Состояние ауторегуляции мозгового кровотока у больных сахарным диабетом 1 типа и микрососудистыми осложнениями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат медицинских наук Кособян, Евгения Павловна

• Кособян, Евгения Павловна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кособян, Евгения Павловна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1 Роль цереброваскулярного поражения в структуре сосудистых осложнений у пациентов с СД1 типа.

1.2 Механизмы развития церебральной ангиопатии при СД 1 типа.

1.2.1 Роль эндотелиальной дисфункции.

1.2.2 Роль нарушения тромбоцитарного звена гемостаза.

1.2.3 Роль гипергликемии.

1.2.4 Роль гипогликемии.

1.2.5 Роль инсулинорезистентности и ожирения.

1.2.6 Влияние артериальной гипертонии.

1.3 Транскраниальная допплерография в диагностике нарушений мозгового кровотока.^'

1.4 Ангиофотоплетизмография в оценке эндотелиальной функции у больных с СД 1 типа.

1.5 Оценка спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов.

1.6 Роль диабетических осложнений в развитии церебральной ангиопатии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Состояние ауторегуляции мозгового кровотока у больных сахарным диабетом 1 типа и микрососудистыми осложнениями»

По данным эпидемиологических исследований, уровень заболеваемости сахарным диабетом 1 типа (СД1) во многих странах мира неуклонно растёт. Диабетические микро- и макрососудистые осложнения приводят к ранней инвалидизации и смертности среди молодого, трудоспособного контингента больных СД1, что безусловно является острой медико-социальной проблемой.

Диабет ассоциируется с повышенным риском развития инфаркта миокарда и ишемического инсульта и с их менее благоприятным исходом [61,89,96,105] по сравнению с лицами без диабета. Микро- и макрососудистые осложнения, приводящие к развитию сердечнососудистых и цереброваскулярных заболеваний, являются основной причиной инвалидизации и летальности среди молодого трудоспособного населения, страдающего СД1. В структуре поражения органов-«мишеней» недостаточно внимания уделяется церебральной ангиопатии, неизбежно приводящей к формированию хронической ишемии головного мозга, увеличивая риск развития острых сосудистых мозговых катастроф. Церебральная ангиопатия включает нарушения сосудистого тонуса, макро-и микроангиопатию, является частью генерализованных сосудистых осложнений, наблюдающихся при диабете; и более частый неблагоприятный исход у этих больных может быть обусловлен системным характером сосудистого поражения и негативным влиянием гипергликемии на течение ишемического процесса [89,105]. Однако в настоящее время механизмы развития цереброваскулярного поражения и их роль в сочетанной сосудистой патологии при СД1 изучены недостаточно. Современные представления о механизмах развития ангиопатий основываются на признании значения нарушений функции тромбоцитов, избыточной продукции свободных радикалов, изменений структуры и функции эндотелия микрососудов [22]. В частности, результаты ряда экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что в патогенезе церебральной ангиопатии при СД 1 существенную роль играют гипер- и гипогликемия, гиперинсулинемия, эндотелиальная дисфункция, нарушение динамического равновесия тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза, снижение атромбогенности сосудистой стенки [22]. Ведущим звеном патогенеза поражения мозга является хроническая гипоксия, приводящая к снижению местного кровотока и нарушению капиллярной проницаемости, поражению симпатических вазомоторных нервов, нарушению в свертывающей и антисвертывающей системах крови [106]. Отсутствие чётких алгоритмов диагностики и точных критериев формирования сосудистой мозговой патологии делает актуальным необходимость оценки состояния мозговой гемодинамики, поиска взаимосвязей между маркёрами церебральной ангиопатии и ангиопатиями другой локализации для косвенной оценки состояния мозгового сосудистого бассейна, а так же формирования групп риска развития хронической ишемии головного мозга для практикующего врача.

Цель исследования

Целью нашей работы являлось выявление взаимосвязи развития сочетанной патологии сосудов мозга и микроангиопатий другой локализации у пациентов с СД1, и оценить роль дисфункции эндотелия и нарушения тромбоцитарного гемостаза в развитии сочетанного поражения органов-«мишеней».

Задачи

1. Оценить параметры кровотока в средней мозговой артерии, величину церебрального перфузионного резерва у больных с СД1.

2. Определить взаимосвязь и частоту сочетания нарушения ЦПР с диабетической нефро- и ретинопатией.

3. Оценить влияние упруго-эластичных свойств сосудов, артериальной гипертонии, а так же преренесённых ком на показатели ЦПР.

4. Изучить показатели эндотелиальной функции у больных с СД1 в зависимости от наличия и стадии микроангиопатий.

5. Изучить состояние тромбоцитарного гемостаза у больных с СД1 и влияние метаболических факторов (уровень глюкозы и липидов крови) на его показатели.

Научная новизна

Впервые проведена оценка ЦПР как маркёра поражения сосудистого бассейна головного мозга у молодых больных с СД1, определена взаимосвязь между развитием церебральной и почечной ангиопатиями.

Исследование позволило оценить особенности кровотока в СМА у больных с длительностью сахарного диабета более 5 лет.

Впервые показано, что проведение пробы с реактивной гиперемией плечевой артерии может использоваться не только для оценки эндотелиальной функции, но также для оценки риска прогрессирования ангиопатий у молодых больных с СД1.

Впервые проведен анализ тромбоцитарного гемостаза у больных с СД1 с учётом показателей гликемии на момент исследования. Показаны особенности агрегационной активности тромбоцитов у больных с артериальной гипертонией (АГ) и дислипидемией.

Практическая значимость

Установленные взаимосвязи между маркёрами почечной и церебральной ангиопатий позволяют сформировать группу больных с высоким риском развития снижения ауторегуляции мозгового кровотока. Полученные в ходе исследования данные позволяют сформировать группу больных с высоким риском прогрессирования ангиопатий. Полученные данные позволяют использовать методы исследования тромбоцитарного гемостаза для оценки выраженности микрососудистого свёртывания у больных с СД1 с учётом влияния метаболических факторов.

Положения, выносимые на защиту

1. Церебральная сосудистая патология у больных с СД1 характеризуется нарушением механизмов ауторегуляции мозгового кровотока и более выраженным снижением церебрального перфузионного резерва у лиц, имеющих микрососудистые осложнения.

2. Показатели пробы с реактивной гиперемией помимо оценки эндотелиальной функции могут быть использованы для формирования групп риска прогрессирования микрососудистых осложнений СД1.

3. Определение показателей агрегационной активности тромбоцитов в сыворотке крови может использоваться для оценки тяжести внутрисосудистого свёртывания у больных с СД1.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Кособян, Евгения Павловна

Выводы

1. У больных сахарным диабетом 1 типа с длительностью заболевания более 5 лет отмечается нарушение ауторегуляции мозгового кровотока, что обусловлено нарушением адекватного функционирования механизмов ауторегуляции сосудистого тонуса, а не структурными, атеросклеротическими изменениями.

2. Снижение церебрального перфузионного резерва прогрессирует по мере развития микрососудистых осложнений. Наличие диабетической нефропатии увеличивает риск снижения церебрального перфузионного резерва в 1,47 раза (р = 0,048, критерий %2), что указывает на имеющиеся нефро-церебральные взаимодействия.

3. Снижение церебрального перфузионного резерва у больных с перенесёнными комами в анамнезе отмечается в 66% случаев, что может свидетельствовать о влиянии перенесённой гипоксии мозга на нарушение ауторегуляции мозговой гемодинамики.

4. Имеющиеся у больных СД1 признаки утолщения артериальной стенки и увеличение жёсткости магистральных артерий прогрессируют с увеличением длительности заболевания и развития микрососудистых осложнений.

5. У больных СД1, не имеющих признаков поражения микроциркуляторного русла, имеет место эндотелиальная дисфункция, которая усиливается по мере развития и прогрессирования микрососудистых осложнений. Парадоксально высокий прирост амплитуды сигнала на пробе с реактивной гиперемией может свидетельствовать о наличии чрезмерно высокого базального уровня оксида азота, и указывает на высокий риск прогрессирования ангиопатий.

6. У больных СД1 имеются нарушения интенсивности внутрисосудистого свёртывания крови, наиболее информативным маркёром которого является спонтанная агрегация тромбоцитов. Показатели ристоцетин- и АДФ-индуцированной агрегации не отражают тяжесть нарушения системы гемостаза у лиц с гипергликемией натощак (более 7 ммоль/л) на момент исследования. У больных СД1 и наличием АГ отмечаются выраженные нарушения показателей внутрисосудистого свёртывания, усиливающиеся в условиях гипергликемии и гиперхолестеринемии.

Практические рекомендации

1. Больных с СД1 и диабетической нефропатией необходимо рассматривать как группу риска развития нарушения ауторегуляции мозгового кровотока.

2. Больных с СД1, имеющих пародоксально высокий вазодилатационный ответ при проведении пробы с реактивной гиперемией следует рассматривать как группу риска прогрессирования микрососудистых осложнений.

3. Для оценки выраженности микрососудистого свёртывания у больных с СД1 необходимо исследование тромбоцитарного гемостаза с учётом уровня гликемии на момент исследования.

4. Больных с увеличенной спонтанной агрегацией тромбоцитов следует отнести к группе повышенного риска снижения церебрального перфузионного резерва.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кособян, Евгения Павловна, 2012 год

1. Антонова И.В. Сахарный диабет и нарушения мозгового кровообращения // Медицинские новости. -2004. №7. - С.24

2. Балаболкин М.И. Роль гликирования белков, окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений при сахарном диабете. // Сахарный диабет. 2002. - № 4. - С. 8-16.

3. БалудаВ.П. Претромботическое состояние, тромбоз и его профилактика// Тер. архив. -1996. № 12. С. 19 - 22.

4. Балуда В.П., Балуда М.В., Дьянов И.И., Тлепшуков И.К. Физиология системы гемостаза // Медицина. 1995. № 1. - С 243.

5. Баркаган Л.З. Нарушения гемостаза у детей // Медицина. 1993. №2-С. 176.

6. Баркаган З.С. Очерки антитромботической фармакопрофилактики и терапии // Медицина. 2000. -№ 1. - С. 148.

7. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. // Медицина. 2001. -№ 2.- С. 296.

8. Баркаган З.С., Момот А.П. Основы диагностики нарушений гемостаза. // Ньюдиамед. 1999. -№ 3. - С. 224.

9. Белоусов Ю.Б., Намсараев Ж.Н. Эндотелиальная дисфункция как причина атеросклеротического поражения артерий при артериальной гипертензии: методы коррекции // Фарматека. 2004. № 6 (84). - С. 62 -72.

10. БокаревИ.Н. Атеротромбоз — проблема современности //Тромбоз, гемостаз, реология. 2000. - №1. - С. 6 -7.

11. Бышевский А.Ш., Галян С.Л., Елодецова С.Н. //Гематология и трансфузиология. -1995. № 5. С. 9-11.

12. Бышевский А.Щ., Галян С.Л.Дерсенев O.A. Биохимические сдвиги и их оценка в диагностикепатологических состояний. Медкнига. -2002. С.- 320.

13. Варфоломеев С.Д., Мевх А.Т. Простагландины молекулярные биорегуляторы. Медицина 1985 - С. 141.

14. Верещагин Н.В., Моргунов В.А., Гулевская Е.С. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии // Медицина. 1997

15. Воробьев C.B., Мишина Е.В. Сосудодвигательная функция эндотелия при сахарном диабете и артериальной гипертензии // Бюллетень СО РАМН. 2005. 3 (117). - С. 126-130.

16. Габбдсов 3. А., Попов Е.Г., Гаврилов И.Ю., Позин Е.Я., Маркосян P.A. Новый методический подход к исследованию агрегации тромбоцитов in vitro // БЭБМ. 1989. - № 4. С. 437-439.

17. Гаврилов O.K., Макаров В.А., Лагутина Н.Я. Актуальные проблемы гемостаза в клинической практике // Медицина. 1987. - С. 181.

18. Гераскина Л. А., Суслина 3. А., Фонякин А. В. Реактивность сосудов головного мозга у больных дисциркуляторной энцефалопатией на фоне артериальной гипертонии и риск развитиягипоперфузии мозга // Терапевтический Архив. 2001. - №2. - С. 48.

19. Гоголева Е.А., Пастика Ю.В., Калюжная И.Н. Состояние сосудисто-тромбоцчтарного звена гемостаза в магистральных артериях и вен у больных с хроническими ишемическими поражениями мозга // Неврология и психиатрия им. С.С. Корсакова. 2003. - № 9. - С. 128.

20. Гундорова P.A., Чеснокова Н.Б., Кваша О.И., Косакян С.М., Горбачева O.A. Биорегуляторные функции оксида азота и новые перспективы в лечении травм глаза // Офтальмология. 2007. - № 5. -С. 14-17.

21. Гусев Е.И. Проблема инсульта в России. // Неврология и психиатрия им. С.С. Корсакова. 2003. №9. - С. 3-7.

22. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховская J1.B., Киликовский В.В., Айриян Н.Ю. Эпидемиология инсульта в России // Consilium Medicum 2003. -№5. с. 12.

23. Дедов И.И., Шестакова М.В. // Сахарный диабет: Универсум Паблишинг. 2003. — С. 209—222.

24. Демина О.В., Ходонов А.А., Швец В.И., Варфоломеев С.Д. Ж. Биологические мембраны // М -2002. № 19 (3). - С. 115-152.

25. Домашенко М.А. Дисфункция эндотелия в остром периоде ишемического инсульта. //Автореферат с. 8-10.

26. Иванова О.В., Соболева Г.Н., Карпов Ю.А. Эндотелиальная дисфункция — важный этап развитияатеросклеротического поражения сосудов // Терапевтический Архив. 1997. - № 69. - С. 75-78.

27. Идельсон Л.И., Макаров В.А., Жердева JI.B. и др. Методы исследования гемостаза (методические разработки). // Каппа. 1993. -С. 46.

28. Исакова Н.В., Цыбиков Н.Н., Фефелова Е.В. Функциональная активность тромбоцитов и моноцитов у больных Сахарным диабетом 1 типа с неосложнённым течением //Забайкальский медицинский вестник. 2007. № 3. - С. 15-19

29. Кацнельсон J1.A., Форофонова Т. И ., Бунин А.Я. Сосудистые заболевания глаз // Медицинна. 1990. - С. 43-82.

30. Козинец Г.М., Макаров В.А. Исследование системы крови в клинической практике // Триада-Х. 1997. - С. 150-163.

31. Кудряшова О.Ю., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Есть ли основание говорить о «вторичном рождении» фибратов? // Фарматека. -2003. -№ 12.-С. 8-17.

32. Кухтевич И.И. Церебральный атеросклероз // Медицина. 1998. -С. 183.

33. Кухтевич И.И., Животощук B.C., Морозова O.A. Некоторые аспекты патогенеза ишемическихинсультов // Неврология и психиатрия. 1988. - №1. - С. 9.

34. Лагутина П.С., Панченко Е.П. Роль аспирина в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний // Медицина. 2002. -С. 11.

35. Логачева И .В., Иванова И .В., Почепцова Л.В., Цыпляшова И .В., Перевозчикова О.С., Кривилева С.П. Состояние мозговой гемодинамики и цереброваскулярной реактивности у больных артериальной гипертонией // Артериальная гипертензия. 2005 (И). -№4.-С. 27.

36. Манвелов Л. С., В. Е. Смирнов Сахарный диабет как фактор риска цереброваскулярных заболеваний // Неврология и нейрохирургия. 2005. - С 12.

37. Миронов Н.В., Горяйнова, Миронов И.Н. Антиагрегантная и метаболическая терапия во вторичной профилактике инсульта // Кремлевская медицина. Клин, вестник. 2003. - № 3 - С. 10.

38. Назаренко Г.Н., Кашкун А. А. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований // Медицина. 2000. - С. 540.

39. Николаева Н.В., Болотова Н.В., Киричук В.Ф. Состояние тромбоцитарного гемостаза у детей с сахарным диабетом // Сахарный диабет. 2004. - № 3 - С. 1213

40. Парфёнов A.C. Экспресс-диагностика сердечно-сосудистых заболеваний. Проблемы и поиски // Вестник Медеи. 2008. - № 6. - С. 74-82.

41. ПышкинаЛ.И. Диагностика и лечение окклюзирующих поражений магистральных артерий головы // Дисс. Докт. Мед. Наук. Москва - 1992. - С. 26.

42. Ральченко И.В. Роль тромбоцитов, эритроцитов и лейкоцитов в реализации связи междугемостазом и ПОЛ. // Дисс. Докт. Мед. Наук. Уфа 1998.-С. 42.

43. Реброва Г.А., Бержицкая В.В., Василевский В.К. и др. Некоторые факторы старения коллагена in vivo и in vitro // Биомедицинская химия. 2003. (49). - № 2. - С. 128- 137.

44. Руденко Е.В. Функциональные особенности микроциркуляции у больных сахарным диабетом 2 типа с сопутствующей артериальной гипертонией. // Сахарный диабет. 2008. - № 1. - С 28-32.

45. Северина A.C., Галицина H.A., Парфенова Е.В., Пахомова Е.А., Цоколева З.И., Велиткевич Е.А., Ратнер Е.И., Шестакова М.В. Роль дисфункции эндотелия в развитии диабетических макроангиопатий. //Пособие для врачей. 2007. - С. 10-14.

46. Семенютин В.Б., Свистов Д. В. Методы оценки регуляции мозгового кровотока в нейрохирургии // Российскийнейрохирургический журнал. 2005. - № 1. - С. 24-25.

47. Сидоркина А.Н., Сидоркин В.Г., Преснякова М.В. Биохимические основы системы гемостаза идиссеминированное внутрисосудистое свертывание крови // Н. Новгород: ИНИИТО. 2003. - С. 100.

48. Скворцова В.И., Чазова И.Е., Стаховская Л.В. Вторичная профилактика инсульта // Изд-во «ПАГРИ» Москва - 2002. - С. 120.

49. Скворцова В.И. Механизмы повреждающего действия церебральной ишемии и новые терапевтические стратегии // Неврология и психиатрия. 2003. - №9. - С. 20-22.

50. Скворцова В.И. Участие апоптоза в формировании инфаркта мозга. Инсунльт // Неврология и психиатрия. -2001 (2). -№ 8.-С. 12.

51. Спиридонов А. А., Лаврентьев А. В., Морозов К. М., Пирцхалаишвили 3. К. Микрохирургическая реваскуляризация каротидного бассейна // Медицина. 2010. - С 13.

52. Суслина З.А., Танашян М.М. Антиагрегантная терапия при ишемических цереброваскулярных заболеваний. М. 2003, С. 40.

53. Танашян М.М., Ионова В.Г. Малые ишемические инсульты: гемореология и гемостаз //Неврология и психиатрия им. С.С. Корсакова. 2003. - №9. - С. 138.

54. Широков Е.А., Леонова С.Ф. Нарушения гемостаза и реологических свойств крови у больных с высоким риском инсульта // Неврология и психиатрия им. С.С. Корсакова. 2003. - №9. - С. 140.

55. Шпрах В. В. Прогнозирование развития инсульта у больных хронической ишемией головного // Неврология и психиатрия им. С.С. Корсакова. 2003. - №9. - С. 104-105.

56. Щербоносова Т.А. Кавинтон в лечении дисциркуляторных церебральных расстройств у пациентов с ожирением. // Психиатрия и психофармакотерапия. 2001. (3). -№ 2. - С. 24-25.

57. Ясаманова А.Н. Докторская диссертация «Гемостаз и липиды крови при острой и хронической ишемии головного мозга» С. 64.

58. Albert SG, Gomez CR, Russell S, Chaitman BR, Bernbaum M, Kong BA. Cerebral and ophthalmic artery hemodynamic responses in diabetes mellitus. // Diabetes Care. 1993. - Vol 16. - P. 476-482.

59. American Academy of Neurology (1990) Assessment: transcranial Doppler. Neurology 40. P. 680-681.

60. American College of Physicians, American Diabetes Association and American Academy of Ophthalmology. Screening guidelines for diabetic retinopathy. Ann Intern Med 1992; 116:683-685

61. Anderson S., Brenner B.M. Experimental diabetes and hypertensive vascular disease // In: Hypertension Pathophysiology, Diagnosis and Management. 1990. - P. 1677-1687.

62. Argiles J.M., Lopes-Sariano J., Busquets S., Lopes-Sariano F.J. Jorney from cachexia to obesity by TNF // FASEB Journal. 1997. - Vol. 11. -№ 10.-P 743-752.

63. Asplund K, Hagg E, Helmers C, Lithner F, Strand T, Wester PO. The natural history of stroke in diabetic patients. // Acta Med Scand. 1988. -Vol. 207.-P. 417-424.

64. Auer R . N ., Siesjo B .K. Hypoglycaemia: brain neurochemistry and neuropathology // Baillieres. Clin. Endocrinol. Metab. 1993. - Vol. 7, -№ 3.-P. 611-625.

65. Bamford JM, Warlow CP: Evolution and testing of the lacunar hypothesis. // Stroke 1988. - Vol. 19. - P. 1074-1080.

66. Barnett H, Barnett M. Stroke: pathophysiology, diagnosis and management // New York. 1986. - Vol. 2. - P. 67-87.

67. Baumbach GL, Heistad DD. Cerebral circulation in chronic arterial hypertension // Br Rev Hypertens -1998. Vol. 12. - P. 89-95.

68. Ben-Yi L., Shoou-Jeng Y., Chuang-Chien C., Yu-Chou T., Dynamic cerebral autoregulation assessment using chaotic analysis in diabetic autonomic neuropathy // Med Bio Eng Comput. 2008 - Vol. 46. P. 11-19.

69. Blockmans D., Deckmyn H., Vermylen S. Blood Revs // Br Rev Hypertens 1995. - Vol. 9. - P. 143.

70. Boissel J.P., Chesebro J.H. // European Heart Journal 1999. - P. 134.

71. Boulbou, MS; Koukoulis, GN; Makri, ED; Petinaki, EA; Gourgoulianis, Kl; Germenis, AE. Circulating adhesion molecules levels in type 2 diabetes mellitus and hypertension. // Int J Cardiol. 2005. - Vol. 98. -P. 39^4.

72. Buttery L.D.K., Springall D.R., Evans T.J., Parums D.V., Standfield N., Polac J.M. Inducible nitric oxide synthase is present in atherosclerotic vessels and relates to the severity of the lesion // Endothelium (Suppl.) -1995. Vol.3-P. 3-37.

73. Chalmers J., Chapman N. Challenges for the prevention of primary and secondary stroke. The importance of lowering blood pressure and total cardiovascular risk // Blood Pressure. 2001. - Vol. 10. - P. 344-351.

74. Chen H, Zheng Z, Huang Y, Guo K, Lu J, Zhang L, Yu H, Bao Y, Jia W. A microalbuminuria threshold to predict the risk for the development of diabetic retinopathy in type 2 diabetes mellitus patients. PLoS One. 2012; 7 (5): e36718.

75. Cooper LS, Wong TY, Klein R, Sharrett AR, Bryan RN, Hubbard LD, Couper DJ, Heiss G, Sorlie PD. Retinal microvascular abnormalities and MRI-defined subclini-cal cerebral infarction: the Atherosclerosis Risk in Communities Study. Stroke 2006; 37:82-86.

76. Cooper M.E., Gilbert R.E., Jerums G. Diabetic vascular complications // Proc. Austral. Physiol, and Pharmacol. Soc. 1997. - Vol. 28. - № 2. -P.132-141.

77. CroughweU N, Lyth M, Quill TJ, Newman M, Greeley WJ, Smith LR, Reves JG: Diabetic patients have abnormal cerebral autoregulation during cardiopulmonary bypass // Circulation 1990. - Vol. 82 (Suppl. 5) - P. 407105

78. Cuncha-Vaz J.G., Fonseca J.R., Abreu J.R.F., Lima J.J.R. Studies on retinal blood flow. II. Diabetic retinopathy // Arch. Ophthalmol. 1978. -Vol. 96.-P. 809-811.

79. Dandona P, James IM, Woolard ML, Newbury P. Instability of cerebral blood flow in insulin-dependent diabetics. // Lancet 1979. - Vol 2. -P. 1203-1205.

80. Dati F. New Aspects of Laboratory Testing for Hemostasis Disorders/AI. Int. Fed. Clin. Chem. 1996. - Vol. 8. - P. 134.

81. De Chiara S, Mancini M, Vaccaro O, Riccardi G, Ferrara LA, Gallotta G, Postiglione A Cerebrovascular reactivity by transcranial Doppler ultrasonography in insulin-dependent diabetic patients // Cerebrovase Dis. -1993.-Vol. 3.-P. 111-115.

82. Ding Y., Vaziri N.D., Coulson R., Kamanna V S., Roh D D. Effects of simulated hyperglycemia, insulin and glucagons on endothelial nitric oxide synthase expression // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2000. - Vol. 279. -№1.- P. 11-17.

83. Distiller LA, Joffe BI, Melville V, Welman T, Distiller GB Carotid artery intima-media complex thickening in patients with relatively long-surviving type 1 diabetes mellitus. J Diabetes Complications. 2006; 20 (5): 280-284.

84. Distiller LA, Joffe BI, Melville V, Welman T, Distiller GB. Carotid artery intima-m-edia complex thickening in patients with relatively long-surviving type 1 diabetes mellitus. J Diabetes Complications 2006; 20:280284

85. Duckrow RB. Regional cerebral blood flow and glucose utilisation during hyperinsulinemia. // Brain Res. -1988. Vol. 462. - P. 363-366.

86. Dyck PJ. Detection, characterization and staging of polineuropathy assessed in diabetics. Muscle Nerve 1988;11:21-32.

87. Eckert B, Ryding E, Agardh CD. Sustained elevation of cerebral blood flow after hypoglycemia in normal man. // Diabetes Res Clin Pract. -1998.-Vol. 40.-P. 91-100.

88. Eikelboom J.M. Aspirin-resistant thromboxane biosynhesis and the risk of myocardial infarction, stroke, or cardiovascular death in patients at nigh risk for cardiovascular events // Circulation. 2002. - Vol. 105. - P. 1650.

89. Eva Haak Thomas Haak Yael Gruzinger Gunter Krebs Klaus Henning Usadel Klaus Kusterer The Impact of Contralateral Cooling on Skin Capillary Blood Cell Velocity in Patients with Diabetes mellitus // J Vase Res. 1998. -Vol. 35.-P. 245-249.

90. Fulesdi B, Limburg M, Bereczki D, Michels RPJ, Neuwirth G, Legemate D, Valikovics A, Csiba L. Impairment of cerebrovascular reactivity in long-term type 1 diabetes. Diabetes 1997;46:1840-1845.

91. Fulesdi B, Limburg M, Bereczki D, Michels RPJ, Neuwirth G, Legemate D, Valikovics A, Csiba L. Impairment of cerebrovascular reactivity in long-term insulin-dependent diabetes mellitus. // Diabetes. -1997. Vol. 46. - P. 1840-1845.

92. Fulesdi B, Limburg M, Bereczki D, Michels RPJ, Neuwirth G, Legemate D, Valikovics A, Csiba L: Impairment of cerebrovascular reactivity in long-term type 1 diabetes. Diabetes 1997; 46: 1840- 1845.

93. Glowin'ska-OlszewskaB, Urban M,Urban B, Tohvin'ska J, Szadkowska A. The association of early atherosclerosis and reti-nopathy in adolescents with type 1 diabetes: preliminary report. Acta Diabe-tol 2007;44:131-137.

94. Gregorio F, Ambrosi F, Carle F, Boemi M, Boscaro M, Ceravolo MG, Evangelisti L, Bordoni E, Sardu C. Microalbuminuria, brain vasomotor reactivity, carotid and kidney arterial flow in type 2 diabetes mellitus. Diabetes Nutr Metab 2004; 17: 323-330.

95. Grill V, Gutniak M, Bjorkman O, Lindquist M, Stone-Elander S, Seitz RJ, Blomqvist G, Reichard P, Widen L. Cerebral blood flow and substrate utilisation in insulin-treated diabetic subjects. // Am J Physiol. -1990. Vol. 258. - P. 813-820.

96. Hartmann A.F., Jaudon J.C. Hypoglycaemia. // Journal of pediatrics. 1937.- Vol 11. - P. 19-25.

97. He P, Wang J, Zeng M. Leukocyte adhesion and microvessel permeability. //Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2000. - Vol. 278. - P. 1686-1694.

98. Helgason CM. Blood glucose and stroke.// Stroke. 1988. - Vol. 19. -P. 1049-1053.

99. Hoffman WH, Pluta RM, Fisher AQ, Wagner MB, Yanovski JA Transcranial Doppler ultrasound assessment of intracranial hemodynamics in children with diabetic ketoacidosis. // J Clin Ultrasound. 1995. - Vol. 23.-P. 517-523.

100. Ikram MK, De Jong FJ, Van Dijk EJ, Prins ND, Hofman A, Breteler MB, De Jong P. Retinal vessel diameters and cerebral small vessel disease: the Rotterdam Scan Study. Brain. 2006; 129: 182-188.

101. Inoue K, Ozaki Y., Satoh K. Wu Y., Yatomi Y et all. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999. Vol. 256(1). - P. 114-120.

102. Janghorbani M, Hu FB, Willett WC, Li TY, Manson JE, Logroscino G, Rexrode KM. Prospective study of type 1 and type 2 diabetes and risk of stroke subtypes: the Nurses' Health Study. Diabetes Care. 2007; 30 (7): 1730-1735.

103. Jarvisalo MJ, Putto-Laurila A, Jartti L, Lehtimaki T, Solakivi T, Ronnemaa T, Raitakari OT. Carotid artery intima-media thickness in children with type 1 diabetes. // Diabetes. 2002. - Vol. 51. - P. 493^98.

104. JeanBaptiste Michel NO (Nitric oxide) and Cardiovascular Homeostasis // Menarini International Industrie Farmaceutiche Riunite s.r.l. -Paris. -1999.

105. Johnson HM, Douglas PS, Srinivasan SR, Bond MG, Tang R, Li S, Chen W, Berenson GS, Stein JH. Predictors of carotid intima-media thickness progression in young adults: the Bogalusa Heart Study. Stroke. 2007; 38 (3): 900-5.

106. Kamata T, Yokota T, Furukawa T, Tsukagoshi H. Cerebral ischemic attack caused by postprandial hypotension. // Stroke. 1994. - Vol. 25. - P. 511-513.

107. Kannel WB, McGee DL. Diabetes and cardiovascular disease. //JAMA. 1979.-Vol. 241.-P. 2035-2038.

108. Karapanayiotides T, Piechowski-Jo'z'wiak B, Van Melle G, Bogousslavsky J, Devuyst G. Stroke patterns, etiology, and prognosis in patients with diabetes mellitus. Neurology 2004;62:1558-1562.

109. Kastrup J, Rorsgaard S, Parving HH, Lassen NA. Impaired autoregulation of cerebral blood flow in long-term Type 1 (insulin-dependent) diabetic patients with nephropathy and retinopathy. // Clin Physiol. 1986. - Vol. 6. - P. 549-559.

110. Kaya MG, Yarlioglues M, Gunebakmaz O, Gunturk E, Inane T, Dogan A, Kalay N, Topsakal R. Platelet activation and inflammatory response in patients with non-dipper hypertension. Atherosclerosis. 2010; 209(1): 278-82.

111. Kerenyi LL, Fulesdi B, Ficzere A, Kaposzta Z, Valikovics A, Paragh G, Csiba L. Cere-brovascular reserve capacity in patients with hyperlipidemia. J Clin Ultrasound 2000;28:115-121.

112. Knopman DS. Invited Commentary: albuminuria and microvascular disease of the brain a shared pathophysiology. Am J Epidemiol. 2010; 171 (3): 290-291.

113. Kofler, S; Nickel, T; Weis, M. Role of cytokines in cardiovascular diseases: a focus on endothelial responses to inflammation. // Clin Sci. -2005, Vol. 108.-P. 205-213.

114. Kohner E.M., Hamilton A.M., Saunders S.J. et al. The retinal blood flow in diabetes // Dabetologia. -1975. Vol.11. - P.27-33.

115. Kozera GM, Wolnik B, Kunicka KB, Szczyrba S, Wojczal J, Schminke U, Nyka WM, Bieniaszewski L Cerebrovascular reactivity, intima-media thickness, and nephropathy presence in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care. 2009; 32 (5): 878-882.

116. Krishnan S, Short KR. Prevalence and significance of cardiometabolic risk factors in children with type 1 diabetes. J Cardiometab Syndr. 2009; 4 (1): 50-56.

117. Lima de Gusmao-Correia M, Haynes WG: Leptin, obesity and cardiovascular disease. // Curr Opin Nephrol Hypertension. 2004. - Vol. 13.-P. 215-223.

118. Lorenz MW, Markus HS, Bots ML, Rosvall M, Sitzer M. Prediction of clinical cardiovascular events with carotid intima-media thickness: a systematic review and meta-analysis. Circulation. 2007; 115 (4): 459-467.

119. Lorenzi M, Cagliero E. Pathobiology of endothelial and other vascular cells in diabetes mellitus. // Diabetes. 1991. - Vol. 40. - P. 653659.

120. Lorenzi, M. Glucose toxicity in the vascular complications of diabetes: the cellular perspective. // Diabetes Metab Rev. 1992. - Vol. 8. -P. 85-103.

121. Luft D: Therapeutische Strategien bei der dia-betischen Neuropathie: Pathogenetisch be-grtndbare Therapieans^tze der peripheren, sensiblen, symmetrischen Neuropathie // Med Klin. 1996. - Vol. 91. - P. 295-301.

122. Maeda .Y., Lopes A.B., Bydlowski S.P. Cytoskeletal organization and incorporation of beta 3integrin in thrombin-stimulatel platelets effect of acetylsalic. Acid // Clin. Appl. Thromb. Haemost. 1999. Vol. 5. -P. 16-20.

123. Markus HS, Harrison M. Estimation of ce-rebrovascular reactivity using transcranial Doppler, including the use of breath-holding as the vasodilatory stimulus. Stroke 1992;23:669-673.

124. McCall AL. The impact of diabetes on the CNS // Diabetes. 1992. -Vol. 41.-P. 557-570.

125. Mitchell P, Wang JJ, Wong TY, Smith W, Klein R, Leeder SR. Retinal microvascular signs and risk of stroke and stroke mortality. Neurology 2005;65:1005-1009.

126. Molitch ME, DeFronzo RA, Franz MJ, Keane WF, Mogensen CE, Parving HH, Steffes MW, the American Diabetes Association: Nephropathy in diabetes. Diabetes Care 2004;27 (Suppl. l):79-83.

127. Nakanishi N, Suzuki K, Tatara K: Clustered features of the metabolic syndrome and the risk for increased aortic pulse wave velocity in middle-aged Japanese men. // Angiology. 2003. - Vol. 54. - P. 551-559.

128. Nathan DM, Lachin J, Cleary P, Orchard T, Brillon DJ, Backlund J, O'Leary D, Genuth S. Intensive diabetes therapy and carotid intima-media thickness in type 1 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2003; 348: 2294-2303.

129. Nenci G. Eur. Heart J. // Supplements. 1999. - Vol. 1 (suppl. A). P. 27-30.

130. O'Brien J.R. Platelet aggregation. Part II. Some results of light-scattering theory to optical effects associated with morphology of blood platelets // Arch.Biochem. Biophys. 1977. - Vol. 180. - P. 151 -159.

131. Olson J.D. Evaluation of ristocetin-Willibrand factor assy and ristoceticinduced agregation //Amer. J. Clin. Path. 1975. - Vol. 63. - P. 210.

132. Ordu S, Ozhan H, Caglar O, Alemdar R, Basar C, Yazici M, Erden I. Mean platelet volume in patients with dipper and non-dipper hypertension. Blood Press. 2010; 19 (1): 26-30.

133. Pallas F, Larson DF. Cerebral blood flow in the diabetic patient. Perfusion 1996, Vol 11. P 363-370 Lusher T.F., Barton M. Biology of the endothelium.// Clin. Cardiol. - 1997. - Vol. 10 (suppl 11). - P. 3-10.

134. Pardridge WM, Triguero D, Farrel CR. Downregula-tion of blood-brain barrier glucose transporter in experimental diabetes. // Diabetes. -1990. Vol. 39. - P. 1040-1044.

135. Park JY, Takahara N, Gabriele A, Chou E, Naruse K, Suzuma K, Yamauchi T, Ha SW, Meier M, Rhodes CJ, King GL. Induction of endothelin-1 expression by glucose: an effect of protein kinase C activation. // Diabetes. 2000. - Vol. 49. - P 1239-1248.

136. Paulson O.B. Neuronal pH regulation: constant normal intracellular pH is maintained in brain during low extracellular pH induced by acetazolamide -31P-NMR study // J Cereb Blood Flow Metab. 1989. -Vol. 9.-P. 417-421.

137. Paulson OB, Strandgaard S, Edvinsson L. Cerebral autoregulation. Cerebrovascular and brain metabolism reviews // New York: Raven Press. -1990. Vol. 2.-P. 161-92.

138. Pelligrino DA, Albrecht RF. Chronic hyperglycemic diabetes in the rat is associated with a selective impairment of cerebral vasodilatory responses. // J Cereb Blood Flow Metab. 1991. - Vol 11. - P. 667-677.

139. Peppa-Patrikiou M, Scordili M, Antoniou A, Giannaki M, Dracopoulou M, Dacou-Voutetakis C. Carotid atherosclerosis in adolescents and young adults with IDDM. // Diabetes Care. 1998. - Vol. 21. - P. 1004-1007.

140. Petitti DB, Bhatt H. Retinopathy as a risk factor for nonembolic stroke in diabetic subjects. // Stroke. 1995. - Vol. 26. - P. 593-596.

141. Petrie JR, Ueda S, Webb DJ, Elliott HL, Connell JM. Endothelial nitric oxide production and insulin sensitivity. A physiological link with implications for pathogenesis of cardiovascular disease. // Circulation. -1996.-Vol. 93.-P. 1331-1333.

142. Polak JF, Pencina MJ, Pencina KM, O'Donnell CJ, Wolf PA, D'Agostino RB Sr. Carotid-wall intima-media thickness and cardiovascular events. N Engl J Med. 2011; 365 (3): 213-21.

143. Poston L., Taylor P. Endothelium-mediated vascular function in insulin-dependent diabetes mellitus.// Clin. Sci. 1995. - Vol. 88. — P. 245 -255.

144. Pretnar-Oblak J, Sabovic M, Zaletel M. Associations between systemic and cerebral endothelial impairment determined by cerebrovascular reactivity to L-argi-nine. Endothelium 2007;14:73-80

145. Radomski MW, Palmer RM, Moncada S. Comparative pharmacology of endothelium-derived relaxing factor, nitric oxide and prostacyclin in platelets.// Br J Pharmacol. 1987. - Vol. 92. - P. 181-187.

146. Rajah TT, Olson AL, Grammas P. Differential glucose uptake in retina- and brain-derived endothelial cells. Microvasc. Res. 2001; 62: 236242.

147. Robinson TG, Potter JF. Postpradial and orthostatic cardiovascular changes after acute stroke. // Stroke. 1995. -Vol. 26. - P. 1811-1816.

148. Rodriguez G, Nobili F, Celestino MA, Francione S, Gulli G, Hassan K, Marenco S, Rosadini G, Cordera R. Regional cerebral blood flow and cerebrovascular reactivity in IDDM. // Diabetes Care. 1993. - Vol. 16. - P. 462-169.

149. Rodriguez R, Gomez-Diaz RA, HAJ JT, Garnica FJ, Soriano ER, Meguro EN, Aguilar-Salinas CA, Wacher NH. Carotid intima-media thickness in pediatric type 1 diabetic patients. Diabetes Care. 2007; 30: 2599-2602.

150. Schalkwijk, CG; Stehouwer, CD. Vascular complications in diabetes mellitus: the role of endothelial dysfunction. // Clin Sei (Lond). 2005. -Vol. 109.-P. 143-159.

151. Secrest AM, Prince CT, Costacou T, Miller RG, Orchard TJ. Predictors of and survival after incident stroke in type 1 diabetes. Diab Vase DisRes. 2012,9(4): 1-8.

152. Seon M. J., Chung I. N., Sei W.Y., Eun J. B., Choong H. S., Hae R. C., You Y. K., Yong S. Y. Endothelial Dysfunction and Microvascular Complications in Type 1 Diabetes Mellitus. // Korean Med Sei. 2008. -Vol. 23 - № 1. - P. 77-82.

153. Settakis G, Lengyel A, Molnar C, Bereczki D, Csiba L, Fulesdi B. Transcranial Dopp-ler study of cerebral hemodynamics changes during breath-holding and hy-perventilation test. J Neuroimaging 2002; 12:252258.

154. Shimokawa H. Endothelial dysfunction in hypertension. // J Atheroscler Thromb. 1998. - Vol. 4. - № 3. - P. 118-127.

155. Shukla SD, Kansra SV, Reddy MA, Shukla SM, Klachko DM, Sturek M. Platelets from diabetic pigs exhibit hypersensitivity to thrombin. Comp Med. 2008; 58 (5): 481-4.

156. Silvestrini M, Troisi E, Matteis M, Cupini LM, Bernardi G. Effect of smoking on ce-rebrovascular reactivity. J Cereb Blood Flow Metab 1996;16:746-749.

157. Singh, TP; Groehn, H; Kazmers, A. Vascular function and carotid intimal-medial thickness in children with insulin-dependent diabetes mellitus. //J Am Coll Cardiol. 2003. - Vol. 41. - P. 661-665.

158. Sterzer P,Meintzschel F, Ro" sler A, Lan-fermann H, Steinmetz H, Sitzer M. Prav-astatin improves cerebral vasomotor reactivity in patients with subcortical small-vessel disease. Stroke 2001;32: 2817-2820.

159. Strandgaard S, Olesen J, Skinhoj E, Lassen NA. Autoregulation of brain circulation in severe arterial hypertension. Br Med J. 1973. - Vol. 1 -P. 507-10.

160. Taddei S., Salvetti A. Pathogenetic factors in hypertension. Endothelial factors. // Clin Exp Hypertens. 1996. - Vol. 18. - № 34. - P. 323-335. 133

161. Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L., Salvetti A. The role of endothelium in human hypertension. // Curr Opin Nephrol Hypertens. 1998. - Vol. 7 -№ 2. - P. 20-39.

162. Tang J, Zhu XW, Lust WD, Kern TS. Retina accumulates more glucose than does the embryologically similar cerebral cortex in diabetic rats. Diabetologia 2000; 43: 1417-1423.

163. Targher G, Chonchol M, Zoppini G, Franchini M. Hemostatic disorders in type 1 diabetes mellitus. Semin Thromb Hemost. 2011; 37 (1): 58-65.

164. Terborg C, Bramer S, Weiller C, Rother J. Short-term effect of cigarette smoking on C02-induced vasomotor reactivity in man: a study with near-infrared spec-troscopy and transcranial Doppler sonography. J Neurol Sci 2002;205: 15-20.

165. Terborg C, Gora F, Weiller C, Ro"ther J. Reduced vasomotor reactivity in cerebral microangiopathy: a study with near-infrared spectroscopy and transcranial Dopp-ler sonography. Stroke 2000;31:924-92941.

166. Thompson BG, Pluta RM, Girton ME, Oldfield EH. Nitric oxide mediation of chemoregulation but not autoregulation of cerebral blood flow in primates. // J Neurosurg. 1996. - Vol. 84. - P. 71-78. 135

167. Van Oers C, Manschot SM, Van Huffelen AC, the Utrecht Diabetic Encephalopathy Study Group. Cerebrovascular reserve capacity is preserved in a population-based sample of patients with type 2 diabetes mellitus. Cerebrovasc Dis 2006;22: 46-50.

168. Van Ypersele de Strihou C. Should anaemia in subtypes of CRF patients be managed differently? //Nephrology Dialysis Transplantation. -1999.-Vol. 2 (14)-P. 37-41.

169. Vanhoutte PM. Endothelial dysfunction in hypertension. // J Hypertens, Suppl. 1996. - Vol. 14 (5). - P. 83-93.

170. Vaughan D.E., Rouleau J-L., Ridker P.M. et al. Effects of ramipril on plasma fibrinolytic balance in patients with acute anterior myocardial infarction. // Circulation. 1997. - Vol. 96. - P. 442-447.

171. Vorstrup S, Jensen KE, Thomsen C, Henriksen O, Lassen N, Weinmann E.E., Salzmann E.W. // New. Engl. J. Med. 1994. - Vol. 331 (2).-P. 1630-1641.

172. Wagenknecht LE, D'Agostino RJ, Savage PJ, O'Leary DH, Saad MF, Haffner SM. Duration of diabetes and carotid wall thickness: the Insulin Resistance Atherosclerosis study (IRAS). Stroke 1997;28: 999-1005.

173. Wagenknecht LE, Zaccaro D, Espeland MA, Karter AJ, O'Leary DH, Haffner SM. Diabetes and progression of carotid atherosclerosis: the Insulin Resistance Atherosclerosis study. Arterioscler Thromb Vase Biol 2003;23:1035-1041.

174. Walters M, Muir S, Shah I, Lees K. Effect of perindopril on cerebral vasomotor reactivity in patients with lacunar infarction. Stroke 2004;35:1899-1902.

175. White RP, Deane C, Vallance P, Markus HS. Nitric oxide synthase inhibition in humans reduces cerebral blood flow but not the hyperemic response to hypercapnia. // Stroke. 1998. - Vol 29. - P. 467-472.

176. Widder B, Kleiser B, Krapf H. Course of cerebrovascular reactivity in patients with carotid artery occlusions. Stroke. 1994; 25 (10): 1963-7.y

177. William H. Hoffman, M.D., Mark S. Litaker, Ryszard M. Pluta, and Mark L. Camens Cerebral Vasoreactivity in Children and Adolescents with Type 1 Diabetes Mellitus. // Endocrin Research. 2004. - Vol. 30 (3). - P. 315-325.