Состояние противовирусного иммунитета у больных неходжкинскими лимфомами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат медицинских наук Йовдий, Анна Васильевна

• Йовдий, Анна Васильевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Йовдий, Анна Васильевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ-ОПУХОЛЕЙ ЛИМФАТИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ.

1.1 Общаяхарактеристика опухолей лимфатической системы.1'

1.2 Клинические особенности течения некоторых форм неходжкинских лимфом.

1.3 Состояние иммунитета при неходжкинских лимфомах.

1.3.1 Характеристика клеточного звена иммунитета.

1.3.2 Характеристика цитокинового профиля.

1.3.3 Характеристика гуморального звена иммунитета и факторов неспецифической защиты.

1.3.4 Влияние таргетной терапии на иммунный статус.

1.4 Влияние вирусной инфекции на иммунную систему.

ГЛАВА И. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Клиническая характеристика обследованных больных.

2.2 Характеристика основных методов исследования.

2.2.1 Количественная оценка субпопуляций лимфоцитов.

2.2.2 Тест с нитротетразолевым синим.

2.2.3 Культуральные методы исследования.

2.2.4 Оценка уровня цитокинов в клетках.

2.2.5 Характеристика метода проточной цитофлоуриметрии.

2.2.6 Иммуноферментные методы исследования.-.

2.2.7 Характеристика метода полимеразной цепной реакции.

2.2.8 Статистические методы исследования.

ГЛАВА III. ОСОБЕННОСТИ ИММУНИТЕТА У БОЛЬНЫХ НЕХОДЖКИНСКИМИ ЛИМФОМАМИ.46«

3.1 Характеристика иммунологических показателей у больных неходжкинскими лимфомами в зависимости от типа опухоли.

3.2. Характеристика иммунологических показателей у больных неходжкинскими лимфомами при различных стадиях заболевания.

3.3 Сравнительная характеристика иммунологических показателей у больных неходжкинскими лимфомами в процессе терапии.

3.4 Характеристика иммунологических показателей в зависимости от вида проводимой терапии.

3.5 Характеристика уровня интерферона-у, продуцируемого СБЗ+-лимфоцитами, в группе первичных больных лимфомой из малых лимфоцитов.

ГЛАВА IV. ОСОБЕННОСТИ ИММУНИТЕТА У БОЛЬНЫХ НЕХОДЖКИНСКИМИ ЛИМФОМАМИ С ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ.

4.1 Сравнительная характеристика показателей иммунитета у инфицированных и интактных к вирусным инфекциям больных.

4.2 сравнительная характеристика уровня цитокинов в группах инфицированных и интактных к вирусным инфекциям больных.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Состояние противовирусного иммунитета у больных неходжкинскими лимфомами»

Актуальность проблемы

Противовирусный иммунитет включает в себя комплекс механизмов, направленных на нейтрализацию и удаление из организма вируса, его антигенов и зараженных вирусом клеток. Реализация защитной реакции происходит при помощи как гуморальных компонентов, иммунитета (нейтрализация вирусов антителами, иммунный лизис инфицированных вирусом клеток с участием антител), так и клеточных (презентация вирусного антигена фагоцитами, цитотоксичность Т - лимфоцитов).

Динамическое изучение показателей противовирусного иммунитета у индивидуума позволяет прогнозировать у него развитие инфекционного процесса и проводить прицельную, коррекцию выявленных отклонений. Надо отметить, что существуют группы людей с высоким риском возникновения клинически значимой вирусной инфекции. К ним относятся* больные неходжкинскими лимфомами (НХЛ). Причиной. этого является непосредственное вовлечение в опухолевый процесс клеток иммунной системы, что приводит к изменениям количественных и функциональных характеристик иммунокомпетентных клеток и развитию вторичной иммунной недостаточности [51]. У больных неходжкинскими лимфомами повышен риск реактивации латентных вирусных инфекций, вызываемых вирусами семейства НегреБУтёае, существует вероятность обострения^ хронических вирусных гепатитов В и С [37]. При этом, наличие инфекционных осложнений может влиять на течение и исход заболевания и в некоторых случаях требует вынужденной отмены противоопухолевой терапии и назначения дополнительных медикаментозных средств.

Высокую репликативную активность вирусов у больных НХЛ связывают с угнетением звеньев иммунитета, принимающих участие в противовирусной защите - снижением количества и функциональной активности Т-лимфоцитов, нейтрофилов, уменьшением уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови [96].

Тем не менее, механизмы формирования иммунной недостаточности у больных 6

НХЛ и факторы, предрасполагающие к реактивации вирусной инфекции, в настоящее время остаются до конца не изученными. Совершенно не раскрыта роль регуляторов иммунитета - цитокинов при этой патологии-. В частности, не изученным, остается' вопрос участия* цитокинов-в регуляции противовирусного иммунитета; а именно, не прослежена связь изменений" субпопуляционного' состава Т - лимфоцитов с уровнем иммунорегуляторных пептидов.

Не до конца установлена патогенетическая роль иммуносупрессивного действия химиотерапии при НХЛ. Практически отсутствуют сведенияг о состоянии противовирусного иммунитета, и цитокинового профиля у больных НХЛ, получающих лечение с включением- новых противоопухолевых препаратов - моноклональных анти - СБ20 и анти - СБ52антител.

Следовательно, использование современных иммунологических методов, исследования позволяет получить дополнительные сведения о. рол и медиаторов межклеточных взаимодействий в. реакциях противовирусного иммунитета у больных НХЛ и определить новые иммунологические критерии, предрасполагающие к,развитию у них инфекционных вирусных осложнений. Исходя из этого, проведение многоплановых иммунологических исследований у больных НХЛ с учетом проводимой современной, химиотерапии, следует признать актуальным.

Цель исследования

Оценить состояние противовирусного иммунитета и установить факторы, обусловливающие реактивацию вирусных инфекций у больных НХЛ.

Задачи исследования

1.Оценить показатели Т- клеточного иммунитета, гуморальные и неспецифические факторы защиты у больных неходжкинскими лимфомами.

2. Определить выраженность иммуносупрессивного влияния химиотерапии с включением моноклональных анти - СБ20 и анти - СВ52 антител на субпопуляционный состав Т - лимфоцитов.

3. Изучить частоту и структуру вирусных инфекций в зависимости от состояния иммунореактивности организма больных и вида проводимой терапии.

4. Оценить взаимосвязь степени иммуносупрессии у больных неходжкинскими лимфомами и реактивации вирусной инфекции.

Научная новизна

На основе всестороннего анализа полученных результатов выявлены основные звенья формирования вторичной иммунной недостаточности у больных НХЛ. Установлен комбинированный характер изменений иммунитета, связанный не только с депрессией гуморальных и клеточных его компонентов, но и с нарушением цитокинзависимо^ иммунорегуляции. Дана развернутая^ характеристика цитокинового профиля больных НХЛ, показана зависимость иммунных нарушений от вида опухолевого роста, стадии патологического процесса и проводимой терапии. Установлена частота вирусных инфекций у первичных больных и- пациентов, получавших ранее терапию, и ее связь с изменениями иммунологических показателей.

Практическая значимость

Выявлены основные патогенетические звенья формирования иммунодефицитного состояния? у больных НХЛ. Установлен высокий иммуносупрессивный эффект ПХТ с включением алемтузумаба. Васскрыта корреляционная зависимость снижения,количества С01б+-клеток и возрастания концентрации ИЛ-10 в культуре мононуклеаров с частотой выявления маркеров герпесвирусной репликации, что может служить прогностическим иммунологическим параметром, характеризующим вероятность реактивации вирусной инфекции у пациентов с НХЛ.

Положения. выносимые на защиту

1. Показатели иммунного статуса у больных НХЛ имеют отличия* от региональных иммунологических данных здоровых лиц: наблюдается снижение относительного количества CD3 CD4 -, CD8-лимфоцитов, значения CD4+/CD8+, концентрации сывороточных IgG, IgA, IgM, ослабление кислородозависимой микробицидной активности нейтрофилов, а также присутствует дисбаланс в системе цитокинов.

2. Степень угнетения Т- клеточного иммунитета ассоциируется с агрессивностью заболевания и стадией патологического процесса.

3. Снижение числа CD 16+-клеток и повышение уровня ИЛ-10 в культуре лимфоцитов у больных НХЛ коррелируют с возрастанием активности герпесвирусной инфекции.

4. Программы химиотерапии с включением алемтузумаба приводят к снижению относительного количества CD3+-, CD4+-, СБ8+-лимфоцитов у больных НХЛ в 1,2 раза более значимую по сравнению с режимами* химиотерапии без моноклональных антител.

Апробация диссертационного материала

Результаты исследований доложены на научно-практической конференции молодых ученых «Вопросы трансфузиологии и клинической медицины» (Киров, 2007), научно-практической конференции «Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины» (Епифановские чтения) (Киров, 2008) и на заседании областного общества гематологов -трансфузиологов (Киров, 2009). По материалам диссертации опубликовано 16 печатных работ, в том числе 2 работы в журналах, рекомендованных ВАК РФ? Получена приоритетная заявка на изобретение «Способ коррекции противовирусного иммунитета у больных хроническим лимфолейкозом» per. № 2010138719.

Реализация работы

Результаты работы используются в работе гематологической клиники ФГУ «КНИИГ и ПК ФМБА России» при определении иммунного статуса и выборе тактики противовирусной терапии. Полученные данные легли в основу 9 учебно - методических пособий на кафедре гематологии и геронтологии ГОУ ВПО «Кировская государственная медицинская академия Росздрава».

Объем и структура работы

Диссертация представлена на 122 листах. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материала и методов исследования, двух глав собственных наблюдений и заключения, практических рекомендаций, выводов и списка литературы. Список литературы включает в себя 178 источников литературы, из которых 102 иностранный.

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Йовдий, Анна Васильевна

выводы

1. У больных неходжкинскими лимфомами развиваются сочетанные иммунологические нарушения, проявляющиеся в снижении уровней иммуноглобулинов основных классов, относительного количества СБЗ+, СБ4+, СБ8+ - клеток, а так же спонтанной и стимулированной микробицидной активности- нейтрофилов. Сдвиги иммунологических показателей связаны с ослаблением дитокинсекретирующей функции лимфоцитов и дисбалансом основных регуляторных цитокинов ТЫ/ТЬ2.

2. Для агрессивных форм неходжкинских лимфом характерно снижение относительного количества ОБЗ+, СБ8+, СБ16+, СБ95+- лимфоцитов на фоне высокой продукции мононуклеарами антагонистов пролиферации и дифференцировки ТЬ-1 типа (ИЛ-4, ИЛ-10), провоспалительных цитокинов ФНО-а и ИЛ-1 р, а также повышенного содержания ИЛ-6 в сыворотке крови.

3. В процессе химиотерапии при неходжкинских лимфомах наблюдается супрессия* Т-клеточного иммунитета с достоверным уменьшением процента СБЗ+, СБ4+ - лимфоцитов. Программы терапии с включением моноклональных анти — СБ 52 антител (алемтузумаб) приводят к снижению относительного количества СБЗ+, СБ4+, СБ8+- клеток. Применение моноклональных анти - СБ 20 антител (ритуксимаб) не оказывает выраженного влияния на Т- клеточный иммунитет.

4. Частота выявления молекулярных маркеров вирусных инфекций у больных неходжкинскими лимфомами составляет 29,5%. Причиной реактивации вирусной инфекции у больных неходжкинскими лимфомами является иммуносупрессия на фоне полихимиотерапии. Наибольшая частота выявления цитомегаловирусной инфекции наблюдается при терапии моноклональными анти - СБ 52 антителами.

5. Наличие репликации герпесвирусной инфекции у больных неходжкинскими лимфомами коррелирует со снижением числа натуральных киллеров (СБ 16+) и повышением в культуре мононуклеаров уровня ФНО-а, ИЛ-1Р и ИЛ-10.

Практические рекомендации

1.У больных неходжкинскими лимфомами рекомендуется проведение иммунологического мониторинга показателей субпопуляционного состава Т- лимфоцитов на всех этапах лечения (до лечения, после трех курсов терапии и по окончании терапии), позволяющего своевременно диагностировать глубину вторичного иммунодефицита и прогнозировать опасность развития инфекционных осложнений.

2. При химиотерапии с включением моноклональных анти-СБ52 антител необходимо проводить мониторинг маркеров цитомегаловирусной инфекции с периодичностью не реже двух раз в месяц.

3. Рекомендуется проведение динамического наблюдения за количеством СБ 16+-лимфоцитов и уровнем ИЛ-10 в культуре мононуклеаров у больных неходжкинскими лимфомами с целью прогнозирования возможной активации герпесвирусных инфекций.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Йовдий, Анна Васильевна, 2010 год

1. Баранчук, Н.В. Сравнительная оценка показателей иммунитета и иммунофенотипа лимфоидных клеток у больных ЛПЗ. аврореф. дис. канд. мед. наук. Пермь, 2003. - 19с.

2. Бережная, Н.М. Система интерлейкинов и рак: (новые аспекты взаимодействия опухоли и организма) / Н.М. Бережная, В.Ф. Чехун Киев: ДИА, 2000. - 224с.

3. Блохина, Е.Б. Роль латентной инфекции, вызванной вирусом Эпштеина -Барр, в развитии лимфопролиферативнфх заболеваний / Е.Б. Блохина // Вопр. Гематологии, онкологии и иммунологии в педиатрии. 2003. - №3. — С.65-70.

4. Богданов, А.Н. Прогностические маркеры диффузных В крупноклеточных лимфом / А.Н. Богданов, С.Б. Игнатьев, Т.А. Камилова // Вопр. онкологии. -2008. - №2. - С.133-141.

5. Борецкий, В.А. Популяции лимфоцитов и сывороточные иммуноглобулины у больных хроническим лимфолейкозом / В.А. Борецкий // Врачеб. дело.- 1982. -№12.-С. 64-67.

6. Ветра, Я.Я. Цитокины / Я.Я. Ветра, Л.В. Иванова, И.Э. Крейле // Гематология и трансфузиология. 2000. - №4. - С.45-49.

7. Волкова, М.А. Биологические особенности хронического лимфолейкоза и современные подходы к его терапии / М.А. Волкова // Материала V Рос. онкологической конф. М., 2001. - 240с.

8. Волкова, М.А. Моноклональные антитела к антигену CD52: оптимизация терапии хронического лимфолейкоза / М.А. Волкова // Гематология и трансфузиология. 2006. - №2. - С.27-33.

9. Волкова, М.А. Полвека в терапии хронического лимфолейкоза / М.А. Волкова // Гематология и трансфузиол. 1998. - №5. — С.6-12.

10. Воробьев, А.И. Опухоли лифатической системы / А.И. Воробьев, A.M. Кременецкая, Д.В. Харазишвили // Гематология и трансфузиология. 2000. -№3.-C.3-14.

11. Гайдукова, С.Н. Интегральная тетразолевая активность нейтрофилов у больных хроническим лимфолейкозом / С.Н. Гайдукова // Врачеб. дело. 1990. - №12. - С.86-88.

12. Гащук, А.П. Естественные киллеры в процессе развития и терапии экспериментальных лейкозов / А.П. Гащук // III Всесоюзн. съезд гематологов.и трансфузиологов: тез.докл. М., 1991. - Т. 1 - С. 127-128.

13. Глазанова, Т.В. Закономерности изменения естественной цитотоксичности мононуклеарных клеток при хроническом лимфолейкозе / Т.В. Глазанова» // Гематология и трансфузиология 1988. - №9. - С.20-23.

14. Гордина, Г.А. Иммуномодулятор полиоксидоний в комплексном лечении детей гистиоцитозом из клеток Лангерганса и лимфомой Ходжкина / Г.А. Гордина, О.В. Короткова, A.B. Киселев // Иммунология. 2005. - №4. - С.229-230.

15. Гранов, A.M. Канцерогенез и иммунобиология опухоли. Фундаментальные и клинические аспекты / A.M. Гранов, O.E. Молчанов // Вопр. онкологии. -2008. №4. - С.401-409.

16. Гусева, С.А. Взаимодействие лимфоцитов и нейтрофилов периферической крови в стимуляции лимфокинообразовании при; хронических лейкозах / С.А. Гусева, A.A. Федько // Гематология и трансфузиология. 1991. - №6. - С.6-9.

17. Дисбаланс программированной гибели CD4+ и CD8+ лимфоцитов при хронической вирусной инфекции / O.E. Чечина,.О.Б. Жукова, Н.В: Рязанцева и др. // Гематология и трансфузиология. 2008. - Т. 53; - №2. - С.38-41.

18. Доброкачественная форма хронического лимфолейкоза / Е.И. Янихина, Е.А. Никитин, И.А. Асцатурова и др. // Тер. арх. 1997. - №7. - С. 11-17.

19. Долгополова, Е.В. Состояние иммунного статуса больных болезнью Ходжкина в разные периоды заболевания / Е.В. Долгополова, В.Ю. Никитин,

20. B.Н. Цыган // Мед. иммунология. 2000. - №2.

21. Естественный иммунитет и герпетическая инфекция / В:Ф. Лавров, Л.В. Ковальчук, Л.В. Ганковская и др. //Вопр. вирусологии. 2006. - №3. - С.4-9.

22. Железникова, Г.Ф. Воздействие вирусов на систему цитокинов хозяина / Г.Ф. Железникова//Вопр. вирусологии.-2007.-№4.-С. 4-10.

23. Заботина, Т.М. Оценка спонтанного индуцированного апоптоза у больных гемобластозами / Т.М. Заботина, A.A. Соколовская // Мед. Иммунология. -2001.-№2.-С. 267.

24. Изменение показателей гуморального и клеточного иммунитета у пациентов с хроническим гепатитом С различной тяжести / О.В: Маслова, А.Г. Абдулмеджидова, К.В. Моргунов и др. // Вопр. вирусологии. — 2003. №3.1. C.15-19.

25. Иммунобиологическая реактивность у больных хроническим лимфолейкозом и множественной миеломой / М.Г. Мухадзе, Т.С. Соселия, Т.З. Гогичадзе и др. // Гематология и трансфузиология. 1988. - №3. - С.7-11.

26. Иммунологическая недостаточность при лимфопролиферативных процессах и возможность их коррекции / G.C. Кирзон, A.A. Власов, H.A. Снисарь и др. // Гематология и трансфузиология. 1987. - №1. — С. 18-24.

27. Иммунологические особенности стадий В.' вариантов хронического лимфолейкоза / И.В. Крылова, BiA. Шалаева и др. // Иммунология. - 1989. -№5-С. 63-65.

28. Иммунорегуляторные Thl- и Th2- цитокины при хронических инфекциях, вызванных вирусами гепатитов В и С / JI:C. Приймягин, В.Т. Тефанова, Е.Г. Талло и др. // Вопросы вирусологии. 2003. - №4. - С.37-40.

29. Исследование соотношений основных цитокинов в крови онкологических больных и здоровых доноров / А.Р. Тугуз, Н.Ю. Анисимова, М.Ю. Вершинина, М.В-. Кисевевский // Иммунология. 2003'. - № 3; - С. 184 - 186.

30. Исследование сывороточных и- поверхностных иммуноглобулинов в диагностике лимфопролиферативных заболеваний / М.Ф. Харченко, В!П. Моисеева,- A.M. Худжакулиева и др. // Пробл. Гематологии и переливания крови. -1981.- №8.- С.7-11.

31. Кадагидзе, З.Г. Особенности иммунного статуса у онкологических больных / З.Г. Кадагидзе, Т.Н. Заботина, О.В. Короткова // Мед. иммунология. 2002. -№2.-С. 296.

32. Камалетдинов, Н.Ф. Реладирон в комплексном- лечении больных с хроническим лимфолейкозом на фоне терапии циклофосфаном / Н.Ф. Камалетдинов, А.Б. Бакирова // Гематология и трансфузиология. 2000. - №2. -С.7-9.

33. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Иммунология для врача / С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина. Спб., 1998. - 156с.

34. Киселевский, М.В. Адоптивная иммунотерапия при злокачественных новообразованиях / М.Ф. Киселевский // Вестн. Рос. АМН. 2003. - №1. - С.40-43.

35. Клиническая онкогематология: Руководство для врачей; под ред. М.А. Волковой. 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 2007. - 1120.

36. Клиническое значение внутриклеточного ИЛ 8 у больных В - клеточным ХЛЛ / Е.С. Шерстнева, Н.В. Исаева, Т.П. Загоскина и др. // Вестн. гематологии. -2007.-№2. -С.49-50.

37. Кузнецов, В. П. Тактика иммунокорригирующего лечения при инфекциях / В. П. Кузнецов, М. В. Чихладзе, Я. Р. Сепиашвили // Аллергология и иммунология. 2001. - № 1. - С. 92 - 104.

38. Лавров, В. Ф. Вирус герпеса человека 6-го типа и ассоциированные с ним заболевания детей и взрослых / В. Ф. Лавров, С. Н. Кузин // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2003. - № 6. - С. 7 - 10.

39. Лавров, В. Ф. Вирус герпеса, ассоциированный с саркомой Капоши: патогенетические и эпидемиологические аспекты / В. Ф. Лавров, С. Н. Кузин // Эпидемиология, и вакцинопрофилактика. 2004. - № 1. - С. 28 - 32.

40. Маркова. Т.П. Иммунологическая и морфологическая диагностика вариантов хронического лимфолейкоза / Т.П. Маркова, Г.Н. Чувиров // Иммунология. 1990. - №4. - С. 33-37.

41. Мацнер, Я. Дисфункция гранулоцитов при гематологических заболеваниях / Я. Мацнер // Гематология и трансфузиология. 1993. - №5. - G.41-43

42. Механизмы и клиническое значение моноцитарно-опосредованной супрессии у больных лимфомами / Е.Я. Шевела, С.А. Сизикова, М.А. Тихонова и др. // Гематология и трансфузиология. 2006. - Т. 51. - №3. — С.18-23.

43. Молекулярно цитогенетические нарушения npnj хроническом лимфолейкозе / Е.А. Никитин, A.BI Баранова, Е.А. Асеева,- Домрачева Е.В. // Гематология и трансфузиология. - 2000. - №3. - С.61-63.

44. Мониторирование факторов риска и индикаторов инфицированности вирусами гепатитов В; и С гематологических больных / Гармаева Т.Ц., Куликова С.М., Карякин A.B. и др. // Гематол. и трансфузиол. 2006. - №1. -С.23-27

45. Назарова, Е.Л. Лечение больных латентной формой папилломавирусной инфекцией / Е.Л. Назарова, A.B. Йовдий // Вопр. гинекологии, акушерства и перинаталогии. 2008. - №5. - С.47-51.

46. Назарова, Е.Л. Особенности иммунных нарушений, их коррекция и прогнозирование клинического течения при хроническом лмифолейкозе: аврореф. дис. канд. мед. наук. СПб., 1997. - 24с.

47. Носик, Д.Н. Ферровир: опыт применения в экспериментальной и лечебной практике / Д.Н. Носик, Э.Н. Каплина. М.: Научная книга, 2005. - С.79

48. Опыт использования флударабина в терапии больных неходжкинскими лимфомами / С.С. Бессмельцев, K.M. Абдулкадыров, И.Г. Самускевич и др. // Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии: Мат-лы науч. практ. Конф.-СПб., 2002.-С.36.

49. Особенности иммунного статуса у больных с некоторыми формами злокачественных лимфом / Е.В. Долгополова, В.Ю. Никитин, В.Н. Цыган и др. // Вестн. гематологии. 2005. - №3. - С.30-36.

50. Особенности распределения HLA аллелей I и II классов и их связь с цитокиновым профилем у больных В - клеточными неходжкинскими лимфомами / Т.В. Глазанова, Л.Н. Бубнова, Н.В. Реутова и др. // Вестн. гематологии. -2005.-№2. -С.21-26.

51. Результаты лечения детей с В клеточными лимфомами по модифицированному протоколу BFM / М.Б. Белогурова, Г.Г. Радулеску, М.М. Кириченко и др. // Терапевт, арх. - 1998. - №7. - С.39-41.

52. Руководство по гематологии: В Зт. Т.2; под ред. А.И. Воробьева. 3-е изд., перераб. и доп. - М'.: НЬЮДИАМЕД, 2003. - 280с.

53. Свирновский, А.И. Лимфопролиферативные заболевания: патогенетические подходы к диагностике и терапии / А.И. Свириновский // Актуальные проблемы гематологии и трансфузиологии: мат-лы Междунар. научн. практ. конф. Минск, 2000. - С. 68-73.

54. Свободно циркулирующие и скрытые аутоантитела в сыворотке больных В клеточными лимфатическими опухолями / Е.Ю. Виноградова, Е.Ю. Варламова, И.В. Леках и др. // Иммунология. - 2008. - №6. - С.370-372.

55. Сепиашвили, Р.И. Естественные киллеры и их рецепторы, специфичные к MHO-I / Р.И. Сепиашвили, И.П. Балмасова // Иммунология. 2006. - №1. - С.

56. Серов, В.В. Клинико морфологическая характеристика внепеченочной патологии, обусловленной вирусом гепатита В / В.В. Серов; З.Г. Апрсина, П.Е. Крель // Архив патологии. - 1989. - №12'. - С. 3-9.

57. Серов, В.В. О правомочности диагноза: хроническая генерализованная инфекция, обусловленная-вирусом гепатита (В, С) / В.В. Серов, З.Г. Апросина // Архив патологии. — 1995. №4. - С. 3-5.

58. Скляр, Л.Ф. Локальное содержание цитокинов и клинико-морфологические показатели при хроническом гепатите С / Л.Ф. Скляр, Е.В. Маркелова // Вопросы вирусологии.-2005.-№6.- С.14-18.

59. Сравнительная характеристика иммунологических показателей у больных реактивными лимфаденитами, хроническим лимфолейкозом и неходжкинскими лимфомами / A.M. Сомова, Е.И. Пустова, Т.В. Толкачева и др. // Гематология и трансфузиологя. 1987. -№11.- С.24-28

60. Сравнительная характеристика показателей иммунного статуса больных неходжкинскими лимфомами / Е.В. Долгополова, В.Ю. Никитин, В.Н. Цыган, В.А. Санжаревский и др.// Мед. иммунология.-2003.-№ 3-4.- С.354

61. Сторожаков, Г.И. Хронические вирусные заболевания печени системные инфекции / Г.И. Сторожаков, И.Г. Никитин // Терапевт, архив. - 1998. - №2. -С. 80-82.

62. Сухих, Г. Т. Иммунитет и генитальный герпес / Г.Т. Сухих, JT.B. Ванько, В.И. Кулаков. Н. Новгород, М., 1997.

63. Флударабин в лечении хронического лимфолейкоза / Т.Е. Бялик, М.А. Волкова, Л.Ю. Андреева и др. // Гематология и трансфузиология. 2004. -№1. - С.15-19.

64. Хаитов, P.M. Современные представления о защит организма от инфекции / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. 2000: - № 1. - С.61 - 64.

65. Халеев, Д.В. Содержание больших гранулярных лимфоцитов в периферической крови- онкологических больных,, связь с эффективностью« лечения / Д.В. Халеев, Ю:Н. Потапов // Вопр. онкологии. 1996i - №1. - С. 5862.

66. Характеристика нарушений функциональной активности Т-клеток у больных лимфомами- при- проведении программной полихимиотерапии / Е.Я. Шевела, С.А. Сизикова, М.А. Тихонова и др. // Гематология и трансфузиология. 2004. - №1. - С.15-19.

67. Хронический вирусный гепатит С и лимопролиферативные заболевания / Г.И. Сторожаков, И.Г. Никитин, С.В-. Лепков, P.C. Осканова и др. // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2006. - №3. - С. 3-9.

68. Цитокиновый профиль больных лимфомами как дополнительный фактор прогноза / Т.Н. Поспелова, Н.В. Скворцова, И.Б. Ковынев и др. // Гематология и трансфузиология. 2008. - Т. 53. - №3. - С. 10-14.

69. Черных, Е.Р. Иммуносупрессивная активность В клеток больных хроническим лимфолейкозом. Возможная рольв патогенезе заболевания / Е.Р. Черных, М.А. Тихонова // Вестн. АМН. СССР. - 1991. - №12. - С.39-43.

70. Щегловитова, О.Н. Спектр цитокинов, продуцируемых лейкоцитами крови при инфекции вирусом простого герпеса типа 1 / 0:Н. Щегловитова, Е.В. Максянина // Вопр. вирусологии. 2004. - №4. - С.39-43.

71. Ярилин, A.A. Интерлейкин-7 и другие лимфопоэтины / A.A. Ярилин // Иммунология. 2000. - № 1. - С. 4-11.

72. Abrahamsson, J. Tumor necrosis factor-alpha in malignant diseases / J. Abrahamsson, B. Carlsson, L. Mellander // American J. Pediatr. Hematol. Oncol. -1993.-Vol. 15.-P. 364-369.

73. Jirillo E., Greco B., Caradonna L. et al. Evaluation of cellular immune responses and soluble mediators in patients with chronic hepatitis C virus (cHCV) infection // Immunopharmacol. and Immunotoxicol. 1995. - Vol. 117, № 2. - P. 347 - 364.

74. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis / J.L. Binet, A. Auquir, G. Dighiero et al. // Cancer. -1981.-Vol. 48.-P. 198-206.

75. A repetitive sequence of Epsten-Bar virus nuclear antigen 6 comprises overlapping T cells epitopes which include HLA-DR-rectricted CD4+ T-lymphocytes / E. Rajnavolgyi, N. Nagy, B. Thuresson et al. // Int. Immunol. 2000. - Vol. 12. -p. 281-293.

76. Activation of apoptosis pathways in peripheral blood lymphocytes by in vivo chemotherapy / K. Stahnke, S. Fulda, C. Freisen et al. // Blood. 2001. - Vol. 98. -P. 3066 - 3073.

77. Allele 2 of the interleukin-1 receptor antagonist gene is associated with early gastric cancer / J. Glas, H.P. Torok, A. Schneider et al. // J. Clin. Oncol. 2004. -Vol. 22. - Suppl. 23. - P. 4694 - 4700.

78. Antiviral cell mediated immune response during hepatitis B and C virus infection / C. Ferreri, A. Penna, A. Bertoletty et al. // Recent Results Cancer Res. 1998. -Vol. 154-P.330 - 336.

79. Baillie, J. Human cytomegalovirus infection inhibits tumor necrosis factor alpha (TNF-a) signaling by targeting the 55-kilodalton TNF- a receptor / J. Baillie, D. Sahlender, J. Sinclair // J. Virol. 2003. - Vol. 77. - P. 7007 - 7016.

80. B-cell chronic lymphocytic leukemia: Immune status and future directions / G. Dighiero et al. // Blood. 1991. - Vol. 78. - P. 1901.

81. Beilke, M.A. Vascular endothelium in immunology and infectious diseases / M.A. Beilke // Rev. Infect. Dis. 1989. - Vol. 41. - P. 273 - 283.

82. Benedict, C. Virus targeting of the tumor necrosis factor superfamily / C. Benedict, C. Ware // Virology. 2001. - Vol. 289. -P.l - 5.

83. Bickham, K. Contrasting roles of dendritic cells and B cells in the immune control of Epsten-Bar virus / K. Bickham, C. Munz // Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2003. - Vol. 276. - P. 55 - 76.

84. Boyer, N. Pathogenesis, diagnosis and management of hepatitis C / N. Boyer, P. Marcellin // J. Hepatol. 2000. - Vol. 32. - P.98 -112.

85. Brandt, L. Environmental factors and leukemia / L. Brandt // Med. Oncol. Tumor. Pharmacother - 1985. - Vol. 2. - P. 7.

86. Bunch, C. Management of infection in chronic lymphocytic leukemia / C. Bunch // Chronic lymphocytic leukemia: recent progress and future direction. New York, 1987.-Vol. 59.-P. 373-381.

87. Cancer Statistics, 2008 / A. Jemal, R. Siegel, E. Ward et al. // CA Cancer J Clin. 2008.-Vol.58.-P.71-96

88. Chronic lymphocytic leukemia / G. Richard Lee et al. // Wintrobe's Clinical Hematology. 10th ed. - Baltimore, 1998. - Vol.2. - P.2405 - 2427.

89. Chronic lymphocytic leukemia / Ronaldf Hoffman- et al. // Hematology: basic principles and practice. 3rd ed. - Edinburgh, 2000. - P. 1350 - 1363.

90. Chronic lymphocytic leukemia cells induce changes in gene expression of CD4 and CD8 T cells / Gullii Gorgiin, A.W. Holderried Tobias, David Zahrieh et al. // The Journal of clinical investigation. 2005. - Vol. 115, № 7. - P.1797-1805.

91. Circulating Thl and Th2 cytokines in patients with hepatitis virus infection / X.G. Fan, W.E. Liu, C.Z. Li et al. // Mediators.Inflamm. 1998. - Vol. 7, № 4. - P. 295 -297.

92. Clinical significance of follicular lymphoma with monocytoid B-cells. Non-Hodkin's lymphomas Classification Project / B.N. Nathwani, J.Rl Anderson, J.O: Armitage et al. // Hum. Pathol. 1999. - Vol. 30. - P. 263.

93. Different profiles of intrahepatic T cells in chronic hepatitis B and G virus infection / A. Bertoletti, M.M*. D'Elios, C. Boni et al. // Gastroenterology. 1997. -Vol.112, № 1. - P. 6 - 9»

94. Flieger, D. Different production of tumor necrosis factor by peripheral blood monocytes in chronic lymphotic leukemia / D. Flieger, B. Emmerich, N. Meyer, G. Riethmuller // Int. J. Cancer. 1995. - Vol. 45. - P. 510 - 515.

95. Fludarabin in combination with alemtuzumab is effective and feasible in patients with relapsed or refractory B cell chronic lymphocytic leukemia / T. Elter, P. Borchmann, H. Schulz et al. // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23. - P. 1-8.

96. Fludarabine and cyclophosphamide with filgrastim support in patients with previously untreated indolent limphoid malignancies / Finn I.W., Byrd J.C., Morrison C. et al. // Blood. 2000. - Vol. 96. - P. 71-75

97. Gisbert, J.P.Prevalence of hepatitis G virus infection in B-cell non-Hodkin's limphoma: systematic review and meta-analysis / J.P. Gisbert, L. Garcia-Buey, J.M. Pajares // Gastroenterology. 2003. - Vol. 125. - P: 1723 - 1732.

98. Hale, G. Effects of monoclonal anti lymphocyte antibodies in vivo in monkeys and humans / G. Hale, D.M. Swirski, F.G. Hayhoe, H. Waldmann // Mol. Biol. Med. -1983.-Vol.1.-P. 321-334.

99. Halford, W.P. Persistent cytokine expression in trigeminal ganglion latently infected with herpes simplex virus type 1 / W.P. Halford, B.M. Gebhardt, D J. Carr // J. Immunol. 1996. - Vol. 157. - P. 3542 - 3549.

100. Hepatitis C virus (HCV) specific immune response in anti-HCV positive patients without hepatitis C viraemia / M. Cramp, P. Catucci, S: Rossol et al. // Gut. 1999. - Vol. 44. - P. 424 - 429.

101. Hepatitis C virus infection in patients with B-cell lymphoproliferative disorders / M. Guida, G. D'Elia, S. Benvestito et al. // Leukemia. 2002. - Vol.16. - P.2162 -2163.

102. Hsu, B. Expression of bcl-2 gene confers multidrug to chemotherapy-induced cell death / B. Hsu, M.C. Marin, S. Brishay // Cancer Bull. 2004. - Vol. 46; №2. -P.125- 129.

103. Human herpesvirus 6 and 7 in solid organtransplant recipients / V.C. Emery // Clin. Infect. Dis. 2001. - Vol. 32. - P. 1357 - 1360.

104. Identification and Functional Characterization of Human CD4+ CD25+ T Cells with Regulatory Properties Isolated from Peripheral Blood / H. Jonuleit, E. Schmitt, M. Stassen et al. // J; Exp. Med. 2001. - Vol. 193. - P. 1285 - 1294.

105. Immunosupression by glucocorticoids / N. Auphan, J.A. Di Donato, C. Rosette et al. // Science. 1995. - Vol. 156. - P: 286-290.

106. Infection of peripheral mononuclear cells by hepatitis C virus / A. Zignego, D. Macchia, M. Monti et al. // J. Hepatol.

107. Inhibition of IFN-y signaling by an Epsten-Bar virus immediate-early protein / T. Morrison, A. Mauser, A. Wong et al. // Immunity. 2001. - Vol. 15. - P. 787 -799.

108. Interleukin-6 and interleukin-10 levels in chronic lymphocytic leukaemia: correlation with phenotypic characteristics and outcome / Fayad L., Keating M.J. O'Brien S et al. // Blood. 2001. - Vol. 97. - P. 256-262

109. Isaacson, P.G. The current status of lymphoma classification / P.G. Isaacson // Br. J. Haematol. 2000. - Vol. 109. - P. 258.

110. Jaffe, E.S. Histopatology of the non-Hodkin's lymphomas and Hodkin's diseases. In: The Lymphomas, Cannelos J.P., Lister T.A., Sklar J.L. (Eds) W.B. Saunders, Philadelphia 1998, P. 77.

111. Jaksic, B. Total tumor mass score (TTM): A new parameter in chronic lymphocytic leykemia / B. Jaksic, B. Vitale // Br. J. Haematol. 1981. - Vol.49. - P. 405-413.

112. Jenkins, C. A novel viral transcript with homology to human IL-10 is expressed during latent human cytomegalovirus infection / C. Jenkins, A. Abendroth, B. Slobedman // J. Virol. 2004. - Vol. 78. - P. 1440 - 1447.

113. Karp, J.E. Acquired immunodeficiency syndrome and non Hodkin's lymphoma / J.E. Karp, S. Broder // Cancer Res. 1994. - Vol. 51. - P. 4743.

114. Keadle, T.L. IL-1 and TNF-alpha are important factors in the pathogenesis of murine recurrent herpetic stromal keratitis / T.L. Keadle, N. Usui, K.A. Laycock, J.K. Miller // Invest. Ophtalmol. Vis. Sci. 2000. - Vol. 41. - P. 96 - 102.

115. Kovafcs, E. Measurement of IL-6 soluble receptor and soluble gp 130 in sera of B cell lymphoma patients. Does Viscum album treatment affect these parameters / E. Kovafcs, J.J. Kuehn // Biomedicine & Pharmacology. 2002. - Vol. 56. - P. 152 -158.

116. Kunichka, J.E. Defective helper function of purified T4 cells and expressive suppressor activity purified T8 cells in patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia / J.E. Kunichka, C.D. Platsoucas // Blood. 1992. - Vol. 71, № 6. - P. 1551 - 1560.

117. Lennet, T. A histopathology of non-Hogkin's lymphomas / T. Lennet, K. Feller // Springer verlag, New York, 1992.

118. Levitsky, V. Manipulation of immune responses by Epsten-Bar virus / V. Levitsky, M. Masucci // Virus Res. 2002. - Vol. 88. - P. 71 - 86.

119. Loenen, W. Immune evasion by human cytomegalovirus: lessons in immunology and cell biology / W. Loenen, C. Bruggeman, E. Wiertz // Semin. Immunol. 2001. - Vol.13. - P. 41 - 49.

120. Lymphocyte depletion during treatment with intensive chemotherapy for cancer / C.V. Mackall, T. Fleischer, M. Brown et al. // Blood. 1994. - Vol.84. - P. 2221 -2228.

121. Mainou-Fowler, T. Effects of anti-APO-1 on spontaneous apoptosis cells chronic lymphocytic leukaemia the role of bcl- 2, and interleukin4 / T. Mainou

122. Fowler, V.A. Craig, A.J. Copplestone, M.D. Humon, A.G. Prentice // Leuk. Lymphoma. 1995, Vol. 19. - P. 301 - 308.

123. Mechanism of autoimmune hemolytic marrow histologic pattern the best single prognostic parameter in chronic anemia in chronic lymphocytic leukemia / Z.M: Stoegher, D: Stoegher, M. Shtalrid et al. // Am. J. Pathol. - 1993- - Vol. 43 -P: 259. . ' " '

124. Monoclonal CD5+ and CD5- B-lymphocyte expansions are frequent in the peripheral blood of the elderly / P. Ghia, G. Prato, C. Scielzo et al. // Blood. 2004. -Vol.103.-P. 2337-2342.

125. Musto, P. Hepatitis virus infection and B-cell non-Hodkin's lymphomas: more than a simple assosiation / P. Musto // J. Virol. 2005.-Vol. 79. P. 5477- 5488.

126. Non-Hodkin's lymphoma presenting as anasarca. Probably mediated by tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha) / A.P. Jiella, D.S. Day, K. Severson et al. // Leukemia&Lymphoma. 2000: - Vol.,38. - P.419 - 422.

127. O'Brien, S. Advances in the biology and treatment of B-cell chronic lymphocytic leukemia / S. O'Brien, A. del Giglio, M. Keating // Blood. 1995; -Vol.85.-P. 307-318.

128. Posttranscriptional suppression of IL-6 production by human cytomegalovirus /. G. Gealy, M: Denson, C. Humphreys et al. // J. Virol. 2005. - Vol. 79. - P.472 -485.

129. Powell, J. Inhibition of cell cycle progression by rapamycin induce T cell clonal anergy even in the presence of costimulation / J. Powell, C. Lerner, R. Schwarz // J. Immunol. 1999. - Vol. 162. - P. 2775 - 2784.

130. Prevalence of H€V infection and second neoplasms in marginal zone lymphomas / M. Luppi, G. Lungo, M.G. Ferrari et al. // Brit. J. Haematol. 1997. -№4.-P. 874.

131. Prevalence of hepatitis C infection in patients with non-Hodkin's lymphoma in South Florida and review of the literature. USA / D. Morgensztern, M. Rosado, O: Silva et al. // Leuk. Lymphoma. 2004. - Vol. 45. - P. 2459 - 2464.

132. Primary hapatic non-Hodkin's lymphoma in a patient with chronic hepatitis C: report of a case / K. Kitabayashi, T. Hasegawa, K. Ueno et al. // Japan. Surg. Today. 2004. - Vol. 34. - P. 366 - 369.

133. Primary herpes simplex virus type 1 infection of the eye-triggers similar immune responses in the cornea and the skin of the eyelids / T.H. Stumpf, R. Case, C. Schimeld et al. // J. Gen. Virol. 2002. - Vol. 83, № 7. - P. 1579 - 1590.

134. Prognosis in chronic lymphocytic leukemia: A retrospective multicentric study from the GIMEMA Group / F. Mandelli, G. DeRossi, P. Mancini et al. // J. Clin. Oncol. 1987. - Vol.5. - P.398 - 406.

135. Prognosis of chronic lymphocytic leukemia. A multivariate regression analysis of 325 untreated patients / J.S. Lee, D.O. Dixon, H.M. Kantaijian et al. // Blood. -1987. Vol.69. - P. 929 - 936.

136. Purtillo, D;T. Epstein-Barr virus as an etiological agent in pathogenesis of lymphoproliferative and aproliferative diseases in immune deficient patients / D.T. Purtillo // Int. Rev. Exp. Pathol. 1994. - Vol. 27. - P. 113.

137. Rai, K.R. Clinical manifistations and diagnosis of chronic lymphocytic leukemia / K.R. Rai, M.J. Keating // CD Up To Date. 2000. - Version 8.3.

138. Rai, K.R. Cronkite E. P. et al. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia / K.R. Rai, A. Sawitsky // Blood. 1975. - Vol. 46. - P. 219 - 234.

139. Re population of blood lymphocyte sub - populations in rheumatoid arthritis patients treated with the depleting humanized monoclonal antibody, Campath - 1H / S. Brett, G. Baxter, H. Cooper et al. // Immunology. - 1996. - Vol. 88. - P. 13-19.

140. Respiratory tract infections and subsequent risk of chronic lymphocytic leukemia / O: Landgren, J-S. Rapkin, N.E. Caporaso etal. // Blood. 2007. - Vol. 109.-P. 2198-2201.

141. Roleiof hepapitis G virus infection in malignant lymphoma in Spain / S. Sanjose, A. Nieters, L.L. Goedert et al. // Int. Jl Cancer.-2005. -Vol. 111.-P. 81 85;

142. Role of IFN-gamma and tumor necrosis factor-alpha in herpes simplex virus type 1 infection / M. Minami, M. Kita, X.Q. Yan et al. // J. Interferon Cytokine Res:- 2002. Vol. 22, № 6. - P; 671 - 676. .

143. Rozman,. C. Serum immunoglolins in B-chronic lymphocytic leukemia. Natural history and prognostic significance / C. Rozman, E. Montseratt, N. Vinolas // Cancer.- 1988:-Vol.61.-P;279-283; .

144. Rundles, R.W. Chronic lymphocytic leukemia /R.W. Rundles, J.O. Moore // Cancer. 1978. - Vol. 42. - P. 941 - 945.

145. Sainz, B.J. Alpha/beta interferon and gamma interferon synergise to inhibit the replication of herpes- simplex virus type 1/ BJ: Sainz, W.P. Halford // J. Virol. -2002. Vol. 76, № 22V- Eî. 11541-11550: ; ;;

146. Steigérwald-Mullen, P. Type: 2 cytokines predominate in the human CD4+ T-lymphocyte response to Epsten-Bar virus nuclear antigen 1 / P. Steigerwald-Mullen, M. Kurilla, T. Bracile II J.Virol. 2000. -Vol. 74. - P: 6748 - 6759:

147. The antiviral compound ribavirin modulates the T helper (Th)l/Th2 subset balance in hepatitis B and C virus specific immune responses / C. Hultgren, D.R. Milich, O. Weiland et al. // J. Gen. Virol. - 1998. - Vol. 79, № 10. - P.2381 - 2891.

148. The interleukin-10 family of cytokines / H. Fickensher, S. Hör, H. Küpers et al. // Trends Immunol. 2002. - Vol. 23. - P.89 - 96.

149. T-lymphocyte response to hepatitis C virus in different clinical courses of infection / P. Botarelli, M.R. Brunetto, M. Minutello et al. // Gastroenterology. -1993. Vol. 104. - P. 580 - 587.

150. Triple association between HCV infection, systemic autoimmune diseases, and B cell lymphoma / M. Ramos-Casals, O. Trejo, M. Garcia-Carrasco et al. // J. Rheumatol. 2004. - Vol. 31. - P. 495 - 499.

151. Weidmann, E. Receptors for interleukin-2 on human squamous carcinoma cell lines and tumor in situ / E. Weidmann, M. Sacchi, D. Heo // Cancer Res. 1992. -Vol. 52.-P. 5963 -5971.

152. Yee, S Interleukin-6 levels in the plasma of patients with lymphoma / S. Yee, S. Sutcliffe, H.A. Messner, M.D. Minden // Leuk. Lymphoma. 1992. - Vol. 7. -P.123-129