ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ,ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ И ТАКТИКУ ЛЕЧЕНИЯ АКРОМЕГАЛИИ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, доктор медицинских наук Пронин, Вячеслав Сергеевич

• Пронин, Вячеслав Сергеевич
• доктор медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Пронин, Вячеслав Сергеевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА ЭПИДЕМИОЛОГИЮ,

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ, КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ, СПОСОБЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

АКРОМЕГАЛИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1Л. Эпидемиологическая ситуация и медико-социальная проблема больных акромегалией.

1.2. Приоритетные направления в курации больных акромегалией.

1.3. Возрастно-половые особенности клинического течения акромегалии.

1.4. Клинико-патоморфологические сопоставления.

1.5. Осложнения акромегалии.

1.6. Современные способы лечения акромегалии.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Контингент больных акромегалией, включенных в Московский регистр.

2.2. Клинические, лабораторные и инструментальные методы обследования.

2.3. Статистические методы анализа данных.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. СРАВНИТЕЛЬНАЯ

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ТРАДИЦИОННЫХ СПОСОБОВ ЛЕЧЕНИЯ

АКРОМЕГАЛИИ.

3.1. Сведения о Московском Регистре больных акромегалией.

3.2. Морфологическая и функциональная характеристика

ГР-секретирующих аденом гипофиза.

3.3. Валидность диагностических признаков активности акромегалии.

3.4. Сравнительный анализ результативности ранее проведенного лечения акромегалии в свете современных критериев ремиссии заболевания.

Глава 4. ВОЗРАСТНО-ПОЛОВЫЕ ОСОБЕННОСТИ

КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ АКРОМЕГАЛИИ.

4.1. Влияние возрастного фактора на секреторную и пролиферативную активности опухолевого процесса.

4.2. Возрастные особенности клинического течения акромегалии и чувствительности к проводимой терапии.

4.3. Тендерные особенности течения заболевания.

Глава 5. ВОЗРАСТНО-ПОЛОВАЯ СПЕЦИФИКА

ОСЛОЖНЕННЫХ ФОРМ АКРОМЕГАЛИИ.

5.1. Осложнения, обусловленные масс-эффектом.

5.2. Характеристика системных нарушений.

Глава 6. ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ

ВОЗМОЖНОСТИ ПРОБЫ С ОКТРЕОТИДОМ.

Глава 7. ОСОБЕННОСТИ СТРАТЕГИИ ЛЕЧЕНИЯ

АКРОМЕГАЛИИ С УЧЕТОМ ПРОГНОСТИЧЕСКИХ

МАРКЕРОВ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ,ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ И ТАКТИКУ ЛЕЧЕНИЯ АКРОМЕГАЛИИ»

Акромегалия является тяжелым инвалидизирующим заболеванием, приводящим (при отсутствии адекватного лечения) к преждевременной смерти. Согласно эпидемиологическим данным, несмотря на постоянное совершенствование методов лечения, смертность больных акромегалией в 2-4 раза превышает популяционные значения. Сохраняющаяся сложность лечения данной патологии обусловлена запоздалым характером диагностики, множественностью патоморфологических вариантов ГР-секретирующих аденом, преимущественным наличием осложненных форм заболевания, а также отсутствием дифференцированного подхода при выборе лечебной тактики. Низкая распространенность акромегалии затрудняет проведение проспективных сравнительных клинических исследований, направленных на поиск наиболее рациональных методов лечения. В связи с этим особую актуальность приобретает разработка наиболее эффективных схем выявления и лечения заболевания, существенно улучшающих его прогноз.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Оптимизация диагностических алгоритмов и отработка схем дифференцированного лечебного пособия при акромегалии с учетом возрастно-половых и клинико-патоморфологических особенностей опухолевого процесса, характера рецепторной экспрессии аденоматозных клеток и выраженности локальных и системных осложнений.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ 1. Оценить эпидемиологические, демографические и клинические характеристики заболеваемости акромегалией в г. Москве. Создать электронную базу и разработать организационно-методические основы для оптимального наполнения и поддержания Московского регистра больных акромегалией. Выделить группы риска для проведения направленного популяционного скрининга.

2. Провести сравнительный анализ эффективности традиционных методов лечения акромегалии в свете современных международных рекомендаций. Выявить типичные ошибки лечебного пособия и наметить пути их профилактики.

3. Изучить возрастно-половые особенности клинического течения ГР-секретирующих аденом гипофиза, оказывающие влияние на интенсивность опухолевого развития, специфику осложнений и эффективность проводимого лечения.

4. Обозначить приоритетные диагностические и прогностические маркеры, позволяющие определить наличие и степень активности акромегалии, сценарий клинического течения заболевания, особенности рецепторной экспрессии клеток опухолевой ткани и рациональную лечебную стратегию.

5. Определить практическую значимость функциональной пробы с октреоти-дом для выяснения переносимости, характера рецепторной экспрессии аде-номатозных клеток и перспективности длительного использования аналогов соматостатина.

6. Выявить сравнительную эффективность использования различных лекарственных форм аналогов соматостатина в качестве первичной или вторичной медикаментозной терапии. Оптимизировать показания к фармакотерапии и определить место препаратов данной группы в комплексном лечении больных акромегалией.

7. Усовершенствовать схемы комбинированного лечения больных акромегалией с учетом возрастно-половых и клинико-патоморфологических особенностей течения заболевания.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые в России представлены систематизированные эпидемиологические, демографические и клинические сведения о больных акромегалией и гипофизарным гигантизмом, включенных в Московский регистр. Доказано, что запоздалая диагностика заболевания и длительность активной стадии (включая срок неэффективного лечения) являются ведущими причинами развития осложненных форм заболевания и низкой результативности лечебных мероприятий. Предложены рабочие схемы по совершенствованию механизма наполнения и поддержания регистра с целью обеспечения максимально возможного числа пациентов специализированной медицинской помощью.

Определена научно-практическая значимость существующих и предлагаемых автором диагностических и прогностических маркеров, позволяющих выяснить степень гормональной и пролиферативной активности опухолевого процесса, сценарии клинического развития акромегалии и тактику лечения.

Выделены клинические варианты течения акромегалии, а также прогностические факторы, характеризующие резистентность ГР-секретирующих опухолей гипофиза к проведению фармакотерапии аналогами соматостатина. К последним относятся: ранний дебют заболевания, повышенная скорость опухолевого роста, высокая суммарная (и низкая парциальная) секреторная активность, слабая чувствительность к октреотиду.

Обозначены характерные возрастно-половые особенности клинического течения акромегалии, отличающиеся по интенсивности секреторной активности, скорости развития опухолевого процесса, специфике и выраженности локальных и системных осложнений, а также различной чувствительности к фармакотерапии. Выявлено, что, чем моложе возраст дебюта акромегалии, тем выше интенсивность опухолевого роста и ниже степень курабельности заболевания.

Представлены результаты ретроспективного, а также поперечного и продольного когортных исследований с целью сравнительной оценки эффективности ранее проводимой терапии и адекватности новых методов лечения акромегалии. Показана низкая результативность использования монотерапии у пациентов с ранним дебютом акромегалии, а также при наличии макроаденомы гипофиза.

Выявлена проблема запоздалой диагностики акромегалии у пациентов с поздним дебютом заболевания, проявляющаяся наличием необратимых системных и обменных нарушений, снижающих перспективы хирургического пособия и повышающих стоимость лечения. Выделены специфические группы риска для проведения активного популяционного скрининга «мягкой» формы заболевания в ходе диспансерного обследования.

Проведена клиническая апробация современных отечественных и зарубежных лекарственных форм аналогов соматостатина короткого и продолжительного действия и отработаны алгоритмы их использования в качестве первичной или вторичной медикаментозной терапии. Предложены рациональные схемы комбинированной терапии заболевания с учетом особенностей развития опухолевого процесса, тяжести соматического статуса, эффективности и стоимости лечения.

Впервые определена диагностическая ценность использования функционального теста с октреотидом для: установления переносимости препарата; определения степени чувствительности и прогноза эффективности длительного лечения АС; выявления специфики присутствия ключевых подтипов соматостатиновых рецепторов (ССР) в цитоплазматической мембране опухолевых клеток у конкретного пациента.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ Благодаря корпоративному участию сотрудников ФБГУ «ЭНЦ» Мин-здравсоцразвития РФ, Эндокринологического диспансера Департамента

Здравоохранения г Москвы и кафедры эндокринологии ГБОУ ВПО Первый МГМУ им И.М. Сеченова в г. Москве с 2003 года функционирует регистр больных акромегалией, обеспечивающий современный уровень диагностики, преемственность в лечении и динамический контроль эффективности медицинской помощи у больных акромегалией.

В работе представлены эпидемиологические, демографические и клинические сведения о больных акромегалией и гипофизарным гигантизмом, включенных в Московский регистр. Установлено, что регистрация пациентов по факту обращаемости не отражает истинной эпидемиологической картины заболеваемости и потому подавляющее число больных остается вне врачебного контроля. Предложены рабочие схемы по совершенствованию механизма наполнения и поддержания регистра с целью обеспечения максимально возможного числа пациентов специализированной медицинской помощью.

Осуществлена переоценка эффективности и безопасности используемых методов лечения акромегалии с учетом новейших целевых установок на скорейшее достижение клинико-биохимической ремиссии. Доказана целесообразность консолидированного участия эндокринологов, нейрохирургов и радиологов в лечении больных акромегалией, а также необходимость создания единого алгоритма по лечению больных с учетом возрастных и клинических особенностей течения заболевания.

Выявлены возрастно-половые особенности течения акромегалии, влияющие на сценарий развития, выраженность клинической картины и прогноз заболевания. Установлена специфика проявления осложненных форм акромегалии в зависимости от возраста его дебюта, выраженности и длительности активной стадии, а также характера предшествующего лечения.

Определены диагностические и прогностические маркеры для характеристики клинического течения акромегалии, оценки восприимчивости к лечению и выработки оптимальной лечебной стратегии. По устойчивому сочетанию признаков выделены 2 клинические формы заболевания, отличающиеся между собой по возрасту дебюта акромегалии, интенсивности опухолевого роста и степени курабельности опухолевой активности.

Предложен алгоритм дифференцированного использования аналогов соматостатина при первичной или вторичной фармакотерапии акромегалии с учетом особенностей течения заболевания, а также результатов диагностических проб.

Разработаны и внедрены в клиническую практику учебно-методические рекомендации по выбору наиболее адекватной лечебной стратегии, направленной на максимально быстрое достижение клинико-биохимической ремиссии акромегалии как основного условия для повышения качества и продолжительности жизни больных.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Регистр больных акромегалией является эффективным инструментом для изучения эпидемиологии заболевания, ретроспективной оценки результативности различных видов вмешательства, сопоставления итогов проводимого лечения, а также определения оптимальных способов лечения с учетом возрастных и клинико-морфологических особенностей течения заболевания.

2. Существующий метод регистрации заболеваемости по обращаемости не отражает реальной эпидемиологической ситуации и не предотвращает развитие ранней инвалидизации и преждевременной смерти больных акромегалией, что подтверждается сочетанием низкого показателя распространенности акромегалии в г. Москве (34,7 больных на 1 млн. жителей) и высокого числа осложненных форм заболевания с негативным прогнозом радикального лечения. Поэтому на современном этапе наполнения регистра требуется усовершенствование диагностического алгоритма и проведение активного попу-ляционного скрининга в группах наибольшего риска.

3. Тендерные различия проявляются ранним возрастом дебюта, агрессивным развитием опухолевого процесса, выраженными соматическими нарушениями и резистентностью к проводимой терапии у мужчин, что, наряду с низкой комплаентностью, объясняет малый процент присутствия в Московском регистре мужчин по сравнению с женщинами. Длительно сохраняющаяся активность акромегалии способствует развитию у мужчин полиорганных осложнений и гиперпластических процессов, негативно влияющих на качество и продолжительность жизни пациентов. У женщин молодого возраста наблюдается высокий процент присутствия смешанных (ГР-пролактинсекрети-рующих) опухолей.

4. Выявленный при оценке качества ранее проведенного лечения низкий показатель клинико-биохимической ремиссии обусловлен слабой эффективностью системы динамического контроля, неадекватными критериями ремиссии заболевания, запоздалой диагностикой, отсутствием дифференцированного подхода при формировании лечебной стратегии, поздним подключением оперативного пособия, неоправданным назначением лучевой и медикаментозной терапии.

5. Возраст пациента при дебюте заболевания оказывает модулирующее влияние на скорость роста и суммарную секреторную активность опухолевой ткани, а также на характер органных и обменных осложнений. При раннем дебюте акромегалии в клинической картине доминируют осложнения, обусловленные масс-эффектом (зрительные и неврологические нарушения, парциальная гипофизарная недостаточность), выраженность которых напрямую коррелирует с объемом опухолевой ткани. При позднем начале заболевания у больных превалируют полиорганные и обменные нарушения, связанные с запоздалой диагностикой, увеличенной продолжительностью активной стадии и возрастными изменениями.

6. К неблагоприятным прогностическим факторам, усугубляющим тяжесть заболевания и влияющим на результативность комплексного лечения, относятся: мужской пол, ранний возраст дебюта акромегалии, увеличенная продолжительность латентного периода и активной стадии, высокая скорость роста и большой объем опухоли, малая парциальная секреторная активность единицы опухолевой ткани, а также низкая чувствительность к октреотиду.

7. К ведущим независимым маркерам, определяющим клиническую особенность течения заболевания и чувствительность опухолевых клеток к проводимой терапии, рекомендуется добавить возраст пациента при дебюте акромегалии и величину снижения уровня ИРФ-1 на пробе с октреотидом.

8. По устойчивому сочетанию признаков можно выделить 2 клинические формы заболевания, различающиеся по возрасту дебюта акромегалии, интенсивности опухолевого роста, выраженности соматических изменений, характеру осложнений, чувствительности к аналогам соматостатина и степени ку-рабельности опухолевой активности.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ Основные положения работы внедрены в клиническую практику клиники эндокринологии ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, Московского эндокринологического диспансера ДЗ г. Москвы, используются в учебной, клинической и научной деятельности кафедры эндокринологии, на циклах последипломного образования, изложены в Национальном руководстве по эндокринологии, монографии «Акромегалия». Результаты клинических исследований по диагностике и комбинированному лечению акромегалии с учетом возрастных факторов, патоморфологических вариантов опухолевого строения и фармакоэкономических показателей представлены в 5 учебно-методических пособиях, рекомендованных для практической деятельности врачей-эндокринологов.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ Материалы диссертации были доложены и обсуждены на 8th Annual Meeting of the Neuroendocrinology Section of the German Society of Endocrinology (DGE). Berlin, Germany, October 8-9, 2004; European Congress of Endocrinology 3-7 September 2005, Goteborg, Sweden; V Московском городском съезде эндокринологов, 23-24 марта 2006; Конгрессе «Человек и лекарство» Москва, 2006; 8th European Congress of Endocrinology incorporating the British Endocrine Societies, 1-5 April 2006, Glasgow, UK; Регионарном семинаре эндокринологов. Иркутск, Сентябрь, 2006; 12th Meeting of the European Neuroendocrine Association, Athens, Greece, October 21-24, 2006; V-м Всероссийском конгрессе эндокринологов, Москва, 30-окт-2-ноя-2006; 1-м Национальном конгрессе терапевтов, Москва, 1-3 ноября 2006; Научно-практической конференции «Распространенные и социально значимые эндокринные заболевания в ЦФО РФ», Москва, 22-24 октября 2007; Международном симпозиуме, Москва, 15 февраля 2008; VI-м Московском городском съезде эндокринологов, «Эндокринология столицы», 18-19 марта 2008; 10 European Congress of Endocrinology 3-7 May 2008, Berlin, Germany; Балтийском форуме современной эндокринологии. Санкт-Петербург. 1-2 июня 2008; 13th Meeting of the European Neuroendocrine Association. Antalya, Turkey, October 17-20, 2008; Научно-практическом симпозиуме «Лабораторная медицина: инновационные технологии в аналитике, диагностике, образовании, организации», Москва, 7-9 октября 2008; V-й научно-практической конференции «Фармакотерапия в эндокринологии, Москва, 10-11 марта 2009; 11-th European Congress of Endocrinology, 25-29 April 2009, Istanbul, Turkey; Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы пульмонологии, кардиологии и эндокринологии», Санкт-Петербург, 21-22 мая 2009; 91 Annual meeting ENDO 09, Washington 2009; Всероссийском съезде «Современные технологии в эндокринологии» Москва, 23-26 ноября 2009; 13th Annual Meeting of the neuroendocrinology Section of the German Society of Endocrinology (DGE) November 27, 2009, Hamburg, Germany; III-м Московском Международном Нейрохирургическом форуме, 23-28 ноября 2009; 12Th European Congress of Endocrinology, 24-28 April 2010 Prague, Czech Republic; 14 Congress European Neuroendocrine Association, 22-25 September, Liege, Belgium, 2010; IX-й Московской ассамблее «Здоровье Столицы», декабрь 2010; VI-й Московской городской конференции «Фармакотерапия в эндокринологии» 15-16 марта 2011.

Официальная апробация диссертации состоялась 26 мая 2011 года на научной конференции кафедры и клиники эндокринологии ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России».

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликованы 63 печатные работы, включая 29 научных статей (15 в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК для докторских диссертаций), 5 учебно-методических пособий, 5 глав в 2-х монографиях.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 300 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, выводы, практические рекомендации. Содержит 72 таблицы, 61 рисунок. Список литературы включает 18 отечественных и 339 зарубежных источников. Работа выполнена на базе клиники эндокринологии ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им И.М. Сеченова» (Директор -Академик РАН и РАМН, профессор И.И. Дедов).

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Пронин, Вячеслав Сергеевич

ВЫВОДЫ

1. Существующий метод регистрации случаев заболевания акромегалией по обращаемости не отражает реальной эпидемиологической ситуации, что подтверждается сочетанием низкого показателя распространенности акромегалии в г. Москве (34,7 больных на 1 млн. жителей) с высоким числом осложненных форм заболевания. Требуется усовершенствование диагностического алгоритма и проведение активного популяционного скрининга в группах наибольшего риска.

2. При оценке качества ранее проведенного лечения установлено, что клини-ко-биохимическая ремиссия (согласно современным требованиям) наблюдалась лишь в 18% случаев, что обусловлено неэффективностью системы динамического контроля, неадекватными критериями ремиссии заболевания, запоздалой диагностикой, отсутствием дифференцированного подхода при формировании лечебной стратегии, поздним подключением оперативного пособия, неоправданным назначением лучевой и медикаментозной терапии, редким использованием комбинированных форм лечения.

3. Возраст пациента при дебюте заболевания оказывает модулирующее влияние на скорость роста и суммарную секреторную активность опухолевой ткани, а также на структуру и обратимость органных и обменных осложнений. Ранний возраст дебюта акромегалии сопровождается высокой скоростью опухолевого роста с экстраселлярным и инфильтративным распространением, повышенной секреторной активностью, резистентностью к проводимому лечению и наклонностью к рецидивированию. Поздний дебют заболевания отличается относительно благоприятным характером опухолевого развития, меньшей секреторной и пролиферативной активностью и хорошей чувствительностью к медикаментозной терапии аналогами соматостатина.

4. Тендерные различия проявляются ранним возрастом дебюта, агрессивным развитием опухолевого процесса, выраженными соматическими нарушениями и резистентностью к проводимой терапии у мужчин. У женщин молодого возраста наблюдается высокий процент присутствия смешанных (ГР-пролактинсекретирующих) опухолей.

5. Характер осложнений при акромегалии зависит от активности опухолевого процесса, длительности заболевания и возраста пациентов. При раннем возрасте дебюта акромегалии в клинической картине доминируют осложнения, обусловленные масс-эффектом (зрительные и неврологические нарушения, парциальная гипофизарная недостаточность), выраженность которых прямо коррелирует с объемом опухолевой ткани. При позднем начале заболевания среди осложнений превалируют полиорганные и обменные нарушения, связанные с запоздалой диагностикой, увеличенной длительностью активной стадии заболевания, а также возрастными и соматическими изменениями (артериальная гипертензия, кардиомиопатия, остео-артропатии, сахарный диабет, доброкачественные и злокачественные не-оплазии, дивертикулез кишечника, остеопения).

6. Выделены диагностические и прогностические факторы, определяющие активность акромегалии, интенсивность секреторной и пролиферативной составляющей опухолевого процесса, выраженность масс-эффекта, рецеп-торную чувствительность опухолевых клеток, а также прогноз эффективности длительного использования аналогов соматостатина. К дополнительным независимым маркерам, определяющим клиническую особенность течения заболевания и эффективность лекарственной терапии, относятся возраст дебюта акромегалии и величина снижения уровня ИРФ-1 на пробе с октреотидом.

7. К неблагоприятным прогностическим факторам, усугубляющим течение акромегалии и оказывающим влияние на результативность комплексного лечения, относятся: мужской пол, ранний возраст дебюта заболевания, высокая продолжительность латентного периода и активной стадии, большой объем и высокая скорость роста опухоли, малая парциальная секреторная активность единицы опухолевой ткани, а также низкая чувствительность к октреотиду.

8. Результаты пробы с октреотидом позволяют получить представление о характере произошедших в опухолевых клетках рецепторных изменений, клиническом сценарии опухолевого развития, лечебных перспективах, стартовой дозе и отдаленных результатах фармакотерапии.

9. По устойчивому сочетанию признаков выделены 2 клинические формы заболевания, различающиеся по возрасту дебюта акромегалии, интенсивности опухолевого роста и степени курабельности опухолевой активности.

Для первой формы характерны: ранний возраст дебюта акромегалии, большой объем аденомы гипофиза с экстраселлярным и инвазивным ростом, высокая суммарная секреторная и пролиферативная активность опухолевой ткани с наклонностью к рецидивированию, частое присутствие смешанных опухолей, выраженные соматические изменения, незначительная (менее 30%) величина снижения уровня ИРФ-1 на фоне пробы с октреотидом, низкая эффективность лечения аналогами соматостатина.

Вторая клиническая форма проявляется: поздним возрастом дебюта заболевания, меньшими размерами опухоли гипофиза, стертыми соматическими проявлениями, высокой (более 60%) величиной снижения уровня ИРФ-1 на фоне пробы с октреотидом, хорошей чувствительностью к антисекреторному и антипролиферативному действию аналогов соматостатина.

10. При выборе лечебной стратегии необходимо учитывать возрастно-половые особенности клинического течения, особенности рецепторной экспрессии опухолевых клеток, выраженность осложнений, перспективы хирургического вмешательства, изначальную чувствительность к первичной или вторичной медикаментозной терапии. Наличие макроаденомы гипофиза предполагает комбинированный характер лечения с использованием наиболее эффективных видов медицинского пособия с целью скорейшего достижения клинико-биохимической ремиссии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Непременным условием гарантированного достижения клинико-биохимической ремиссии у больных акромегалией является применение комбинированной терапии с использованием преимуществ различных методов лечения. Важной составляющей медицинского пособия является разработка индивидуализированной лечебной стратегии с учетом клинико-морфологических особенностей опухолевого процесса, степени тяжести заболевания и чувствительности к лечебному воздействию.

При выборе конкретной схемы лечения следует учитывать: паспортный возраст, степень секреторной и пролиферативной активности, объем и направление роста опухоли, длительность заболевания, выраженность соматических нарушений, характер и опыт предшествующего лечебного воздействия. К названным маркерам предлагается добавить еще 2 независимых прогностических признака: возраст пациента при дебюте заболевания, а также результаты пробы с октреотидом.

Следует подчеркнуть, что, согласно международным рекомендациям, ведущим методом лечения акромегалии является оперативное вмешательство. Другие способы лечения назначаются в случае отсутствия хирургической перспективы и наличия соматических противопоказаний к проведению операции. Ниже в таблице 72 представлены рабочие схемы комбинированного лечения исходя из размеров опухоли и чувствительности к октреотиду.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Пронин, Вячеслав Сергеевич, 2012 год

1. Акромегалия: патогенез, клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения. Пособие для врачей. / И.И. Дедов, H.H. Молитвословова, Е.И. Марова // ООО «Изд-во Триада», 2006. 48 с.

2. Акромегалия. Этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение. /Под ред. И.И. Дедова и Г.А. Мельниченко // Корпорация «Я». М. 2009. -256 с.

3. Аметов A.C. Акромегалия и гигантизм /A.C. Аметов, Е.В. Доскина // Библиотека врача-специалиста. Геотар-Медиа. 2010. - 142 с.

4. Болезни органов эндокринной системы. Руководство по внутренним болезням. /Под ред. И.И. Дедова // Москва, «Медицина». 2000. - С. 89-100.

5. Гите ль Е.П. Клинико-лабораторные показатели при синдроме высоко-рослости /Е.П. Гитель, Д.Е. Колода, B.C. Пронин с соавт // Клиническая лабораторная диагностика. 2008. - № 9. - С. 20-21.

6. Григорьев А.Ю. Нейрохирургическое лечение пациентов с болезнью Иценко-Кушинга и акромегалией // Автореферат дис. на соискание ученой степени д.м.н., 2011. 43 с.

7. Дедов И.И. Клиника и диагностика эндокринных нарушений /

8. И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, B.C. Пронин с соавт. //Учебно-методическое пособие. Москва. Из-во-Триада, 2005. 244 с.

9. Иловайская И.А., Медикаментозное лечение акромегалии: результаты длительного применения Сандостатина ЛАР / И.А. Иловайская, H.H. Молитвословова., Е.И. Марова с соавт. // Consilium medicum. 2006. - С. 3-6.

10. Кадашев Б.А. Аденомы гипофиза (клиника, диагностика, лечение), Москва, Изд-во Триада. 2007. 367 с.

11. Клиническая эндокринология. Руководство. 3-е издание. /Под ред. Н.Т. Старковой //. Санкт-Петербург, «Питер». 2002. - С.46-61.

12. Марова Е.И. Особенности клинического течения акромегалии и лечебной тактики в зависимости от возраста пациентов при начале заболевания / Е.И. Марова, B.C. Пронин, Е.П. Гитель с соавт.// Проблемы эндокринологии. -2006.-Т. 52.-№3.-С. 33-40.

13. Мельниченко Г.А. Акромегалия клиническое течение в зависимости от пола и возраста /Г.А. Мельниченко, B.C. Пронин, Н.Н. Молитвословова с соавт.// Клиницист. - 2006. - № 3. - С. 16-24.

14. Мельниченко Г.А. Клиническая эффективность аналога соматостатина длительного действия /Г.А. Мельниченко, B.C. Пронин, Е.И. Марова.// Фар-матека. 2007. - № 11. - С. 66-69.

15. Мельниченко Г.А. Современные схемы фармакотерапии акромегалии / Г.А. Мельниченко, B.C. Пронин // Врач. 2008. - № 8. - С. 9-13.

16. Мельниченко Г.А. Место аналогов соматостатина в комбинированном лечении ГР-продуцирующих опухолей /Г.А. Мельниченко, B.C. Пронин, Е.П. Гитель с соавт. //Учебно-методическое пособие. Москва. «Печатный двор». - 2008,- 117 с.

17. Молитвословова Н.Н. Акромегалия /Н.Н. Молитвословова // Клиническая нейроэндокринология под ред. И.И. Дедова. Москва 2011. С. 137-169.

18. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных Из-во Медиа Сфера. 2006. - 305 с.

19. Шальнова С.А. Артериальная гипертония и оценка суммарного сердечно-сосудистого риска: результаты эпидемиологического мониторинга гипертонии /С.А. Шальнова, А.Д. Деев, В.В. Константинов с соавт.// Consilium medicum. 2007. - Vol.9. -№11,- С.31-34.

20. AACE Acromegaly Guidelines Task Force, AACE Medical Guidelines for Clinical Practice for the diagnosis and treatment of acromegaly //Endocr Pract. -2004. Vol.10. - № 3. - P. 213-225.

21. Aaltonen LA. Aryl hydrocarbon receptor-interacting protein and acromegaly / L.A. Aaltonen//Horm. Res. 2007. - Vol. 68.-№ 5. - P. 127-131.

22. Abe T. Effects of preoperative octreotide treatment on different subtypes of GH-secreting adenomas and outcome in one surgical centre / T. Abe, D.K. Ludecke. // Eur J Endocrinol. 2001. -Vol. 145. - P. 137-145.

23. Abs R. Cabergoline in the treatment of acromegaly: a study in 64 patients / R. Abs, J. Verhelst, D. Maiter et al. // J Clin Endocrinol Metab.- 1998.- Vol. 83.- P. 374-378.

24. Acunzo J. Somatostatin Receptor sst2 Decreases Cell Viability and Hormonal Hypersecretion and Reverses Octreotide Resistance of Human Pituitary Adenomas / J. Acunzo, S. Thirion, C. Roche. //Cancer Res. 2008. - Vol.68. - № 24. - P. 10163-10170.

25. Alexander L. Epidemiology of acromegaly in the Newcastle region / L. Alexander, D. Appleton, R. Hall et al. // Clin Endocrinol (Oxf). 1980. - Vol. 12. -P. 71-79.

26. Alexopoulou O. Divergence between Growth Hormone and Insulin-Like Growth Factor-I Concentrations in the Follow-Up of Acromegaly /0. Alexopoulou, M. Bex, R. Abs et al. // J Clin Endocrinol Metab.- 2008,- Vol. 93. № 4. - P. 1324-1330.

27. Amato G. Long-term effects of lanreotide SR and octreotide LAR on tumor shrinkage and GH hypersecretion in patients with previously untreated acromegaly / G. Mazziotti, M. Rotondy et al. // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2002. - Vol. 56. - P. 65-71.

28. American Society for Reproductive Medicine (ASRM), Practice Committee. Treatment of androgen deficiency in the aging male // Fertility and Sterility. -2004,-Vol. 81.-P. 1437-1440.

29. Arita K. Treatment of Acromegaly in the elderly /K. Arita, H. Hirano, S. Yunoue et al. // Endocr. J. 2008. - Vol.55. - № 5. - P. 895-903.

30. Asa SL. Functional morphology of the human fetal pituitary / S.L. Asa, K. Kovacs // Pathol Annu. 1984. - Vol. 19. - P. 275-315.

31. Asa SL. Human fetal adenohypophysis: morphologic and functional analysis in vitro / S.L. Asa, K. Kovacs, W. Singer 11 Neuroendocrinology. 1991. - Vol. 53.- P. 562-572.

32. Asa S.L. Pituitary pathology in acromegaly /S.L. Asa, K Kovacs // Endocrinol Metab Clinics of North America. 1992. - Vol. 21. - P. 553-574.

33. Asa S.L. The Cytogenesis and Pathogenesis of Pituitary Adenomas /S. L. Asa, S. Ezzat. // Endocrine Reviews. 1998. Vol. 19. - № 6. - P. 798-827.

34. Asa SL. Functional anatomy of the hypothalamic pituitary axis / S.L. Asa, K.T. Kovacs, S. Melmed // In: Melmed S, editor. The Pituitary. 2. Maiden, Mas, USA: Blackwell Science Inc. 2002. - P. 3-44.

35. Badia X. Acromegaly Quality of Life Questionnaire (AcroQoL) / X. Badia, S.M. Webb, L. Prieto et al. // Health Qual Life Outcomes. 2004. - Vol. 2. - P. 13.

36. Baldelli R. Cardiac effects of SR-Lanreotide, a slow-release somatostatin analog, in acromegalic patients / R. Baldelli, E. Ferretti, M.L. Jaffrain-Rea et al. //J. Clin Endocrinol Metab. 1999. - Vol. 84. - P. 527-532.

37. Baldelli R. Glucose homeostasis in acromegaly: effect of long-acting somatostatin analogues treatment /R. Baldelli, C. Battista, F. Leonetti et al. //Clin Endocrinol (Oxf). 2003. - Vol. 59. - № 4. p. 492-499.

38. Baldys-Waligorska A. The prevalence of benign and malignant neoplasms in acromegalic patients /A. Baldys-Waligorska, A. Krzentowska, F. Golkowski et al. //Endocrinol Pol. 2010. -Vol. 61. - № 1. - P. 29-34.

39. Ballare E. Mutation of somatostatin receptor tipe 5 in an acromegalic patient resistant to somatostatin analog treatment / E. Ballare, L. Resani, A.J. Lania et al. // J Clin Endocrinol Metab. 2001. - Vol. 86. - P. 3809-3814.

40. Baracat S. Reversible shrinkage of growth hormone-secreting pituitary adenoma by a long-acting somatostatin analogue, octreotide /S. Baracat, S. Melmed. //Archives Internal Medicine. 1989. - Vol. 149. - P. 1443-1445.

41. Barkan A.L. Management of acromegaly in Latin America: expert panel recommendations /A. L. Barkan, D. Marcello, D. Bronstein, O. D. Bruno // Pituitary. 2010. - Vol. 13. - № 2. - P. 168-175.

42. Barkan A.L. Radiotherapy in acromegaly: the argument against / A.L. Barkan // Clin Endocrinol. 2003. - Vol. 58. - P. 132-135.

43. Barkan A.L. Pituitary Irradiation Is Ineffective in Normalizing Plasma Insulin-Like Growth Factor I in Patients with Acromegaly / A.L. Barkan, I. Halasz, K.J. Dornfeld et al. // J Clin Endocrinol Metab. 1997. - Vol. 82. - № 10. - P. 3187-3191.

44. Barlier A. Prognostic and therapeutic consequences of Gs alpha mutations in somatotroph adenomas / A. Barlier, G. Gunz, A.J. Zamora et al. // J Clin Endocrinol Metab. 1998. - Vol. 83. - P. 1604-1610.

45. Barreca A. Insulin-like growth factor I and daily growth hormone profile in the assesment of active acromegaly / A. Barreca, E. Ciccarelli, F. Minuto et al. // Acta Endocrinol. 1989. - V. 120. - P. 629-635.

46. Barrie R. Inhibition of angiogenesis by somatostatin and somatostatin-like compounds is structurally dependent / R. Barrie, E.A. Woltering, H. Hajarizadeh et al. // J Surg Research. 1993. - Vol. 55. - P. 446-450.

47. Bates PR. Wide variation in surgical outcomes for acromegaly in the UK / P.R. Bates, M.N. Carson, P.J. Trainer et al. // Clin Endocrinol (Oxf). 2007. - Vol. 68.-P. 136-142.

48. Beauregard C. Long-term outcome and mortality after transsphenoidal adenomectomy for acromegaly / C. Beauregard, U. Truong, J. Hardy et al. // Clin Endocrinol (Oxf). 2003. - Vol. 58. - P. 86-91.

49. Benbow SJ. Pituitary tumours presenting in the elderly: management and outcome / S.J. Benbow, P. Foy, B. Jones et al. // Clin Endocrinol (Oxf). 1997.-Vol. 46. - P. 657-660.

50. Bengtsson B. Epidemiology and longterm survival in ac romegaly. A study of 166 cases diagnosed between 1955 and 1984 /B. Bengtsson et al. //Acta Medica Scandinavica. 1988. - Vol. 223. - P. 327-335.

51. Ben-Shlomo A. Pasireotide a somatostatin analog for the potential tratment of acromegaly, neuroendocrine tumors and Cushings disease / A. Ben-Shlomo, S. Melmed. // IDrugs. - 2007. - Vol. 10. - № 12. - P. 885-895.

52. Ben-Shlomo A. Acromegaly / A. Ben-Shlomo, S. J. Melmed // Endocrinol Metab Clin North Am.-2008. Vol. 37. - № 1. - P. 101-120.

53. Ben- Shlomo A. Pituitary gland: predictors of acromegaly-associated mortality / A. Ben-Shlomo //Nat Rev Endocrinol 2010. - Vol. 6. - № 2. - P. 67-69.

54. Berkmann S. Sarcoma of the sella after radiotherapy for pituitary adenoma /S. Berkmann, M. Tolnay, D. Hanggi et al. //Acta Neurochir (Wien) 2010. - Vol.152. -№ 10.-P. 1725-1735.

55. Bertherat J. Somatostatin receptors, adenylate cyclase activity, and growth hormone (GH) response to octreotide in GH-secreting adenomas /J. Bertherat, P. Chanson, D. Dewailly et al. //J Clin Endocrinol Metab. 1993. - Vol.77. -P.1577-1583.

56. Besser GM. Medical management of acromegaly with bromocriptine. Effects of continuous treatment for over three years / G.M. Besser, J.A. Wass // Med J Australia. 1978. - Vol. 2. - P. 31-33.

57. Besser GM. Predictors and rates of treatment-resistant tumor growth in acromegaly / G.M. Besser, P. Burman, A.F. Daly // Eur J Endocrinol. 2005. - Vol.153.-№2.-P. 187-193.

58. Bevan JS. Dopamine agonists and pituitary tumor shrinkage / J.S. Bevan, J. Webster, C.W. Burke et al. // Endoer Rev. 1992. - Vol. 13. - P. 220-240.

59. Bevan JS. Clinical review: the antitumoral effects of somatostatin analog therapy in acromegaly / J.S. Bevan // J Clin Endocrinol Metab. 2005. - Vol. 90. -P. 1856-1863.

60. Bevan JS. The anti-tumoral effects of somatostatin analog therapy in Acromegaly / J.S. Bevan // J Clin Endocrinol Metab. 2005. - Vol. 90. - P. 18561863.

61. Bex M. AcroBel the Belgian registry on acromegaly: a survey of the "reallife" outcome in 418 acromegalic subjects / M. Bex, R. Abs, G. T Sjoen et al. // Eur J Endocrinol. - 2007. - Vol. 157. - P. 399-409.

62. Bhansali A. Adolescent acromegaly: clinical parameters and treatment outcome /A. Bhansali, V. Upreti, P. Dutta et al. // J. Pediatr Endocrinol Metab. -2010. Vol. 23. - № 10. - P.1047-1054.

63. Biermasz N.R. Decreased Quality of Life in Patients with Acromegaly Despite Long-Term Cure of Growth Hormone Excess / N.R. Biermasz, S.W. van

64. Thiel, A.M. Pereira et al. // J Clin Endocrinol Metab. 2004. - Vol. 89. - № 11. - P. 5369-5376.

65. Biermasz N.R. Morbidity after Long-Term Remission for Acromegaly: Persisting Joint-Related Complaints Cause Reduced Quality of Life. / N.R. Diermasz, A.M. Pereira, J.W.A. Smit et al. // J Clin Endocrinol Metab. 2005. - Vol.90. - N. 5.-P. 2731-2739.

66. Bihan H. Long-Term Outcome of Patients with Acromegaly and Congestive Heart Failure / H. Bihan, C. Espinosa, Valdes-Socin et al. // J. Clin Endocrinol Metab. 2004. - Vol. 89. - № 11. - P. 5308-5313.

67. Biswal S. Acromegaly caused by ectopic growth hormone: a rare manifestation of a bronchial carcinoid / S. Biswal, B. Srinivasan, P. Dutta et al. // Ann thorac Surg. 2008. - Vol. 85. - № i. p. 330-332.

68. Bogazzi F. Apoptosis is reduced in the colonic mucosa of patients with acromegaly / F. Bogazzi, D. Russo, M.T. Locci et al. // Clinical Endocrinology.2005. Vol. 63. - P. 683-688.

69. Bogazzi F. Risk factors for development of coronary heart disease in patients with acromegaly: a 5-year prospective study / F. Bogazzi, L. Batolla, C. Spinelli et al. // J Clin Endocrinol Metab. 2007. - Vol. 92. - № 11. - P. 42714277.

70. Bolanowski M. A follow-up of 130 patients with acromegaly in a single centre / M. Bolanowski, K. Zatonska, M. Kaluzny et al. // Neuro Endocrinol Lett.2006. Vol. 27. - № 6. - P. 828-832.

71. Bondanelli M. Diurnal rhythm of plasma catecholamines in acromegaly /M. Bondanelli, M.R. Ambrosio, P. Franceschetti et al. //J Clin Endocrinol Metab. 1999. - Vol. 84. - P. 2458-2467.

72. Brada M. Cerebrovascular mortality in patients with pituitary adenoma / M. Brada, S. Ashley, D. Ford et al. // Clin Endocrinol (Oxf). 2002. - Vol. 57. -P.713-717.

73. Bronstein M.D. Acromegaly: molecular expression of somatostatin receptor subtypes and treatment outcome / M.D. Bronstein // Front Horm Res. 2006. - Vol. 35. - P. 129-134.

74. Brooke A.M. Serum IGF-I levels in the diagnosis and monitoring of acromegaly /A.M. Brooke, W.M. Drake. // Pituitary. 2007. - Vol. 10. - № 2. - P. 173-179.

75. Brozek J. Interaction of human and animal research on body composition In: Body Composition in Animals and Man. Proceedings of a Symposium, 4-6 May 1967, University of Missouri, Columbia, Washington: National Academy of Sciences.- 1967. P. 3-15.

76. Brue T. Which patients with acromegaly are treated with pegvisomant? An overview of methodology and baseline data in ACROSTUDY /T. Brue, F. Casti-netti, F. Lundgren et al. //Eur J Endocrinol. 2009. - Vol. 161. - Suppl.l. - S.l 117.

77. Bruns J. F. Tissue distribution of somatostatin receptor subtype messenger ribonucleic acid in the rat / J. F. Bruns, Y. Xu, J. Song et al. // Endocrinology. -1993. Vol. 133. - P. 2561-2567.

78. Burt MG. Newer options in the management of acromegaly / M.G. Burt, K.K. Ho // Intern Med J. 2006. - Vol. 36. - № 7. - P. 437-444.

79. Cannavo S. Increased prevalence of acromegaly in a highly polluted area /S. Cannavó, F. Ferrau, M. Ragonese et al //Eur J Endocrinol. 2010. - Vol.163. - № 4.-P. 509-513.

80. Caron P. Efficacy of the new long-acting formulation of lanreotide (lanreo-tide autogel) in the management of acromegaly / P. Caron, A. Beckers, D.R. Cullen et al. // J Clin Endocrinol Metab. 2002. - Vol. 87. - P. 99-104.

81. Casarini A.P. Acromegaly: correlation between expression of somatostatin receptor subtypes and response to octreotide-lar treatment / A.P. Casarini, R.S. Jal-lad, E.M. Pinto et al. // Pituitary. 2009. - Vol. 12. - № 4. - P. 297-303.

82. Cazabat L. Dynamic tests for the diagnosis and assessment of treatment efficacy in acromegaly /L. Cazabat, J.C. Souberbielle, P. Chanson. //Pituitary. 2008. -Vol. 11,- №2. -P. 129-139.

83. Chang S. Plasma Concentrations of Insulin-like Growth Factors among Healthy Adult Men and Postmenopausal Women / S. Chang, W. Xifeng, Yu. He, MR. Spitz // Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. 2002. - Vol. 11. -P. 758-766.

84. Chanson P. Acromegaly /P. Chanson, S. Salenave. // Presse Med. 2009. -Vol. 38.-№ l.-P. 92-102.

85. Chanson P. Pituitary tumors: acromegaly /P. Chanson, S. Salenave, P. Kamenicky et al. // Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009. -Vol. 23. - № 5.-P. 555-574.

86. Clayton RN. Cardiovascular function in acromegaly //Endocrine Reviews. -2003. -Vol. 24. P. 272-277.

87. Clemmons D.R. Optimizing Control of Acromegaly: Integrating a Growth hormone Receptor Antagonist into the Treatment Algorithm / D.R. Clemmons, K. Chihara, P.U. Freda et al. //J Clin Endocrinol Metab. 2003. - Vol. 88. - № 10. -P. 4759-4767.

88. Clemmons D.R. Monitoring the Response to Treatment in Acromegaly / D.R. Clemmons, C. Strasburger //J Clin Endocrinol Metab. 2004. - Vol. 89. - № 11.-P. 5289-5291.

89. Clemmons D.R. IGF-I assays: current assay methodologies and their limitations /D.R. Clemmons // Pituitary 2007. - Vol. 10. - № 2. - 121-128.

90. Coculescu M. Insulin resistance and insulin secretion in non-diabetic acromegalic patients /M. Coculescu, D. Niculescu, R. Lichiardopol, M. Purice.// Exp Clin Endocrinol diabetes. 2007. - Vol. 115. - № 3. - P.308-316.

91. Cohen DL. The presentation and management of pituitary tumours in the elderly / D.L. Cohen, J.S.Bevan, C.B.T. Adams // Age Ageing. 1989. - Vol. 18,-P. 247-252.

92. Colao A. Effect of different dopaminergic agents in the treatment of acromegaly / A. Colao, D. Ferone, P. Marzullo et al. // J Clin Endocrinol Metab.-1997.- Vol. 82,- P. 518-523.

93. Colao A. Effect of growth hormone (GH) and/or testosterone replacement on the prostate in GH-deficient adult patients // J Clin Endocrinol Metab. 2003. -Vol.88. - P. 88-94.

94. Colao A. Systemic Complications of Acromegaly: Epidemiology, Pathogenesis, and Management / A. Colao, D. Ferone, P. Marzullo et al. // Endocrine Reviews. 2004. - Vol. 25. - № 1. - P. 102-152.

95. Colao A. Partial surgical removal of growth hormone-secreting pituitary tumors enhances the response to somatostatin analogs in acromegaly / A. Colao, R. Attanasio, R Pivonello et al. //J Clin Endocrinol Metab. 2006. - Vol. 91. - P. 8592.

96. Colao A. Predictors of tumor shrinkage after primary therapy with somatostatin analogs in acromegaly: a prospective study in 99 patients / A. Colao, R. Pivonello, R.S. Auriemma et al. //J Clin Endocrinol Metab. 2006. - Vol. 91. - P. 2112-2118.

97. Colao A. Beneficial effect of dose escalation of Octreotide-Lar as first-line therapy in patients with acromegaly /A. Colao, R. Pivonello, R.S. Auriemna et al. // Eur. J Endocrinol. 2007. - Vol. 157. - P. 579-587.

98. Colao A. Growth hormone excess with onset in adolescence: clinical apNpearance and long-term treatment outcome / A. Colao, R. Pivonello, C. Di Somma et al. //Clin Endocrinol (Oxf) 2007. - Vol. 66. - № 5. - P. 714-722.

99. Colao A. Medical conseguences of acromegaly; What are the effects of biochemical control? /A. Colao, R.S. Auriemma, R. Pivonello et al. // Rev Endocr Metab Disord. 2008. - Vol. 9. - № 1. - P. 21-31.

100. Colao A. Growth hormone-secreting tumor shrinkage after 3 months of oc-treotide-long-acting release therapy predicts the response at 12 months / A. Colao,

101. R. Pivonello, R.S. Auriemma et al. //J Clin Endocrinol Metab. 2008. - Vol. 93. -№9.-P. 3436-3442.

102. Collett-Solberg P.F. Genetics, Chemistry, and Function of the IGF/IGFBP System / P.F Collett-Solberg, P. Cohen. // Endocrine. 2000. -Vol. 12. - № 2. -P.121-136.

103. Cordero R.A. Current Diagnosis of acromegaly / R.A. Cordero, A.L. Bar-can // Rev Endocrinol Metab Disord. 2008. - Vol.9. - P. 13-19.

104. Corpas E. Human growth hormone and human aging / E. Corpas, S.M. Harman, M.R. Blackman // Endocrine Reviews. 1993. - Vol. 14. - P. 20-39.

105. Correa LL. Evaluation of glucose metabolism in acromegalic patients before and after treatment with octreotide LAR / L.L. Correa, G.F. Taboada, F.R. Van Haute et al. //Arg Bras Endocrinol Metab. 2008. - Vol.52. - № 1. - P.55-64.

106. Corrêa L.L. Prostate cancer and acromegaly /L.L. Correa, G.A. Lima, H.B. Paiva et al. //Arq Bras Endocrinol Metab. 2009. - Vol.53. - № 8. - P. 963-968.

107. Cozzi R. Cabergoline in acromegaly: a renewed role for dopamine agonist treatment? /R. Cozzi, R. Attanasio, M. Barausse et al. //Eur J Endocrinol. 1998. -Vol. 139. - P. 516-521.

108. Cozzi R. Treatment of acromegaly with SS analogues: should GH and IGF-I target levels be lowered to assert a tight control of the disease? / R. Attana-sio, S. Grottoli et al. // J. Endocrinol. Invest. 2004. - Vol. 27. - P. 1040-1047.

109. Daly A.F. High prevalence of pituitary adenomas: a cross-sectional study in the province Liege, Belgium /A.F. Daly, M. Rixhon, C. Adam et al. // J. Clin Endocrinol Metab. 2006. - Vol. 91. - P. 4769-4775.

110. Dasgupta P. Antiproliferative and GH-inhibitory activity of chimeric peptides consisting of GHRP-6 and somatostatin /P. Dasgupta, A.T. Singh, R. Muk-herjee // Biochemical Biophysical Research Communications. 1999. - Vol. 259. -P. 379-384.

111. Dasgupta P. Somatostatin analogues: multiple roles in cellular proliferation, neoplasia, and angiogenesis // Pharmacol. Ther. 2004. - Vol. 102. - P.61-85.

112. Debono M. New formulations and approaches in the medical treatment of acromegaly / M. Debono, J. Newell-Price //Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. -2010.-Vol.17.-№4. p. 350-355.

113. Dekkers OM. Mortality in acromegaly: a metaanalysis / O.M. Dekkers, N.R. Biermasz, A.M. Pereira et al. // J Clin Endocrinol Metab. 2008. - Vol. 93. -P. 61-67.

114. Del Porto L.A. Treatment of persistent and recurrent acromegaly /L.A. Del Porto, S.V. Liubinas, A.H. Kaye //J. Clin. Neurosci. 2011. - Vol.18. - № 2. -P.181-190.

115. Delaroudis S.P. Amelioration of cardiovascular risk factors with partial biochemical control of acromegaly / S.P. Delaroudis, Z.A. Efstathiadou, G.N. Koukoulis et al. // Clin Endocrinol (Oxf). 2008. - Vol. 69. - № 2. - P. 279-284.

116. Delesque N. sst2 somatostatin receptor expression reverses tumorigenicity of human pancreatic cancer cells / N. Delesque, L. Buscail, J.P. Esteve et al. //Cancer Res. 1997. - Vol. 57. - P. 956-962.

117. Didoni G. Cost-of-illness study in acromegalic patients in Italy /G. Didoni, S. Grotto 1, V.J. Gasco et al //Endocrinol Invest. 2004. - Vol. 27. - № 11. -P.1034-1039.

118. Drange M.R. Pituitary Tumor Registry: A novel Clinical Resource / M.R. Drange, N.R. Fram, V. Herman-Bonert et al. // J Clin Endocrinol Metab. 2000. -Vol. 85. - P. 168-174.

119. Dupuy O. Acromegaly in the elderly /0. Dupuy, P. Petrossians, T. Brue // Ann Endocrinol (Paris) 2009. - Vol. 70. - № 4. - P. 225-229.

120. Elias P.C. Discordant nadir GH after oral glucose and IGF-I levels on treated acromegaly: refining the biochemical markers of mild disease activity /P.C. Elias, H.B. Lugano, M.C. Pereira et al. //Horm Metab Res. 2010. - Vol. 42. -№ l.-P. 50-55.

121. Elster AD. Modern imaging of the pituitary /A.D. Elster //Radiology.-1993. Vol. 187.-P. 1-14.

122. Endert E. Establishment of reference values for endocrine tests-part V: acromegaly / E. Endert, M. van Rooden, E. Fliers et al. // Neth J Med. 2006. - Vol. 64. - P. 230-235.

123. Erfurth E.M. Risk factors for cerebrovascular deaths in patients operated and irradiated for pituitary tumors /E.M. Erfurth, B. Bulow, G. Svahn-Tapper et al. // J Clin Endocrinol Metab. 2002. - Vol. 87. - P. 4892-4899.

124. Etxabe J. Acromegaly: an epidemiological study / J. Etxabe, S. Gaztambide, P. Latorre et al. // J. Endocrinol Invest. 1993. - Vol. 16. - P. 181187.

125. Ezzat S. Morphological effects of octreotide on growth hormone-producing pituitary adenomas /S. Ezzat. //J Clin Endocrinol Metab. 1994. -Vol.79. -P.l 13-118.

126. Ezzat S. In vivo responsiveness of morphological variants of growth hormone-producing pituitary adenomas to octreotide / S. Ezzat, G. Kontogeorgos, D.A. Redelmeier et al. // Eur J Endocrinol. 1995. - Vol. 133. - P. 686-690.

127. Ezzat S. The prevalence of pituitary adenomas: a systematic review / S. Ezzat, S.L. Asa, W.T. Couldwell et al. // Cancer. 2004. - Vol. 101. - P. 613-619.

128. Faria AC. Pulsative growth gormone release in normal women during the menstrual cycle / A.C. Faria, L.W. Bekenstein, R.A. Jr. Booth et al. // Clin Endocrinol (Oxf). 1992. - Vol.36. - P. 591-596.

129. Fernandez A. Prevalence of pituitary adenomas: a community-based, cross-sectional study in Banbury (Oxfordshire, UK) /A. Fernandez, N. Karavitaki, J.A. Wass. / Clin. Endocrinol (Oxf). 2010. - Vol. 72. -№ 3. - P. 377-382.

130. Ferone D. Current diagnostic guidelines for biochemical diagnosis of acromegaly /D. Ferone, E. Resmini, L. Bocca et al. // Minerva Endocrinol. 2004. -Vol. 29.-P. 207-223.

131. Ferone D. Novel chimeric somatostatin analogs: facts and perspectives / D. Ferone, A. Saveanu, M.D. Culler et al. // Eur J Endocrinol. 2007. - Vol. 156. - № 1. - P. 23-28.

132. Ferrante L. Surgical treatment of pituitary tumors in the elderly: clinical outcome and long-term follow-up /L. Ferrante, G. Trillo, E. Ramundo et al. // J Neuro-Oncology. 2002. - Vol. 60. - P. 185-191.

133. Ferrari E. Age-related changes of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis: pathophysiological correlates /E. Ferrari, L. Cravello, B. Muzzoni et al. // Eur J Endocrinol. 2001. - Vol. 144. - P. 319-329.

134. Ferretti E. Evaluation of the adequacy of levothyroxine replacement therapy in patients with central hypothyroidism /E. Ferreti, L. Persani, M.L. Jaffrain-Rea et al. //J Clin Endocrinol Metab. 1999. - Vol. 84. - P.924-929.

135. Fisher B.J. Pituitary adenoma in adolescents: a biologically more aggressive disease? / B.J. Fisher, L.E. Gaspar, L.W. Stitt, B.E. Noone. //Radiology. -1994. -Vol. 192. № 3. - P. 869-872.

136. Flogstat A.K. Sandostatin LAR in acromegalic patients: a dose-range study /A.K. Flogstat, J. Halse, T. Haldorsen et al. // J Clin Endocrinol Metab. — 1995. -Vol. 80.-P. 3601-3607.

137. Fraioli B. The surgical treatment of pituitary adenomas in the eigth decade / B. Fraioli, F.S. Pastore, S. Signoretti et al. // Surgical Neurology. 1999. - Vol. 51. - P. 261-267.

138. Freda PU. Somatostatin analogs in acromegaly / P.U. Freda // J Clin Endocrinol Metab. 2002. - Vol. 87. - № 8. - P. 3013-3018.

139. Freda PU. Long-acting somatostatin analog therapy of acromegaly: a metaanalysis / P.U. Freda, L. Katznelson, A.J. van der Lely et al. // J Clin Endocrinol Metab. 2005. - Vol. 90. - P. 4465-4473.

140. Fukuoka H. Low serum IGF-I/GH ratio is associated with abnormal glucose tolerance in acromegaly /H. Fukuoka, Y. Takahashi, K. Iada et al. //Horm Res. -2008. Vol.69. - № 3. - P.165-171.

141. Gandour-Edwards R. Biologic markers of invasive pituitary adenomas involving the sphenoid sinus / R. Gandour-Edwards, S.B. Kapadia, I.P. Janecka et al. // Mod Pathol. 1995. - Vol. 8. - P. 160-164.

142. Giustina A. Criteria for cure of acromegaly: a consensusstatement /A. Giustina, A. Barcan, F.F. Casanueva et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. -Vol. 85. - P. 526-529.

143. Giustina A. Diagnosis and treatment of acromegaly complications / A. Giustina, F.F. Casanueva, F. Cavagnini et al. // J Endocrinol Invest. 2003. - Vol. 26. - P. 1242-1247.

144. Giustina A. Guidelines for the treatment of growth hormone excess and growth hormone deficiency in adults / A. Giustina, A. Barkan, P. Chanson et al. // J Endocrinol Invest. 2008. - Vol. 31. - P. 820-838.

145. Giustina A. Current management practices for acromegaly: an international survey /A. Giustina, M.D. Bronstein, F.F. Casanueva et al. //Pituitary 2010. -Vol.14.-№ 2.-P. 125-133.

146. Gola M. Resistance to somatostatin analogs in acromegaly: an evolving concept? / M. Gola, S. Bonadonna, G. Mazziotti et al. // J Endocrinol Invest. -2006. Vol. 29. - P. 86-93.

147. Gong J. Matrix metalloproteinase-9, a potential biological marker in invasive pituitary adenomas /J. Gong, Y. Zhao, R. Abdel-Fattah et al. // Pituitary. -2008. -Vol. 11. № 1. - P. 37-48.

148. Guitelman M. Serum insulin-like growth factor-1 measurement in the diagnosis and followup of patients with acromegaly: preliminary data /M. Guitelman, G. Radczuk, N. G. Basavilbaso et al. // Front Horm Res. 2010. - Vol. 38. -P. 145-151.

149. Gullu B.E. Thyroid cancer is the most common cancer associated with acromegaly / B.E. Gullu, O. Celik, N. Gazioglu N, P. Kadioglu //Pituitary. 2010. -Vol.13.-№3.-P. 242-248.

150. Gullu S. Remission criteria for the follow-up of patients with acromegaly / S. Gullu, H. Keles, T. Delibasi et al. // Eur J Endocrinol. 2004. - Vol. 150. - P. 465-471.

151. Guyatt GH. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations / G.H. Guyatt, A.D. Oxman, G.E. Vist et al. // BMJ. 2008. - Vol. 336. - P. 924-926.

152. Hayashi S. Mechanisms of octreotide-induced tumor shrinkage of GH-secreting adenoma /S. Hayashi. //European Journal of Endocrinology. 2005. -Vol.152.-Suppl. l.-P. 501.

153. Heaney AP. Molecular targets in pituitary tumours /A.P. Heaney, S. Melmed //Nat Rev Cancer. 2004. - Vol. 4. - P. 285-295.

154. Ho KY. Effects of sex and age on the 24-hour profile of growth hormone secretion in man: importance of endogenous estradiol concentrations / K.Y. Ho, W.S. Evans, R.M Blizzard et al. // J Clin Endocr Metab. 1987. - Vol. 64. - P. 5158.

155. Holdaway I.M. Epidemiology of acromegaly / I.M. Holdaway, C. Ra-jasoorya//Pituitary. 1999. - Vol. 2. -№ 1. - P. 29-41.

156. Holdaway I.M. Long-term treatment outcome in acromegaly / I.M. Holdaway, C.R. Rajasoorya, G.D. Gamble et al. // Growth Hormone IGF Res. 2003. -Vol. 13. - P. 185-192.

157. Holdaway I.M. Factors Influencing Mortality in Acromegaly / I.M. Holdaway, R.C. Rajasoorya, G.D. Gamble // J. Clin Endocrinology Metab. 2004. -Vol. 189. - № 2. - P. 667-674.

158. Holdaway I.M. Excess mortality in acromegaly / I.M. Holdaway. // Horm Res. 2007. - Vol 68. - Suppl 5. - P. 166-172.

159. Holdaway I.M. A meta-analysis of the effect of lowering serum levels of GH and IGF-I on mortality in acromegaly / I.M Holdaway, M.J. Bolland, G.D. Gamble. // Eur J Endocrinol. 2008. -Vol. 159. - № 2. - P. 89-95.

160. Horvath E. Pathology of Acromegaly /E. Horvath, K. Kovacs //Neuroendocrinology. 2006. - Vol. 83. - P. 161-165.

161. Hsu DW. Significance of proliferating cell nuclear antigen index in predicting pituitary adenoma recurrence / D.W. Hsu, F. Hakim, B.M.K. Biller et al. // J Neurosurg. 1993. - Vol. 78. - P. 753-761.

162. Ioanitiu D. The dyslipemic syndrome in acromegaly / D.Ioanitiu, R. Bar-toe, I. Ispas et al // Endocrinologie. 1982. - Vol.20. - №1. - P. 25-36.

163. Jallad R.S. Treatment of acromegaly with octreotide-LAR: extensive experience in a Brazilian institution /R.S. Jallad, N.R. Musolino, L.R. Salgado, M.D. Bronstein. //Clin Endocrinol (Oxf) 2005. - Vol. 63. - № 2. - P. 168-175.

164. Jallad R.S. Optimizing medical therapy of acromegaly: beneficial effects of cabergoline in patients uncontrolled with long-acting release octreotide /R.S. Jallad, M.D. Bronstein //Neuroendocrinol. 2009. - Vol. 90. - № 1. - P. 82-92.

165. Jenkins P.J. Insulin-Like Growth Factor I and the Development of Colorectal Neoplasia in Acromegaly / P.J. Jenkins, V. Frajese, A-M. Jones et al. // J Clin Endocrinol Metab. 2000. - Vol. 85. - № 9. - P. 3218-3221.

166. Kannel W.B. Left ventricular hypertrophy as a risk factor in arterial hypertension / W.B. Kannel //Eur Heart J. 1996. - Vol. 13. - Suppl. D. - P. 82-88.

167. Karavitaki N. Surgical debulking of pituitary macroadenomas causing acromegaly improves control by lanreotide /N. Karavitaki, H.E. Turner, C.B. Adams et al. // Clin Endocrinol (Oxf). 2008. - Vol. 68. - P. 970-975.

168. Katznelson L. Approach to the patient with persistent acromegaly after pituitary surgery /L. Katznelson. // J Clin Endocrinol Metab. 2010. -Vol. 95. - № 9.-P. 4114-4123.

169. Kaufman JM. The decline of androgen levels in elderly men and its clinical and therapeutic implications / J.M. Kaufman, A. Vermeulen // Endocrine Reviews. 2005. - Vol. 26.-P. 833-876.

170. Kauppinen-Makelin R. A Nationwide Survey of Mortality in Acromegaly / R. Kauppinen-Makelin, T. Sane, A. Reunanen et al. // J Clin Endocrinol Metab. -2005. Vol. 90. - №7. p. 4081-4086.

171. Keil M.F. Pituitary Tumors in Childhood: an update in their diagnosis, treatment and molecular genetics / C.A. Stratakis. //Expert. Rev. Neurother. -2008. Vol. 8. - № 4. p. 563-574.

172. Kim H.J. Prevalence of Gs alpha mutations in Korean patients with pituitary adenomas / H.J. Kim, M.S. Park, S.W. Kim et al. // J. Endocrinol. 2001. -Vol. 168. - P. 221-226.

173. Knosp E. Proliferation activity in pituitary adenomas: measurement by monoclonal antibody Ki-67 / E. Knosp, K. Kitz, A. Perneczky // Neurosurgery. -1989. Vol. 25. - P. 927-930.

174. Knosp E. Pituitary adenomas with invasion of the cavernous sinus space: a magnetic resonance imaging classification compared with surgical findings / E. Knosp, E. Steiner, K. Kitz et al. //Neurosurgery. 1993. - Vol. 33. - № 4. - P. 610618.

175. Knutzen R. The Cost of Medical Care for the Acromegalic Patient / R. Knutzen, S. Ezzat // Neuroendocrinology. 2006. - Vol. 83. - P. 139-144.

176. Kontogeorgos G. Multiple adenomas of the human pituitary. A retrospective autopsy study with clinical implications / G. Kontogeorgos, K. Kovacs, E. Horvath et al. // J Neurosurg. 1991. - Vol. 74. - P. 243-247.

177. Kontogeorgos G. Predictive Markers of Pituitary Adenoma Behavior /G. Kontogeorgos //Neuroendocrinology. 2006. - Vol. 83. - P. 179-188.

178. Kovacs K. Tumors of the pituitary gland In: Hartmann WH, Sobin LH (eds) /K. Kovacs, E. Horvath. //Atlas of Tumor Pathology, Second Series, Fascicle 21. Armed Forces Institute ofPathology, Washington, D.C. 1986.

179. Krzentowska-Korek A. Efficacy and complications of neurosurgical treatment of acromegaly /A. Krzentowska-Korek, F. Golkowski, A. Baldys-Waligorska, A. Hubalewska-Dydejczyk. //Pituitary. 2011. - Vol.14. - № 2. - P. 157-162.

180. Kumar S.S. Current therapy and drug pipeline for the treatment of patients with acromegaly /S.S. Kumar, J. Ayuk, R.D. Murray. //Adv Ther. 2009. - Vol. 26.-№4.-P. 383-403.

181. Kurosaki M. Surgical treatment of clinically non-secreting pituitary adenomas in elderly patients /M. Kurosaki, D.K. Ludecke, J. Flitsch et al. // Neurosurgery. 2000. - Vol. 47. - P. 843-849.

182. Kurowska M. Acromegaly in a patient with normal pituitary gland and somatotropic adenoma located in the sphenoid sinus / M. Kurowska, J.S. Tarach, W. Zgliczynski et al. // Endocrinol Pol. 2008. -Vol.59. - № 4. - P. 348-351.

183. Landin-Wilhelmsen K. Insulin-like Growth Factor I Levels in Healthy Adults /K. Landin-Wilhelmsen, P. Lundberg, G. Lappas et al. //Hormone Research. -2004.-Vol. 62.-№ 1,-P. 8-16.

184. Landis CA. GTPase inhibiting mutations activate the n-chain of Gs and stimulate adenylate cyclase in human pituitary tumors /C.A. Landis, S.B. Masters, A. Spada et al. // Nature. 1989. - Vol.340. - P.692-696.

185. Landis CA. Clinical characteristics of acromegalic patients whose pituitary tumors contain mutant Gs protein /C.A. Landis, G. Harsh, J. Lyons et al. // J Clin Endocrinol Metab.- 1990,-Vol. 71.-P. 1416-1420.

186. Laurberg P. Hypothyroidism in the elderly: pathophysiology, diagnosis and treatment / P. Laurberg, S. Andersen, I. Bulow Pedersen, A. Carle. //Drugs Aging. 2005. - Vol. 22. - P. 23-38.

187. Leung K-Ch. Estrogen Regulation of Growth Hormone Action / K.-Ch. Leung, G. Johannsson, G.M. Leong // Endocrine Reviews 2004. - Vol. 5. - P. 693-721.

188. Liloni G. Cost-of-illness study in acromegalic patients in Italy /G. Liloni, S. Grottol, V. Gasco et al. //J. Endocrinol Invest. 2004. - Vol. 27. - P. 1034-1039.

189. Lim D.J. Acromegaly associated with type 2 diabetes showing normal IGF-1 levels under poorly controlled glycemia /D.J. Lim, H.S. Kwon, J.H. Cho et al. // Endocrinol J. 2007. - Vol. 54. - № 4. - P. 537-541.

190. Lindsay J.R. Poor responses to a test dose of subcutaneous octreotide predict the need for adjuvant therapy to achieve 'safe' growth hormone levels /J.R.1.ndsay, E.M. McConnell, S.J. Hunter et al. //Pituitary 2004. - Vol. 7. - № 3. - P. 139-144.

191. Lopes M.B. Growth hormone-secreting adenomas: pathology and cell biology /M.B. Lopes. //Neurosurg Focus. 2010. - Vol. 29. - № 4. - E2.

192. Losa M. Pituitary tumors in the elderly /M. Losa // Eur J Endocrinol. -1999. Vol. 140. - P. 378-380.

193. Losa M. Effects of octreotide treatment on the proliferation end apoptotic index of GH-secreting pituitary adenomas /M. Losa, E Ciccarelli, P. Mortini et al. // J Clin Endocrinol Metab. 2001. - Vol. 86. - P. 5194-5200.

194. Ludecke DK. Transsphenoidal microsurgery for newly diagnosed acromegaly: a personal view after more than 1,000 operations / D.K. Ludecke, T. Abe //Neuroendocrinology. 2006. - Vol. 83. - P. 230-239.

195. Luque-Ramirez M. Cost of management of invasive growth hormone-secreting macroadenoma / M. Luque-Ramirez, C. Paramo, C. Varela da Costa et al. //J Endocrinol Invest. 2007. - Vol. 30. - № 7. - P. 541-545.

196. Maison P. Impact of somatostatin analog on the heart in acromegaly: a metaanalysis /P. Maison, A.Tropeano, I. Macquin-Mavier et al //J Clin Endocrinol Metab. 2007. - Vol. 92. - P. 1743-1747.

197. Maiza JC. Long-term (up to 18 years) effects on GH/IGF-1 hypersecretion and tumour size of primary somatostatin analogue (SSTa) therapy in patients with

198. GH-secreting pituitary adenoma responsive to SSTa / J.C. Maiza, D. Vezzosi, M. Matta et al. //Clin Endocrinol (Oxf). 2007. - Vol. 67. - P. 282-289.

199. Markkanen H. Effect of sex and assay method on serum concentrations of growth hormone in patients with acromegaly and in healthy controls /H. Markkanen, T. Pekkarinen, M.J. Vàlimâki et al. //Clin Chem. 2006. - Vol. 52. - P. 468473.

200. Martinez-Delgado I.A. Acromegaly. Report of 84 cases / I.A. Martinez-Delgado, G. Gomez- Martinez. // Rev. Med Inst Mex Seguro Soc. 2008. - Vol. 46.-№3.-P. 311-314.

201. Marzullo P. Efficacy of combined treatment with lanreotide and cabergo-line in selected therapy-resistant acromegalic patients / P. Marzullo, D. Ferone, C. Di Somma et al. // Pituitary. 1999. - Vol. 1. - P. 115-120.

202. Matta M.P. Impaired quality of life of patients with acromegaly: control of GH/IGF-I exess improves psychological subscale appearance / M.P. Matta, E. Couture, L. Cazals et al. // Eur J Endocrinol. 2008. - Vol. 158. - P. 305-310.

203. Melmed S. Guidelines for acromegaly management /S. Melmed, F.F. Casanueva, F. Cavagnini et al. // J Clin Endocrinol Metab. 2002. - Vol. 87. - P. 4054-4058.

204. Melmed S. Mechanisms for pituitary tumorigenesis: the plastic pituitary / S. Melmed // J Clin Invest. 2003. - Vol. 112. - P. 1603-1618.

205. Melmed S. Consensus statement: medical management of acromegaly / S. Melmed, F. Casanueva, F. Cavagnini et al. // Eur J Endocrinol. 2005. - Vol. 153. -P. 737-740.

206. Melmed S. A critical analysis of pituitary tumor shrinkage during primary medical therapy in acromegaly /S. Melmed, R. Sternberg, D. Cook et al. // J Clin Endocrinol Metab. 2005. - Vol. 90. - P. 4405-4410.

207. Melmed S. Acromegaly / S. Melmed // New Eng J Med. 2006. - Vol. 355. -№24. - P. 2558-2573.

208. Melmed S. Somatostatin agonists for treatment of acromegaly / S. Melmed //Mol Cell Endocrinol. 2008. - Vol. 286. - № 1-2. - P. 192-198.

209. Melmed S. Acromegaly pathogenesis and treatment. / S. Melmed //J Clin Invest. 2009. - Vol. 119. - № 11. - P. 3189-3202.

210. Melmed S. Guidelines for Acromegaly Management: An Update / S. Melmed, A. Colao, A. Barkan et al. //J Clin Endocrinol Metab. 2009. - Vol. 94. -№5. - P. 1509-1517.

211. Mendoza V. GSP alpha mutations in Mexican patients with acromegaly: potential impact on long term prognosis / V. Mendoza, E. Sosa, A.I. Espinosa-de-Los Monteros et al. // Growth Hormone and IGF Research. 2005. - Vol. 15. - P. 28-32.

212. Menney S.D. Somatostatin-induced inhibition of neuronal Ca currentmodulated by cGMP-dependent protein kinase /S.D. Meriney, D.B. Gray, G.R. Pilar//Nature. 1994. - Vol. 369. - P. 336-339.

213. Minniti G. Surgical treatment and clinical outcome of GH-secreting adenomas in elderly patients / G. Minniti, M.L. Jaffrain-Rea, V. Esposito et al. // Acta Neurochirurgica (Wien). 2001. - Vol. 143. - P. 1205-1211.

214. Minniti G. Diagnosis and management of pituitary tumours in the elderly: a review based on personal experience and evidence of literature /G. Minniti, V. Esposito, M. Piccirilli et al. //Eur J Endocrinol. 2005. - Vol. 153. - № 6. - P. 723735.

215. Minniti G. The long-term efficacy of conventional radiotherapy in patients with GH-secreting pituitary adenomas /G. Minniti, M.L. Jaffrain-Rea, M. Osti et al. //Clin Endocrinol (Oxf). 2005. - Vol. 62. - P. 210-216.

216. Mukherjee A.The value of IGF-1 estimation in adults with GH deficiency /A. Mukherjee, S.M. Shalet. //Eur J Endocrinol. 2009. - Vol. 161. - Suppl. 1. -S. 33-39.

217. Murray R.D. Central and peripheral actions of somatostatin on the growth hormone-IGF-I axis /R.D. Murrey, K. Kim, S.G. Ren et al. //J. Clin. Invest. 2004. - Vol. 114. - № 3. - P. 349-356.

218. Murray R.D. A Critical Analysis of Clinically Available Somatostatin Analog Formulations for Therapy of Acromegaly / R.D. Murray, S. Melmed // J Clin Endocrinol Metab. 2008. - Vol. 93. - № 8. - P. 2957-2967.

219. Nabarro JD. Acromegaly /J.D. Nabarro //Clin Endocrinol (Oxf). 1987. -Vol. 26.-№4.-p. 481-512.

220. Nachtigal L. Changing patterns in diagnosis and therapy of acromegaly over two decades / L. Nachtigal, A. Delgado, A. Swearingen et al. // J Clin Endocrinol Metab. 2008. - Vol. 93. - № 6. - P. 2035-2041.

221. Nomitos P. The outcome of surgery in 668 patients with acromegaly using current criteria of biochemical cure / P. Nomitos, M. Buchfelder, R. Fahlbusch // Eur J Endocrinol. 2005. - Vol. 152. - P. 379-387.

222. Orme S.M. Mortality and Cancer Incidence in Acromegaly: A Retrospective Cohort Study /S.M. Orme, R.J.Q. McNally, R.A. Cartwright et al // J Clin Endocrinol Metab. 1998. - Vol. 83. - № 8. - P. 2730-2734.

223. Oshino S. Short-term Preoperative Octreotide Treatment of GH-secreting Pituitary Adenoma: Predictors of Tumor Shrinkage /S. Oshino, Y. Saiton, S. Ka-sayana et al. // Endocrine J. 2006. - Vol. 53. - № 1. - P. 125-132.

224. Ozbek M. Disappeareance of a GH secreting macroadenoma during long-term somatostatin analoque administration /M. Ozbek, M. Erdogan, E Akbai, G. Gonulalan. //Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2009. - Vol. 117. - № 7. - P. 309311.

225. Paisley A.N. Treatment of acromegaly improves quality of life, measured by AcroQol /A.N. Paisley, S.V. Rowles, M.E. Roberts et al. //Clin Endocrinol (Oxf). 2007. - Vol. 67. - № 3. - P. 358-362.

226. Parkinson C. Gender and age influence the relationship between serum GH and IGF-I in patients with acromegaly /C. Parkinson, A.G. Renehan, W.D. Ryder et al. //Clin Endocrinol (Oxf) 2002. - Vol. 57. - № 1. - P. 59-64.

227. Patil C.G. Non-surgical management of hormone-secreting pituitary tumors /C.G. Patil, M. Hayden, L. Katznelson et al. //J Clin Neurosci 2009. - Vol. 16. -№ 8. - P. 985-993.

228. Petersenn S. Age and sex as predictors of biochemical activity in acromegaly: analysis of 1485 patients from the German Acromegaly Register /S. Petersenn, M. Buchfelder, B. Gerbert at al. //Clin Endocrinol (Oxf). 2009. - Vol. 71. - № 3. - P. 400-405.

229. Petrossians P. Gross total resection or debulking of pituitary adenomas improves hormonal control of acromegaly by somatostatin analogs / P. Petrossians, L. Borges-Martins, C. Espinoza et al. // Eur J Endocrinol. 2005. - Vol. 152. - P. 6166.

230. Petrossians P. Liege Acromegaly Survey (LAS): First snapshot /P. Petros-sians, P. Chanson, C. Sievers et al. //Abstract book of European Neuroendocrine Association Congress, 22-25 September. 2010. - PC-16. - P. 94.

231. Phillips J.D. Bronchial carcinoid secreting insulin-like growth factor-1 with acromegalic features /J.D. Phillips, A. Yeldandi, M. Blum. //Ann Thorac Surg. 2009. - Vol. 88. - № 4. - P. 1350-1352.

232. Pieters G. F. F. M. Long-term treatment of acromegaly with the somatostatin analogue SMS 201-995 /G.F.F.M. Pieters, A.C.H. Smals, P.W.C. Kloppenborg. //New England J of Medicine. 1986. - Vol. 314. - P. 1390-1392.

233. Pisarek H. Expression of somatostatin receptor subtypes in human pituitary adenomas immunohistochemical studies / H. Pisarek, M. Pawlikowski, J. Kunert-Radek, M. Radek. // Endocrinol. Pol. - 2009. - Vol.60. - № 4. - P. 240-251.

234. Plockinger U. Selective Loss of Somatostatin Receptor 2 in Octreotide-Resistant Growth Hormone-Secreting Adenomas /U. Plockinger, S. Albrecht, C. Mawrin et al. //J Clin Endocrinol Metab. 2008. - Vol. 93. - № 4. - P. 1203-1210.

235. Pokrajac A. Pituitary-independent effect of octreotide on IGF-I generation /A. Pokrajac, J. Frystyk, A. Flyvbjerg et al. //Eur J Endocrinol. 2009. - Vol. 160. -№4.-P. 543-548.

236. Pospiech J. Surgical treatment of pituitary adenomas in the elderly /J. Pospiech, D. Stolke, F.R. Pospiech //Acta Neurochirurgica Supplement (Wien). -1996. Vol. 65. - P. 35-36.

237. Psaras T. Demographic Factors and the Presence of Comorbidities do not Promote Early Detection of Cushing's Disease and Acromegaly /T. Psaras, M.Milian, V. Hattermann et al. //Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2011. - Vol. 119. - № l.-P. 21-25.

238. Puchner MJA. Pituitary surgery in elderly patients with acromegaly /M.J.A. Puchner, U.J. Knappe, D.K. Ludecke //Neurosurgery. 1995. - Vol. 36. -P. 677-684.

239. Puder J.J. Relationship between Disease-Related Morbidity and Biochemical Markers of Activity in Patients with Acromegaly /J.J. Puder, S. Nilavar, K.D. Post, P.U. Freda. // J Clin Endocrinol Metab. 2005. - Vol. 90. - № 4. - P. 19721978.

240. Puig-Domingo M. Magnetic resonance imaging as a predictor of response to somatostatin analog in acromegaly after surgical failure /M. Puig-Domingo, E. Resmini, B. Gomez-Anson et al. //J Clin Endocrinol Metab. 2010. - Vol. 95. - № 11.-P. 4973-4978.

241. Rajasoorya C. Determinants of clinical outcome and survival in acromegaly /C. Rajasoorya, J.M. Holdaway, P. Wrightson et al. //Clin Endocrinol (Oxf).- 1994.-Vol. 41.-№ l.-P. 95-102.

242. Raverot G. Familial pituitary adenomas with a heterogeneous functional pattern: clinical and genetic features /G. Raverot, W. Arnous, A. Calender //J Endocrinol Invest. 2007. - Vol. 30. - № 9. - P. 787-790.

243. Reincke M. The German Acromegaly Registry: description of the database and initial results /M. Reincke, S. Petersenn, M. Buchfelder et al. //Experiment. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2006. - Vol.114. - P. 498-505.

244. Reubi J.C. The growth hormone responses to octreotide in acromegaly correlate with adenoma somatostatin receptor status /J.C. Reubi, A.M. Landolt.// j Clin Endocrinol Metab. 1989. - Vol.68. - P. 844-850.

245. Rochville M. Receptors for dopamine and somatostatin: formation of hete-rooligomers with enhanced functional activity / D.C. Lange, U. Kumar, R.C. Patel et al. // Science. 2000. - Vol. 288. - P. 154-157.

246. Roelfsema F. Therapeutic options in the management of acromegaly: focus on lanreotide Autogel /F. Roelsema, N.R. Biermasz, A. Pereira, J.A. Romijn. //Biologies. 2008. -Vol. 2. - № 3. - P. 463-479.

247. Ronchi C.L. Adequacy of current postglucose GH nadir limit (<1 mi-crog/L) to define long-lasting remission of acromegalic disease /C.L. Ronchi, M. Arosio, E. Rizzo et al. // Clin Endocrinol (Oxf.). 2007. - Vol. 66. - № 4. - P. 538-542.

248. Ronchi C.L. Long-term effecs of radiotherapy on cardiovascular risk factors in acromegaly/ C.L. Ronchi, E. Verrua, E. Ferrante et al. //Abstract book of European Neuroendocrine Assotiation Congress. 2010. - PC.3. - P. 88.

249. Rosario P. W. Measurement of basal GH in the diagnosis of acromegaly /P.W. Rosario // Arg Bras Endocrinol Metab. 2010. - Vol. 54. - № 7. - P. 668669.

250. Rosario P.W. Frequency of acromegaly in adults with diabetes or glucose intolerance and estimated prevalence in the general population /P.W. Rosario. // Pituitary. 2011. - Vol. 14. -№3.-P. 217-221.

251. Rosario P.W. Screening for acromegaly by application of a simple questionnaire evaluating the enlargement of extremities in adult patients seen at primary health care units / P.W. Rosario, M.R. Calsolary. // Pituitary. 2011. - P. 1-9.

252. Saeger W. Pathogistological classification of pituitary tumors: 10 years of experience with the German Pituitary Tumor Registry /W. Saeger, D.K. Ludecke, M. Buchfelder et al. // Eur. J Endocrinol. 2007. - Vol. 156. - P. 203-216.

253. Sandhu M S. Insulin-Like Growth Factor-Binding Protein-1 Ratio and Metabolic and Anthropometric Factors in Men and Women /M.S. Sandhu, J.M. Gibson, A.H. Heald et al. //J Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. -2004. Vol. 13. - P.166-170.

254. Sathyapalan T. Mechanism of action of octreotide in acromegalic tumours in vivo using dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging /T. Sathyapalan, M. Lowry, L.W. Turnbull et al. // Pituitary. 2007. - Vol.10. - № 3. - P. 233-236.

255. Sautner D. Invasiveness of pituitary adenomas /D. Sautner, W. Saeger // Pathol Res Pract. 1991. - Vol. 187. - P. 632-636.

256. Schaller B. Gender-related differences in growth hormone-releasing pituitary adenomas. A clinicopathological study /B. Schaller //Pituitary. 2002. - Vol. 5. -№4. - P. 247-253.

257. Scheithauer BW. Pathology of invasive pituitary tumors with special reference to functional classification / B.W. Scheithauer, K.T. Kovacs, E.R. Jr. Laws et al. //J Neurosurg. 1986. - Vol. 65. - P. 733-744.

258. Schneider HJ. High prevalence of biochemical acromegaly in primary care patients with elevated insulin-like growth factor-I levels / H.J. Schneider, C. Sievers, B. Sailer et al. // Clin Endocrinol (Oxf). 2008. - Vol. 69. - № 3. - P. 432-435.

259. Sekizawa N. Acromegaly Associated with Multiple Tumors /N. Sekizawa, E. Hayakawa, K. Tsuchiya, et al. // Inter. Med. 2009. - Vol. 48. - P. 1273-1278.

260. Selman WR. The occurrence of dural invasion in pituitary adenomas /W.R. Selman, E.R. Jr. Laws, B.W. Scheithauer et al. // J Neurosurg. 1986. - Vol. 64. -P. 402-407.

261. Selvarajah D. Effectiveness of adding dopamine agonist therapy to long-acting somatostatin analogues in the management of acromegaly /D. Selvarajah, J. Webster, R. Ross et al. // Eur J Endocrinol. 2005. - Vol. 152. - P. 569-574.

262. Serri O. Long-term biochemical status and disease-related morbidity in 53 postoperative patients with acromegaly /0. Serri, C. Beauregard, J. Hardy. //J Clin Endocrinol Metab. 2004. - Vol. 89. - P. 658-661.

263. Sesmilo G. Twelve years of the Spanish acromegaly registry: a historical view of acromegaly management in Spain /G. Sesmilo, S.M. Webb //J Endocrinol Nutr. 2010. - Vol. 57. - № 2. - P. 39-42.

264. Sheehan J.M. Transsphenoidal surgery for pituitary adenoma in elderly patients /J.M. Sheehan, G.L. Douds, K. Hill //Acta Neurochir. 2008. - Vol. 150. -№6.-P. 571-574.

265. Sheppard M.C. GH and mortality in acromegaly /M.C. Sheppard. //J Endocrinol Invest. 2005. - Vol. 28. - 11 Suppl International. - P. 75-77.

266. Sherlock M. Monitoring disease activity using growth hormone and insulin like growth factor-I in the follow up of 501 patients with acromegaly /M. Sherlock, A.A. Aragon, R.C. Reulen et al. //Clin. Endocrinol (Oxf). 2009. - Vol. 71. - № l.-P. 74-81.

267. Sherlock M. Mortality in patients with pituitary disease /M. Sherlock, J. Ayuk, J.W. Tomlinson et al. //Endocr. Rev. 2010. - Vol.31. - № 3. - P. 301-342.

268. Shimon I. Transsphenoidal surgery for acromegaly: endocrinological follow-up of 98 patients /1. Shimon, Z.R. Cohen, Z. Ram et al. //Neurosurgery. -2001. Vol. 48. - P. 1239-1243.

269. Snyder P.J. Hypogonadism in elderly men what to do until evidence comes //New England J Med. - 2004. -Vol. 350. - P. 440-442.

270. Sosipatros A.B. Carney Complex: Pathology and Molecular Genetics /A.B. Sosipatros //Neuroendocrinology. 2006. - Vol.83. - P. 189-199.

271. Stewart PM. Acromegaly databases time for European unification / P.M. Stewart // Eur J Endocrinol. - 2004. - Vol. 151. - P. 431-432.

272. Swearingen B. Long-term mortality after transsphenoidal surgery and adjunctive therapy for acromegaly /B. Swearingen, F.G. Barker, L. Katznelson et al. // J Clin Endocrinol Metab. 1998. - Vol. 83. - P. 3419-3426.

273. T'Sjoen G. Health-related quality of life in acromegalic subjects: data from AcroBel, the Belgian registry on acromegaly /G. T'Sjoen, M. Bex, B. Velkenlers et al. // Eur J Endocrinol. 2007. - Vol. 157. - № 4. p. 411-417.

274. Tagliafico A. Increased mammographic breast density in acromegaly: quantitative and qualitative assessment /A. Tagliafico, M. Calabrese, G. Tagliafico et al. // Eur J Endocrinol. 2011. - Vol.164. - № 3. - P. 335-340.

275. Takeda R. The incidence and pathogenesis of hyperlipidaemia in 16 consecutive acromegalic patients /R. Takeda, R. Tatami, K. Ueda et al. //Acta Endocrinol (Copenh).- 1982.-Vol.100.-№3.-P. 358-362.

276. Tanimoto K. The influence of age on the GH-IGF1 axis in patients with acromegaly /K. Tanimoto, N. Hizuka, I. Fukuda et al. //Eur J Endocrinol. 2008. -Vol. 159. -№4. - P. 375-379.

277. Thapar K. Proliferative activity and invasiveness among pituitary adenomas and carcinomas: an analysis using the MIB-1 antibody / K. Thapar, K. Kovacs, B.W. Scheithauer et al. //Neurosurgery. 1996. - Vol. 38. - P. 99-107.

278. Toogood AA. The diagnosis of severe growth hormone deficiency in elderly patients with hypothalamic-pituitary disease /A.A. Toogood, J. Jones, P.A. O'Neill et al. //Clin. Endocrinol (Oxf). 1998. - Vol. 48. - P. 569-576.

279. Trainer P.J. Treatment of Acromegaly with the Growth Hormone-Receptor Antagonist Pegvisomant /P.J. Trainer, W.M. Drake, L. Katznelson et al. //New England J Medicine. 2000. - Vol. 342. - № 16. - P. 1171-1177.

280. Trainer PJ. Editorial: acromegaly consensus, what consensus? / P.J. Trainer // J Clin Endocrinol Metab. - 2002. - Vol. 87. - P. 3534-3536.

281. Turner HE. Pituitary tumours in the elderly: a 20-year experience /H.E. Turner, C.B.T. Adams, J.A.H. Wass // Eur J Endocrinol. 1999. - Vol. 140. - P. 383-389.

282. Turner H.E. Angiogenesis in pituitary adenomas relationship to endocrine function, treatment and outcome / H.E. Turner, Z. Nagy, K.C. Gatter et al. //J Endocr. - 2000. - Vol. 165. - P. 475-481.

283. Tzanela M. Dynamic tests and basal values for defining active acromegaly / M. Tzanela //Neuroendocrinology. 2006. - Vol. 83. - № 3-4. - P. 200-204.

284. Vallar L. Altered Gs and adenylate cyclase activity in human GH-secreting pituitary adenomas /L. Vallar, A. Spada, G. Giannattasio //Nature. 1987. - Vol. 330.-P. 566-568.

285. Van der Lely A.J. The sensitivity of growth hormone secretion to medical treatment in acromegalic patients: Influence of age and sex /A.J. van der Lely, A.G. Harris, S.W.J. Lamberts. //Clin. Endocrinol. (Oxf). 1992. - Vol. 37. - P. 181-185.

286. Van der Lely A.J. Long-term treatment of acromegaly with pegvisomant, a growth hormone receptor antagonist /A.J. van der Lely, R.K. Nutson, P.J. Trainer et al. // Lancet. 2001. - Vol. 358. - № 9725. - P. 1754-1759.

287. Van der Lely AJ. Acromegaly (Pathology, Diagnosis and Treatment) /A.J. van der Lely, A. Beckers, A.F. Daly et al. // 2005. P. 40.

288. Vandeva S. Epidemiological characteristics of acromegaly in the Bulgarian population /S. Vandeva, M. Andreeva, M.Orbetsova et al. // Abstract book of European Neuroendocrine Association Congress, 22-25 September, 2010. PC-13. -P. 93.

289. Veldhuis J. D. The neuroendocrine regulation and implications of pulsatile GH secretion: gender effects /J. D. Veldhuis //Endocrinology. 1995. - Vol.5. - P. 198-213.

290. Verhelst J.A. Remission of acromegaly following long-term therapy with cabergoline: report of two cases /J.A. Verhelst, P.J. Abrams, R. Abs //Pituitary -2008.-Vol.11.-№ l.-P. 103-107.

291. Vik-Mo E.O. Gamma knife stereotactic radiosurgery for acromegaly /E.O. Vik-Mo, M. Oksnes, P.H. Pedersen et al. // Eur J Endocrinol. 2007. - Vol. 157. -№ 3. - P. 255-263.

292. Vilar L. Increase of classic and nonclassic cardiovascular risk factors in patients with acromegaly /L. Vilar, L. A. Naves, S.S. Costa et al. //Endocr Pract. -2007. Vol.13. -№ 4.-P. 363-372.

293. Vilar L. Substantial shrinkage of adenomas cosecreting growth hormone and prolactin with use of cabergoline therapy /L. Vilar, M.A. Czepielewsk, L.A. Naves et al. //Endocr Pract. 2007. - Vol. 13. - № 4. - P. 396-402.

294. Wass J.A.H. Acromegaly: treatment after 100 years / J.A.H. Wass // Brit Med J. 1993. - Vol. 307. - P. 1505-1506.

295. Wassenaar M.J. Acromegaly is associated with an increased prevalence of colonic diverticula: a case-control study /M.J. Wassenaar, M. Cazemier, N.R. Biermasz et al. //J Clin Endocrinol Metab. 2010. - Vol. 95. - № 5. - P. 20732079.

296. Zatelli M. C. Control of pituitary adenoma cell proliferation by somatostatin analogs, dopamine agonists and novel chimeric compounds /M. C. Zatelli,

297. M.R. Ambrosio, M. Bondanelli et al. //Eur J Endocrinol. 2007. - Vol. 156. -Issue Suppl 1.-P. 29-35.