45,4±12,5 32,5±9,9 23,7±2,9

Однако при последующем делении групп с учетом проведения внутрипузырных инсталляций гиалуроната натрия (табл. 19) статистически значимых различий между группами не выявлено. Отсутствие статистически значимых результатов в данном случае связано с уменьшением количества пациенток в группах.

Всем пациенткам был проведен вышеописанный курс лечения, включающий антибактериальную терапию с учетом чувствительности микроорганизма, и 4 внутрипузырные инстилляции гиалуроната натрия у пациенток 1 и 3 групп.

Через 2 нед и 6 мес после проведенной терапии у всех пациенток была повторно исследована концентрация ИЛ-8 в моче (табл. 20).

Выявлено статистически значимое снижение концентрации ИЛ-8 в моче пациенток исследуемых групп на 2 и 3 визите было по сравнению с исходной концентрацией (рис. 23-24).

Отмечалась статистически значимая положительная динамика изменения концентрации ИЛ-8 в 1 и 2 группах женщин с хроническим циститом (рис. 23), в то время как как в 3 и 4 группах с резистентным ГМП статистически значимой разницы не обнаружено, однако отмечается тенденция к уменьшению уровня ИЛ-

8 (рис. 24). Данный факт может быть обусловлен недостаточностью проведения антибактериальной и терапии гиалуронатом натрия, снижением эффективности последнего с течением времени.

Таблица 20

Концентрация ИЛ-8 в моче у женщин исследуемых групп после лечения

Группы Визит 2 Визит 3

пациенток (через 2 недели после (через 6 месяцев после

лечения), пг/мл лечения), пг/мл

1 (п= 19) 23,1±8,5* 9,4±2,8

2 (п = 28) 24,5±8* 11,3±3,8

3 (п= 17) 29,9±10,8 11,7±3,2

4(п= 15) 26,9±10,1 20,5±6,9

* Различия значимы по Хи-критерию Пирсона ср < 0,01

В 1 группе женщин наблюдалось снижение концентрации ИЛ-8 в моче в 6 раз (с 59,5±5 до 9,4±2,8 пг/мл), во 2 группе - в 4,7 раза (с 53,3±16 до 11,3±3,8 пг/мл), в 3 группе - в 3,9 раза (с 45,4± 12,5 до 11,7±3,2 пг/мл) и в 4-й - в 1,6 раза (с 32,5±9,9 до 20,5±6,9 пг/мл) (р <0,01) (рис. 24-25).

Таким образом, в 1 и 3 группах пациенток эффективность проведенной терапии была на 21,6% и 40% выше соответственно, что, вероятно, связано с проведением курса заместительной терапии гиалуронатом натрия, который приводит к восстановлению поврежденного слоя уротелия.

При проведении корреляционного анализы также была обнаружена слабая прямая зависимость между концентрацией ИЛ-8 в моче и количеством половых партнеров в настоящее время (г = 0,27; р < 0,05), и количеством лейкоцитов в моче (г = 0,25; р < 0,05) (табл. 15).

Таким образом, нами было отмечено, что при повышении лейкоцитов в моче и наличии более 1 полового партнера в настоящее время увеличивается концентрация ИЛ-8, что еще раз подтверждает инфекционно-воспалительный генез заболеваний.

В1 В2 ВЗ Группа 1 (п= 19)

- Меап □ Меап±8Н 1Меап±1,96«!5Е

В1 В2 ВЗ Группа 2 (п = 28)

р < 0,01

Меап □ Меап±5Е X Меап±1,96*5>Е

Рисунок 24. Динамика концентрации ИЛ-8 в моче у женщин с

хроническим циститом

В1 В2 вз Группа 3 (п=17)

^ Меап

□ Меап±5В 0

1Меап±1,96*5Е

В1 В2 ВЗ Группа 4 (п = 15)

р > 0,05

с Меап □ Меаﱫ5П X Мсап±1,96*Ж

Рисунок 25. Динамика концентрации ИЛ-8 в моче у женщин

с резистентным ГМП

3.5.2 Результаты исследования концентрации м-ФРН в моче

В нашем исследовании средние значения м-ФРН, полученные в результате реакции, были нормированы на концентрацию креатинина в моче по формуле:

м-ФРН„= м-ФРН/ креатинин.

При оценке полученных данных установлено, что концентрация м-ФРН до лечения в группах пациенток статистически значимо не различалась (табл. 21), что может подтверждать наше утверждение о роли воспалительной реакции при резистентом ГМП и при хронический цистите. Отсутствие различий концентрации данного биомаркера, возможно, свидетельствует об одинаковой степени выраженности процесса в тканях.

Таблица 21

Концентрация м-ФРН„ в исследуемых группах

Группы пациенток Концентрация м-ФРН„ до лечения, пг/мл Концентрация м-ФРН„ после лечения, пг/мл

1 (п= 19) 0,8±0,3 1,1 ±0,5

2 (п = 28) 0,9±0,2 0,8±0,2

3 (п = 17) 1±0,2 1,3±0,5

4(п= 15) 0,9±0,2 0,5±0,2

Сравнительный анализ уровня м-ФРН после лечения в исследуемых группах также не выявил статистически значимых различий (рис. 26).

Тем не менее, в 1 и 3 группах женщин, в комплекс терапии которых входили 4 внутрипузырные инсталляции гиалуроната натрия, нами была обнаружена тенденция к некоторому увеличению экспрессии м-ФРН, а в группах без назначения инсталляций гиалуроновой кислоты - наоборот, к уменьшению. В некоторых исследованиях показано, что экспрессия м-ФРН увеличивается при воспалительных заболеваниях, при которых он может играть роль ингибитора воспаления. Однако при сравнительной суммарной оценке динамики изменения

концентрации м-ФРН статистически значимых различий между группами нами не выявлено (рис. 27).

2,6 2,4 2,2 2,0 1,8 1,6 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0

Группа 2 (п = 28)

Группа 1 (п = 19)

Группа 4 (п=15)

Р>0,5

а Меап □ Меап±ЗЕ Группа 3 I Меап±1,9б*ЗЕ

(п = 17)

Рисунок 26. Концентрация м-ФРН после лечения в исследуемых группах

При проведении корреляционного анализа Спирмена была обнаружена слабая прямая зависимость между концентрацией м-ФРН в моче и длительностью заболевания (г = 0,27; р < 0,05), а также умеренная прямая зависимость между концентрацией м-ФРН в моче и количеством рецидивов в год после лечения (г = 0,34; р < 0,05) (табл. 15).

Таким образом, нами было отмечено, что чем длительнее период заболевания, тем выше концентрация м-ФРН в моче, и тем больше количество рецидивов.

В1 В2 В1 В2 В1 В2 В1 В2 Группа 1 Группа 2 Группа 3 Группа 4

(п = 19) (п = 28) (п = 17) (п = 15)

р<0,5

а Меап □ Меап±ЗЕ X Меап±1,9б*ЗЕ

Рисунок 27. Концентрация м-ФРН у женщин исследуемых групп до и

после лечения

3.6 Результаты морфологического и иммуногистохимического исследований биоптатов стенки мочевого пузыря

В ходе морфологического исследования полученных биоптатов были выявлены характерные патоморфологические особенности представленных нозологий: в группе с клинически подтвержденным хроническим циститом биоптаты, как правило, представлены поверхностными слоями слизистой мочевого пузыря, с плоскоклеточной метаплазией в виде многослойного плоского эпителия (МПЭ), с признаками атрофии, в подлежащей строме - диффузная лимфо-плазмоцитарная инфильтрация, склероз, гиалиноз стенок сосудов, полнокровие и атрофия мышечных волокон (рис. 28 в, г). В группе пациенток с резистентным ГМП наблюдалась отличная гистологическая картина — это поверхностные слои слизистой мочевого пузыря, покрытые многорядным эпителием (МРЭ) или метаплазированным МПЭ с гиперкератозом, в подслизистом слое — отек, склероз, тонкостенные сосуды, очаговая

воспалительная инфильтрация, а также отмечалась очаговая гипертрофия мышечных волокон (рис. 28 а, б).

Выявлены значимые различия в выраженности некоторых морфологических параметров. Так, атрофия эпителия и мышечного слоя были более выражены у больных хроническим циститом, отек стромы и гипертрофия мышечного слоя - в группе с резистентным ГМП (рис. 29).

Межгрупповые сравнения, проведенные с помощью критерия Пирсона Хи-квадрат, также выявили статистически значимые различия в частоте обнаружения атрофии эпителия и мышечного слоя при хроническом цистите, отека стромы и гипертрофии мышечного слоя при резистентном ГМП (р < 0,05).

При оценке иммуногистохимической экспрессии ТЬЯ4 маркер выявлялся в виде коричневого окрашивания цитоплазмы эпителия, клеток воспалительного инфильтрата и в цитоплазме клеток эндотелия сосудов (рис. 30 а, б).

В связи с тем, что в группе с хроническим циститом при морфологическом исследовании биоптатов чаще выявлялся метаплазированный МПЭ с высокой экспрессией ТЫ14, а при резистентном ГМП - многорядный эпителий, также с высокой экспрессией рецептора, мы оценивали общую экспрессию маркера в эпителии в группах, которая значимо не различалась.

Клетки воспалительного инфильтрата также экспрессировали ТЬЯ4 (лимфоциты, макрофаги, лейкоциты и др.) в большом количестве в обеих группах, статистически значимых различий по группам не выявлено (рис. 31). Однако наличие экспрессии ТЫ14 в клетках эндотелия сосудов отмечено, в основном, в группе с хроническим циститом, что, возможно, отражает большую интенсивность воспалительной реакции в группе данных пациентов (р < 0,001).

Рисунок 28. Морфологические изменения стенки мочевого пузыря при резистентном ГМП и хроническом цистите, гематоксилин и эозин а. Резистентный ГМП, воспалительная инфильтрация в строме, отек, полнокровие сосудов, х200; б. Резистентный ГМП, гипертрофия мышечных клеток стенки мочевого пузыря, х400; в. Хронический цистит с плоскоклеточной метаплазией с дистрофическими изменениями, полнокровие сосудов, х200; г. Хронический цистит, диффузная интенсивная воспалительная инфильтрация в слизистой, склероз, х200

Баллы

Атрофия эпителия Отек етромы Атрофия мышечного Гипертрофия

слоя мышечного слоя

и Хронический цистит (n = 16) ■ Резистентный ГМП (n = 14)

Рисунок 29. Выраженность признаков патологического процесса в группах с резистентным ГМП и хроническим циститом

При иммуногистохимической оценке экспрессии CD117 было обнаружено коричневое окрашивание цитоплазмы клеток эпителия и воспалительного инфильтрата (рис. 30 в, г). Интересно, что в многорядном эпителии маркер выявлялся чаще, чем в метаплазированном МПЭ с гиперкератозом, что отражает регенераторную способность эпителиальных клеток, так как CD117 является также и маркером стволовой дифференцировки.

Таким образом, учитывая морфологические особенности резистентного ГМП в виде гипертрофии гладкомышечных клеток и, напротив, атрофии при хроническом цистите и иммуногистохимические особенности - присутствие клеток с признаками стволовой дифференцировки в эпителии при резистентном ГМП, можно предположить, что регенераторная способность эпителия выше, что, возможно, связано с более выраженным повреждением эпителия.

Рисунок 30. Экспрессия ТЬЯ4 и СГ) 1 17 в слизистой мочевого пузыря при резистентном ГМП и хроническом цистите, иммунопероксидазная реакция

а. Хронический цистит, ТЬЯ4 — высокая экспрессия в очаге плоскоклеточной метаплазии, воспалительного инфильтрата и эндотелия сосудов в собственной пластинке, х400; б. Резистентный ГМП, ПЯ4 - высокая экспрессия в клетках многорядного эпителия и воспалительного инфильтрата в собственной пластинке, х200; в. Хронический цистит, СО 117 — умеренная экспрессия в клетках стромы, х400; г. Резистентный ГМП, СО /77 высокая экспрессия в клетках стромы, х200

При оценке экспрессии CD117 в воспалительном инфильтрате стромы, отмечено высокое накопление маркера в клетках в обеих группах, однако, при резистентном ГМП отмечалась тенденция к более высокой экспрессии маркера,

особенно в клетках стромы, что, вероятно, является следствием наличия большего количества клеток с пейсмейкерной активностью в стенке мочевого пузыря при данном состоянии (рис. 32).

Эпителий

Строма

Эндотелий сосудов

Е Резистентный ГМП (п = 14) ■ Хронический цистит (п = 16) Рисунок 31. Иммуногистохимическая экспрессия ТЬЯ4 в слизистой мочевого пузыря у пациенток с резистентным ГМП и хроническим циститом

Корреляционный анализ объединенных данных обеих групп позволил выявить общие для них характеристики протекания патологических процессов. Интересно, что интенсивность экспрессии ТШ4 в эндотелии обнаруживает сильную прямую корреляцию с атрофией мышц (г = 0,81; р < 0,05) и обратную -с гипертрофией мышц (г = - 0,81; р < 0,05) (табл. 24).

% 35 30 25 20 15 10 5 0

0 Резистентный ГМП (п = 14) Н Хронический цистит (п = 16)

Рисунок 32. Иммуногистохимическая экспрессия С0117 в слизистой мочевого пузыря при резистентном ГМП и хроническом цистите

(Примечание. МПЭ многослойный плоский эпителии, МРЭ - многорядный эпителий)

Интенсивность экспрессии ТЬЯ4 в многорядном эпителии не обнаруживала статистически значимой корреляции с атрофией мышц, а с гипертрофией мышц корреляция была сильной и прямой (г = 0,83; р < 0,05) (табл. 24). Таким образом, нами было отмечено, что интенсивность экспрессии ТЬЯ4 выше в группе пациенток с хроническим циститом при высокой интенсивности воспалительного процесса и, наоборот, ниже при активной регенераторной компенсации функции органа (например, гипертрофия мышц при резистентном ГМП).

При корреляционном анализе Спирмена также выявлено, что зависимость между интенсивностью экспрессии ТЬЯ4 и С0117 выше в группе с резистентным ГМП, чем в группе пациенток с хроническим циститом (р < 0,05) (табл. 22, 23).

МПЭ МРЭ Строма

Таблица 22

Коэффициенты корреляции Сиирмена суммарных показателей эпителия в

группе с резистентным ГМП

Параметры Резистентный ГМП ТЫ14 резистентный ГМП С0117 резистентный ГМП

Резистентный ГМП 1 0,935 0,713

резистентный ГМП 0,935 1 0,853

СЭ117 резистентный ГМП 0,713 0,853 1

Таблица 23

Коэффициенты корреляции Спирмена суммарных показателей эпителия в группе с хроническим циститом

Параметры ХЦ ТЫ14 ХЦ СЭ117ХЦ

ХЦ 1 0,687 0,562

ТЫ14 ХЦ 0,687 1 0,794

СОИ7ХЦ 0,562 0,794 1

Примечание. ХЦ - хронический цистит

Таблица 24

Результаты корреляционного анализа Спирмена объединенных данных из двух групп

Параметры МПЭ МРЭ Атрофия эпителия Атрофия мышечных волокон Гипертрофия мышечных волокон TLR4: МПЭ TLR4: МРЭ TLR4: инфильтрат TLR4: эндотелий сосудов CD117: МПЭ CD117: МРЭ CD 117: инфильтрат

МПЭ I -0,898 -0,438 0,232 -0,232 • 0,791 -0,483 0,285 0,188 0,553 -0,218 0.014

МРЭ -0,898 1 0,335 -0.393 0,393 -0,611 0,570 -0,226 -0,331 -0.383 0,373 -0,060

Атрофия эпителия -0,438 0.335 1 0,438 -0,438 -0,457 0,273 0,163 0,404 -0,400 -0,103 0,014

Атрофия мышечных волокон 0,232 -0,393 0,438 1 -1,000 0,089 -0,114 0,311 0,812 -0,128 -0.276 -0,058

Гипертрофия мышечных волокон -0,232 0,393 -0,438 -1,000 1 -0,089 0,114 -0,311 -0,812 0,128 0,276 0,058

TLIU-.МПЭ 0,791 -0,611 -0,457 0,089 -0,089 1 -0,638 0,182 0,164 0,692 -0,237 0,126

TLR4: МРЭ -0,483 0,570 0,273 -0,114 0,114 -0,638 1 0,076 -0,142 -0,578 0,655 -0,272

TLR4: инфильтрат 0.285 -0.226 0,163 0.311 -0,311 0,182 0,076 1 0,414 -0,038 0,098 -0,383

TLR4: эндотелий сосудов 0,188 -0,331 0.404 0,812 -0,812 0,164 -0,142 0,414 1 -0.031 -0,420 0.018

CD117: МПЭ 0,553 -0,383 -0.400 -0,128 0.128 0,692 -0,578 -0,038 -0,031 1 -0,445 -0,170

CD 117: МРЭ -0.218 0,373 -0,103 -0.276 0,276 -0,237 0,655 0.098 -0,420 -0,445 1 -0,248

CD117: инфильтрат 0.014 -0,060 0,014 -0.058 0,058 0,126 -0,272 -0,383 0,018 -0.170 -0.248 1

Примечание: здесь и в таблицах 22 - 23 статистически значимые коэффициенты корреляции выделены полужирным шрифтом

3.7 Результаты психо-сексологического обследования

Результаты исследования сексуальной функции у пациенток исследуемых групп с помощью анкеты ИЖСФ представлены на рис. 33.

Баллы

Влечение Возбуждение Любрикация Оргазм Удовлетворение Боль

■ Резистентный ГМП (п = 20) Ш Хр. цистит (п = 20) Ш Контрольная группа (п = 20)

Рисунок 33. Оценка сексуальной функции по данным опросника ИЖСФ

Из гистограммы следует, что наиболее выраженная степень сексуальной дисфункции наблюдалась в группе женщин с резистентным ГМП, минимальная -в контрольной выборке. Статистически значимые различия в показателях контрольной группы и группы с резистентным ГМП были обнаружены по всем шкалам: влечение, возбуждение, любрикация, оргазм, удовлетворение и боль (р < 0,05); контрольной группы и группы женщин с хроническим циститом по шкалам влечение, возбуждение, удовлетворение и боль (р < 0,005). Различия в показателях групп пациенток с резистентным ГМП и хроническим циститом были выявлены по параметрам любрикация, оргазм и удовлетворение (р < 0,05).

Таким образом, в то время как в группе женщин с резистентным ГМП наблюдается нарушение всех сексуальных реакций, то у пациенток с хроническим циститом снижается либидо и психологическая удовлетворенность сексуальной жизнью, однако физиологические составляющие сексуальной функции

(любрикация, оргазм) оставались в пределах показателей, сопоставимых с данными контрольной группы.

Средние показатели по результатам исследования установок к сексу в клинических группах и контрольной группе представлены на рис. 34.

Баллы

■ Резистентный ГМП (п = 20) • Хр. цистит (п = 20) ■ Контрольная группа (п = 20)

Рисунок 34. Оценка сексуальной функции по данным опросника установок к сексу Г. Айзенка

Более низкие показатели контрольной группы по сравнению с пациентками с резистентным ГМП были обнаружены по шкале сексуальная застенчивость (р < 0,05), более высокие - по шкалам дозволенность, сексуальная невротичность, отвращение к сексу и агрессивный секс (р < 0,05).

Таким образом, женщины с резистентным ГМП имеют более традиционные представления о семейной и сексуальной жизни, воспринимают секс в большей степени с точки зрения его прокреативной, а не рекреативной функции, в связи с чем их сексуальность является менее конфликтной, отношение к сексу характеризуется большей индифферентностью, а также снижается уровень конструктивной агрессии, выступающий облигатным компонентом зрелой сексуальности. Структура сексуальности имеет регрессивную динамику,

теряя необходимую для удовлетворительной сексуальной жизни эмоциональную заряженность, что также подтверждается сниженными показателями сексуального либидо. Снижение показателей по шкале маскулинности указывает на следование традиционной женской роли в социуме с пассивными, подчиняемыми установками, в т.ч. в вопросах сексуальной практики.

Более низкие показатели по шкалам дозволенность, сексуальная невротичность и агрессивный секс были обнаружены у женщин с хроническим циститом по сравнению с контрольной группы (р < 0,05). Данные результаты свидетельствуют о том, что пациентки с хроническим циститом имеют схожую с пациентками, страдающими резистентным ГМП, структуру сексуальности, однако она отличается меньшей регрессивной динамикой, менее традиционными представлениями о сексуальной жизни и женской роли в социуме и большей доступностью реализации сексуального либидо.

Статистически значимых различий по параметрам Опросника установок к сексу между клиническими группами пациенток нами не обнаружено.

Средние показатели по результатам исследования Представлений о сексуальных ролях представлены на рис. 35.

Нами отмечено, что наиболее высокие показатели по шкалам сексуальный Я-идеал, маскулинный и фемининный компонент наблюдаются в контрольной выборке, наиболее низкие - в группе женщин с резистентным ГМП, в то время как по шкалам сексуальное партнерство и сексуальная дисфункция отмечается обратная динамика показателей. В контрольной группе представления о сексуальных ролях характеризуются большей представленностью идеализированных качеств сексуальной успешности (например, опытность, соблазнительность или раскрепощенность), мужских активных свойств (например, доминантность, агрессивность, нестандартность) и женских качеств сексуальности (например, нежность, игривость, чувственность).

Баллы 18,00

16,00

14,00

12,00

10,00

8,00

6,00

4,00

2,00

0,00

|_ ■ Резистентный ГМП (п = 20) ■ Хр. цистит (п = 20) • Контрольная группа (п = 20) _I

Рисунок 35. Сексуальная функция по данным методики «Представления о

сексуальных ролях»

Качества сексуального партнерства, предполагающие большую податливость и зависимость в отношениях (например, способность чувствовать партнера, моногамность, избирательность), напротив, больше представлены в клинических группах, особенно среди пациенток с резистентным ГМП.

Более низкие показатели по шкале фемининный компонент были обнаружены у пациенток с резистентным ГМП и хроническим циститом по сравнению с контрольной группой (р < 0,05).

Таким образом, женщин с данными нарушениями мочеиспускания в целом можно охарактеризовать как менее естественных, чувственных, игривых, более холодных и сексуально стереотипных, что отражает снижение их сексуального либидо и большую ригидность сексуальных стереотипов.

Между группами пациенток с резистентным ГМП и хроническим циститом статистически значимые различия были получены по шкале сексуальная дисфункция: у женщин с резистентным ГМП данный показатель

Сексуальный Я- Маскулинный Фемининный Сексуальное Сексуальная

идеал компонент компонент партнерство дисфункция

выше, что согласуется с результатами опросника ИЖСФ о большей выраженности у них снижения различных сексуальных реакций (р < 0,05).

Индекс

У меня до болезни

У меня сейчас

■ Резистентный ГМП *Хр. цистит ■ Контроль

Рисунок 36. Средние показатели по данным полоролевого опросника С. Бем

Средние показатели по результатам исследования тендерных ролей В8Я1 С. Бем в клинических и контрольной группах представлены на рис. 36. Показатели по методике в целом в группах располагаются в диапазоне от -1 до +1, что свидетельствует о той или иной степени андрогинности полоролевых представлений. В клинических группах параметры «женских» шкал выше, чем в контрольной выборке, что указывает на большую степень феминности женщин с резистентным ГМП и хроническим циститом. Более высокие показатели феминности у пациенток с резистентным ГМП по сравнению с контрольной группой были обнаружены по шкале «У меня сейчас» (р < 0,05). Статистически значимых различий по параметрам полоролевого опросника между контрольной группой и пациентками с хроническим циститом, а также между двумя клиническими группами нами не было выявлено.

Анализ динамики самопрезентации полоролевых характеристик в данный момент по сравнению с состоянием до болезни показал, что у женщин с резистентным ГМП оценка собственной тендерной роли не изменилась, в то время как в группе с хроническим циститом показатель по шкале «У меня сейчас» является более феминным, чем по шкале «У меня до болезни» (р < 0,05). Более феминная оценка себя в данный момент в клинических группах по сравнению с контрольной выборкой характеризует данных пациенток как следующих предписаниям традиционной женской тендерной роли с установками на пассивность, подчиняемость, мягкость, зависимую социальную позицию, что может быть связано с механизмом компенсации трудностей в сексуальной сфере и снижением возможностей осуществления женской сексуальной роли. При этом данный психологический механизм, вероятно, справедлив также и в отношении группы женщин с хроническим циститом, т.к. была показана динамика их тендерной роли по сравнению с доболезненным периодом. Выявленные особенности структуры сексуальности и тендерной роли пациенток с, резистентным ГМП могут выступать как преморбидные психологические факторы, которые в процессе болезни претерпевают регрессивную динамику, заостряются, что приводит к общей инфантилизации личности. В данном случае тендерный смысл болезни заключается в разрешении конфликта женственности через компенсацию в сфере макросоциальных взаимодействий, что обуславливает особый подход к ведению данных пациенток. По результатам проведденнного психо-сексологического исследования мы пришли к заключению о необходимости комплексного подхода к выбору тактики лечения пациенток с данными расстройствами мочеиспускания, с обязательным наблюдением квалифицированного психолога.

113 Глава 4

Обсуяедение полученных результатов

В настоящее время нарушения мочеиспускания представляют значительную междисциплинарную проблему — такие пациентки являются объектом внимания урологов, гинекологов, терапевтов, неврологов и психотерапевтов. По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), цистит является лидером среди женских болезней, связанных с органами мочевыделения. От 30% до 50% женщин болели циститом в той или иной форме хотя бы 1 раз в жизни [18, 19, 125]. Причиной этому являются анатомические особенности строения женского урогенитального тракта (короткая уретра, близкое расположение влагалища к уретре и др.), в связи с чем болезнетворные бактерии легко проникают в мочевой пузырь, вызывая воспалительный процесс [16].

Вопросы качества жизни, адаптации пациенток, страдающих рядом социально-значимых заболеваний - приоритет социальной политики государства. На коллегии Минздрава РФ было указано на необходимость проведения оценки частоты распространенности недержания мочи у российских женщин [5]. В этом контексте выделяется проблема диагностики и лечения пациентов, страдающих ГМП.

Несмотря на то, что ГМП и цистит не приводят к летальному исходу, они часто обуславливают снижение трудоспособности, а также способствуют длительным физическим и нравственным страданиям пациентов. Так, например, ноктурия — один из наиболее частых симптомов ГМП — встречается у 69% пациентов с заболеваниями мочеполовой системы [109]. В ряде исследований было показано, что мочеиспускание 2 и более раз за ночь оказывают значимый негативный эффект на качество сна и жизни пациентов [110]. В литературе имеются данные, что любые формы нарушений мочеиспускания резко снижают качество жизни, создают психологические проблемы (чувство стыда, потерю уверенности в себе), способствуют макро- и микросоциальной дезадаптации как в

сфере профессиональных, так и семейных отношений, в наиболее тяжелых случаях приводят к социальной изоляции [1, 17, 25, 49, 118].

В современной литературе существует несколько теорий относительно этиопатогенеза ГМП, однако следует отметить, что все механизмы изучены недостаточно. Исследования последних лет все больше направлены на разработку и подтверждение теорий дисфункции уротелия при ГМП [48, 65, 160], а также накапливается больше данных об инфекционном генезе ГМП [31, 48, 60, 77, 132, 142]. В данном контексте особо выделена проблема резистентного ГМП, так как применяемые традиционные методы лечения ГМП носят в данном случае лишь кратковременный паллиативный характер.

В данной работе мы оценивали роль клинико-анамнестических факторов риска развития ГМП у женщин с хроническим циститом, значение маркеров воспаления и пролиферации (ИЛ-8, TLR4, CD 117, м-ФРН) в диагностике резистентного ГМП и хронического цистита, изучали психологические особенности сексуальной функции у женщин с резистентным ГМП и хроническим циститом. Кроме того, мы оценивали эффективность антибиотикотерапии и гиалуроновой кислоты (гиалуроната натрия) в лечении резистентного ГМП и хронического цистита у женщин.

Для реализации поставленной цели нами было обследовано 250 женщин в возрасте от 18 от до 55 лет (средний возраст 35,9±3,4 лет), обратившихся в ГОВЛ и НПО ФГБУ «НЦАГ и П имени В.И. Кулакова» Минздрава России. Из них 79 женщин составили исследуемую группу, среди которых 47 страдали хроническим циститом (59,5% из числа обследованных) в возрасте от 18 до 49 лет (средний возраст - 30,7±1,2 лет) и 32 с резистентным гиперактивным мочевым пузырем (ГМП, средний возраст - 35,4±1,7 лет), и 103 женщины в возрасте от 18 до 55 лет (в среднем 36,5±13,3 лет) образовали контрольную группу.

На первом этапе нами был проведен детальный сбор клинико-анамнестических данных. Нами показано, что частота встречаемости резистентного ГМП, а также длительность и тяжесть заболевания увеличиваются

с возрастом (см. главу 3), что согласуется с мнениями большинства исследователей [5, 15, 21, 67, 73].

В клинической картине заболевания основными жалобами женщин были: учащенное мочеиспускание, жжение и рези при мочеиспускании, ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря, ургентные позывы, а также симптомы опорожнения: затрудненное начало мочеиспускания, напряжение при мочеиспускании, разнонаправленность струи мочи, прерывистое мочеиспускание и дриблинг. Однако нами продемонстрировано, что пациентки с резистентным ГМП в 2 раза чаще жаловались на учащенное мочеиспускание и наличие ургентных позывов, в то время как среди женщин с хроническим циститом в 2 раза чаще встречались жалобы на жжение и разнонаправленность струи мочи, и в 3 раза чаще на рези в конце акта мочеиспускания, прерывистое мочеиспускание и разнонаправленность струи мочи.

По мнению большинства авторов [15, 21, 46, 124, 125, 143, 144], основными факторами риска развития ГМП являются табакокурение, ожирение, инфекции мочевыводящих путей, возраст, беременность и роды через естественные тродовые пути [15], сахарный диабет у родственников 1 линии и др. Эти данные подтверждены и в нашем исследовании - 22% женщин с хроническим циститом и 29% с резистентным ГМП привержены табакокурению. Увеличение риска возникновения ГМП у курильщиков связывают с индуцированными никотином фазными сокращениями детрузора, антиэстрогенным эффектом никотина на мочевой пузырь и уретру у женщин, а также с нарушением синтеза коллагена [115].

Ожирение 1 степени выявлено у 15,6% пациенток с резистентным ГМП и у 8,5% с хроническим циститом, при этом нами было установлено, что чем выше ИМТ, тем чаще встречаются симптомы ГМП и тем более они выражены. Данный факт объясняется тем, что при ожирении повышается интраабдоминальное и интравезикальное давление, что приводит к хроническому воздействию на

нервные стволы и волокна органов малого таза и, следовательно, к нарушению функции мочевого пузыря.

Возраст также можно считать фактором риска ГМП. Так, доказано, что с возрастом снижается максимальная емкость мочевого пузыря и скорость мочеиспускания, увеличивается объем остаточной мочи и ургентные позывы [115]. Имеют значение сами по себе возрастные изменения в нижних мочевых путях, изменения сосудистой и нервной систем. Похожий патогенез может иметь место при сахарном диабете [124, 125]. В нашем исследовании было выявлено, что у пациенток с резистентным ГМП статистически значимо выше частота встречаемости сахарного диабета у близких родственников, чем у пациенток с хроническим циститом.

Инфекция мочевых путей также увеличивает риск возникновения ургентного недержания мочи на 50% [143]. Полагают, что бактерии непосредственно могут стимулировать детрузорную гиперактивность, а эндотоксин Е. соИ может подавлять сокращение внутреннего сфинктера уретры, опосредованные а-адренергическими механизмами, снижая внутриуретральное сопротивление и приводя к недержанию мочи [125, 143]. При изучении сопутствующих заболеваний у 78,1%) обследуемых нами женщин, страдающих резистентным ГМП, выявлено в анамнезе 1 или несколько эпизодов цистита.