Состояние Т-клеточного иммунного ответа и факторов межклеточного взаимодействия при воспалении на фоне урогенитальной инфекции в ранние сроки беременности и оптимизация ее исходов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат медицинских наук Мордовина, Инна Игоревна

• Мордовина, Инна Игоревна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Мордовина, Инна Игоревна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. Влияние микробиоциноза влагалища и шейки матки на состояние иммунного ответа.

1.1. Нормальный микробиоценоз урогенитального тракта беременных.

1.2. Нарушение микробиоценоза урогенитального тракта во время беременности.

1.3. Состояние иммунитета при физиологическом течении беременности.

1.4. Противоинфекционная защита женских половых органов

Глава 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГРУПП БОЛЬНЫХ,

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ.

2.1. Организация исследования.

2.2. Объект исследования (клиническая характеристика обследованных беременных).

2.3. Методы исследования.

2.3.1. Клинические методы обследования.

2.3.2. Исследование экспрессии молекул СБ на плазмолемме основных субпопуляций Т-лимфоцитов периферической крови в I триместре беременности.

2.3.3. Исследование динамики продукции цитокинов в крови

2.3.4. Лабораторные исследования возбудителей внутриутробных инфекций.

2.3.5. Определение кислотно-щелочного состояния слизистой влагалища (рН).

2.3.6 Инструментальные и лабораторные методы исследования фетоплацентарной системы.

2.4. Методы санации влагалища и цервикального канала.

2.5. Методика анализа результатов исследования.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Исходы беременности у пациенток с различными видами УГИ при реализации ВУИ плода (ретроспективное исследование).

3.2. Содержание основных субпопуляций Т-лимфоцитов в ранние сроки физиологически протекающей беременности.

3.3 Закономерности изменений основных субпопуляций Т-лимфоцитов, про- и противовоспалительных цитокинов в ранние сроки беременности у пациенток с признаками воспалительного процесса во влагалище и цервикальном канале на фоне различных видов УГИ.

3.4 Формирование фетоплацентарного комплекса и возможные механизмы его изменений в ранние сроки беременности у пациенток при воспалении, обусловленном различными видами урогенитальной инфекции.

3.5 Исходы беременности у пациенток с воспалительным процессом в ранние сроки беременности, обусловленным различными видами УГИ.

3.6 Взаимосвязь между состоянием Т-клеточного иммунного 81 ответа, факторами межклеточного взаимодействия в ранние сроки беременности на фоне УГИ, состоянием фетоплацентарного комплекса и последа.

3.7 Современный клинический протокол ведения беременных с различными видами УГИ с ранних сроков беременности.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Состояние Т-клеточного иммунного ответа и факторов межклеточного взаимодействия при воспалении на фоне урогенитальной инфекции в ранние сроки беременности и оптимизация ее исходов»

Актуальность исследования. В сложившихся социально-экономических условиях репродуктивное здоровье населения становится фактором национальной безопасности, критерием эффективности социально-экономической политики государства. Оно напрямую связано с решением демографических проблем.

Задача демографической политики Российской Федерации на период до 2025 г. - сокращение уровня материнской и младенческой смертности не менее чем в два раза, укрепление репродуктивного здоровья населения.

Актуальность изучения проблем внутриутробного инфицирования (ВУИ) при беременности связана с развитием тяжелых осложнений и неблагоприятных исходов как для матери, так и для плода и новорожденного. Общеизвестно, что при отсутствии инфекционного очага у беременной женщины невозможно развитие ВУИ.

В последние годы отмечено изменение этиологической структуры микрофлоры генитального тракта. На первый план стали выходить представители неспецифической оппортунистической флоры, с преобладанием вялотекущих, бессимптомных форм генитальной инфекции, что привело к изменению и клинического течения воспалительного процесса урогенитальной области. В основе этих проявлений, по мнению многих авторов, лежат нарушения в иммунной системе женщины [Айламазян Э. К., Савичева А. М. Башмакова М. А., 2000; Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Белоцерковцева Л.Д., Игнатко И.В., 2004; Макаров О.В., Озолиня Л.А., Сумеди Т.Н., 2008].

Общеизвестно, что плацента выполняет функцию барьера от экзогенной инфекции и выступает в качестве органа иммунной защиты. С этой точки зрения в случаях нарушения барьерной функции плаценты возможны диссеминация возбудителя в околоплодную среду и развитие внутриутробной инфекции [Буданов П.В., Стрижаков А.Н., Малиновская В.В., Казарова Ю.В., 2009].

Исследование местных и общих иммунных реакций при беременности получило широкое распространение в отечественной и зарубежной литературе. В настоящий момент хорошо изучено состояние клеточного и гуморального иммунитета при физиологической и патологической беременности [Авруцкая В.В., 2008], при этом изучению изменений клеточного звена иммунитета и уровня цитокинов при определенных видах генитальных инфекции посвящены единичные работы [Fidel, P. L., 2005; Kalayoglu M.V. et al., 2000].

Недостаточно хорошо изучено состояние специфических иммунологических механизмов защиты беременных, предопределяющих возможность внутриутробного инфицирования плода [Сотникова Н.Ю., Анциферова и др. 2005; Kelly К. А., Walker J.C., Jameel S.H., 2000; Kelly К.А., 2003; Reddy B.S. et all, 2004].

Изучение вопросов изменений кластерной дифференцировки клеточного звена иммунитета и межклеточных взаимоотношений и состояния фетоплацентарного комплекса при определенных видах урогенитальной инфекции позволило бы оценить исходы беременности, разработать методы этиологической и патогенетической коррекции возникающих изменений и оптимизировать тактику ведения беременных.

Цель исследования: улучшить результаты исходов беременности на основе изучения патогенетических особенностей Т-клеточного иммунного ответа при воспалении, обусловленном различными возбудителями урогенитальной инфекции в ранние сроки беременности.

Основные задачи, поставленные в работе:

1. Изучить исходы беременности у пациенток с различными видами урогенитальных инфекций при реализации внутриутробной инфекции плода (ретроспективное исследование).

2. Определить содержание основных субпопуляций Т-лимфоцитов и факторов межклеточного взаимодействия в ранние сроки физиологически протекающей беременности.

3. Изучить изменения основных субпопуляций Т-лимфоцитов, про- и противовоспалительных цитокинов в ранние сроки беременности у пациенток с признаками воспалительного процесса во влагалище и цервикальном канале на фоне неспецифической условно-патогенной флоры, бактериального вагиноза, микоплазменной инфекции в монокультуре, инфекции, вызванной ассоциацией микробной флоры, и инфекции, вызванной грибами рода Candida.

4. Изучить особенности маточно-плацентарной гемодинамики беременных на фоне УГИ.

5. Изучить исходы беременности у пациенток с воспалительным процессом в ранние сроки беременности, обусловленным различными видами урогенитальной инфекции.

6. Изучить взаимосвязь между состоянием Т-клеточного иммунного ответа, факторами межклеточного взаимодействия в ранние сроки беременности на фоне урогенитальной инфекции, состоянием фетоплацентарного комплекса и клиническими проявлениями течения и исходов беременности.

7. Предложить современный клинический протокол ведения беременных с различными видами урогенитальных инфекций с ранних сроков беременности.

Научная новизна. Впервые проанализированы особенности функционирования клеток основных субпопуляций Т-лимфоцитов и изучен характер изменений про- и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-6 й ИЛ-10) в системном кровотоке у беременных при воспалительных заболеваниях влагалища и шейки матки, вызванных определенными возбудителями УГИ. Выявлена взаимосвязь между патологическим течением беременности и наличием генитальных микоплазм (ГМ) в монокультуре.

Установлено, что при клинических проявлениях инфекции урогенитального тракта на фоне всех изученных видов УГИ изменяется баланс провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в сторону провоспалительного ответа.

Выявлены неблагоприятные признаки повышения уровня цитотоксических Т-лимфоцитов (С03+/С08+) и иммунорегуляторного индекса (ИРИ) при неизмененном уровне Т-хелперов (С03+/С04+), наиболее выраженные при инфицировании ГМ в монокультуре и вульвовагинальном кандидозе (ВВК).

Установлено, что на фоне проводимой комплексной терапии при всех изучаемых видах урогенитальных инфекций с использованием местных препаратов комплексного действия, эубиотиков, препаратов интерферона изменяются показатели интерлейкинов в системном кровотоке женщины в сторону увеличения противовоспалительных цитокинов, что соответствует физиологической норме. В исследовании установлено улучшение исходов беременности у женщин после комплексной санации влагалища.

Практическая значимость. Определена зависимость при воспалительных процессах урогенитального тракта, обусловленных различными видами возбудителей урогенитальных инфекций и изменениями Т-клеточных иммунных реакций, уровней цитокинов в системном кровотоке и функционированием фетоплацентарного комплекса во время беременности.

Полученные данные свидетельствуют о том, что проведение комплексной санации, местной и общей иммуномодулирующей терапии с ранних сроков беременности способствуют снижению частоты осложненного течения беременности, родов, заболеваемости и смертности новорожденных.

В результате проведенного исследования разработан и предложен для практического здравоохранения клинический протокол ведения беременных с воспалительными заболеваниями урогенитального тракта, обусловленными различными видами урогенитальных инфекций.

Положения, выносимые на защиту:

1. Наличие воспалительных процессов урогенитальной системы, обусловленной различными видами возбудителей инфекционной патологии влагалища и шейки матки, приводит к дисбалансу между про- и противовоспалительными цитокинами с преобладанием провоспалительного ответа. Соотношение уровня Т-хелперов и Т-цитотоксических лимфоцитов зависит от видового состава возбудителей урогенитальных инфекций.

2. Воспалительные процессы урогенитального тракта при беременности при различных видах УГИ приводят к нарушениям в формировании фетоплацентарного комплекса, начиная с ранних сроков гестации, и способствуют увеличению числа осложнений беременности и ухудшению ее исходов. Для данных процессов характерна зависимость степени морфологических признаков инфекции от фетоплацентарной недостаточности в плаценте.

3. Раннее начало проведения санации органов при урогенитальных инфекциях и иммуномодулирующей терапии улучшает исходы беременности как для матери, так и для новорожденного.

Апробация диссертации. Основные положения и результаты исследования были представлены в виде публикаций и докладов на VIII Окружной конференции молодых ученых «Наука и инновации XXI века» (Сургут, 2007); IV Съезде акушеров-гинекологов России (Москва, 2008); II Всероссийской научно-практической конференции «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 2010); IV Съезде Российского общества детских патологов (Выборг, 2010); X Окружной конференции молодых ученых «Наука и инновации XXI века» (Сургут, 2010); XI Всероссийском научном форуме «Мать и Дитя» (Москва, 2010), Международной научно-практической конференции «Фундаментальные и клинические аспекты охраны здоровья человека на Севере» (Сургут, 2010).

Декларация личного участия автора. Автором самостоятельно проведен анализ литературы по профилю диссертационного исследования. Лично проведена обработка историй родов для ретроспективного и проспективного исследований, проводились прием пациенток для проспективного исследования в I и II триместрах, забор материала для бактериологического исследования, кольпоскопическое исследование пациенток в I триместре беременности, назначение лечения по разработанной схеме. Автором произведена статистическая обработка данных. Доля личного участия соискателя в совместных публикациях составляет 70-80%.

Публикации результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 18 печатных работ, в том числе 7 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов докторских и кандидатских диссертаций, 1 монография, 1 учебно-методическое пособие.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на ИЗ страницах машинописного текста, иллюстрирована 8 рисунками, 35 таблицами и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиографический указатель содержит 143 источника, из которых 87 отечественных и 56 - иностранных авторов.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Мордовина, Инна Игоревна

ВЫВОДЫ

1. У пациенток с реализацией клинических признаков ВУИ на фоне различных видов УГИ беременность чаще, чем в контрольной группе, осложнялась ЭГЗ в 18,2 раза (р<0,01), гестозами - в 8,5 раза (р<0,05), угрозой прерывания беременности - в 14,3 раза (р<0,01), клиническими проявлениями ФПН - в 8,5 раза (р<0,01).

2. Содержание основных субпопуляций Т-клеточного иммунитета в системном кровотоке в I триместре у пациенток без признаков УГИ соответствовало показателям физиологической беременности. Значения ИЛ-6 превышали нормальные показатели для небеременных женщин в 1,5 раза.

3. Во время беременности, осложненной воспалительными заболеваниями влагалища и шейки матки, на фоне исследованных нами различных видов УГИ в I триместре не выявлено статистически значимых отклонений показателей основных субпопуляций Т-лимфоцитов в периферической крови в сравнении с физиологической нормой. При исследовании межклеточных взаимодействий в I триместре беременности также не отмечали статистически значимых отклонений ИЛ-6 и ИЛ-10 от нормы. Тогда как во II триместре в группах с НВИ, БВ, АМФ и ВВК отмечалось снижение ИЛ-6 в системном кровотоке в 1,8 раза по сравнению с группой контроля.

4. В I триместре у пациенток с НВИ и ГМ происходило статистически значимое (р<0,05) увеличение систоло-диастолического отношения в кровотоке МВП и в 14 раз чаще наблюдали гиперплазию хориона в сравнении с контрольной группой.

5. У беременных с воспалительными поражениями влагалища и шейки матки на фоне различных видов УГИ угроза позднего выкидыша осложняла беременность в 11 раз чаще, чем у пациенток контрольной группы. Аномалии родовой деятельности, кровотечения, выход мекония в околоплодные воды осложняли течение родов только в основной группе. Рождение новорожденных с низкой массой тела при рождении, в состоянии асфиксии различной степени тяжести также было отмечено только у пациенток основной группы.

6. При изучении взаимосвязи между основными параметрами выявлена прямая корреляционная связь: у пациенток с НВИ развитием гестационной анемии (гу=0,89; р<0,05), развитием гиперплазии плаценты во II триместре беременности (г5=0,64; р<0,05); у пациенток с БВ - с развитием аномалий родовой деятельности (г5=0,54 р<0,01); у пациенток с ГМ в монокультуре - с развитием ЛОР-заболеваний (г5=0,67; р<0,01), гестационного пиелонефрита (г8=0,70; р<0,01), гипотрофии новорожденного (г3=0,71; р<0,01).

7. Предложенный нами протокол лечения позволил улучшить исходы беременности, родов и состояния новорожденных при беременности на фоне воспалительных заболеваний шейки матки и влагалища, вызванных различными видами УГИ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При УГИ необходимо своевременное проведение предгравидарной подготовки и санации очагов воспаления.

2. При наличии воспалительного процесса влагалища и цервикального канала во время беременности необходимы верификация и определение титра возбудителей инфекции бактериологическим, культуральным и ПЦР методами.

3. Пациентки с наличием УГИ составляют группу риска по развитию ФПН и ВУИ и требуют проведения расширенного обследования (УЗИ и ДМ), оценки иммунологического статуса с ранних сроков беременности.

4. Проведение комплексной санации с использованием местных противомикробных препаратов, интерферонов, пробиотиков необходимо начинать с I триместра беременности при выявлении УГИ:

- Вагинальные суппозитории с действующим веществом хлоргексидин назначаются с I триместра для профилактики инфекций, передаваемых половым путем (сифилис, гонорея, трихомониаз, хламидиоз, уреаплазмоз, генитальный герпес и др.), и при наличии клинических признаков УГИ по 1 свече 1 раз в день в течение 10 дней вагинально;

-Вагинальные суппозитории с действующим веществом метронидазол 750 мг + миконазола нитрат 200 мг назначаются после 12 недель беременности для санации вагинального кандидоза, бактериального вагиноза по 1 свече 1 раз в день в течение 7 дней вагинально.

- Спрей 0,1% глицирризиновая кислота с I триместра назначается в качестве местного противозудного, противовоспалительного, иммуномодулирующего и регенерирующего препарата курсами через каждые 4 недели до 24 недель по 2 впрыскивания 2 раза в день в течение 10 дней вагинально.

- II этап санации рекомендуется проводить с использованием пробиотиков наринэ или суппозитории с Lactobacillus acidophilus не менее 10 .

Наринэ как средство для профилактики и лечения дисбактериоза и его последствий назначается как внутрь (по 1 капсуле (500 мг) 3 раза в день от 15 до 30 дней), так и вагинально в виде вагинальных шариков, смоченных в 15-20 мл жидкого концентрата Наринэ, 1-2 раза в день в течение 15 дней вагинально (кроме случаев санации ВВК).

-Вагинальные суппозитории с действующим веществом Lactobacillus acidophilus не менее 10 . Назначались в качестве II этапа санации 1-2 раза в день в течение 10 дней вагинально.

- Применение системных антибиотиков (однократный прием) для санации УГИ имеет ограниченное применение при обнаружении ГМ в титре более 104 КОЕ/мл и ХИ. Для этого назначается азитромицин (полусинтетический антибиотик, первый представитель подкласса азалидов) после 12 недель беременности 1 грамм.

Ректальные суппозитории человеческого рекомбинантного интерферона-альфа 2-Ь 150000 ME назначаются после 14 недель беременности курсами через каждые 4 недели по 1 свече 2 раза в день в течение 5 дней (на курс по 10 свечей) ректально.

- Обязательная санация полового партнера.

5. Рекомендовано проведение динамического наблюдения во время беременности по протоколам ведения с целью предупреждения СЗРП, ФПН, ВУИ (измерение высоты дна матки, кардиотокография, УЗИ, ДМ в динамике; проведение контроля санации воспалительных заболеваний влагалища и шейки матки на фоне УГИ через 4 недели после лечения и в 36 недель гестации).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Мордовина, Инна Игоревна, 2011 год

1. Авруцкая, В.В. Динамика продукции интерлейкинов у женщин с осложненным течением беременности /В.В. Авруцкая // Российский вестник акушера-гинеколога. 2008. - 3. - С.45-48.

2. Айламазян, Э. К. Этиология и патогенез важнейших инфекционных заболеваний в акушерстве и гинекологии / Э. К. Айламазян, А. М. Савичева, М. А. Башмакова // Мать и дитя: Материалы 2-го Российского форума. -М., 2000. -С. 448-449.

3. Анкирская, A.C. Использование интравагинальных средств менструальной гигиены и микрофлора влагалища / A.C. Анкирская // Информационный журнал по акушерству и гинекологии // АГ- Инфо., 2000. - № 1. - С. 44-46.

4. Анкирская, A.C. Видовой состав и некоторые биологические свойства лактобацилл при различных состояниях микроэкологии влагалища / А.С Анкирская., В.В. Муравьева // Акушерство и гинекология. 2000. - №3.- С. 2628.

5. Башмакова, Н.В. Особенности иммунного ответа в зависимости от характера течения урогенитальной хламидийной инфекции у беременных / Н.В. Башмакова, Ю.И. Моторнюк // Российский вестник акушера-гинеколога. 2001. -№2. - С.8-11.

6. Башмакова, Н.В. Проблемы диагностики и терапии генитального герпеса при беременности (предварительное сообщение) / Н.В. Башмакова, Ю.И. Моторнюк, H.A. Зильбер // Российский вестник акушера-гинеколога. 2007. -№5. - С. 64-67.

7. Башмакова, М. А. Лабораторная диагностика генитальных инфекций / М. А Башмакова, А. М. Савичева // Проблемы репродукции. 2000. - Т. 1. - С. 20-24.

8. Белоцерковцева, Л.Д. Перинатальные инфекции настоящий взгляд на проблему. Современные методы профилактики вертикального пути передачи ВИЧ : учеб. пособие. / Л. Д. Белоцерковцева и др.; Сургут, гос. ун-т. — Сургут : Изд-во СурГУ, 2008. - 84 с.

9. Белоцерковцева, Л.Д. Патогенетические механизмы формированиякардиоплацентарной недостаточности при внутриутробном инфицировании / Л.Д. Белоцерковцева и др. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2010. - т. 9. - № 4. - С. 13-22.

10. Бубович, Е.В. Типы внутриутробных дыхательных движений и основные параметры гемостаза у плода и новорожденного при беременности, осложненной гестозом : автореф. дис. .канд. мед. наук / Е.В. Бубович. -Сургут. 2006. 26 с.

11. Буданов, П.В. Дискоординация системного воспаления при внутриутробной инфекции / П.В. Буданов, А.Н. Стрижаков, В.В. Малиновская, Ю.В. Казарова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2009. -№ 8. - С.61-68.

12. Бурлев, В.А. Системный и локальный ангиогенез у беременных с акушерской патологией / В.А. Бурлев, З.С. Зайдиева, В.Л. Тютюнник, H.A. Ильясова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2007. - Т. 6, №6.-С. 55-61.

13. Воропаева, Е.А. Место микробиотопов и иммуноглобулинов влагалища в диагностике и оценке эффективности лечения уреаплазмоза у женщин / Е.А. Воропаева, С.С. Афанасьев, В.А. Алешкин // ФГУН МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского МЗ РФ. 2005. - 14 с.

14. Веденеева, М.В. Роль апоптоза иммунокомпетентных клеток в патогенезе синдрома задержки плода: Автореф. дис. .канд. мед. наук / М.В. Веденеева. -Иваново, 2006. 26 с.

15. Галактионов, В.Г. Иммунология. 3-е издание / В.Г. Галактионов. М.: Издательский центр «Академия», 2004. - 528 с.

16. Гвасалия, А.Г. Клиническое значение запоров при беременности. Автореф. дис. .канд. мед. наук. М., 2004. - 23 с.

17. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. Практика. - 1999. -459 с.

18. Глуховец, Б.И. Патология последа / Б.И. Глуховец, Н.Г. Глуховец. Спб., 2002.- 112 с.

19. Глуховец, Б.И. Восходящее инфицирование фето-плацентарной системы / / Б.И. Глуховец, Н.Г. Глуховец. М.: МЕДпресс-информ, 2006. -240 с.

20. Глушанова, H.A. Взаимоотношения пробиотических и индигенных лактобацилл хозяина в условиях совместного культивирования in vitro / Н.А Глушанова, Б.А. Шендеров // Журнал Микробиология. 2005. - № 2. С. 75-79

21. Гузов, И.И. Иммунобиология и иммунопатология беременности / И.И. Гузов // Новости прикладной иммунологии и аллергологии. 2003. - № 7. С. 3—6.

22. Доброхотова, Ю. Э. Инфекционные аспекты невынашивания: Учебно-методическое пособие. М., 2005. - 76 с.

23. Долгушина, Н.В. Эндотелиальные повреждения и плацентарная недостаточность у беременных с вирусными инфекциями / Н.В. Долгушина, А.Д. Макацария // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2008. -т. 7.-№2.-С. 12-17.

24. Долгушина, В.Ф. Местный иммунитет половой системы у беременных с генитальной инфекцией / В.Ф. Долгушина, Л.Ф. Телешева, И.И. Долгушин Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2000. - № 2. - С. 92—95.

25. Долгушина, В.Ф. Состояние факторов местной иммунной защиты репродуктивного тракта при вагинозе у беременных / В.Ф. Долгушина, Л.А. Смольникова, И.И. Долгушин // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2001. - № 4. - С. 89—93.

26. Ефимов, В.А. Современные методы оценки качественных и количественных показателей микрофлоры кишечника и влагалища / В.А. Ефимов, Л.И. Кафарская, В.М. Коршунов // Журнал микробиологии. 2002. -№ 4. - С. 72-74.

27. Зайцев, В.М. Прикладная медицинская статистика / В.М. Зайцев, В.Г. Лифляндский , В .И. Маринкин. ФОЛИАНТ, 2006. - 432 с.

28. Инфекции в акушерстве и гинекологии. / Под ред. О. В. Макарова, В. А. Алешкина, Т. Н. Савченко. М.: МЕДпресс-информ, 2007. - 464 с.

29. Исаков, В. А. Герпедовирусная инфекция. Рекомендации для врачей / В. А. Исаков, С. Б. Рыбалкин, М. Г. Романцов. Санкт-петербург, 2006. - 94 с.

30. Калмыкова, А. И. Профилактика дисбиотических нарушений на стадии антибиотикотерапии / А. И.Калмыкова. Новосибирск, 2007. - 30 с.

31. Кафарская, Л. И. Особенности становления микрофлоры у детей раннего возраста / Л. И. Кафарская, Б. А. Ефимов, Е. А. Постникова, Е. Е. Донских // Детские инфекции. 2006. - Т. 5. - № 1. - С. 6-11.

32. Кира, Е. Ф. Бактериальный вагиноз (клиника, диагностика, лечение) // Автореф. Дис. докт. мед. наук. СПб., 1995.

33. Клемина, И. К. Современный взгляд на инфекции у беременных женщин / И. К. Клемина, Э. Б. Яковлева // Медико-социальные проблемы семьи. 2003. -№ 1.-С. 107—113.

34. Ковальчук, Л. В. Анализ молекулярного взаимодействия в системе: 1Ь-Ш 1Ь-ША 1Ь-111 / Л. В. Ковальчук, Б. Н. Соболев, Л. Н. Ганковская, А. А. Юдин // Иммунология. - 2001. - № 1. - С. 6-10.

35. Краснопольский, В. И. Профилактика перинатальной патологии при инфекционно-воспалительных заболеваниях гениталий у беременных. Пособие для врачей / В. И. Краснопольский и др. М., 2004. - 20 с.

36. Кулаков, В. И. Нормативные показатели физического и полового развития девочек, проживающих в средней полосе России. Биоценоз влагалища ифакторы местного иммунитета у них: пособие для врачей / В. И. Кулаков и др. М., 2000. - 24 с.

37. Кулаков, В. И. Плацентарная недостаточность и инфекция: Руководство для врачей / В. И. Кулаков, Н. В. Орджоникидзе, В. JI. Тютюнник. М., 2004. -494 с.

38. Кулаков, В.И. Содержание цитокинов в амниотической жидкости, пуповинной крови и сыворотке крови женщин с внутриутробной инфекцией / В.И. Кулаков и др. // Акушерство и гинекология. 2005. - № 5. С. 14-17.

39. Курносенко, И. В. Клинико-иммунологические аспекты цервицитов хламидийной этиологии: автореф. дис. . канд. мед. наук / И. В. Курносенко. -Челябинск, 2001. -22 с.

40. Левкович, М. А. Иммунопатогенетические механизмы угрозы прерывания беременности: автореф. дис. . док. мед. наук / М. А. Левкович. Ростов на Дону, 2009. - 43 с.

41. Макаров, О. В. Содержание цитокинов в периферической крови и слизи цервикального канала у женщин с невынашиванием беременности инфекционного генеза / О. В. Макаров и др. // Russian Journal of immunology. -2005.-№9. №2.-С. 93-102

42. Макаров, О. В. Изменение показателей иммунитета у пациенток с невынашиванием беременности инфекционного генеза в I триместре / О. В. Макаров, Л. А. Озолиня, Т. И. Сумеди // Российский Вестник Акушера-гинеколога. 2008. - №6. - С. 28-32.

43. Мальцева, Л. И., Микоплазменная инфекция в акушерской и перинатальной патологии / Л. И. Мальцева и др. // Казанский медицинский журнал. 2005. т. 86. - № 2. - С. 131-135.

44. Махмудходжаев, А. Ш. Клеточный иммунитет у беременных с аутоиммунным тиреоидитом и гестозом / А. Ш. Махмудходжаев, Л. М. Огородникова, И. Д. Евтушенко // Бюллетень сибирской медицины. 2002. -№1. - С. 57-62.

45. Маянский, А. Н. Лекции по иммунологии. 2-е издание / А. Н. Маянский. -Нижний Новгород: Издательство НГМА, 2005. 272 с.

46. Нестеров, И. М. Иммунокорригирующая терапия инфекционно-воспалительных заболеваний женской половой сферы / И. М. Нестеров, А. А. Тотолян — Санкт-Петербург, 2007. — 56 с.

47. Никитина, Л. А. Роль матриксных белков, цитокинов и факторов ангиогенеза маточно-плацентарного комплекса в регуляции имплантации и плацентации / Л. А. Никитина и др. // Акушерство и гинекология. 2007. - № 3. -С. 5-10.

48. Никонов, А. П. Вульвовагинальная инфекция / А. П. Никонов, О. Р. Асцатурова, Е. Н. Жуманова // Журнал Трудный пациент. 2004. - № 5. - С. 1519.

49. Оразмурадов, А. А. Особенности плацентарного ложа матки при осложненениях беременности и экстрагенитальных заболеваниях: Автореф. дис. докт. мед. наук / А. А. Оразмурадов М. - 2003. - 47 с.

50. Остроумов, О. А. Особенности течения беременности у пациенток с хламидийной и микоплазменной инфекцией. Дис. . канд. мед. наук. / О. А. Остроумов М. 2002. - 131с.

51. Платонов, А. Е. Статистический анализ в медицине и биологии: задачи, терминология, логика, компьютерные методы / А. Е. Платонов. М.: Издательство РАМН, 2000. - 52 с.

52. Покровский, В. И. Медицинская микробиология / В. И. Покровский, О. К. Поздеев М.:ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. - 1200 с.

53. Посисеева, JI. В. Иммунология беременности / JI. В. Посисеева, Н. Ю. Сотникова // Акушерство и гинекология. 2007. - № 5. - С. 42-45.

54. Порядин, Г. В. Молекулярные и клеточные механизмы иммунопатологии: состояние проблемы и перспективы исследований : актовая речь 14 апреля 2008 года / Г. В. Порядин // Лечебное дело : периодическое учебное издание РГМУ.2008. —N3 . — С. 3-13.

55. Прилепская, В. Н. Этиопатогенез, диагностика и современные направления в лечении бактериального вагиноза / В. Н. Прилепская, Г. Р. Байрамова // Русский медицинский журнал. 2002. - т. 10. - № 18. - С. 795-797.

56. Радзинский, В. Е. Экстраэмбриональные и околоплодные структуры при нормальной и осложненной беременности / В. Е. Радзинский, А. П. Милованов- М. Медицинское информационное агенство, 2004. 393 с.

57. Ранние сроки беременности Текст. / Под ред. В. Е.Радзинского, А. А.Оразмурадова. М.: МИА, 2005. 448 с.

58. Савичева, А. М. Инфекции у беременных (диагностика, лечение, профилактика) / А. М. Савичева, М. А. Башмакова, О. Н. Аржанова, Н. Г. Кошелева // Журнал акушерства и женских болезней. 2002. - Вып.2. - С.71-77.

59. Савченко, Т. Н., Цитокиновый статус и активность нейтрофильной эластазы у женщин с невынашиванием беременности и генитальным кандидозом в ранние сроки гестации / Т. Н. Савченко, М. X. Точиева, Л. О.

60. Протопопова // Российский вестник акушера-гинеколога 2007.- т. 7. - №4.- С. 4-6.

61. Сенников, С. В. Методы определения цитокинов / С. В. Сенников, А. Н. Силков // Цитокины и воспаление. 2005. - т. 4 - №1. - С. 22-27.;

62. Серов, В. Н. Профилактика осложнений беременности и родов / Серов, В. Н. // Русский медицинский журнал. 2003. - т.2. - № 16. - С. 889-892.

63. Сидельникова, В. М. Привычная потеря беременности / В. М. Сидельникова М.: Триада-Х, 2000. - 304 с.

64. Сидельникова, В. М. Эндокринология беременности в норме и патологии / В. М. Сидельникова М.: МЕДпресс-информ, 2007. - 352 с.

65. Сидорова, И. С. Микрофлора половых путей у женщин репродуктивного возраста / И. С.Сидорова, Е. И. Боровкова М.: Практическая медицина, 2007. 80 с.

66. Симонова, А. В. Фенотип лимфоцитов крови при воспалительных заболеваниях человека / А. В.Симонова Москва, ИНТО, 2001. - 227 с.

67. Сотникова, Н. Ю. Иммунологическая загадка беременности / Н. Ю. Сотникова, Ю. С. Анциферова, А. В. Кудряшова и соавт. Иваново, 2005. — С. 130132

68. Стрижаков, А. Н. Физиология и патология плода / А. Н. Стрижаков, А. И. Давыдов, Л. Д.Белоцерковцева, И. В. Игнатко М.: Медицина, 2004. - 356 с.

69. Сухих, Г. Т. Иммунология беременности / Г. Т. Сухих, Л. В. Ванько М., 2003.-400 с.

70. Сухих, Г.Т. Иммунные механизмы в физиологии и патологии беременности / Г. Т. Сухих, Л. В. Ванько // Иммунология. 2005. - т. 9. - № 2. -С. 103-108.

71. Сухих, Г. Т. Эндотелиальная дисфункция в генезе перинатальной патологии / Г. Т. Сухих и др. // Акушерство и гинекология, 2008. № 5. - С. 37.

72. Тетруашвили, Н. К. Дифференцированный подход к ведению первого триместра беременности у супружеских пар с привычным выкидышем / Н. К. Тетруашвили, Г. Т. Сухих // Мать и дитя: материалы VII Российского научного форума. М., 2003. - С. 253-254.

73. Тютюнник, В. JI. Дисбиотические состояния при беременности и меры их коррекции / В. JI. Тютюнник // РМЖ. 2003. - №16. - С. 34 - 37.

74. Фадеев, А. С. Роль морфологического экспресс-исследования последов в динамике показателей перинатальной смертности и младенческой заболеваемости в г. Чебоксары за 1996-2004 гг. Автореф. дис. . канд. мед. Наук / А.С. Фадеев Москва. 2006. - 22 с.

75. Феофанова, И. Ю. Особенности течения беременности при наличии урогенитальных микоплазм / И. Ю. Феофанова // Гинекология. 2007. - Т. 9. №2. - С. 61- 70.

76. Хаитов, Р. М. Иммунология / Р. М. Хаитов, Г. А. Игнатьева, И. Г. Сидорович М.: Медицина, 2000. - 92 с.

77. Хаитов, Р. М. Оценка иммунного статуса в норме и при патологии / Р. М. Хаитов, Б. В. Пинегин // Иммунология. 2001. - № 4. - С. 4-6.

78. Хамадьянов, У. Р. Невынашивание беременности инфекционного генеза. Современные подходы к лечению / У. Р. Хамадьянов, Д. Ф. Абсалямова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2007. - № 6. - т. 5. - С. 23-29.

79. Хонина, Н. А. Особенности продукции цитокинов при физиологической и осложненной беременности / Н. А.Хонина, Н. М. Пасман, А. А. Остамин, Е. Р. Черных // Акушерство и гинекология. 2006. - №2. - С. 11-15.

80. Хофмейер, Д. Ю. Кокрановское руководство: Беременность и роды / Д. Ю. Хофмейр и др. / Под общ. ред. Г.Т. Сухих. Пер. с англ. В.И. Кандрора, О.В. Ереминой. — М.: Логосфера, 2010. — 440 с.

81. Шешукова, Н. А. Риск внутрутробного инфицирования плода при дисбиозе влагалища / Н. А. Шешукова Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии . 2006. № 1. - С. 12-146.

82. Ярилин, А. А. Основы иммунологии / А. А. Ярилин М: Медицина, 1999. -20-31.

83. Badovinac, V. P. Regulation of Antigen-Specific CD8+ Т Cell Homeostasis by Perforin and Interferon-y / V. P. Badovinac, A. R. Tvinnereim, J. T. Harty // Science Magazine. 2000. - Vol. 290. - №. 5495. - P. 1354-1357.

84. Berner, R. Infektionen durch Gruppe-B- Streptokokken In der Neonatalperiode / R. Berner // Monatsschr. Kinderheild. 2003. - № 151. P. 373-383.

85. Bucley, R.H. Primary immunodeficiency diseases due to defects of lymphocytes / R. Bucley // New England Journal of Medicine. 2000. - № 34. - P. 1313-24.

86. Casart, Y. Serum levels of interleukin-6, interleukin-1 beta and human chorionic gonadotropin in preeclamptic and normal pregnancy / Y. Casart, K. Tarrazzi, M. Camejo // Gynecological Endocrinology. 2007. - Vol. 23. -№ 5. - P. 300-320.

87. Corey, L. Synergistic copathogens HIV-1 and HIV-2 / L. Corey // The New England Journal of Medicine. - 2007. - № 356. - P. 854-856.

88. Croy, A. Decidual natural killer cells: key regulators of placental development (a review) / A. Croy // Jornal of Reproductive Immunology. 2002. - 57 (1-2): 151.

89. Erlebacher A. Why isn't the fetus rejected? Review / A. Erlebacher // Current Opinion in Immunology. 2001. - Vol. 13. - P.590-593.

90. Fidel, P. L. Jr. Immunity in vaginal candidiasis / P. L. Jr. Fidel // Current Opinion in Infectious Diseases. 2005 Vol. 18 - Issue 2 - P. 107-111.

91. Glaser, C. Genom sequence of Streptococcus agalactiae a pathogen causing invasive neonatal disease / C. Glaser // Molecular Microbiology. 2002. 45: 14991514.

92. Girndt, M. The interleukin-10 promotor genotype determines clinical immune function in hemodialysis patients / M. Girndt et al. // Kidney Int. 2001. - № 60. -P. 2385-2391.

93. Hill, J.A. Maternal immunological aspects of pregnancy success and failure / J.A. Hill, B.C. Choi // Journal Reproduction and Fert Suppl. 2000. - № 55. - P. 917.

94. Jendro, M. C. Infection of human monocyte-derived macrophages with Chlamydia trachomatis induces apoptosis of T cells: a potential mechanism for persistent infection / M. C. Jendro // Infection and Immunity 2000.- № 68. - P. 6704-6711.

95. Jones B.M., Kwok J.S., Kung A.W. Changes in cytokine production during pregnancy in patients with Graves'desease. //Thyroid.-2000-Vol.10.-P.701-707.

96. Kelly, K. A. Differential regulation of CD4 lymphocyte recruitment between the upper and lower regions of the genital tract during Chlamydia trachomatis infection / K. A. Kelly et al. // Infection and Immunity. 2000. - № 68. - P.1519-28.

97. Kelly, K.A. Cellular immunity and Chlamydia genital infection: Induction, recruitment and effector mechanisms / K. A. Kelly // Int Rev Immunol. 2003. - № 22.-P. 3-41.

98. Laird, S.M. A review of immune cell and molecules in women with recurrent miscarriage / S. M. Laird et al. // Human Reproduction 2003. - N 9. - P. 163-174.

99. Leitich, H. Bacterial vaginosis as a factor for preterm delivery: A meta-analysis / H. Leitich et al. // American Journal of Obstetrics Gynecology. 2003. - Vol. 189. - № l.-P. 139-147.

100. Lukacs, S.L. Trends in sepsis-related neonatal mortality in the United States, 1985-1998 / S. L. Lukacs, K. S.Schoendorf, A. Schuchat // Pediatr Infect Diases Journal. 2004. - № 23. - P. 599-603.

101. McKisic, M. D. T-Cell-Independent Responses to Borrelia burgdorferi Are Critical for Protective Immunity and Resolution of Lyme Disease / M. D. McKisic, S. W. Barthold // Infect. Immun. 2000.- 68: 5190-5197

102. Maksheed, M. Thl and Th2 cytokine profiles in reccurent aborters with succesful pregnancy and with subsequent abortions / M. Maksheed et al. // Human Reproduction. 2001. -Vol. 16. - P.2219-2226.

103. Maksheed, M. Cytokine profiles in recurrent aborters may merely reflect the progesterone status / M. Maksheed, R. Raghuparty // Human Reproduction -2002.-Vol. 17.-P. 1669-1670.

104. Maloy, K.J. Regulatory T. Cell in the Control of Immune Patology / K.J. Maloy, F. Powrie //-London. 2001. - N 2. - P. 816-822.

105. Matsumara, T. TGF- p down-regulates IL-1 induced TLR2 expression in murine hepatocytes / T. Matsumara et al. // Journal Leukocyte Biology 2004. - N 75. -P. 1056-1061.

106. Mikloska, Z. Alpha and Gamma Interferons Inhibit Herpes Simplex Virus Type 1 Infection and Spread in Epidermal Cells after Axonal Transmission / Z. Mikloska, A. L. Cunningham // Journal of Virology. 2001. - № 75. - P. 11821-11826

107. Mittal, A. Enhanced immunocompetent cells in chlamydial cervicitis / A. Mittal et al. // Journal of Reproductive Medicine. 2004. - № 49. - P. 1-7.

108. Moss, T.R. International Handbook of Chlamydia (2nd Edition). ) / Ed. Moss T.R. Eromed Communications Ltd. UK, 2006. 205 p.

109. Ogawa, K. Activin A Functions as a Th2 Cytokine in the Promotion of the Alternative Activation of Macrophages / K. Ogawa , M. Funaba, Y. Chen // Journal of Immunology.- 2006. -Vol. 177.-N 10.-P. 6787-6794.

110. Raghupathy, R. Pregnancy: success and failure within the Thl/Th2/Th3 paradigm / R. Raghupathy // Seminars in Immunology. 2001. №. 13. - P. 219-228.

111. Raghupathy, R. Cytokine production by maternal lymphocytes during normal human pregnancy and in unexplained recurrent spontaneous abortion / R. Raghupathy et al. // Human Reproduction. 2000. - № 15. - P. 713-718.

112. Reddy, B.S. Cytokine expression pattern in the genital tract of Chlamydia trachomatis positive infertile women implication for T-cell responses / B. S. Reddy // Clinical and Experimental Immunology. - 2004. - № 137(3). - P. 552-8.

113. Romero, R. Inflammation in pregnancy: it roles in reproductive physiology,obstetrical complications, and fetal injury / R. Romero et al. // Nutrition Reviews. -2007. № (12 Pt 2). - P. 194-202.

114. Ryan, K.M. Role of NF-B in p53-mediated programmed cell death / K.M. Ryan // Nature. 2000. - № 404. - P. 892-897

115. Sexually transmitted and other reproductive tract infections. / A guide to essential practice.- Geneva: World Health Organization. 2005. - 186 p.

116. Spencer, K. Screening for chromosomal abnormalities in the first trimester using ultrasoung and maternal serum biochemistry in a one stop clinic: A review of three years prospective experience / K. Spencer et al. // BJOG. 2003. - № 110. -P. 281 (6).

117. Suzuki, Y. Evoluation levels of cytokines in amniotic fluid of womanish intrauterine infection in the early second trimester / Y. Suzuki et al. // Fetal Diagnosis and Therapy. 2006. - N 21(1). - p. 45-50.

118. Taylor, P.A. CD4+CD25+ immune regulatory cells are required for induction of tolerance to alloantigen via costimulatory blockade / P.A. Taylor, RJ. Noelle, B.R. Blazar // Journal of Experimental Medicine. 2001. - № 193. - P. 1311 -1318.

119. Thellin, O. Pregnancy and the immune system: between tolerance and rejection / O. Thellin, E. Heinen // Toxicology- 2003. № 185. - P.179-184.

120. Tumpey, T.M. Characterization of the reconstructed 1918 Spanish influenza pandemic virus / T.M. Tumpey et al. // Science. 2005. - № 310. - P. 77-80.

121. Tzianabos, A. O., T Cells Activated by Zwitterionic Molecules Prevent Abscesses Induced by Pathogenic Bacteria / A. O. Tzianabos / Journal of Biological Chemistry. -2000. -№275.-P. 6733-6740

122. Youd, P. CMV infection and thrombosis a causative association / P. Youd, J. Main, E. Jackson // Journal of Inf. 2003. - Vol. 46 (2). - P. 141.

123. Velez, D.R., Patterns of cytokine profiles differ wit pregnancy outcome and ethnicity / D.R. Velez, S J. Fortunato, N. Morgan // Human Reproductoin 2008. -N23(8).-P. 1902-9.

124. Van Damme, N. The proportion of Thl cells, which prevail in gut mucosa, is decreased in inflammatory bowel syndrome / N. Van Damme et al. // Clinical and Experimental Immunology. 2001.- № 125. - P. 383-390.

125. Wormley, F. L. Jr., Cell Adhesion Molecule and Lymphocyte Activation Marker Expression during Experimental Vaginal Candidiasis / F. L. Jr. Wormley, J. Chaiban, P. L. Jr. Fidel, // Infect. Immun. 2001.- №69. - P. 5072-5079

126. Zhang, J. Analysis of cytokine regulators inducing interferon production by mouse uterine natural killer cells / J. Zhang et al. // Biology of Reproduction -2003. -№69. -P. 404-411.

127. Zola, H. CD molecules 2006-human cell differentiation molecules / H. Zola et al. //Journal of Immunological Methods. 2007. - № 319(1-2). - P. 1-5.