Состояние верхних отделов желудочно-кишечного тракта при болезни Крона тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.47, кандидат медицинских наук Репина, Ирина Борисовна

• Репина, Ирина Борисовна
• кандидат медицинских наук
• 2002

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Состояние верхних отделов желудочно-кишечного тракта при болезни Крона»

Актуальность темы

Актуальность проблемы болезни Крона (БК) определяется значительным ростом заболеваемости в последние три десятилетия, преимущественным поражением лиц молодого возраста, частой инвалидизацией и поздней диагностикой. Сведения о распространенности БК в Российской Федерации весьма скудны [4] и не отражают истинного положения дел. Результаты больших эпидемиологических исследований в Европе и США четко свидетельствуют о росте данного заболевания, которое наиболее часто поражает лиц в возрасте 15-30 лет [136]. Так, в период с 1970-79г.г. по 1980-89 г.г. заболеваемость БК в Исландии возросла в три раза [28], в Дании - в 6 раз-[118]. Результаты проведенных в более поздние временные сроки больших контролируемых эпидемиологических исследований свидетельствуют, что диаграмма заболеваемости продолжает варьировать в различных географических зонах с текущей средней частотой 20 на 100000 населения в год при распространенности 300 на 100000 [94]. Это относится в равной степени как к неспецифическому язвенному колиту (НЯК), так и к БК.

Особый интерес представляет изучение состояния верхних отделов ЖКТ при данном заболевании, поскольку этому вопросу до настоящего времени уделялось недостаточно внимания. Сообщения о БК с локализацией процесса в верхних отделах ЖКТ появились относительно недавно. Первый случай поражения желудка и двенадцатиперстной кишки был описан в 1937 г. [73], пищевода - в 1950 г. [67]. К 1989г. описано более 359 случаев БК с поражением желудка и двенадцатиперстной кишки [47]. В последующие годы число сообщений с описаниями этих случаев значительно увеличилось по мере роста БК. Однако до настоящего времени вопрос об истинной частоте поражений верхних отделов ЖКТ при

БК остается открытым [6, 33]. Не решен вопрос и о существовании форм заболевания с изолированным поражением верхних отделов ЖКТ [36, 85, 162].

Отсутствие описания четких. клинических признаков, характеризующих проксимальные поражения при БК, способствует . . поздней диагностике воспалительного процесса этой локализации на стадии осложнений. Схемы лечения БК в зависимости от локализации заболевания в ЖКТ не разработаны.

Таким образом, анализ источников медицинской литературы и патентной документации показывает, что в настоящее время отсутствует единая точка зрения о частоте поражения верхних отделов ЖКТ при БК, не описаны клинико-морфологические особенности этих поражений, не разработана их рациональная терапия.

Все вышеизложенное обусловило актуальность данной темы и послужило основанием для определения цели и основных задач исследования.

Цель настоящей работы: изучение состояния верхних отделов ЖКТ у пациентов с различной локализацией БК и разработка тактики диагностики и лечения проксимальных форм этого заболевания.

В соответствии с указанной целью были определены следующие задачи: 1. Изучить особенности клинического течения поражений верхних отделов ЖКТ у пациентов с различными формами БК. 2., Определить эндоскопические и рентгенологические признаки поражений верхних отделов ЖКТ при этом заболевании. 3. Провести морфометрическое исследование биоптатов слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки и оценить состояние местной иммунной системы.

4. Исследовать состояние микрофлоры слизистой оболочки желудка при данной патологии.

5. Разработать методы комплексной терапии в зависимости от локализации процесса в ЖКТ.

6. Выработать методику динамического наблюдения за больными с различными формами БК.

Научная новизна

Выделены особенности БК проксимальной локализации: малосимптомность клинических проявлений, неспецифичность ранних эндоскопических и рентгенологических признаков, следствием чего является поздняя диагностика этой формы заболевания (средний временной интервал между появлением первых клинических симптомов и установлением диагноза - 4,6 ± 0,8 лет).

Впервые выделены морфологические особенности изменений верхних отделов ЖКТ при БК: отсутствие хеликобактерной инфекции; преимущественное поражение антрального отдела желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки; очагово-распространенный характер воспалительного инфильтрата; наличие макрофагальных гранулем.

Определена зависимость выраженности антрального гастрита и дуоденита от активности БК.

Патогенетически обосновано использование медикаментозных средств с учетом вовлечения в процесс верхних отделов ЖКТ.

Впервые предлагается программа по поддержанию ремиссии БК, основанная на результатах контролируемых исследований и опыте 221., летнего наблюдения.

Практическая значимость

Полученные результаты по изучений особенностей клинического течения БК с вовлечением в процесс верхних отделов ЖКТ будут способствовать ранней диагностике этих поражений.

Результаты морфологического исследования рекомендуется использовать в дифференециальной диагностике для верификации диагноза БК.

Предполагается, что варианты использования медикаментозных средств в зависимости от локализации и активности заболевания повысят эффективность лечения БК.

Внедрение в клиническую практику методики динамического наблюдения за больными с различными формами БК будет способствовать как поддержанию ремиссии у больных, получающих медикаментозное лечение, так и профилактике рецидивов после оперативного лечения.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Малосимптомность клинических проявлений, неспецифичность эндоскопических и рентгенологических признаков - характерные черты БК верхних отделов ЖКТ на ранних стадиях.

2. Основные морфологические особенности изменений верхних отделов ЖКТ при БК - преимущественное поражение антрального отдела желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки, отсутствие хеликобактерной инфекции, очагово-распространенный характер воспалительного инфильтрата, наличие макрофагальных гранулем.

3. Существует прямая корреляционная зависимость выраженности t' антрального гастрита и дуоденита от активности БК.

Внедрение в практику

Разработанные схемы лечения БК различной локализации используются в настоящее время в терапевтических и хирургических клиниках ММА им. И.М. Сеченова, в гастроэнтерологическом отделении поликлиники №2 ГУ ГМЦ МЗ РФ.

Материалы диссертации доложены на гастроэнтерологических симпозиумах и конференциях в Российской Федерации (Москва, Санкт-Петербург, Смоленск) и за рубежом (Польша, Германия, Италия, Голландия, Австрия, Турция).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 18 печатных работ.

Апробация работы

Апробация работы состоялась на совместной клинической конференции кафедры терапии и профзаболеваний ММА им. И.М. Сеченова, кафедры нефрологии ФППО, академической группы академика РАМН В.В. Серова, сектора консервативной колопроктологии НИЦ 26.09.2001г.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 119 страницах. Работа состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, библиографического указателя; иллюстрирована 16 рисунками и 11 таблицами. Библиографический указатель включает 14 отечественных и 156 зарубежных источников.

Заключение диссертации по теме «Гастроэнтэрология», Репина, Ирина Борисовна

ВЫВОДЫ

1. Итоговый анализ результатов долгосрочного исследования в группе БК (131) показал, что вовлечение в процесс верхних отделов ЖКТ имеет место в 11,5% случаев и сочетается, в основном, с поражением тонкой кишки (илеит, илеоколит).

2. Поздняя диагностика БК проксимальной локализации (средний временной интервал между появлением первых клинических симптомов и установлением диагноза - 4,6 ± 0,8 лет) обусловлена характерными особенностями этой формы заболевания малосимптомностью клинических проявлений, неспецифичностью ранних эндоскопических и рентгенологических признаков.

3. Морфологическими особенностями изменений верхних отделов ЖКТ при БК являются отсутствие хеликобактерной инфекции (96,7%), преимущественное поражение антрального отдела желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки (96,7%), очагово-распространенный характер воспалительного инфильтрата (80,0%), наличие макрофагальных гранулем (20,0%).

4. Существует прямая тесная корреляционная зависимость выраженности антрального гастрита и дуоденита от активности БК.

5. Препаратом выбора среди производных 5-аминосалициловой кислоты в базисной терапии проксимальных форм БК является пентаса, дополнительная терапия включает омепразол и бисмофальк.

6. Программа противорецидивной терапии и поддержания ремиссии БК с вовлечением в процесс верхних отделов ЖКТ должна предусматривать: прием поддерживающих доз препаратов 5-аминосалициловой кислоты (пентаса), применение ГБО (1 курс ежегодно), эндоскопический контроль за пациентами, перенесшими хирургическое вмешательство.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Предлагается проводить эндоскопическое исследование верхних отделов ЖКТ при всех формах БК.

2. Выявление макрофагальных гранулем в биоптатах слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ служит основанием для диагностики БК проксимальной локализации и лечения по предлагаемой схеме.

3. При вовлечении в процесс верхних отделов ЖКТ из всех производных 5-аминосалициловой кислоты следует использовать пентасу в связи с ее способностью активно действовать начиная с верхних отделов ЖКТ. Салофапьк может применяться как при терминатьном илеите, так и при колите Крона. Применение сульфасалазина при БК ограничивается изолированным поражением толстой кишки.

4. При выявлении эрозивно-язвенных изменений в верхних отделах ЖКТ рекомендуется добавление омепразола и бисмофалька к базисной терапии. Учитывая отсутствие хеликобактерной инфекции у большинства пациентов с БК, широкое использование эрадикационной терапии при БК не рекомендуется.

5. Схема противорецидивной терапии и поддержания ремиссии БК. разработанная на основании долгосрочного проспективного наблюдения, будет способствовать предотвращению осложнений и улучшению качества жизни больных.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Репина, Ирина Борисовна, 2002 год

1. Александер-Вильямс Дж., Биндер Х.Дж. Гастроэнтерология (в трех томах), Т. 3. -М: Медицина, 1985. - С. 56.

2. Аруин Л.И., Григорьев П.Я., Исаков В.А. и др. Хронический гастрит, -Амстердам.: 1993. -362 С.

3. Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника, -М.: "Триада-Х", 1998. -496 С.

4. Белоусова Е.А. Эпидемиология воспалитетьных заболеваний кишечника в России. Международный Falk Workshop "Основы и принципы лечения воспалительных заболеваний кишечника" Санкт-Петербург, Россия, 20 июня 1996 г.

5. Григорьева Г.А. Болезнь Крона и неспецифический язвенный колит (клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, лечение, диспансеризация): Дис. . д-ра. мед. наук. -М., 1989. 300 С.

6. Григорьева Г.А., Дадвани С.А., Склянская О.А. и др. Болезнь Крона желудка // Клиническая медицина. -1998. -Т. 76. -№ 5. -С. 47-Я.

7. Киркин Б.В. Новое в изучении болезни Крона // Русский медицинский журнал. -1996. -Т. 4. -№ 3. -С. 192-200.

8. Клиническая фармакология по ред. Кукеса В.Г. -М.: Издательство Московской медицинской академии, 1991. 444 С.

9. Пономарев А. А. Болезнь Крона желудка и двенадцатиперстной кишки'(обзор литературы) // Врачебное дело. -1981. -№ 11. -С. 1924.

10. Рапопорт С.И., Хараян Л.В., Григорьева Г.А. // Терапевтический архив. -1985. -Т. 57. -№ 2. -С. 83-84.

11. Шаталова O.JI. Морфологическая характеристика иммуной системы желудка при язвенной болезни: Дис. . канд. мед. наук. М., 1982. -149 С.

12. Achenbach Н., Lynch J.P., Dvvight R.W. Idiopathic ulcerative esophagitis report of a case // N. Engl. J. Med. -1956. -Vol. 255. -P. 456-459.

13. Al-Awadhi A., Dale P., McKendry RJR. Pancytopenia associated with low dose methotrexate therapy: a regional survey // J. Rheum. -1993. -Vol. 20. -P. 1121-1125.

14. Altman H.S., Philips G., Bank S., Klotz H. Pancreatitis associated with duodenal Crohn's disease // Am. J. Gastroenterol. -1983. -Vol. 78. -P. 174-177.

15. Archimandritis A.J., Weetch M.S. Kidney granuloma in Crohn's disease // BMJ 1993,-Vol. 307,- № 6903,- P. 540-541.

16. Arora S., Katkov W.N., Cooley J et al. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of methotrexate in Crohn's disease // Gastroenterology.-1992.-Vol. 102.-A591.

17. Azad-Khan A.H., Piris J., Truelove S.C. An experiment to determine the active therapeutic moiety of sulfasalazine // Lancet. -1977. -Vol. 2. -P. 892-895.

18. Baron Т.Н., Truss C.D., Elson C.O. Low-dose oral methotrexate in refractory inflammatory bowel disease // Dig. Dis. Sci. -1993. -Vol. 38. -P. 1851-1856.

19. Basu M.K., Asquith P. Oral manifestations of inflammatory bowel disease //J. Clin. Gastroenterol. -1980. -Vol. 9. -№ 2. -P. 307-321.

20. Basu M.K., Asquith P., Thompson R.A., Cooke W.T. Oral manifestation of Crohn's disease // Gut. -1975. -Vol. 16. -P. 249-254.

21. Bayless T.M., Tokayer A.Z., Polito II J.M., et al. Crohn's disease: concordance for site and clinical type in affected family members potential hereditary influences//Gastroenterology. -1996. -Vol. 111. -№ 3. -P. 573-579.

22. Beck P.L., Lay Т.Е. A case of esophageal Crohn's disease resistant to corticisteroids but responsive to cyclosporine A // Can. J. Gastroenterol. -1996.-Vol. 10. -№3.-P. 153-155.

23. Ben Rejeb A., Khediri F., Ebdelli N., et al. Localisations rares de la mala-die de Crohn. A propos de deux observations oesophagienne et gastrique //Semaine des Hospitaux. -1994. -Vol. 70. -№ 3-4. -P.94-97.

24. Bernstein L.H., Frank M.S., Brandt L.J., et al. Healing of perineal Crohn's disease with metronidazole // Gastroenterology. -1980. -№ 79 P. 357— 365.

25. Bjornsson S., Johannsson J.H. Oddsson E. Inflammatory bowel disease in Iceland, 1980-1989. A retrospective nationwide epidemiologic study // Scand. J. Gastroenterol. -1998. -Vol. 33. -№ 1. -P. 71-77.

26. Borsch G. Alte und neue Magentherapie mit Wismutsalzen. Pharmakoki-netik, Pharmakodynamik, Toxizitat // Med. Klinik. -1988. -Vol. 83. P. 605-610.

27. Brattsand R. Overview of newer glucocorticosteroid preparations for inflammatory bowel disease // Can. J. Gastroenterol. -1990. -Vol. 4. -P. 407-414.

28. Brignola C., Campieri M., Farrugia P., et al. The possible utility of steroids in the prevention of relapses of Crohn's disease in remission // J. Clin. Gastroenterol. -1988. Vol. 10. -P. 631-634.

29. Calder C.J., Lacy D., Raafat F., et al. Crohn's disease with pulmonary involvement in a 3 year old boy // Gut. -1993. -Vol. 34. -№ 11. -P. 16361638.

30. Cameron D.J. Upper and lower gastrointestinal endoscopy in children and adolescents with Crohn's disease: a prospective study // J. Gastroenterol. Hepatol. -1991. -Vol. 6. -№ 4. -P. 355-358.

31. Cary E.R., Tremaine W.J., Banks P.M., Nagorney D.M. Isolated Crohn's disease of the stomach. Case report // Mayo Clin. Proc. -1989. -Vol. 64. -P. 776-779.

32. Chapin L.E., Scudamore H., Baggenstoss A.H., Bargen J.A. Regional enteritis: associated visceral changes // Gastroenterology. -1956. -Vol. 30. -P. 405-415.

33. Chiba M., Iizuka M., Masamune 0. Metastatic Crohn's disease involving the penis//J. Gastroenterol. -1997,-Vol. 32. -№ 6,-P. 817-821.

34. Clarke R.T.J., Bauchop T. Microbal ecology of of the GIT. Academic Press. - London, 1977.

35. Clemett D., Markham A. Prolonged release meselazine: a reviev of its therapeutic potential in ulcerative colitis and Crohn's disease// Drugs. -2000. -Vol. 59. -№ 4. -P. 929-956.

36. Cockey B.M., Jones В., Bayless T.M., et al. Filiform polyps of the esophagus with inflammatory bowel disease // Am. J. Roentgenol. -1985. -Vol. 144. -P. 1207-1208.

37. Colombel J-F., Grandbastien В., Gower-Rousseau C., et al. Clinical characteristics of Crohn's disease in 72 families // Gastroenterology. 1996. -Vol.111. -№ 3. -P. 604-607.

38. Comfort M.W., Weber H.M., Baggenstoss A.H., et al. Noncpecific granulomatous inflammation of stomach and duodenum: its relation to regional enteritis // Am. J. Med. Sci. -1950. -Vol. -220. -P. 616-632.

39. Connell W.R., Kamm M.A., Dickson M., et al. Long-term neoplasma risk after azathioprine treatment in inflammatory bowel disease // Lancet. -1994.-Vol. 343.-P. 1249-1252.

40. Cook M.C., Dixon M.F. An analysis of the reliability of detection and diagnostic value of various pathological features in Crohn's disease and ulcerative colitis // Gut. -1973. -№ 14. -P. 255-262.

41. Crohn B.B., Ginzburg L., Oppenheimer G.D. Regional ileitis: a pathologic and clinical entity // JAMA. -1932. -Vol. 99. -№ 16. -P. 13231329.

42. Crohn's disease. Edited by Prantera C., Korelitz B.I. Marcel Dekker, Inc. -1996. -New York-Basel-Hong Kong, -591 P.

43. Dancygier H., Frick B. Crohn's disease of the upper gastrointestinal tract // Endoscopy. -1992. -Vol. 24. -P. 555-558.

44. Danze P-M., Colombel J-F., Jacquot S., et al. Assotiation of HLA class II genes with susceptibility to Crohn's disease // Gut. -1996. -Vol. 39. -№ 1. P. 69-72.

45. Danzi J.Т., Farmer R.G., Sullivan B.D., et al. Endoscopic features of gas-troduodenal Crohn's disease // Gastroenterology. -1976. -Vol. -70. -P. 913.

46. Dasnoy P., Mathieu P.E., De-Plaen J.L., et al. Maladie de Crohn de l'oesophage. A propos d'un cas // Acta Gastroenterol. Belg. -1993 -Vol. 56.-№5-6. -P. 347-351.

47. Davidson J.Т., Sawyers J.L. Crohn's disease of the esophagus // J. Am. Surg. -1983. -Vol. 49. -P. 168-172.

48. De Wazieres, Fest Т., Morin G., et al. Crohn's disease with initial upper airway, tracheal and cutaneous localizations mimicking Wegener granulomatosis // European Journal of Internal Medicine. -1993. -Vol. 4. -№ 1 -P. 59-62.

49. D'Haens G., Rutgeerts P., Geboes K., et al. The natural history of esophageal Crohn's disease: three patterns of evolution // Gastrointest. En-dosc. -1994. -Vol. 40. -№ 3 -P. 296-300.

50. Di Pavoda F.E. Pharmacology of cyclosporine (Sandimmune). V. Pharmacologic effects on immune function: In vivo studies // Pharmacol. Rev -1989.-№41.-P. 373-405.

51. Dickinson J.B. Is omeprasole helpful in inflammatory bowel disease? // J. Clin. Gastroenterol. -1994. -Vol. 18. -№ 4. -P. 317-319.

52. D'Inc'a R., Sturniolo G., Cassaro M., et al. Prevalence of upper gastrointestinal lesions and Helicobacter pylori infection in Crohn's disease // Dig. Dis. Sci. -1998. -Vol. 43. -№ 5. -P. 988-992.

53. Dudeney Т., Todd I.P. Crohn's disease of the mouth // Proc. R. Soc. Med. -1969-Vol. 62.-P. 237.

54. Dyer N.H., Cook P.L., Kemp Harper R.A. // Oesophageal stricture associated with Crohn's disease // Gut. -1969. -Vol. 10. -P. 549-564.

55. Eliakim R., Rachmilewitz D. Inflammatory mediators and the pathogenesis of inflammatory bowel disease // Ital. J. Gastroenterol. -1992. -Vol. 24.-P. 361-368.

56. Elton E., Hanauer S.B. Review article: the medical management of Crohn's disease // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. -1996. -Vol. 10.-№1.-P. 1-22.

57. Farman J., Faegenburg D., Dallemand S., Chen C.K. Crohn's disease of the stomach: the "rams horn" sign // Am. J. Roentgenol. -1975. -Vol. -123.-P. 242-251.

58. Fielding J.F., Cooke W.T. Peptic ulceration in Crohn's disease // Gut. -1970. -Vol. 11.-P. 998-1000.

59. Finder C.A., Doman D.B., Steinberg W.M., et al. Crohn's disease of the proximal stomach // Am. J. Gastroenterol. -1984. -Vol. 79. -P. 494-495.

60. Fitzgibbon T.J., Green G., Silberman H., et al. Management of Crohn's disease involving the duodenum, including duodenocutaneous fistula // Arch. Surg. -1980. -Vol. 115. -P. 1022-1028.

61. Flower R.J., Blackwell C.J. Anti-inflammatory steroids induce biosynthesis of a phospholipase A2 inhibitor which prevents prostaglandin degeneration // Nature. -1979. Vol. 278. -P. 456-459.

62. Franklin R.H., Taylor S. N- ispecific granulomatous (regional) esophagi-tis // J. Thorac. Surg. -1950. -Vol. 19. -P. 292-297.

63. Freson M., Kottler R.E., Wright J.P. Crohn's disease of the oesophagus: A case report // S. Afr. Med. J. -1984. -Vol. 66. -P. 416-418.

64. Fruhmorgen P., Rosch W. Endoskopischer Aspeckt des Mordus Crohn in Osophagus, Magen, Duodenum, Jejunum Ileum und Kolon // Z. Gastroenterol. -1974. -Vol. 12. -P. 592.

65. Geboes K., Janssens J., Rutgeers P., et al. Crohn's disease of the esophagus //J. Clin. Gastroenterol. -1986. -Vol. 8. -P. 31-37.

66. Ghahremani G.G., Gore R.M., Breuer R.L., Larson R.H. Esophageal manifestations of Crohn's disease // Gastrointest. Radiol. -1982. -Vol. 7. -P. 199-203.

67. Goldberg H.I., Jeffrey R.B. Recent advances in the radiografic evaluation of inflammatory bowel disease // Med. Clin. N. Amer. -1980. -№ 64. -P. 1059-1081.

68. Gottlieb C., Alpert S. Regional jejunitis // Am. J. Roentgenol. -1937. -Vol. 38.-P. 881-883.

69. Gray R.R., St. Louis E.L., Grosman H. Crohn's disease involving the proximal stomach // Gastrointest. Radiol. -1985. -Vol. 10. -P. 43-45.

70. Greenberg G.R., Feagan B.G., Martin F., et al. and the Canadian Inflammatory Bowel Disease Study Group. Oral budesonide for active Crohn's disease // N. Engl. J. Med. -1994- Vol. 331. -P. 836-841.

71. Greenfield S.M., Punchard N.A., Teare J.P , Thompson R.P.H. The mode of action of the aminosalicylates in inflammatory bowel disease // Aliment. Pharmacol. Ther. -1993. -Vol. 7. -P. 369-383.

72. Greenstein A.J., Janowitz H.D., Sachar D.B. The extra-intestinal complications of Crohn's disease and ulcerative colitis. A study of 700 patients // Medicine. -1976. -Vol. 55. -P. 401-412.

73. Halme L., Karkkainen P., Rautelin H., et al. High frequency of helico-bacter negative gastritis in patients with Crohn's disease // Gut. -1996. -Vol. 38.-№3.-P. 379-383.

74. Halme L., Meurman J., Laine P., et al. Oral findings in patients with active or inactive Crohn's disease // Oral Surg. Oral Med. Pathol. -1993. -Vol. 76.-P. 175-181.

75. Halme L., Rautelin H., Leidenius M., Kosunen T.U. Inverse correlation between Helicobacter pylori infection and inflammatory bowel disease // J. Clin. Pathol. -1996. -Vol. 49. -№ 1. -P. 65-67.

76. Hanauer S.B. Inflammatory bowel disease // N. Engl. J. Med. -1996. -Vol. 334.-№ 13.-841-848.

77. Heffernon E. W., Kepkay P.H. Segmental esophagitis, gastritis and enteritis // Gastroenterology. -1954. -Vol. 26. -P. 83-88.

78. Heresbach D., Heresbach-Le Berre N., Ramee M.P., et al. Frequence et valeur prognostique du granulome epithelioide au cours des maladies inflammatories chroniques de l'intestin // Gastroenterol. Clin. Biol. -1993. -Vol. 23.-P. 1376-1387.

79. Herz R., Schaube J., Stolte M. Crohn's associated gastritis masked by Helicobacter pylori gastritis // National Joint Congress of Digestive Diseases Torino, 18-22, November, 1995.

80. Howden F.M., Mills L.R. 4th, Rubin J.W. Crohn's disease of the esophagus // Am. Sugr. -1994. -Vol. 60. -№ 9. -P. 656-660.

81. Huchzermeyer H., Paul F., Seifert E., et al. Endoscopic results in five patients with Crohn's disease of the esophagus // Endoscopy. -1976. -Vol. 8.-P. 75-81.

82. Hughes S., Rhodes J.M. Tripotassium di-citrato bismutate (De-nol) inhibits enzymatic degradation of colonic mucus by faecal enzymes // J. Clin. Sci. -1987. Vol. 72 (suppl). -P. 80. -abstr. 228.

83. Hugot J-P., Laurent-Puig P., Gower-Rousseau C., et al. Mapping of a susceptibility locus for Crohn's disease on chromosome 16 // Nature. -i996. -Vol. 379. -Mb 6568. -P. 821-823.

84. Ito A., Urakawa Т., Hashimoto Y., et al. Pathological features and treatment of ulcerative lesions of the duodenum associated with Crohn's disease //Nippon-Geka-Gakkai-Zasshi. -1989. -Vol. 90. -№ 4. -P. 524-531.

85. Jackson B.B. Chronic regional enteritis // Ann. Surg. -1958. -Vol. 148. -P. 81-87.

86. Kafity A.A., Pellegrini A.E. and Fromkes J.J. Metastatic Crohn's disease. A rare cutaneous manifestation. // J. Clin. Gastroenterol. -1993. -Vol. 17. -№ 14.-P. 300-303.

87. Kelly J.K., Sutherland L.R. The chronological sequence in the pathology of Crohn's disease //J. Clin. Gastroenterol. -1988. -Vol. 10. -P. 28-33.

88. Kim U.S., Zimmerman M.J., Weiss M. Massive upper gastrointestinal hemorrage associated with Crohn's disease of the stomach and duodenum // Am. J. Gastroenterol. -1973. -Vol. 104. -P. 397^00.

89. Kirsner J.B. "Nonspecific" inflammatory bowel disease (ulcerative colitis and Crohn's disease) after 100 years what next? // Ital. J. Gastroenetrol. -1999. -Vol. 31. -P. 651-658.

90. Kirsner J.B., Shorter R.G. Recent development in "nonspecific" inflammatory bowel disease // New Engl. J. Med. -1982. -№ 306. -P. 775-785.

91. Klein S., Greenstein A.J., Sachar D.B. Duodenal fistula in Crohn's disease //J. Clin. Gastroenterol. -1987. -Vol. 9. -P. 46-49.

92. Kolho K.L., Rautelin H., Savilahti E. Helicobacter pylori-positi\ gastritis in pediatric patients with chronic inflammatory bowel disease h j Pediatr. Gastroenterol. Nutr. -1998. Vol. 27. -№ 3. -P. 292-295.

93. Korelitz B.I., Waye J.D., Kreuning J., et al. Crohn's disease in endoscopic biopsies of the gastric antrum and duodenum // Am. J. Gastroenterol. -1981.-Vol. 76.-P. 103-109.

94. Kraus J., Schneider R. Gastric fistulas in Crohn's disease // Dis. Colon. Rectum. -1989. -Vol. 32. -P. 888-892.

95. Kraus J., Schneider R. Pernicious anemia caused by Crohn's disease of the stomach // Am. J. Gastroenterol. -1979. -Vol. 71. -P. 202-205.

96. Kuboi H., Yashiro K., Shindou H., et al. Crohn's disease of the esophagus report of a case // Endoscopy. -1988. -Vol. 20. -P. 118-121.

97. Lashner B. A. Epidemiology of inflammatory bowel disease // Gastroenterol. Clin. North. Am. -1995. -Vol. 24. -P. 467.

98. Legge D.A., Hoffman H.N., Carlson H.C. Pancreatitis as a complication of regional enteritis of the duodenum // Gastroenterology. -1971. -Vol. 61.-P. 834-837.

99. Legge D.A.,Carlson H.C., Judd E.S. Roentgenologic features of regional enteritis of the upper gastrointestinal tract // Am. J. Roentgenol. -1970. -Vol. 110.-P. 355-360.

100. Lenaerts C., Roy C.C., Vailancount M., et al. High incidence of upper gastrointestinal tract involvement in children with Crohn's disease // Pediatrics. -1989. -Vol. 83. -P. 777-781.

101. LiVolsi V.A., Jaretzki A. III. Granulomatous esophagitis: A case of Crohn's disease limited to the esophagus // Gastroenterology. -1973. -Vol. 64.-P. 313-318.

102. Madden J.L., Ravid J.M., Haddad J.R. Regional esophagitis: A specific entity simulating Crohn's disease // Ann. Surg. -1969. -Vol. 170. -P. 351-366.

103. Malchow H., Ewe K., Brandes J.W., et al. European Cooperative Crohn's Disease Study (ECCDS): results of drug treatment // Gastroenterology. -1984. -Vol. 86. -P. 249-266.

104. Mantzaris G.J., Petraki K., Archavlis E., et al. Helicobacter pylori infection and gastritis in Crohn's disease // National Joint Congress of Digestive Diseases. -Torino, 18-22, November, 1995.

105. Marshak R. Granulomatous disease of the intestinal tract (Crohn's disease) // Radiology. -1975. -Vol. 114. -P. 3-22.

106. McNulty C.A.M., Wise R. Gastric microflora//Br. Med. J.-1985.-Vol. 294. -P. 367-368.

107. Meining A., BayerdEorffer E., Bastlein E., et al. Focal inflammatory infiltrations in gastric biopsy speciments are suggestive for Crohn's disease // Scand. J. Gastroenterol. -1997. -Vol. 32. -№ 8. -P. 813-818.

108. Miller L.C., Cohen S.E., Orencole S.F., et al. Interleukin-1 is structurally related to hydrofolate reductase: effect of methotrexate on IL-1 // Lym-phokine Res. -1988. -Vol. 7. -272A.

109. Miller L.J., Thistle J.L., Payne W.S., et al. Crohn's disease involving the esophagus and colon: Case report // Mayo Clin. Proc. -1977. -Vol. 52. -P. 35-38.

110. Moonka D., Lichtenstein G.R., Levine M.S., et al. Giant gastric ulcers: an unusial manifestation of Crohn's disease // Am. J. Gastroenterol. -1993. -Vol. 88. -P. 297-299.

111. Morson B.C., Dawson I.M.P. Gastrointestinal pathology.// Blackwell Scientific Publications. Oxford London Edinburgh Melbourne P. 388.

112. Munkholm P., Langholz, Haagen-Nielsen 0., et al. Incidence and prevalence of Cronh's disease in the county of Copenhagen 1962-87: A 6-fold increase in incidence // Scand. J. Gastroenterol. -1992. -Vol. 27. -P. 609.

113. Murray J.J., Schoetz A.J., Nugent F.W., et al. Surgical management of Crohn's disease involving the duodenum // Am. J. Surg. -1984. Vol. 147. -№1. -P. 58-65.

114. Nakajima A., Matsuhashi N., Kodama Т., et al. HLA-linked susceptibility and resistance genes in Crohn's disease // Gastroenterology. -1995. -Vol. 109. -№ 5. -P. 1462-1467.

115. Nakamura H., Yanai H., Miura 0., et al. Pyloric stenosis due to Crohn's disease // J. Gastroenterol. -1998. -Vol. 33. -№ 5. -P.739-742.

116. Nugent F. W., Roy M. Duodenal Crohn's disease: an analysis of 89 cases // Am. J. Gastroenterol. -1989. -Vol. 84. -P. 249-254.

117. O'Donoghue D.P., Dawson A.M., Powell-Tuck J., et al. Double-blind withdrawal trial of azathioprine as maintenance treatment for Crohn's disease // Lancet. -1978. -Vol. 2. -P. 955-957.

118. O'Leary A. D., Sweeney E. C. Lymphoglandular complexes of the colon: structure and distribution // Histopathology. -1983. -№ 10. -P. 267.

119. Oberhuber G., Puspok A., Oesterreicher C., et al. Focally enhanced gastritis: a frequent type of gastritis in patients with Crohn's disease // Gastroenterology. -1997. -Vol. 112 -№ 3. -P. 698-706.

120. Owen R. L. And now pathophysiology of M-cells good news and bad news from Peyer's patches // Gastroenterology. -1983. -№ 85. -P. 468.

121. Paget E.T., Owens M.P., Peniston W.O., Mathewson C. Massive upper gastrointestinal hemorrage. A manifestation of regional enteritis of the duodenum // Arch. Surg. -1972. -Vol. 104. -P. 397-400.

122. Patel M., Banerje В., Block J. G., et al. Gastric Crohn's disease complicated by adenocarcinoma of the stomach: case report and reviev of the literature // Am. J. Gastroenterol. -1997. -Vol. 92. -№ 8. -P. 1368-1371.

123. Peeters M., Nevens H., Baert F., et al. Familial aggregation in Crohn's disease: increased age-adjusted risk and concordance in clinical characteristics // Gastroenterology. -1996. -Vol. 111. -№ 3. -P. 597-603.

124. Peppercorn M. A. Is there a role for antibiotic therapy in Crohn's ileitis? // J. Clin. Gastroenterol. -1993. -№ 17. -P. 235-237.

125. Peppercorn M.A., Goldman P. Distribution studies of salicylazosulfapyri-dine arid its metabolites // Gastroenterology. -1973. -Vol. 64. -P. 240245.

126. Pichney L.S., Fantry G.T., Graham S.M. Gastrocolic and duodenocolic fistulas in Crohn's disease // J. Clin. Gastroenterol. -1992. -Vol. 15. -P. 205-211.

127. Plauth M. // Gastrointestinal Endoscopy. -1996. -Vol. 43. -№ 7. -P. 512515

128. Plevy S.E., Targan S.R., Yang H., et al. Tumor necrosis factor microsat-ellites define a Crohn's disease-associated haplotype on chromosome 6 // Gastroenterology. -1996. -Vol. 110. -№4. -1053-1060.

129. Polito J.M., Childs В., Mellits E.D., et al. Crohn's disease: influence of age at diagnosis on siti and clinical type of the disease // Gastroenterology. -1996. -Vol. 111. -№ 3. -P. 580-586.

130. Prantera C., Zannoni F., Scribano M., et al. An antibiotic regimen for the treatment of active Crohn's disease: a randomized, controlled clinical trial of metronidazole plus ciprofloxacin // Am. J. Gastroenterol. -1996. Vol. 91.-№ 2.-P. 328-332.

131. Present D.H., Korelitz B.I., Wisch N., et al. Treatment of Crohn's disease with 6-mercaptopurine. A long term randomized double blind study // N. Engl. J. Med. -1980. -Vol. 302. -P. 981-987.

132. Present D.H., Meltzer S.J., Krumholz M.P., et al. 6-Mercaptopurine in the management of inflammatory bowel disease: short- and long-term toxicity // Ann. Int. Med. -1989. -Vol. 111. -P. 641-649.

133. Price А. В., Morson В. C. Inflammatory bowel disease: the surgical pathology of Crohn's disease and ulcerative colitis // Hum. Pathol. —№ 6. -P. 7-29.

134. Reinshagen M., Loeliger С., Kuehnl P. et al. HLA class II gene frequences in in Crohn's disease: a population based analysis in Germany // Gut. -1996. -Vol. 38. -№4. P. 538-542.

135. Rotterdam H., Korelitz B.I., Sommers S.C. Microgranulomas in grossly normal rectal mucosa in Crohn's disease // Am. J. Pathol. -1977. -Vol. 67. -P. 550-554.

136. Rowland I.R. Role of the GIT flora in toxicity and cancer. Academic Press. - London, 1988.

137. Sandborn W.J. A critical review of cyclosporine therapy in inflammatory bowel disease // Inflam. Bowel Dis. -1995. -№ 1. -P. 48-63.

138. Schmitz-Moorman P., Malchow H., Pittner E.M. Endoscopic and bioptic study of the upper gastroinestinal tract in Crohn's disease patients // Pathol. Res. Pract. -1985. -Vol. 178. -P. 377-387.

139. Searles G., McKendry RJR. Methotrexate pneumonitis in rheumatoid arthritis: potential risk factors. Four case reports and a review of literature // J. Rheum. -1987. -Vol. 14. -P. 1164-1171.

140. Singleton J.W., Hanauer S.B., Gitnick G.L., et al. Mesalamine capsules for the treatment of active Crohn's disease: a 16-week trial // Gastroenterology.-1993.-Vol. 104.-P 1293-1301.

141. Singleton J.W., Law D.H., Kelley M.L., et al. National Cooperative Crohn's Disease Study: adverse reactions to study drugs // Gastroenterology. -1979. -Vol. 77."P. 870-872.

142. Smith R.C., Rhodes J., Heatley R. V., et al. Low dose steroids and clinical relapse in Crohn's disease: a controlled trial // Gut. -1978. -Vol. 19. -P. 606-610.

143. Spirt M. Antibiotics in inflammatory bowel disease: new choices for an old disease // Am. J. Gastroenterol.- 1994. -№ 89. -P. 974-978.

144. Steinhart H.A., Hemphill D., Greenberg R. Sulfasalazine and mesalazine for maintenance therapy of Crohn's disease: a meta-analys // Am. J. Gastroenterol. -1994. -Vol. 89. -P. 216-224.

145. Stevenson G.V., Laufer I. In: Laufer I., ed. Double Contrast Gastrointestinal Radiology with Endoscopic Correlation. Philadelphia: WB Saunders 1980. -P. 356-360.

146. Summers R.W., Switz D.M., Sessions J.T, et al. National Cooperative Crohn's Disease Study : results of drug treatment // Gastroenterology. -1979. -Vol. 77. -P. 847-869.

147. Sutherland L., Singleton J., Sessions J., et al. Double blind, placebo-controlled trial of metronidazole in Crohn's disease // Gut 1991.- № 32 - P. 1071-1075.

148. Talbot Т., Jewell L., Schloss E. Cheilitis antedating Crohn's disease: case report and literature update of oral lesions // J. Clin. Gastroenterol. -1984. -Vol. 6. -P. 349-354.

149. Taskin V., von Sohsten R., Singh B. et al. Crohn's disease of the esophagus // Am. J. Gastroenterol. -1995. -Vol. 90. -№ 6. -P. 1000-1001.

150. Thiriar S., Deroux E., Dourov N., et al. Granulomatous vulvitis, granulomatous cheilitis: a single diagnosis? // Dermatology. -1998. -Vol. 196. -№ 4 P. 455-458.

151. Thompson M.P., Driscoll R., Pounder R.E., et al. Genetic versus environment in inflammatory bowel disease: results of a British twin study //BMJ.-1996. -Vol. 312.-P. 95.

152. Trallori G., Palli D., Saieva C., Bardazzi G., et al. A population-based study of inflammatory bowel disease in Florence over 15 years (1978-92) // Scand. J Gastroenterol. -1996. -Vol. 31. -№ 9. -P. 892-899.

153. Ueyama Т., Ureshino J., Motooo M., et al. Isolated Crohn's disease of the gastroduodenum a case report // Radiat. Med. -1993. -Vol. 11. -№ 4. -P. 167-169.

154. Vandenplas O., Casel S., Delos M., et al. Granulomatous bronchiolitis as-socianed with Crohn's disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -1998. -Vol. 159(5 Pt 1).-P. 1676-1679.

155. Veloso F.T. Duodenal Crohn's disease: an analysis of 15 cases / Falk Symposium №76 "Inflammatory bowel diseases: new insights into164. mechanisms of inflammation and challenges in diagnosis and treatment" Estoril-Cascais (Portugal) May 5-7, 1994.

156. Wagtmans M.J., Witte A.M.C., Taylor D.R. et al. Low seroprevalence of Helicobacter pylori antibodies in historical sera of patients with Crohn's disease // Scand. J. Gastroenterol. -1997. -Vol. 32. -№ 7. -P. 712-718.

157. Walker R.S., Breuer R.I., Victor Т., Gore R.M. Crohn's esophagitis: a unique case of esophageal polyposis // Gastrointestinal Endoscopy. -1998. -Vol. 43 -№ 5. -P. 512-516.

158. Wassmuth R., Keller Y„ Thomson G., et al. HLA DPB1 alleles provide protection against Crohn's disease in Caucasians // European Journal of Gastroenterology & Hepatology. -1994. -Vol. 6. -№ 5. -P. 405-^11.

159. Whiting-CTKeefe Q.E., Fye K.H., Sack K.D. Methotrexate and histologic hepatic abnormalities: a meta-analysis // Am. J. Med. -1991 -Vol. 90. -P.

160. Wright C.L., Riddell R.H. Histology of the stomach and duodenum in Crohn's disease // Am. J. Clin. Pathol. -1998. -Vol. 22. -№ 4. -P. 383

161. Zarnov H., Grant T.H , Spellberg M. Unusial complications of regional enteritis: duodenobiliary fistula and hepatic abscess // JAMA. -1976.711.716.390.1. Vol. 235. P. 1880-1881.