Нарушения продукции глюкозы печенью и лептина в патогенезе сахарного диабета 2 типа и их коррекция тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат медицинских наук Триголосова, Ирина Владимировна

• Триголосова, Ирина Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Триголосова, Ирина Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ПАТОГЕНЕЗ, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ РАННИХ НАРУШЕНИЙ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА И САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Основные звенья патогенеза сахарного диабета 2 типа.

1.2. Ранние нарушения углеводного обмена и методы оценки инсулино-резистентности.

1.3. Роль лептина в патогенезе сахарного диабета 2 типа и ранних нарушений углеводного обмена.

1.4. Метформин как базисный патогенетический препарат лечения сахарного диабета 2 типа и ранних нарушений углеводного обмена.

Глава2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ.

2.1. Клиническая характеристика обследуемых больных.

2.2. Оценка физикальных показателей.

2.3. Оценка лабораторных показателей.

2.4. Расчет индексов, использующихся для оценки инсулинорезистент-ности.

2.5. Математическая обработка результатов внутривенного теста толерантности к глюкозе.

2.6. Статистическая обработка полученных результатов.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Количественная характеристика метаболизма глюкозы у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе и нарушенной гликемией натощак.

3.2. Особенности секреции лептина у женщин с избыточной массой тела в зависимости от степени нарушения углеводного обмена.

3.3. Диетотерапия и метформин в коррекции нарушений углеводного обмена и лептинорезистентности.

3.3.1. Терапия метформином в сравнении с лечением только диетой лиц с ранними нарушениями углеводного обмена.

3.3.2. Метформин и диетотерапия при впервые выявленном сахарном диабете 2 типа.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нарушения продукции глюкозы печенью и лептина в патогенезе сахарного диабета 2 типа и их коррекция»

Проблема роста заболеваемости сахарным диабетом 2 типа (СД2) уже несколько десятилетий является одной из самых актуальных в клинической эндокринологии. Данные многочисленных эпидемиологических исследований позволили группе экспертов ВОЗ сделать заключение о том, что развивается эпидемия СД 2, которая обусловлена рядом факторов, в том числе и отсутствием своевременного контроля выявления ранних форм нарушения углеводного обмена (РНУО) - нарушением толерантности к глюкозе (НТГ) и нарушением гликемии натощак (НГН). Известно, что истинная распространённость явного СД2 в несколько раз превышает регистрируемую [171], время от возникновения заболевания до его выявления может достигать 7— 12 лет [63], а около 50% больных СД2 к моменту установления диагноза уже имеют те или иные осложнения этого заболевания [102],

В настоящее время СД2 приобрел размеры эпидемии - в 2010 году прогнозируется увеличение количества больных до 285 млн. человек. Распространенность ранних нарушений углеводного обмена превышает распространенность СД2: по данным, представленным Международной Диабетологиче-ской Федерацией, в 2009 г количество лиц с РНУО к 2010 году достигнет 344 млн. человек, а к 2030 году прогнозируется увеличение их числа до 472 млн. человек [82]. В России в настоящее время по официальным данным -более 2,5 млн. больных сахарным диабетом [7], а число лиц с ранними нарушениями углеводного обмена превышает число больных СД2 приблизительно в два раза [5,12]. Россия занимает четвертое место по распространенности СД2 в мире [82].

Сахарный диабет 2 типа — хроническое заболевание, в значительной степени снижающее качество жизни больных и в конечном итоге являющихся причиной инвалидизации и ранней смерти. Это обусловлено наличием и прогрессированием таких факторов риска развития атеросклероза как дисли-пидемия, висцеральное ожирение, нарушение свертывания крови и АГ [1,18,19].

I .,1

Риск развития СД2 у лиц с РНУО составляет 20-30% в течение ближайших 5-10 лет. [157,59,115]. По результатам множества современных исследований было установлено, что РНУО так же ассоциированы с увеличением риска сердечно - сосудистых осложнений, причем лица с НТГ имеют больший риск их развития[170]. А при развитии СД 2 риск сердечно - сосудистых осложнений по разным данным возрастает в 2-4 раза. Остается малоизученным вопрос о том, как влияет ассоциации РНУО и других сердечно -сосудистых рисков, таких как повышение уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов (ТГ), артериальная гипертензия на частоту развития серьезных кардиоваскулярных осложнений[33,54,79]. Именно поэтому выявление РНУО является чрезвычайно важной задачей в современной диабетологии.

Инсулинорезистентность (ИР) и нарушенная функция (3-клеток, являющиеся основными звеньями патогенеза СД2 [30,76], могут быть обнаружены как при НТГ, так и при НГН [21]. Исследование в ходе внутривенного глюкозотолерантного теста (ВГТТ) секреции инсулина, продукции глюкозы печенью и элиминации глюкозы позволяют определить особенности патогенеза различных вариантов РНУО и разработать новые подходы к их терапии, в частности, с целью снижения риска развития СД2.

Одним из прямых методов, осуществляющим количественное определение ИР, является внутривенный тест толерантности к глюкозе (ВГТТ), позволяющий оценить изменение продукции глюкозы печенью и скорости утилизации глюкозы из крови. Однако ранее не удавалось продемонстрировать определение продукции глюкозы печенью на фоне проведения ВГТТ. Применение уникальной методики математического анализа с определением показателей скорости элиминации глюкозы из крови (¿-индекса) и показателя продукции глюкозы печенью (^-индекса) позволит оценить изменение продукции глюкозы печенью и скорости утилизации глюкозы из крови [14,15] и поможет изучить особенности патогенеза развития различных форм

РНУО и СД2, а также уточнить вклад различных видов терапии в нормализацию метаболических процессов у лиц с РНУО и больных СД 2.

Метаболические изменения при СД2 не ограничиваются только нарушениями углеводного обмена. Особый интерес в патогенезе развития СД2 представляют адипокины жировой ткани, в частности, лептин, секреция которого повышается при ожирении [11,38]. По данным современных исследований патофизиологические механизмы секреции лептина и инсулина взаимосвязаны [67,85,91]. Большой интерес для исследователей представляет постпрандиальный ответ лептина, так как его адекватное функционирование в этот период, по всей вероятности, способствует снижению аппетита, обеспечивает полноценное окисление СЖК, а также способствует элиминации глюкозы [26, 150]. Изучение особенностей секреции лептина у лиц с избыточной массой тела без нарушений углеводного обмена, с РНУО и больных СД2 позволит уточнить патогенетическое значение лептина в развитии СД2.

Цель лечения сахарного диабета 2 типа — это предотвращение микро- и макрососудистых осложнений. В 2008 году был опубликован консенсус Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению диабета, согласно которому при установлении диагноза СД2 метформин назначается одновременно с диетой и режимом физической активности [123]. В 2009 году Американская диабетическая ассоциация опубликовала рекомендации, согласно которым метформин рекомендован лицам, имеющим НТГ и НГН, ожирение и еще один фактор риска сердечнососудистых заболеваний [151]. В России применение метформина для лечения РНУО находится на этапе исследования. Проведение собственного исследования оценки эффективности и безопасности применения метформина у лиц с РНУО является актуальным т.к. позволит расширить показания для применения данного препарата при РНУО. А исследование продукции глюкозы печенью и элиминации глюкозы на фоне лечения метформином позволит уточнить механизм действия метформина при СД2 и РНУО, в частности, в условиях углеводной нагрузки.

Ряд сахароснижшощих препаратов (сульфонилмочевины, тиазолидин-дионы, инсулин) улучшая гликемический контроль, в то время как метфор-мин снижает аппетит и, соответственно, вес. Снижение веса является важным компонентом лечения СД2 и РНУО, т.к. ассоциировано со снижением кардиоваскулярного риска. По данным многолетнего перспективного исследования ЦКР08, проведенного в Великобритании в 1987-97 гг., метформин — это единственный сахароснижающий препарат, который снижает риск макрососудистых осложнений и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у больных СД2 с ожирением, независимо от влияния на гликемию [161], а также препятствует увеличению веса. Существуют работы, в которых отмечено снижение веса и аппетита на фоне лечения метформином [103,132]. Полагают, что данный эффект метформина может быть связан со снижением лептинорезистентности, которая возникает при ожирении [95,132]. Изучение динамики лептина на фоне лечения метформином у лиц с РНУО и больных СД2 позволит косвенным образом оценить роль метформина в снижении лептинорезистентности.

Итак, оценка метаболических нарушений при РНУО, позволит изучить особенности патогенеза ИР у лиц с РНУО, а определение точек воздействия метформина при помощи ВГТТ позволит расширить область применения метформина не только при СД 2 типа, но и при РНУО. Оценка секреции лептина у лиц с избыточной массой тела, РНУО и больных СД 2 типа, а также оценка изменения секреции лептина на фоне лечения метформином является малоизученным вопросом и позволит определить участие лептина в патогенезе СД 2 типа и РНУО.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценить роль нарушения продукции глюкозы печенью и секреции леп-тина в патогенезе РНУО и впервые выявленного СД2 и механизм сахарос-нижающего эффекта метформина в условиях углеводной нагрузки.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Оценить особенности метаболических нарушений (продукции глюкозы печенью и элиминации глюкозы) при РНУО в условиях внутривенного глюкозотолерантного теста.

2. Оценить особенности секреции лептина натощак, а также в ВГТТ у женщин с РНУО и впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа.

3. Изучить динамику продукции-глюкозы печенью и лептина на фоне лечения метформином у лиц с РНУО и СД2.

4. Оценить эффективность и безопасность применения метформина у лиц с РНУО и больных впервые выявленным сахарным диабетом с помощью определения динамики основных показателей углеводного и липидного обмена.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Представлена количественная характеристика продукции глюкозы печенью и элиминации глюкозы при РНУО в условиях углеводной нагрузки, которая согласуется с теоретическими представлениями об особенностях метаболизма глюкозы при различных формах РНУО.

Выявлено, что с усугублением степени нарушения углеводного обмена продукция лептина натощак снижается в связи с прогрессированием относительной инсулиновой недостаточности. Впервые представлена сравнительная характеристика изменения уровня лептина после внутривенной нагрузки глюкозы у больных СД2 типа и лиц с РНУО, что позволило предложить новую концепцию взаимодействия лептина и инсулина в условиях углеводной нагрузки.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Количественная оценка продукции глюкозы печенью и элиминации глюкозы позволит более точно оценивать ведущие механизмы развития РНУО и назначить патогенетически обоснованную терапию при различных формах РНУО.

Подтверждена взаимосвязь между лептином и индексом ИР НОМА, что указывает на возможность использования определения лептина в оценке ИР. Снижение лептинорезистентности на фоне лечения метформином у больных СД2 позволит в будущем использовать этот препарат для лечения не только инсулинорезистентных, но и лептинорезистентных состояний.

Применение метформина при РНУО заметно чаще (на 20%) вызывает обратное развитие РНУО, по сравнению с лицами, находящимися только на диетотерапии, что подтверждает представленные в литературе данные о целесообразности использования метформина в терапии РНУО.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД СОИСКАТЕЛЯ

Личный вклад соискателя выражался в планировании и реализации всех этапов работы: отборе больных с ожирением без нарушения углеводного обмена, ранними нарушениями углеводного обмена, сахарным диабетом 2 типа для исследования, разработке и выполнении комплекса обследования, проведения лечения, динамического наблюдения и оформления необходимой документации. Автор лично выполнил работу по анализу, количественной оценке, систематизации, классификации и статистической обработке материалов. Проведенный автором анализ полученных результатов позволил сделать обоснованные выводы и представить практические рекомендации по результатам выполненной работы.

РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

По материалам диссертационного исследования подготовлено два учебно-методических пособия: «Метформин - препарат выбора в лечении сахарного диабета 2 типа», учебное пособие; «Современная стратегия лечения сахарного диабета 2 типа», пособие для врачей. Результаты диссертационного исследования внедрены в практику отделения терапевтической эндокринологии МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, Данные диссертационного исследования применяются в учебном процессе на кафедре эндокринологии ФУ В ГУ МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертации доложены и обсуждены на совместной научно-практической конференции отделения терапевтической эндокринологии и кафедры эндокринологии МОНИКИ (10 марта 2010г.)

Результаты работы представлены в постерных докладах на 3 Международной конференции по современным технологиям1 и лечению диабета (Базель 10-13 февраля 2010 г), 6 Всемирном конгрессе по диабету и его осложнениям (Дрезден 08 апреля - 11 апреля 2010 г), 3 Всемирном конгрессе по диабету, ожирению и артериальной гипертензии (Прага 13-16 мая 2010 г).

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ, изданных в отечественной (8) и в зарубежной (3) печати.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Триголосова, Ирина Владимировна

ВЫВОДЫ

1. Использование ВГТТ, в котором определяется продукция глюкозы печенью и элиминация глюкозы, в комбинации с известными параметрами чувствительности к инсулину НОМА, С>1ЛСК1 и МАТ81ЮА позволяет раскрыть интимные механизмы развития СД2 на ранней стадии, в частности, установлено, что ведущим патогенетическим механизмом изолированной НГН является гиперпродукция глюкозы печенью, а изолированной НТГ -периферическая инсулинорезистентность. При комбинации НТГ+НГН нарушение секреции инсулина усугубляется - исчезает первая фаза секреции инсулина, а во вторую фазу пик секреции отодвигается к 40 мин.

2. У женщин с ожирением и без нарушения углеводного обмена, уровень лептина плазмы натощак повышен (42,0 [22,0-60,0] нг/мл) и он существенно снижается, когда присоединяются РНУО (29,1 [13,5-45,2] нг/мл) или сахарный диабет (21,1 [13,6-39,0] нг/мл), что связано с нарастанием инсулиновой недостаточности. Положительная корреляция между уровнем лептина плазмы натощак и НОМА (г=0,3, р<0,05) указывает на связь лептина и инсулинорезистентности.

3. Степень снижения лептина через 2 часа в ВГТТ прямо зависит от инсулинемии - в группе лиц с РНУО оно было более выражено по сравнению с группой больных СД2 (23,1% и 11 %, соответственно, р=0,02), а в группе больных СД2 наибольшее снижение лептина наблюдалось в подгруппе с умеренной декомпенсацией диабета (НЬА1с 7-8,5%). И внутри группы РНУО наблюдается положительная корреляции между степенью снижения лептина и площадью под инсулинемической кривой (г=0,4, р<0,05). Положительная корреляции между степенью снижения лептина и процентом увеличения инсулина плазмы через 70 минут в ВГТТ у больных СД2 (г=0,5,р<0,05) указывает на зависимость лептинемии от второй фазы секреции инсулина.

4. Медиана НЬА1с у лиц с НГН (6,2 [5,5-6,7]%) была выше, чем в группе лиц с НТГ (5,8 [5,5-6,6]%). Соответственно и доля лиц с НЬА1с менее 6% оказалась больше в группе НТГ (45%), чем в группе НГН (33%). Это свидетельствует о том, что у лиц с изолированной НТГ обычное питание, как правило, не сопровождается хронической гипергликемией, достаточной для гликирования гемоглобина.

5. Терапия метформином заметно чаще вызывает обратное развитие РНУО по сравнению с диетотерапией. Этот эффект реализуется путем подавления гиперпродукции глюкозы печенью (по данным ВГТТ продукция глюкозы печенью снизилась на 20% от исходного показателя).

6. У больных с впервые выявленным СД2 метформин в большей степени снижает HbAlc (0,9%), чем только диетотерапия (0,1%) (р<0,005). В группе лечения метформином отмечалось выраженное снижение 11111 - на 15,6 [4,0-39,4]%, а в группе контроля (без метформина) - только на 3,1 [-17,6-22,8]% (р<0,05). Метформин способствует снижению лептинорезистентности у больных СД2, что косвенно подтверждается снижением уровня лептина на фоне лечения с 19,6 [11,7-27,9] нг/мл до 12,1 [7,9-23,0] нг/мл (р<0,05), независимо от снижения массы тела.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНД АЦИИ

1. Определение гликированного гемоглобина, у лиц с ранними нарушениями углеводного обмена может дать дополнительную информацию о степени нарушений углеводного обмена и составить индивидуальный план профилактических мероприятий.

2. Показано, что у женщин содержание лептина в сыворотке крови имеет достоверную сильную прямую связь с индексом ИР НОМА-К, что может служить информативным критерием для оценки ИР и контроля адекватности терапевтических вмешательств у пациентов с инсулинорезистентностью, а также помочь в разработке дополнительных диагностических критериев метаболического синдрома.

3. Высокая распространённость сахарного диабета 2 типа обуславливают необходимость выявления ранних нарушений углеводного обмена, а также своевременной медикаментозной коррекции последних. Использование метформина в дозе 1700 мг/сутки в сочетании с коррекцией образа жизни является достаточно эффективным средством для предотвращения прогресси рования ранних нарушений углеводного обмена в сахарный диабет 2 типа.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Триголосова, Ирина Владимировна, 2010 год

1. Аметов A.C., Демидова Т.Ю., Целиковская A.JI. Влияние лептина на регуляцию массы тела // Consilium medicum: Журнал доказательной медицины для практикующих врачей. 2001. Т.2, №3. - С. 309 - 316.

2. Аметов A.C., Демидова Т.Ю., Целиковская A.JI. Ожирение и сердечнососудистые заболевания // Терапевтический архив. 2001. - №8. - С. 69 — 72.

3. Бойцов С.А., Голощапов A.B. Связь основных параметров метаболического сердечно-сосудистого синдрома со степенью нарушения углеводного обмена и выраженностью абдоминального ожирения у мужчин // Артериальная гипертензия. 2003.- №9, №2

4. Бугрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению // РМЖ. 2001. - Том 9. - № 2,

5. Вайчулис И.А., Шапошник И.И., Вайчулис Т.Н. Результаты скрининга сахарного диабета и других нарушений углеводного обмена среди работающего населения Челябинска // Сахарный диабет. 2006. - №4. - С. 51-С.55.

6. Гинзбург М.М., Козупица Г.С., Значение распределения жира при ожирении // Проблемы эндокринологии. 1996. - Т.42 - №6. С 30-34.

7. Дедов И.И. Резолюция ООН по сахарному диабету // Сахарный диабет. — 2007. №1. - С.2 - 3.

8. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Ожирение. М. МИА. — 2004. С. 53-62.

9. Дедов И.И., Балаболкин М.И., Мамаева Г.Г. и соавт. Инсулиновая резистентность и роль гормонов жировой ткани в развитии сахарного диабета: Пособие для врачей. М.: ГУЛ «Медицина для Вас», 2005. - С. 31-С.57.

10. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцова Т.И. Патогенетические аспекты ожирения // Ожирение и метаболизм. 2004. - №1. - С.З - 9.

11. Дедов И.И., Чазова Т.Е., Сунцов Ю.И. Эпидемиология сахарного диабе-та//М.: «Медицина для Вас», 2003. С. 3- 6, С.36- 37, С.45- 50.

12. Демидова Т.Ю., Галиева О.Р. Профилактика и управление предиабе-тическими нарушениями углеводного обмена у больных с метаболическим синдромом // Ожирение и метаболизм. 2007. - №4 (13). - С. 19-24.

13. Древаль A.B. Двумерный параметр кинетики глюкозы в диагностике сахарного диабета //Лабораторное дело. 1988. - №4. с. 47-54.

14. Древаль A.B. Идентификация параметров одночастевых моделей внутривенного теста толерантности к глюкозе (обзор литературы)//Лабораторное дело.- 1988.-№1.- С. 3-8.

15. Оганов Р. Г., Александров А. А. Гиперинсулинемия и артериальная гипертония: возвращаясь к выводам United Kingdom Prospective Diabetes Study. Русский медицинский журнал 2002; 10; 11: 486 491.

16. Панков Ю. А. Жировая ткань как эндокринный орган, регулирующий рост, половое созревание и другие физиологические функции. Биохимия 1999; 64 (6): 725—734.

17. Панкрушина А.Н., Караева Е.В., Козырева Л.А. К вопросу о взаимосвязи жироотложения и дислипидемии у больных ИБС // Вест. ТвГУ. Сер. Биология и экология.2005. Вып. 1. С. 67 71.

18. Панкрушина А.Н., Козырева Л.А., Панкрушина Н.П. Изучение влияния комплексной терапии на обмен липидов у больных ИБС // Вестн. ТвГУ. Сер. Биология и экология. 2007. Вып.6. С. 85 90.

19. Старостина Е.Г., Древаль A.B. Бигуаниды в лечении сахарного диабета. -М.: Мед.практика, 2000. С. 13-15.

20. Abdul-Ghani M.A., Tripathy D., DeFronzo R.A. Contributions of p-cell dysfunction and insulin resistance to the pathogenesis of impaired glucose tolerance and impaired fasting glucose/ZDiabetes Care. 2006. - Vol. 29. - P.1130-39.

21. Ader M., Ni T.C., Bergman R.N. Glucose effectiveness assessed under dynamic and steady state conditions: comparability of uptake versus production components// JClin Invest.- 1997. Vol.99.-P. 1187-1199.

22. Anderwald C., Muller G., Koca G., et al. Short-term leptin-dependent inhibition of hepatic gluconeogenesis is mediated by insulin receptorsubstrate-2// Mol. Endocrinol. -2002. Vol.16. -P. 1612-28.

23. Bailey C.J., Turner R.C. Metformin// N. Engl. J. Med. 1996. - № 334. P. 574-579.

24. Beltowski J, Wojcicka.G, Jamroz A. Leptin decreases plasma paraoxonase 1 (PON1) activity and induces oxidative stress: the possible novel mechanism for proatherogenic effect of chronic hyperleptinemia // Atherosclerosis. — 2003. №70 -P. 21-29.

25. Bergman R. Non-esterified fatty acids anl the liver: why is insulin secreted into the portal vien? // Diabetologia 2000. Vol.43. - P. 946-953.

26. Bergman R.N., Saccaro D.J., Watanabe R.M., et al. Minimal model-based insulin sensitivity has greater heritability and a different genetic basis than homeostasis model assessment or fasting insulin // Diabetes. 2003. - Vol. 52. - P. 216874.

27. Berti L., Gammeltoft S. Leptin stimulates glucose uptake in C2C12 muscle cells by activation of ERK2// Mol Cell Endocrinol. 1999 - Vol.25. - 157(1-2). - P. 121-30

28. Bjorbaek C., Kahn B. B. Leptin signaling in the central nervous system and the periphery/ZRecent Prog. Horm. Res. 2004. - № 59. - P. 305-31.

29. Boden G., Chen X., Capulong E., Mozzoli M. Effects of free fatty acids on gluconeogenesis and autoregulation of glucose production in type 2 diabetes // Diabetes. 2001. - Apr. Vol.50(4). - P. 810-6.

30. Boden G., Shulman G.I. Free fatty acids in obesity and type 2 diabetes: defining their role in the development of insulin resistance and beta-cell dysfunction// Eur. J. Clin. Invest. 2002. - Jun,32 - Suppl. 3. P. 14-23.

31. Bolen S., Feldman L., Vassy J., et al. "Systematic review: comparative effectiveness and safety of oral medications for type 2 diabetes mellitus" // Ann. Intern. Med. 2007. - Vol. 147 (6). - P. 386-99.

32. Borba-Murad G.R., Mario E.G., Bassoli B.K., et al. Comparative acute effects of leptin and insulin on gluconeogenesis and ketogenesis in perfused rat liver//Cell. Biochem. Funct. 2005. - Vol. 23. - P. 405-413.

33. Bray G.A. Etiology and pathogenesis of obesity // Clin Cornerstone. — 1999. -№2(3).-C. 1-15.

34. Brown J.B., Pedula M.S., Barzilay J., et al. Lactic acidosis rates in type 2 diabetes //Diabetes Care. 1998. - Vol. 21. - P. 1659-63.

35. Brunzell JD, Robertson RP, Lerner RL, et al. Relationships between fasting plasma glucose levels and insulin secretion during intravenous glucose tolerance tests //J. Clin. Endocrinol. Metab. -1976. Vol. 42. - P. 222-229.

36. Buyukbese M. Cetinkaya A., Kocabas R. Leptin levels in obese women with and without type 2 diabetes mellitus // Mediators of Inflammation. — 2004. Vol. 13(5/6).-P. 321-325.

37. Cazzaniga M., Bonanni B., Guerrieri-Gonzaga A., et al. Is it Time to Test Metformin in Breast Cancer Clinical Trials? // Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. 2009. - № 18. - P. 701.

38. Ceddia R.B., Lopes G., Souza H.M., et al. Acute effects of leptin on glucose metabolism of in situ rat perfused livers and isolated hepatocytes // Int. J. Obes. -1999. Vol.23. - P. 1207-12.

39. Ceddia, R. B., Koistinen, H. A., Zierath, J. R., et al. Analysis of paradoxical observations on the association between leptin and insulin resistance // FASEB J.-2002.- №16.-P. 1163-1176.

40. Cherrington A.D. Control of glucose uptake and release by the liver in vivo / /Diabetes. 1999. - Vol. 48. - P. 1198 -214,

41. Cherrington A.D., Stevenson R.W., Steiner K.E., et al. Insulin, glucagon, and glucose as regulators of hepatic glucose uptake and production in vivo // Diabetes Metab. Rev. 1987. - №3. - P. 307-332.

42. Chiu HC, et al. A novel mouse model of lipotoxic cardiomyopathy // J. Clin. Invest. -2001. 107. - C.813-822.

43. Corica F, Corsonello A., Ientile R., et al. Leptin and norepinephrine plasma concentrations during glucose loading in normotensive and hypertensive obese women // Am. J Hypertens. 2001. - №14. - P.619-626.

44. Couillard C., Mauriege P., Prud'homme D., at al. Plasma leptin response to an epinephrine infusion in lean and obese women // Obes. Res, 2002. - №10. — P. 613.

45. Crane C., Akhter N., Johnson B.W., et al. Fasting and Glucose Effects on Pituitaiy Leptin Expression: Is Leptin a Local Signal for Nutrient Status? // Journal of Histochemistry and Cytochemistry. 2007. - Vol.55 (10). - P. 1059-1073,

46. Daniel E. Flanagan A, Julian C. Vaile Gender differences in the relationship between leptin, insulin resistance and the autonomic nervous system //Regulatory Peptides. 2007. - Vol. 140. - P. 1-2, 37-42.

47. Daousi C., Casson I.F., Gill G.V., et al. Prevalence of obesity in type 2 diabetes in secondary care: association with cardiovascular risk factors // Postgrads. Med. J. — 2006; Vol. 82. - P. 280- 84.

48. Davies M.J;, Raymond N.T., Day J.L., et al. Impaired glucose tolerance and fasting hyperglycaemia have different characteristics // Diabet. Med. — 2000. -Vol. 17. — P.433—440.

49. DeFronzo R.A., Ferrannini E., Simonson D.C. Fasting hyperglycemia in non-insulin-dependent diabetes mellitus: contributions of excessive hepatic glucose production and impaired tissue glucose uptake// Metabolism. — 1989. Vol. 38. - P. 387-395. .

50. DeFronzo RA. Lilly Lecture. Thé triumvirate: beta cell, muscle, liver. A collusion responsible for NIDDM // Diabetes. 1988. - Vol. 37. - G. 667-687.

51. DeFronzo RA. Pathogenesis of type 2 diabetes mellitus: metabolic and molecular implications for identifying diabetes genes // Diabetes. 1997.- №5. — P.l 17-269.

52. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin // N. Engl. J. Med. 2002. -Vol . 346.-C. 393-403.

53. Dinneen SF, Maldonado D 3rd, Leibson GL, et al. Effects of changing diagnostic criteria on the risk of developing diabetes // Diabetes Care. 1998 — Vol. 21. — P.1408—1413.

54. Dreval A.V. An indirect estimation of hepatic glucose production in IVGTT; simple and reliable calculation of glucose kinetics parameters/ZDiabetes and Metabolism, 18th International Diabetes Federation Congress. Paris. 2003. Abstract 1934.

55. Dreval A.V. Seven subtypes of diabetes mellitus revealed in IVGTT//European Congress of Endocrinology. Absract book, 3-7 Sept 2005, Goteborg, Sweden. P.74.

56. EguchiM., Shrivastava S., Lyakhovsk N., et al. Control of fatly acid metabolism by leptin in L6 rat myoblasts is regulated by hyperinsulinemia If Endocrinol. Invest. 2007. - Mar. - 30 (3):192-9.

57. Engelgau M.M., Narayan V., Herman W. Screening for type 2 diabetes // Diabetes care. 2000. - Vol. 23. - №10. - P. 1563 - 80.

58. Eurich D.T., McAlister F.A., Blackburn D.F., et al. Benefits and harms of antidiabetic agents in patients with diabetes and heart failure: systematic review // BMJ. 2007. - Vol.335. - P.7618 - 497.

59. Flanagan D.E., Vaile J.C. Gender differences in the relationship between leptin, insulin resistance and the autonomic nervous system // Regulatory Peptides. -2007.-Vol. 140. P.37-42.

60. Fried S.K., Ricci M.R., Russell C.D., et al. Regulation of leptin production in humans//J.Nutr. -2000. Vol.130. - P. 3127S-3131S.

61. Fruehwald-Schultes B, Oltmanns KM, Kern W, Born J, Fehm HL, Peters A The effect of experimentally induced insulin resistance on the leptin response to hyperinsulinaemia // Int J Obes Relat Metab Disord. 2002. - Vol.26. - P.510-516.

62. Fruhbeck G. Intracellular.signaling pathways activated by leptin // Biochem. J. 2006; - Vol.393. - P. 389-391.

63. German J., Kim F., Schwartz G. J., et al. Hypothalamic Leptin Signaling Regulates Hepatic Insulin Sensitivity via a Neurocircuit Involving the Vagus Nerve // Endocrinology. 2009: - Vol:150. - №10. - P.4502-11.

64. Ghilardi N, Ziegler S, Wiestner A, et al. Defective STAT signaling by the leptin receptor in diabetic mice // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1996. - Vol. 93. - P. 6231-6235.

65. Global Guideline for Type 2 Diabetes International Diabetes Federation. -2005.-P. 35-36

66. Golay A. Metformin and body weight// International Journal of Obesity. -2008.-Vol. 32.-P. 61-72.

67. Haffher S.M. Mkkanen L., Rainwater D.L. et al. Is leptin concentration associated with insulin resistance syndrome in nondiabetic men? // Obes. Res. -1999. №7. - P. 164-169.

68. Haffher Steven M. Abdominal obesity, insulin resistance, and cardiovascular risk in pre-diabetes and type 2 diabetes // Eur Heart J .- 2006. № 8. - P. B20-B25.

69. Hawkins M., Barzilai N., Liu R., Hu M., et al. Role of the glucosamine pathway in fat-induced insulin resistance //J. Clin. Invest. 1997. - Vol.99. №9. - P. 2173-82.

70. Hoist J J., Gromada J., Nauck M.A. The pathogenesis of NEDDM involves a defective expression of the GIP receptor// Diabetologia. 1997. - Vol.40. - P. 98486.

71. Hundal R., Krssak M., Dufour S., et al. Mechanism by which metformin reduces glucose production in type 2 diabetes // Diabetes. 2000. - Vol.49. - №12.-P. 2063-9.

72. IDF Diabetes Atlas, 4th ed. International Diabetes Federation. 2009

73. IDF Diabetes Atlas/Third ed. Brussels: International Diabetes Federation. -2006

74. Inhistro S., Bertoli G.,Zannete G., et al. Evidence of higher insulin resistence in NIDDM patients with ishaemic heart disease // Diabetologie 1994. - Vol.37. -№6.-P. 597-603.

75. Iritani N., Sugimoto T., Fukuda H. Gene expressions of leptin, insulin receptors and lipogenic enzymes are coordinately regulated by insulin and dietary fat in rats // J. Nutr. 2000. - Vol. 130. - P.l 183-1188.

76. Jensen Michael D. Adipose tissue as an endocrine organ: implications of its distribution on free fatty acid metabolism // Eur. Heart. J. -2006. №8. - P.13-19.

77. Jiralerspong S., Palla S.L., Giordano S.H., et al. Metformin and pathologic complete responses to neoadjuvant chemotherapy in diabetic patients with breast cancer // J. Clin. Oncol. 2009. - Vol. 19. - P.64 -70.

78. Johansen K. Efficacy of metformin in the treatment of NIDDM: meta-analysis // Diabetes Care. 1999. - Vol.22. - P.33-37.

79. Johnston P, Sheu WH, et al. Effect of metformin on carbohydrate and lipoprotein metabolism in NIDDM patients // Diabetes Care. 1990. - Vol. - №13. P. 1-8.

80. Kahn S.E., Haffîier S.M., Heise M.A., et al. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy // N. Engl. J. Med. 2006. -Vol. 355.-P. 2427-43.

81. Kevin D. Niswender and Mark A. Magnuson. Obesity and the ß cell: lessons from leptin // The Journal of Clinical Investigation. 2007. -Vol. 117 №10. - 47881.

82. Katz A., Nambi S.S., Mather K., et al. Quantitative insulin sensitivity check index: a simple, accurate method for assessing insulin sensitivity in humans //J. Clin. Endocrinol. Metab.-2000.- Vol.85. P. 2402-2410.

83. Kim Y.D., Park K.G., Lee Y.S., et al. Metformin inhibits hepatic gluconeogenesis through AMP-activated protein kinase-dependent regulation of the orphan nuclear receptor SHP // Diabetes. 2008. - Vol. 57. - №2. - P. 306-14. ■

84. Kirpichnikov D., McFarlane S.I., Sowers J.R. Metformin: an update // Ann. Intern. Med. 2002. - Vol.137. - №1. - P. 25-33.

85. Klein J., Westphal S., Kraus D., et al. Metformin inhibits leptin secretion via a mitogen-activated protein kinase signalling pathway in brown adipocytes // Journal of Endocrinology. 2004. - Vol. 183. - P. 299-307.

86. Klip A., Leiter L.A. Cellular mechanism of action of metformin // Diabetes Care. 1990. - Vol. 13. - №6. - P. 696-704.

87. Kloek C., Haq A.K., Dunn S.L., et al. Regulation of Jak kinases by intracellular leptin receptor sequences // J Biol Chem. 2002. - Vol. 277. - P. 559-63.

88. Koopmans S.J., Frölich M., Gribnau E.H. et al. Effect of hyperinsulinemia on plasma leptin concentrations and food intake in rats // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 1998. - Vol.274. - P. E998-1001.

89. Kosaka K., Kuzuya T., Akanuma Y., Hagura R. Increase in insulin response after treatment of overt maturity onset diabetes mellitus is independent of the mode of treatment // Diabetologia. 1980. - Vol. 18. - P. 23-28.

90. Lahlou N., Clement K., Carel J.C., et al. Soluble leptin receptor in serum of subjects with complete resistance to leptin: relation to fat mass // Diabetes. 2000. -Vol.49.-P. 1347-52.

91. Lam Ni T, Lewis J.T., at al. Leptin Increases Hepatic Insulin Sensitivity and Protein Tyrosine Phosphatase IB Expression // Molecular Endocrinology. 2004. -Vol.10. -P.1210.

92. Lawrence J, Robinson A. Screening for diabetes in general practice // Prev CardioL 2003. - № 6. - P. 78-84.

93. Lee A., Morley J. Metformin decreases food consumption and induces weight loss in subjects with obesity y with type II noninsulin- dependent diabetes // Obes. Res. -1998. № 6. - P.47-53.

94. Lee Y. et al. Metabolic mechanisms of failure of intraportally ransplanted pancreatic beta-cells in rats: Role of lipotoxicity and prevention by leptin //Diabetes. 2007. - Vol. 56. - P.2295-2301.

95. Levy J. R.,Stevens W. The Effects of Insulin, Glucose, and Pyruvate on the Kinetics of Leptin Secretion // Endocrinology. 2001. - Vol. 142. - № 8. - P. 355862.

96. Liu L., Karkanias G.B., Morales J.C., et al. Intracerebroventricular leptin regulates hepatic but not peripheral glucose fluxes // J. Biol. Chem. 1998. -Vol.273.-P. 31160-167.

97. Maingrette F., Renier G. Leptin increases lipoprotein lipase secretion by macrophages: involvement of oxidative stress and protein kinase C // Diabetes. -2003. Vol.52. - P. 2121-2128.

98. Malmstrom R., Taskinen M.R., Karonen S.L., et al. Insulin increases plasma leptin concentrations in normal subjects and patients with NIDDM // Diabetologia. -1996.- Vol. 39.-P. 993-996.

99. Martin BC, Warram JH, Krolewski AS, Bergman RN, Soeldner JS, Kahn RC. Role of glucose and insulin resistance in development of type 2 diabetes mellitus: results of a 25-year follow-up study // Lancet. 1992. - Vol.340. - P.925-929.

100. Masuo K., Katsuya T., Ogihara T., et al. Acute Hyperinsulinemia Reduces Plasma Leptin Levels in Insulin-Sensitive Japanese Men // AJH. 2005. - Vol.18. -P.235-243.

101. Matsuda M., DeFronzo R.A. Insulin sensitivity indices obtained from oral glucose tolerance testing: comparison with the uglycemic glucose clamp // Diabetes Care. 1999. - Vol. 22. - P. 1462-1470.

102. Matthews D.R., Hosker J.P., Rudenski A.S., et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentration in man // Diabetologia. 1985. - Vol. 28.- P. 412-419.

103. Meigs J.B., Muller D.C., Nathan D.M., et al. The natural history of progression from normal glucose tolerance to type 2 diabetes in the Baltimore Longitudinal Study of Aging // Diabetes. -2003. Vol.52.-P. 1475-84.

104. McMaster University Evidence Based Practice centre. Diagnosis, prognosis and treatment of IGT and EFG. Evidence Report 128.

105. Mick GJ, Wang X, Ling Fu C, McCormick KL: Inhibition of leptin secretion by insulin and metoformin in culture rat adipose tissue // Biochim Biophy Acta. -2000. Vol.1502. - P.426-432.

106. Miller J.C., Colagiuri S. The carnivore connection: dietary carbohydrate in the evolution of NIDDM // Diabetologia. 1994. - Vol.37. -№12. - P.1280-6.

107. Minokoshi Y., Alquier T., Furukawa N., et al. AMP-kinase regulates food intake by responding to hormonal and nutrient signals in the hypothalamus // Nature. 2004. - Vol.428. - P.569-74.

108. Morioka Tomoaki, Asilmaz Esra, HuJiang. Disruption of leptin receptor expression in the pancreas directly affects P cell growth and function in mice // The J. Clin. Invest. 2007. - Vol. 117. - № 10. - 1322-1328.

109. Mueller W.M., Gregoire F.M., Stanhope K.L., et al. Evidence that glucose metabolism regulates leptin secretion from cultured rat adipocytes // Endocrinology. 1998.-Vol.139.-P. 551-558.

110. Muller G., Ert J., Ger M., Preibisch G. Leptin impairs metabolic actions of insulin in isolated rat adipocytes // J Biol Chem. 1997. - Vol.272. - P. 1058510593.

111. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B. et al. Medical Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy // Diabetes Care. 2008. - Vol.31. - P. 1-11.

112. National Diabetes Data Group: Classification and diagnosis of diabetes and other categories of glucose intolerance/ZDiabetes. 1979. - Vol.28. - P. 1039-1057.

113. Neel J.V. Diabetes Mellitus: a "thrifty" genotype redendered detrimental by progress // Am. J. Hum. Gen. 1962. - Vol. 14. - № 353-362.

114. Niswender K.D., Magnuson M.A. Obesity and the p cell: lessons from leptin // J. Clin. Invest. 2007. - Vol. 117. - № 10. - P.2753-2756.

115. Obici S.,Wang J., Chowdury R., et al. Identification of a biochemical link between energy intake and energy expenditure // J. Clin. Invest. 2002 — Vol.109 -№12. - P. 1599-605.

116. Ostlund R.E.-Jr., Wang J.W., Klein S., Gingerich R. Relation between plasma leptin concentration and body fat, gender, diet, age, and metabolic covariates // J. Clin. Endocrinol. Metab: 1996. - Vol.81. - P.3909—13.

117. Owen M.R:, Doran E., Halestrap A.P. Evidence that metformin exerts its antidiabetic effects through inhibition of complex. I of the mitochondrial respiratory chain // Biochem J. 2000. - Vol.348. - P.607-14.

118. Pagano C., Englaro P., Granzotto M., et al. Insulin induces rapid changes of plasma leptin in lean but not in genetically obese (fa/fa) rats // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 1997. - Vol. 21. - P. 614-618.

119. Paolisso G., Amato L., Eccellente R., et al. Effect of metformin on food intake in obese subjects // Eur. J. Clin. Invest. 1998. - Vol.28 №6. - P. 441-6.

120. Parker G.J., Lund K.C., Taylor R.P., McClain D.A. Insulin resistance of glycogen synthase mediated by O-linked N-acetylglucosamine //J. Biol. Chem. -2003. Vol.278. - P. 10022-27.

121. Qiao Q., Jousilahti P., Eriksson J., Tuomilehto J. Predictive properties of impaired glucose tolerance for cardiovascular risk are not explained by thedevelopment of overt diabetes during follow-up // Diabetes Care. 2003. - Vol.26. -P.2910-14.

122. Rabbani N, Varma Chittari M, Bodmer CW, Zehnder D, Ceriello A. Increased glycation and oxidative damage to apolipoprotein B100 of LDL in patients with type 2 diabetes and effect of metformin // Diabetes. 2010. - Vol. 12.14-19.

123. Reaven G. M. Pathophysiology of insulin resistance in human disease Physiol. Rev. 1995; 75: 473-486,

124. Reaven G., Abbasi F., McLaughlin T. Obesity, insulin resistance, and cardiovascular disease/ZRecent Prog Horm Res. -2004 -Vol. 59, P.207-223.

125. Rizza R.A., Mandarino L.J., Gerich J.E. Dose-response characteristics for effects of insulin on production and utilization of glucose in man // Am. J. Physiol. -1981. Vol.240 . - P.630-39.

126. Robertson R.P., Harmon J., Tran P.O., et al. Glucose Toxicity in beta-Cells: Type 2 Diabetes, Good Radicals Gone Bad, and the Glutathione Connection // Diabetes. 2003.- Vol. 52 №3. - P.581-7.

127. Sacca L., Orofino G., Petrone A., Vigorito C. Differential roles of splanchnic and peripheral tissues in the pathogenesis of impaired glucose tolerance // J. Clin. Invest. 1984. - Vol.73. - P.1683-87.

128. Sbraccia P, D'Adamo M, Leonetti F, et al. Chronic primary hyperinsu-linaemia is associated with altered insulin receptor mRNA splicing in muscle of patients with insulinoma // Diabetologia. 1996, - Vol.39 №2. - P. 220-5.

129. Sandhofer A., Laimer M., Ebenbichler C.F. et al. Soluble leptin receptor and soluble receptor-bound fraction of leptin in the metabolic syndrome // Obes. Res. -2003. Vol.11. - P.:760-768.

130. Schoeller D.A., Cella L.K., Sinha M.K., Caro J.F. Entrainment of the diurnal rhythm of plasma leptin to meal timing/ /J. Clin. Invest. -1997. Vol. -100. -P. 1882-87.

131. Schoeller D.A., Cella L.K., Sinha M.K., Caro J.F. Entrainment of the diurnal rhythm of plasma leptin to meal timing // J. Clin. Invest. -1997.- Vol. 100:1882-7.

132. Schwartz M.W., Peskind E., Raskind M., et al. Cerebrospinal fluid leptin levels: relationship to plasma levels and to adiposity in humans // Nat. Med. 1996. - № 2. - P.589—93.

133. Shimabukuro M, et al. Lipoapoptosis in beta-cells of obese prediabetic fa/fa rats: Role of serine palmitoyltransferase overexpression //J. Biol. Chem. 1998. -Vol. 273.-P. 32487-490.

134. Shimabukuro M, Zhou Y-T, Levi M, Unger RH. Fatty acid induced JT cell apoptosis: a link between obesity and diabetes // Proc. Natl. Acad. Sci. 1998. -Vol. 95. P. 2498-02.

135. Singh K.A., Boozer C.N., Vasselli J.R. Acute insulin-induced elevations of circulating leptin and feeding inhibition in lean but not obese rats//J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol; 2005. - Vol. 289:- P. 373-79.

136. Sung K.C., Reaven G.M., Kim S.H. Utility of HOMA-{beta} in redicting Diabetes in 12,924 Healthy Koreans // Diabetes Care. 2010. -Vol. 33. -P.200-202.

137. Sweeney G., Keen J., Somwar R., et al. High leptin levels acutely inhibit insulin-stimulated glucose uptake without affecting glucose transporter 4 translocation in 16 rat skeletal muscle cells // Endocrinology.- 2001. Vol.142. - P.4806-12.

138. Szanto I., Kahn C.R. Selective interaction between leptin and insulin signaling pathways in a hepatic cell line // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. - Vol. 97. - P. 2355-60.

139. Tajmir P., Kwan J. J., Kessas M., et al. Acute and chronic leptin treatment mediate contrasting effects on signaling, glucose uptake, and GLUT4 translocation in L6-GLUT4 myc myotubes // J. Cell. Physiol. 2003. - Vol.197. - P. 122-13.

140. The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus: Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus // Diabetes Care. 1997. - Vol. 20. - P.l 183-97.

141. Tomoaki M., Esra A., Jiang H.,et al. Disruption of leptin receptor expression in the pancreas directly affects P cell growthand function in mice // The Journal of Clinical Investigation. 2007. - Vol.117. -№10. - P.2860-68.

142. Toushima Y, Gavrilova O, Yakar S et al Leptin improves insulin resistance and hyperglycemia in a mouse model of type 2 diabetes // Endocrinology. 2005. -Vol.146.-P.4024-35.

143. Tuominen J.A., Ebeling P., Stenman U.H., et al. Leptin synthesis is resistant to acute effects of insulin in insulin-dependent diabetes mellitus patients // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - Vol. 82. - P. 381-382.

144. UK Prospective Diabetes Study Group. Effect of intensive blood glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34) // Lancet. 1998. - Vol. 352. - P. 854-865.

145. Ungar G., Freedman L., Shapiro S. Pharmacological studies of a new oral hypoglycemic drug // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1957. - Vol. 95 №1 -P.190-2.

146. Unger R., Orci L. The Essential Role of Glucagon in the Pathogenesis of Diabetes Mellitus // The Lancet. Jan. 4,1975. - P. 14-16.

147. Unger R. Lipotoxic Diseases // Annu. Rev. Med. 2002. - Vol.53. - P.319-36.

148. Unger R. Minireview: Weapons of Lean Body Mass Destruction: The Role of Ectopic Lipids in the Metabolic Syndrome // Endocrinology. 2003. - Vol.144. - № 12.-P. 5159-65.

149. Utriainen T., Malmstrom R., Makimattila S. et al. Supraphysiological hyperin-sulinemia increases plasma leptin concentrations after 4 h in normal sub-jects//Diabetes 1996; 45: 1364-1366.

150. Vague P, Moulin J-P. The defective glucose sensitivity of the B cell in insulin dependent diabetes. Improvement after twenty hours of normoglycaemia // Metabolism. -1982.- Vol. 31. -P.139-142.

151. Vaag A, Alford F, Henriksen FL, et al: Multiple defects of both hepatic and peripheral intracellular glucose processing contrib utes to the hyperglycemia of NIDDM. // Diabetologia. 1995. - Vol.38. - №3. -P. 326-336.

152. Wahl P.W., Savage P.J., Psaty B.M., et al. Diabetes in older adults: comparison of 1997 American Diabetes Association classification of diabetes mellitus with 1985 WHO classification // Lancet. 1998. - Vol.352. - P.1012-1015.

153. Wang J, Liu R, Hawkins M, Barzilai N, Rossetti L. A nutrient-sensing pathway regulates leptin gene expression in muscle and fat // Nature. 1998. - Vol.393. -P.684.

154. Wang M.Y., Grayburn P., Chen S. et al. Adipogenic capacity and the susceptibility to type 2 diabetes and metabolic syndrome // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2008.- Vol.105. P.6139-44.

155. Weyer C, Hanson RL, Tataranni PA, et al. A high fasting plasma insulin concentration predicts type 2 diabetes independent of insulin resistance. Evidence for a pathogenic role of relative hyperinsulinemia // Diabetes. -2000. Vol.49. -P.2094-01.

156. Weyer C., Bogardus C., Pratley R.E. Metabolie characteristics of individuals with impaired fasting glucose and/or impaired glucose tolerance // Diabetes. -1999. Vol.48. - P. 2197-2203.

157. Winder W.W., Hardie D.G. AMP-activated protein kinase, a metabolic master switgh possible roles in Type 2 diabetes // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab.1999. Vol. 277. - P. 1849-99.

158. W.H.O., Definition, diagnosis and classification of Diabetes Mellitus and its complications.- Geneva, 1999.

159. Yamanouchi T., Sakai T., Igarashi K., et al. Comparison of metabolic effects of pioglitazone, metformin, and glimepiride over 1 year in Japanese patients with newly diagnosed Type 2 diabetes // Diabet. Med. 2005. -Vol. 22. - P. 980-985.

160. Yong-Woon Kim, Jong-Yeon Kim, Yong-Hoon Park, et al. Metformin restores leptin sensitivity in high-fat-fed obese rats with leptin resistance // Diabetes. 2006. - Vol.55. -716-724.

161. Zakrzewska K.E,, Cusin I., Sainsbury A., et al. Glucocorticoids as counter-regulatory hormones of leptin: toward an understanding of leptin resistance // Diabetes. 1997. - Vol. 46. - P.717-719.

162. Zhang Y.Y., Proenca R., Maffei M. et al. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homolog // Nature. 1994. - 372. - P. 425- 28.

163. Zhao A.Z., Shinohara M.M., Huang D. et al. Leptin induces insulin-like signaling that antagonizes cAMP elevation by glucagon in hepatocytes // J. Biol. Chem. 2000. - Vol. - 275 — P. 11348-51

164. Адрес в сети Интернет: www.diabet.ru/ivgtt/ivgtten.htm