Системная склеродермия и остеопороз: факторы риска, механизмы развития тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Иванова Юлия Юрьевна

• Иванова Юлия Юрьевна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Иванова Юлия Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Современные представления о причинах развития остеопороза у

больных системной склеродермией (обзор литературы)

1.1. Частота и распространенность остеопороза при системной склеродермии

1.2. Популяционные факторы риска остеопороза при системной

склеродермии

Влияние течения системной склеродермии на развитие остеопороза

1.3. Особенности костного метаболизма при системной склеродермии

ГЛАВА 2. Материал и методы исследования

2.1. Клиническая характеристика обследованных

2.2. Методы исследования

2.3. Методы статистической обработки

ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований

3.1. Состояние минеральной плотности кости у больных системной склеродермией

3.2. Популяционные факторы риска остеопороза у пациентов с системной склеродермией

3.3. Оценка лабораторных показателей метаболизма костной ткани

3.3.1. Оценка содержания витамина Д у больных системной склеродермией

3.3.2. Содержание интерлейкина 6 у больных системной склеродермией

3.3.3. Оценка уровня остеокальцина - маркера костеобразования

3.3.4. Оценка С-концевых телопептидов коллагена I типа (b-CrossLaps) -показателя костной резорбции

3.3.5. Оценка уровня остеопротегерина - фактора ингибитора остеокластогенеза

3.3.6. Оценка уровня растворимого лиганда рецептора активатора нуклеарного

фактора каппа-Б (РАНКЛ) - основного стимулятора

остеокластогенеза

3.4. Взаимосвязь течения системной склеродермии, состояния костного

метаболизма и развития остеопороза

ГЛАВА 4. Обсуждение полученных результатов

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Системная склеродермия и остеопороз: факторы риска, механизмы развития»

ВВЕДЕНИЕ АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Системная склеродермия (ССД) или прогрессирующий системный склероз -тяжелое заболевание соединительной ткани, в основе которого лежит поражение соединительной ткани с преобладанием фиброза и патологии сосудов по типу облитерирующего эндартериолита, что клинически проявляется характерными изменениями кожи, опорно-двигательного аппарата, внутренних органов и распространенными вазоспастическими нарушениями [56].

При ССД возможно множество полиорганных осложнений, несомненно влияющих на качество жизни пациентов [69,76,116,134,148,200,207]. Одним из осложнений является остеопороз (ОП), приводящий к ранней инвалидности, в ряде случаев даже смертности [1,59].

В связи с этим актуальность проблемы ОП при ССД трудно переоценить, так как у больных системным склерозом ОП встречается достоверно чаще, чем у здоровых лиц, и средняя частота составляет от 20 до 50% [1,3,122,159,168,180]. Закономерным является повышение риска переломов, который возрастает от 1,78 до - 2,6 раз [74,139].

У больных ССД наблюдается снижение минеральной плотности кости (МПК) в поясничном отделе позвоночника - от 0,780 до 0,980 г/см2; шейке бедра (ШБ) - от 0,560 до 0,832 г/см2; проксимальном отделе бедра (ПОБ) - от 0,570 до 1,050 г/см2 по данным DEXA [3,74,110].

Оценка факторов риска ОП показала на наличие чаще популяционных факторов риска ОП при ССД: возраст более 65 лет, наступление ранней и длительной менопаузы, низкий индекс массы тела (ИМТ), низкая физическая активность, дефицит витамина Д, ингибиторов протонной помпы [22,23,24,30,95].

В ряде случаев имеются указания на влияние течения ССД на развитие ОП. Так, согласно данным литературы, основными факторами риска ОП могут быть длительность и тяжесть заболевания, степень поражения кожи, фиброз внутренних органов, продолжительный приём глюкокортикостероидов (ГКС), выраженный синдром Рейно, синдром мальабсорбции, кальциноз, некупируемое воспаление при

4

ССД [68,94,141,142,146,147,170,180,186,194]. В ряде работ показана роль воспалительных цитокинов в генезе системного склероза. Учитывая общеизвестные данные о связи уровня интерлейкина 6 (ИЛ-6) с развитием ОП у больных ревматическими заболеваниями, представляется интересным оценка данной взаимосвязи при ССД. Результаты клинических исследований достаточно противоречивы. В некоторых работах было продемонстрировано повышение уровня ИЛ-6 по мере снижения МПК [109,176]. В исследовании Sponholts T.R. et а1., авторы пришли к выводу, что повышение уровня биомаркеров воспаления не является фактором риска развития остеопороза. Однако единого мнения на роль отдельных факторов риска возникновения ОП при ССД нет [181].

Изучение механизмов костного ремоделирования в настоящее время свидетельствует о возможности превалирования разных механизмов. Согласно исследованиям Айегйадо М. et а!., 2013 было показано, что по параметру остеокальцина (ОК) процесс костеобразования не нарушается [74]. Более того, согласно работе Ruaro В. et а!., 2018; Тау1ап А. et а!., 2018 у пациентов с ССД уровень Dickkopf-1 (Экк-1) был достоверно выше по сравнению с контролем, что говорит о преобладании резорбции кости [171,187]. Однако в работе Варгиной В.Н., 2005 г. уровень ОК у пациентов с ОП и остеопенией был достоверно ниже, чем у больных с неизмененной МПК [14]. При оценке регуляторов костеобразования отмечено, что у больных ССД сывороточные уровни активатора рецептора ядерного фактора лиганда каппа-В (РАНКЛ) были достоверно выше по сравнению с контролем, в то время как содержание остеопротегерина (ОПГ) - не менялось [68,105,187].

Таким образом, согласно ряду исследований у больных ССД ОП встречается чаще. Однако однозначного представления о распространенности ОП и остеопоротических переломов у этих пациентов нет. Также малоизученным остается вопрос факторов риска и механизмов развития ОП у пациентов с ССД.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ Целью исследования было изучить факторы риска и механизмы формирования остеопороза у больных системной склеродермией.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Определить состояние минеральной плотности кости для исключения остеопороза и особенности клинического течения ССД (активность болезни, уровень интерлейкина 6) у обследованных пациентов, в том числе с остеопорозом.

2. Выявить основные популяционные (модифицируемые и немодифицируемые) факторы риска остеопороза у больных ССД.

3. Оценить состояние ремоделирования костной ткани по параметрам остеокальцина, b-CrossLaps и его регуляторов (остеопротегерина, активатора рецептора ядерного фактора лиганда каппа-Б - РАНКЛ).

4. Сопоставить особенности клинического течения ССД, факторов риска остеопороза, параметров ремоделирования кости и регуляторов для определения преобладающих механизмов развития остеопороза при ССД.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые, в результате комплексного изучения факторов риска ОП популяционных и связанных с течением ССД показано, что наиболее значимыми популяционными факторами риска явились более старший возраст, наступление менопаузы в более молодом возрасте и её длительность; гиповитаминоз Д; сниженная СКФ; низкая физическая активность, длительный приём ГКС; а факторами, ассоциированными с ССД - длительный анамнез ССД; диффузная форма; хроническое, медленно прогрессирующее течение; стадия развёрнутых клинических проявлений; высокая активность; высокий уровень ИЛ-6, выраженный фиброз кожи и внутренних органов.

Впервые проведено изучение механизмов метаболизма костной ткани и их регуляторов в зависимости от клинического течения ССД. Выявлено, что у пациентов с ССД в большей степени нарушено костеобразование, учитывая низкий уровень остеокальцина, особенно при более тяжелом течении болезни: диффузной форме, высоком индексе активности и у лиц, принимавших ГКС. Повышенная резорбция кости в большей степени характерна для больных с лимитированной формой, длительностью ССД менее 5 лет, индексе активности (EScSG) менее 3

баллов, модифицированном кожном счёте менее 14 баллов и при отсутствии применения ГКС.

Содержание основных регуляторов метаболизма кости - остеопротегерина, как основного блокатора остеокластогенеза, и РАНКЛ, главного стимулятора созревания остеокластов, также определяется в большей степени активностью ССД и степенью сосудистых и фиброзных нарушений в условиях тяжелого системного заболевания.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

В результате проведенного исследования получены данные о частоте встречаемости остеопороза среди больных системной склеродермией. Также изучены в комплексе модифицируемые и немодифицируемые факторы риска развития остеопороза у данной категории больных. Выявлены причинно-следственные связи развития остеопороза в сопоставлении с основными характеристиками течения болезни. Также, определены ведущие механизмы развития остеопороза у пациентов с системной склеродермией согласно анализу маркёров костеобразования и резорбции кости, а также оценке регуляторов костного метаболизма.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. У пациентов с ССД достоверно чаще наблюдается развитие ОП - у 46 (71%) лиц по сравнению с относительно здоровыми людьми - у 11 (31%) человек.

2. Основными популяционными факторами остеопороза определены более старший возраст, наличие ранней и длительной менопаузы; гиповитаминоз Д; сниженная скорость клубочковой фильтрации; низкая физическая активность, длительный приём глюкокортикостероидов. Факторами риска ОП, ассоциированными с системной склеродермией, являются: длительный анамнез; диффузная форма; хроническое, медленно прогрессирующее течение; стадия развёрнутых клинических проявлений; высокий индекс активности (EScSG) и уровень ИЛ-6; выраженный фиброз кожи и лёгких.

3. Преобладающим механизмом, способствующим развитию остеопороза при ССД, является преимущественное снижение интенсивности процессов

7

костеообразования по уровню ОК в условиях более тяжелого течения и высокой активности заболевания при сниженной резорбции кости в меньшей степени. При отсутствии сформированного склероза органов и тканей у пациентов отмечается снижение костеобразования (по уровню ОК) и активный процесс резорбции кости (по уровню b-CrossLaps).

4. Содержание основного блокатора остеокластогенеза -остеопротегерина весьма вариабельно у пациентов с ССД; данный параметр значительно снижен при индексе активности (EScSG) более 3 баллов и приёме ГКС. Концентрация РАНКЛ в сыворотке крови - главного стимулятора остеокластогенеза достоверно возрастает у больных ССД.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты проведенного исследования были внедрены в деятельность Государственного автономного учреждения здравоохранения «Оренбургской областной клинической больницы» (ГАУЗ «ООКБ») для своевременной диагностики остеопороза и предотвращения развития осложнений у пациентов с системной склеродермией. Материалы исследования также использованы в учебном процессе на кафедре факультетской терапии и эндокринологии ФГБОУ ВО ОрГМУ Минздрава России.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ Основные положения работы были доложены на 16-м Национальном конгрессе терапевтов с международным участием (г. Москва, 17-19 ноября 2021 г), на IV Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Современные аспекты профилактики заболеваний» (г. Самара, 15 декабря 2021 г), на Междисциплинарном образовательном форуме с международным участием «Медицина сегодня» (г. Оренбург, 31 марта — 2 апреля 2022 г).

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам исследования опубликовано 10 работ по теме исследования, из них 2 статьи из списка ВАК (журнал «Современная ревматология» и «Современная наука: актуальные проблемы теории и практики. Серия: Естественные и Технические науки»).

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация написана на 177 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4 тематических глав, включающих материал, методы и результаты исследования, а также выводы и практические рекомендации. Работа иллюстрирована 1 рисунком и 59 таблицами, содержит 3 клинических примера. Список литературы включает 209 источников, из них 66 отечественных авторов и 143 - зарубежных.

ГЛАВА 1. Современные представления о причинах развития остеопороза у больных системной склеродермией (обзор литературы)

1.1. Частота и распространенность остеопороза при системной

склеродермии

Ещё полвека назад было показано, что пациентам с системной склеродермией (ССД) свойственна генерализованная остеопения, весьма часто обнаруживаемая при рентгенологическом исследовании [83,189]. Проблема остеопороза (ОП) у этих пациентов стала активно обсуждаться несколько позже, на протяжении последних десятилетий, когда был обнаружен факт закономерного снижения минеральной плотности кости (МПК) при ССД [91,104,135,136,137,178]. Важность этой проблемы связана с тем, что ожидаемая продолжительность жизни пациентов ССД в случае развития остеопоротических переломов значительно снижается, согласно полученным данным в исследованиях по ОП [87,91,104,135].

G. La Montagna et al. [137] показали значительное снижение МПК в дистальном и проксимальном отделе лучевой кости по сравнению с контролем, сделав вывод о необходимости дальнейших проспективных исследований в этом направлении. В данной работе не было указано на частоту и распространенность ОП при ССД.

Отмечая факт негативного влияния течения ССД на плотность кости, O. Di Munno et al. [104] подтвердили снижение МПК не только радиальной, но также и люмбальной костной ткани, показав таким образом системный характер развивающегося ОП, но не приведя данные по частоте и распространенности ОП при данной патологии.

Однако, по мнению L. Carbone et al. [91], данные по МПК поясничного отдела позвоночника не отличались от контроля здоровых, хотя денситометрические T- и Z-критерии у больных ССД имели достоверные отличия от контроля на уровне бедра, его шейки и трохантера в популяции афроамериканцев и европейцев. Авторы считают, что различия по уровню МПК поясничного отдела позвоночника

в других исследованиях связаны с влиянием дополнительных факторов, вызывающих развитие ОП [104,137]. В данной работе [91] констатировано снижение МПК суммарно в 9,4% случаев, что является основанием для увеличения риска переломов в 2,6 раза [96].

Весьма высокая частота остеопении и ОП (более чем в 80% случаев - 53,3% и 30% соответственно) была отмечена у постменопаузальных пациенток с ССД, тогда как у пациенток в пременопаузе снижение МПК было в 35% случаев по данным итальянского исследования [110]. Весьма важно, что обследованные пациентки ранее не получали глюкокортикостероиды (ГКС). Авторы пришли к выводу о системном снижении костной массы при ССД.

Р.Б. Sampaio-Barros et а!. в 2005 году, проанализировав данные денситометрии у 61 пациентки с ССД, пришли к выводу о наличии остеопении у 44,3%, остеопороза - у 23%. В этой работе так же не было значимых отличий по МПК у пациентов с ССД в области поясничного отдела позвоночника по сравнению с контролем, значимые различия МПК касались только области шейки бедра [173].

В работе Souza et а!. 2006 года [180] авторы констатировали наличие ОП в 32,5% случаев против 14,8% контрольной группы в целом. При этом в области шейки бедра снижение МПК до степени ОП было у 51,1%, достоверно чаще, чем в контроле (19%). Следует отметить, что в исследование не входили пациенты, имеющие признаки мальабсорбции, почечной недостаточности, гипертиреоза и принимающие ГКС.

Частота ОП при ССД, по мнению Уеип et а!., значительно ниже -19,4% против 12,2% контроля (р=0,054). В этой работе была показана сходная и даже несколько более высокая частота ОП при ССД в сравнении с РА: 19,4% против 16,7% (р=0,38). Также констатировано достоверное снижение МПК как в поясничном отделе позвоночника, так и в шейке бедра у больных с ССД, что оказалось сопоставимым с аналогичными параметрами у больных ревматоидным артритом (РА) [206]. Подобные данные по распространенности ОП при ССД и РА получены в работе О. КШю ^ а!. в 2013 году [130].

Вновь на высокую частоту ОП при ССД указывает !Ьп Yacoub et б!.: в 60% случаев против 25% контроля, остеопении - в 31,7% против 21,7% контроля. Авторы констатируют необходимость подтверждения этих данных [122].

В 2013 году был опубликован мет. анализ, посвященный оценке частоты и распространенности ОП при ССД, включивший оценку пятнадцати работ. Авторы указали на снижение костной массы у этих пациентов в целом от 27% до 53,3% по критериям остеопении. Превалирование же ОП по Т-критерию менее -2,5 БЭ колебалось между 3% и 51,1%. Причём в пременопаузе остеопения констатирована в 36%, ОП - в 0%, в постменопаузе остеопения - в 53,3%, ОП - в 30% случаев. Ограничением этого мета анализа явилось то, что не во всех работах была указана частота ОП и остеопении, что повлияло на полученные результаты [91,97,98,104,135,168,180]. В этой работе так же констатируется, что наиболее частая локализация ОП - это бедро, лучевая кость, поясничный отдел позвоночника и «всё тело» [97,135,168,180]. Тем не менее, автор указывает на различия полученных результатов по уровню МПК в разных популяциях [91,180]. Следует принять во внимание тот факт, что все проводившиеся исследования включали весьма небольшие популяции пациентов и различались методологическим подходом к оценке МПК.

По данным Р.Т. Алекперова с соавт., обследовавших 56 женщин с ССД в постменопаузе, снижение МПК в этой популяции пациентов встречается в абсолютном большинстве (80%), что достоверно чаще, чем в соответствующей популяции здоровых [3].

В довольно большой российской популяции пациентов с ССД (170 женщин) ОП и остеопения были выявлены в 49,5% и 44,5% пациенток соответственно. Наиболее часто ОП встречался в области позвонков L1-L4 (34%), в шейке бедра (26%) и проксимальном отделе бедра (19%). Имелись отличия частоты ОП в зависимости от формы и органного поражения при ССД [24]. По данным этих же авторов в другом исследовании, включавшим 190 пациентов с ССД, сниженные значения МПК были в 69% случаев ССД, при этом ОП диагностирован в 38% случаев, достоверно выше контроля [23].

Интересно, что, по мнению ряда исследователей, МПК при ССД вообще не отличается от контроля [97,157,209]. Однако таких работ немного.

Как уже обсуждалось, при сниженной МПК и наличии остеопороза сильно возрастает риск остеопоротических переломов, которые существенно влияют на качество жизни людей. Ещё в 2010 году J. Weiss и соавт., проведя метаанализ, убедились, что пациенты с ревматическими заболеваниями имеют повышенный риск переломов. Так, у больных с ССД он оказался в 2,6 раза выше, чем у относительно здоровых лиц (p<0,001), при этом в данном исследовании у пациентов преобладали переломы бедра [196].

В общенациональном популяционном исследовании с участием 1712 больных системным склерозом риск возникновения переломов оказался так же значимо высок и составил 1,78 (от 1,30 до 2,39, p<0,001) для вертебральных переломов и 1,89 (от 1,05 до 3,22, p = 0,026) для переломов бедра. При этом пациенты с ССД перенесли переломы бедра в более молодом возрасте (67,2 лет против 75,2 лет, p = 0,005) и имели более высокий годовой уровень смертности (13% против 3%, p = 0,006) от переломов позвонков, чем в контрольной группе [138].

В работе J. Avouac и соавт. частота встречаемости остеопоротичсеских переломов у больных системным склерозом оказалось достоверно более высокой, чем среди лиц контроля (35% против 10% соответственно) [75]. Подобные результаты были получены и в работе M. Atteritano (2013 г), где вертебральные переломы были выявлены у 13 (24%) из 54 пациенток и лишь у 1 (1,8%) из 54 женщин контрольной группы. Однако, невертебральные переломы в данном исследовании не оценивались [74].

Согласно данным другой научной работы, распространенность деформаций позвонков у пациентов с ССД, не принимавших ГКС и с нормальным уровнем витамина Д, составила лишь 13,5%. Интересно, что большинство переломов позвонков происходило в грудном отделе позвоночника без влияния на показатели ФЖЕЛ [88].

В исследовании, проведенном в Германии в 2021 году, приняли участие 932 пациента с ССД, из которых 350 (38%) больным была выполнена DEXA. Согласно полученным результатам, ОП диагностирован у 256 (28%) пациентов, переломы выявлены в 183 (20%) случая. Авторы пришли к выводу, что помимо классических факторов риска, тяжесть заболевания также влияет на «здоровье» костей у пациентов с ССД [151].

Таким образом, большинство исследований показало, что ОП - закономерное осложнение либо поражение у пациентов с ССД, с довольно высокой встречаемостью, хотя однозначных данных по этому поводу пока нет. Очевидно, весьма важным является обследование какой-либо конкретной популяции пациентов.

Данные о переломах также весьма разнообразны с указанием распространенности от менее 15% [88,108] до 35% [74,75]. Так же остается открытым вопрос о локализации наименьшей МПК и более частого возникновения остеопороза: в области позвоночника, тазобедренного сустава или одновременно в нескольких областях у больных ССД.

1.2. Популяционные факторы риска остеопороза при системной

склеродермии

Одним из важнейших вопросов развития ОП при ССД является вопрос влияния причинных факторов и факторов риска

[1,3,22,23,24,68,74,75,85,88,91,94,97,108,110,117,122,135,136,137,141,151,153,159,1 60].

В настоящее время важнейшими факторами риска ОП в популяции называют модифицируемые и немодифицируемые факторы риска, так называемые популяционные. К немодифицируемым относят женский пол, возраст старше 65 лет, раннюю менопаузу, наследственный анамнез ОП, низкую скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <60 мл/мин, длительный приём ингибиторов протонной помпы (И1111) и ГКС в анамнезе, низкий индекс массы тела (ИМТ),

равный 20 кг/м2 и менее. Среди модифицируемых факторов риска принято выделять злоупотребление алкоголем, курение, низкий уровень физической активности, дефицит витамина Д, низкое потребление кальция [8,10,16,17,26,28,29,37,38,39,46,47,53,95,98,118,204].

Несмотря на множество исследований в отношении оценки популяционных факторов риска при ССД однозначного мнения по их поводу в развитии ОП при ССД в настоящее время нет.

Возраст 65 лет и старше

Большинство исследований подтверждают, что у больных ССД, как и в популяции, с увеличением возраста происходит более выраженное закономерное снижение МПК [98,104,108,110,135,139,145,146,151,153,159,169].

Ещё в работе 1991 г, где средний возраст пациентов составил 48 лет, была выявлена обратная корреляционная связь между МПК трабекулярной кости, измеренной в области предплечья и возрастом пациентов ССД [135]. В работе О. Di Миппо в 1995 года средний возраст обследованных пациентов ССД составил 54,8 ± 10,3 лет, и была так же отмечена обратная корреляционная связь между возрастом и МПК лучевой кости и поясничного отдела позвоночника. Однако достоверной связи между возрастом и МПК всего тела не было [104].

В исследовании Бге&аш В. е! а1, 2004 г, возраст был важным фактором риска снижения МПК у пациенток ССД. Средний возраст обследованных был равен 54,1 ± 14,1 годам, постемнопаузальных женщин - 64,3 ± 14,1 года, однако у пременопаузальных женщин, в среднем возрасте - 36,9 ± 4,6 лет возраст не являлся фактором риска развития ОП [110].

В исследовании 2005 г D'Amore е! а1 отмечают, что значимое влияние на Т-критерий у больных ССД оказывал возраст старше 45 лет [98]. В другом исследовании 2018 г говорится, что возраст пациентов обоего пола, особенно старше 63 лет, был наиболее важным фактором, ассоциировавшимся с состоянием МПК у больных ССД [108]. Маш! М. е! а1 пришли к выводу, чем старше возраст, тем больше он способствует снижению МПК у пациентов ССД в поясничном

15

отделе позвоночника, бедре и шейке бедра. Однако в данной работе не указывался конкретный возраст, при котором необходимо особенно обратить внимание на состояние МПК у больных ССД [146].

В аналогичном исследовании, средний возраст больных ССД, составивший так же 62 года определен как важный и независимый фактор риска ОП у пациентов с ССД. При этом, больные с ОП были значительно старше лиц ССД без ОП (67 ± 12 лет против 60 ± 10 лет соответственно) [75]. Подобные данные приведены в работе 2021 года: у пациентов ССД и ОП средний возраст был так же статистически значимо выше, чем у лиц с ССД без ОП (64,4 года против 57,7 лет соответственно) [151].

Подтверждается данное мнение о значимости фактора возраст в развитии ОП ещё в нескольких работах, где говорится о наличии обратной корреляционной связи между возрастом и МПК поясничного отдела позвоночника и бедренной кости [145,153]. Другие авторы выявили корреляционную связь между возрастом и только 7- показателем шейки бедра [88]. Вывод о важности возраста в развитии ОП был также сделан в Тайской популяции: у больных ССД в возрасте 50,3 ± 14,4 лет и старше значительно возрастает риск остеопоротических переломов позвоночника и бедра по сравнению с контрольной группой соответствующего возраста [139].

В то же время при изучении МПК у лиц ССД и РА средний возраст, равный 62,2 ± 10,7 года, при сравнении с контрольной группой здоровых лиц и пациентов РА не оказывал значимого влияния на снижение МПК у больных ССД [206].

По мнению других исследователей, у пациентов с ССД имеется тенденция к снижению МПК независимо от возраста [3,23,24,160]. Так, в научной работе М.А. Оша1г et а1 средние возрастные показатели были идентичны (50 лет и 53,5 года соответственно) и не имели статистически значимой разницы у больных ССД со сниженной МПК и пациентов ССД с нормальной МПК [160]. Аналогичные данные приведены и в работе 2019 года отечественных ученых, где средний возраст пациенток с ОП составил 59,4 ± 8,4 лет и 58,5 ± 8,2 лет у женщин без ОП [24].

Таким образом, во многих работах очевидно прослеживается, чем старше

возраст, тем более высок риск развития ОП у больных ССД. Так же в ряде работ

16

указывается, что снижение МПК у пациентов ССД начинается в более молодом возрасте по сравнению с популяцией относительно здоровых лиц. Тем не менее, на сегодняшний день нет единого мнения, с какого именно возраста начинает снижаться МПК при ССД и в какой локализации, что требует дальнейшего изучения данного фактора риска.

Ранняя менопауза

Важнейшим фактором риска развития ОП при СД является фактор менопаузы. Следует отметить, что ряд авторов единодушно отмечают более раннее наступление менопаузы у пациенток ССД по сравнению с контрольными лицами соответствующего возраста [104,110,122,132,135,145,173]. Таким образом, создается впечатление, что среди пациенток с ССД превалируют лица в постменопаузальном периоде: так в работе Ьа Montagna е! а1 было показано, что доля постменопаузальных пациенток - 56,7% по сравнению с соответствующим контролем - 37,8%, при этом срок наступления менопаузы составил 45,7 лет против 49,9 лет соответственно [135]. В данной работе авторы указывают, что у постменопаузальных пациенток плотность костной ткани была значимо ниже как в радиальном, так и дистальном участках предплечья по сравнению с контролем. Тем не менее, у пременопаузальных пациенток также отмечали снижение МПК, хотя лишь в проксимальной области [135].

В работе О. Di Мипш в 1995 года авторы также отметили статистически значимым более ранний возраст наступления менопаузы у пациентов с ССД по сравнению с контролем (46,4 ± 6,4 лет против 49,1 ± 4,2 лет соответственно), хотя длительность постменопаузального периода значимо коррелировала только с МПК радиальной кости [104].

В работе 2004 г авторы изучали состояние МПК у пременопаузальных и постменопаузальных пациенток ССД в сравнении с соответствующими контрольными группами. Среди пременопаузальных женщин остеопения диагностирована у 36%, ОП - 0%; среди постменопаузальных пациенток остеопения выявлена у 53,3%, а ОП - у 30%. Интересно, что было выявлено

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Иванова Юлия Юрьевна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алекперов Р. О. Системная склеродермия и остеопороз / Р. О. Алекперов, Н. В. Торопцова // Альманах клинической медицины. —2015. — №2 43.

2. Алекперов Р. Т. Лечение системной склеродермии / Р. Т. Алекперов. — Б01 10.14412/1996-7012-2011-679. — Текст: электронный // Современная ревматология. — 2011. — № 5 (3). — С. 18-24.

3. Алекперов Р. Т. Минеральная плотность костной ткани у больных системной склеродермией / Р. Т. Алекперов, А. В. Смирнов, Н. В. Торопцова, Д. М. Кудинский // Терапевтический архив. — 2016. — № 88 (5). — С. 37-42.

4. Ананьева Л. П. Аутоантитела при системной склеродермии: спектр, клинические ассоциации и прогностическое значение / Л. П. Ананьева, Е. Н. Александрова // Научно-практическая ревматология. — 2016. — №2 54 (1). — С. 8699.

5. Ананьева Л. П. Влияние ритуксимаба на проявления активности и легочную функцию у больных системной склеродермией: оценка после года наблюдения / Л. П. Ананьева, О. А. Конева, О. В. Десинова [и др.] // Научно -практическая ревматология. — 2019. — № 57 (3). — С. 265-273.

6. Ананьева Л. П. Новые направления в лечении системной склеродермии (системного прогрессирующего склероза) / Л. П. Ананьева. — Б01 10.31550/17272378-2021-20-7-32-39. — Текст: электронный // Доктор.Ру. — 2021. — № 20 (7). — С. 32-39.

7. Ананьева Л. П. Перспективы применения тоцилизумаба при системной склеродермии / Л. П. Ананьева. — Б01 10.14412/1995-4484-2015-632-640. — Текст: электронный // Научно-практическая ревматология. —2015 — № 53 (6). — С. 632640.

8. Аникин С. Г. Остеопороз и С-реактивный белок / С. Г. Аникин, Л. И. Беневоленская, Е. Н. Александрова // Научно-практическая ревматология. — 2010. — № 1. — С. 46-50.

9. Белая Ж. Е. Возможности маркёра костного обмена — остеокальцина

для диагностики эндогенного гиперкортицизма и вторичного остеопороза / Ж. Е.

156

Белая, Л. Я. Рожинская, Г. А. Мельниченко [и др.] // Остеопороз и остеопатии. — 2011. — № 2. — C. 7-10.

10. Белая Ж. Е. Федеральные клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике остеопороза / Ж. Е. Белая, К. Ю. Белова, Е. В. Бирюкова [и др.] // Остеопороз и остеопатии. — 2021. — № 2.

11. Бодрова Р. А. Иммунологические аспекты системной склеродермии / Р. А. Бодрова // Казанский медицинский журнал. — 2002. — № 6. — С. 455-458.

12. Боев В. М. Руководство по обеспечению решения медико-биологических задач с применением программы Statistica 10.0 / В. М. Боев, Е. Л. Борщук, А. К. Екимов, Д. Н. Бегун. — Оренбург : ОАО «ИПК «Южный Урал», 2014. — 208 с.

13. Боровиков В. П. STATISTICA: искусство анализа данных на компьютере / В. П. Боровиков. — Санкт-Петербург : Питер, 2003. — 688 с.

14. Варгина В. Н. Остеопороз у больных системной красной волчанкой и системной склеродермией и его коррекция альфакальцидолом : дисс. ... канд. мед. наук : 14.00.39 / В. Н. Варгина. — Волгоград : Волгоградский гос. университет, 2005. — 238 с.

15. Васильева Л. В. Роль генетических и метаболических нарушений при остеопорозе / Л. В. Васильева, Е. Н. Беззубцева, Е. В. Гостева, Е. Ф. Евстратов. — DOI 10.21886/2219-8075-2021-12-1-6-13. — Текст: электронный // Медицинский вестник Юга России. — 2021. — № 12 (1). — C. 6-13.

16. Вербовой А. Ф. Остеопороз: современное состояние проблемы / А. Ф. Вербовой, А. В. Пашенцева, Л. А. Шаронова // Терапевтический архив. 2017. — № 89 (5). — С. 90-97.

17. Гависова А. А. Остеопороз у молодых женщин / А. А. Гависова, А. Г. Бурдули, М. А. Ольховская // Остеопороз и остеопатии. — 2010. — № 2. — С. 1416.

18. Головач И. Ю. Биомаркеры при системной склеродермии — инструменты для диагностики и лечения / И. Ю. Головач, Е. Д. Егудина // Annals of Mechnikov institute. — 2019. — № 2. — С. 6 -16. [Golovach I. Yu., Yehudina Ye. D.

157

Biomarkers for systemic sclerosis — tools for diagnosis and treatment. Annals of Mechnikov institute. 2019;2:6-16. (In Russ).]

19. Гребенникова T. А. Канонический сигнальный путь Wnt/p-катенин: от истории открытия до клинического применения / T. А. Гребенникова, Ж. Е. Белая, Л. Я. Рожинская, Г. А. Мельниченко // Терапевтический архив. — 2016. — № 10.

20. Гусева Н. Г. Системная склеродермия — мультидисциплинарная проблема / Н. Г. Гусева. — DOI 10.14412/1995-4484-2011-596. — Текст: электронный // Научно-практическая ревматология. — 2011. — № 49 (2). — С. 1014.

21. Гусева Н. Г. Системная склеродермия: ранняя диагностика и прогноз / Н. Г. Гусева // Научно-практическая ревматология. — 2007. — № 1. — С. 39-45.

22. Добровольская О. В. Состояние костной ткани у молодых женщин с ревматическими заболеваниями / О. В. Добровольская, Н. В. Демин, А. В. Смирнов [и др.] // Научно-практическая ревматология. — 2019. — № 6.

23. Добровольская О. В. Состояние минеральной плотности кости у пациентов с системной склеродермией / О. В. Добровольская, Н. В. Демин, А. В. Смирнов [и др.] // Современная ревматология. — 2019. — № 13 (1). — С. 58-63.

24. Добровольская О. В. Состояние минеральной плотности костной ткани и потребность в противоостеопоротической терапии у женщин в постменопаузе с системной склеродермией / О. В. Добровольская, Н. В. Демин, А. В. Смирнов, Н. В. Торопцова. — DOI 10.21518/2079-701X-2019-9-72-79. — Текст: электронный // Медицинский совет. — 2019. — № 9. — С. 72-79.

25. Добровольская О. В. Экономические аспекты осложненного остеопороза: стоимость лечения в течение первого года после перелома / О. В. Добровольская, Н. В. Торопцова, О. М. Лесняк // Современная ревматология. — 2016. — № 10 (3). — С. 29-34.

26. Дыдыкина И. С. Глюкокортикоид-индуцированный остеопороз / И. С. Дыдыкина, И. А. Баранова, К. А. Маслова, Л. И. Беневоленская // Научно-практическая ревматология. — 2005. — № 1.

27. Дыдыкина И. С. Склеростин и его роль в регуляции метаболизма костной ткани / И. С. Дыдыкина, Е. С. Веткова. — Б01 10.14412/1995-4484-20131505. — Текст: электронный // Научно-практическая ревматология. — 2013. — Т. 51, № 3. — С. 296-301.

28. Ершова О. Б. Многофакторность развития остеопороза: обзор научных исследований кафедры терапии Института последипломного образования Ярославского государственного медицинского университета / О. Б. Ершова, К. Ю. Белова, Ю. В. Барышева [и др.] // Научно-практическая ревматология. — 2016. — № 54 (2). — С. 187-190.

29. Ершова О. Б. Факторы риска остеопороза и переломов / О. Б. Ершова, К. Ю. Белова, А. В. Назарова, И. В. Новикова // Остеопороз и остеопатии. — 2009.

— № 1. — С. 33-38.

30. Ефремова А. О. Факторы риска низкой минеральной плотности костей у женщин в постменопаузе с системной склеродермией / А. О. Ефремова, Н. В. Торопцова, О. В. Добровольская [и др.]. — Б01 10.47360/1995-4484-2021-592-598.

— Текст: электронный // Научно-практическая ревматология. — 2021. — № 59 (5).

— С. 592-598.

31. Золотовская И. А. Витамин D — прогностический маркер риска развития обострения у пациентов старше 60 лет с остеоартритом коленного сустава (результаты наблюдательной программы ДИАНА) / И. А. Золотовская, И. Л. Давыдкин. — 001: 10.26442/00403660.2019.05.000237. — Текст: электронный // Терапевтический архив. — 2019. — № 91 (5). — С. 103-110.

32. Иртюга О. Б. Роль системы остеопротегерина /КА^КЬ/КАМК в патогенезе аортального стеноза / О. Б. Иртюга, Е. В. Жидулева, П. М. Муртазалиева [и др.]. — Б01 10.15829/1560-4071-2018-2-39-43. — Текст: электронный // Российский кардиологический журнал. — 2018. — № 2. — С. 39-43.

33. Климова Ж. А. Современная лабораторная диагностика остеопороза / Ж. А. Климова, А. А. Зафт, В. Б. Зафт. — Б01 10.22141/2224-0721.7.63.2014.77130.

— Текст: электронный // Международный эндокринологический журнал. — 2014.

— № 7 (63) — С. 74-84.

34. Клинические рекомендации по системной склеродермии (ССД). —

2016.

35. Клинические рекомендации. Хроническая болезнь почек (ХБП) // Нефрология. — 2021 — № 25 (5). — С. 10-82.

36. Кляритская И. Л. Капилляроскопия - диагностическое и прогностическое значение при системной склеродермии / И. Л. Кляритская, И. А. Иськова, Е. В. Максимова [и др.] // Крымский терапевтический журнал. — 2017. — № 2 (33).

37. Кривцунов А. Остеопороз и остеоартроз в пожилом и старческом возрасте / А. Кривцунов, И. Злобина, И. Павлова // Врач. — 2014. — № 6. — С. 69.

38. Лесняк О. М. Аудит состояния проблемы остеопороза в странах Восточной Европы и Центральной Азии 2010 / О. М. Лесняк // Остеопороз и остеопатии. — 2011. — № 2. — С. 3-6.

39. Лесняк О. М. Остеопороз в Российской Федерации: эпидемиология, медико-социальные и экономические аспекты проблемы (обзор литературы) / О. М. Лесняк, И. А. Баранова, К. Ю. Белова [и др.]. — Б01 10.21823/2311-2905-201824-1-155-168. — Текст: электронный // Травматология и ортопедия России. — 2018. — № 24 (1). — С. 155-168.

40. Лисицына Т. А. Интерлейкин 6 как патогенетический фактор, опосредующий формирование клинических проявлений, и мишень для терапии ревматических заболеваний и депрессивных расстройств / Т. А. Лисицына, Д. Ю. Вельтищев, А. М. Лила, Е. Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. — 2019. — № 3.

41. Мазуренко С. О. Ремоделирование костной ткани и патологическая физиология почечных остеодистрофий / С. О. Мазуренко, А. Н. Шишкин, О. Г. Мазуренко // Нефрология. — 2002. — № 2.

42. Майлян Э. А. Регуляция витамином Д метаболизма костной ткани / Э. А. Майлян, Н. А. Резниченко, Д. Э. Майлян. — БОТ 10.21886/2219-8075-2017-1-12-

20. — Текст: электронный // Медицинский вестник Юга России. — 2017. — №1. — С. 12-20.

43. Невская Т. А. Т-клеточные иммунные нарушения при ранней системной склеродермии / Т. А. Невская, И. Г. Гусева, С. Г. Раденска-Лоповок, А. И. Сперанский // Научно-практическая ревматология. — 2006. — № 4.

44. Никитинская О. А. Возможности использования калькулятора 10-летней вероятности переломов FRAX® у больных ревматоидным артритом / О. А. Никитинская, Н. В. Торопцова, Е. Л. Насонов. — Б01 10.14412/1995-4484-2019284-288. — Текст: электронный // Научно-практическая ревматология. — 2019. — № 57 (3). — С. 284-288.

45. Никитинская О. А. Течение остеопороза: стратификация риска переломов / О. А. Никитинская, Н. В. Торопцова // Остеопороз и остеопатии. — 2018. — № 1.

46. Никитинская О. А. Факторы риска остеопороза и остеопоротических переломов у мужчин в возрасте 50 лет и старше / О. А. Никитинская, Н. В. Торопцова // Остеопороз и остеопатии. — 2017. — № 1.

47. Никитинская О. А. Факторы риска остеопороза у мужчин 40 лет и старше: результаты программы «Остеоскрининг-Россия» / О. А. Никитинская, Н.

B. Торопцова, Е. Л. Насонов // Современная ревматология. — 2018. — № 12 (3). —

C. 76-81.

48. Никитюк Д. Б. Стандарты лечебного питания / Д. Б. Никитюк, А. В. Погожева, Х. Х. Шарафетдинов [и др.]. — М., 2017. — 313 с.

49. Остеопороз. Клинические рекомендации / под ред. О. М. Лесняк, Л. И. Беневоленская. — 2-е изд., перераб. и доп. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011. — 272 с.

50. Пенин И. Н. Особенности поражения микроциркуляторного русла при системной склеродермии : дисс. ... канд. мед. наук : 3.1.18 / Пенин И. Н. — Санкт-Петербург : ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова» Минздрава России, 2021.

51. Пигарова Е. А. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике, лечению и профилактике дефицита витамина D у

взрослых / Е. А. Пигарова, Л. Я. Рожинская, Ж. Е. Белая // Проблемы эндокринологии. — 2016. — Т. 62, № 4. — С. 60-84.

52. Потекаев Н. Н. Патогенез склеродермии: современные представления / Н. Н. Потекаев, В. В. Вавилов // Клиническая дерматология и венерология. — 2012.

— № 10 (5). — С. 8-15.

53. Пустозеров В. Г. Эпидемиология остеопоротических переломов позвонков у лиц пожилого и старческого возраста / В. Г. Пустозеров, Ю. В. Баженова // Acta Biomedica Scientifica. — 2012. — № 5 (1). — С. 79-83.

54. Реброва О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О. Ю. Реброва. — М. : Медиа Сфера, 2002. — 312 с.

55. Рожнова О. М. Патофизиология костной ткани при остеопорозе (обзор литературы) / О. М. Рожнова, О. В. Фаламеева, М. А. Садовой // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. — 2015. — № 9-4. — С. 666-669.

56. Российские клинические рекомендации. Ревматология / под ред. Е.Л. Насонова. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2020. - 448 с.

57. Сагаловски С. Остеопороз: клеточно-молекулярные механизмы развития и молекулы-мишени для поиска новых средств лечения заболевания / С. Сагаловски // Остеопороз и остеопатии. — 2012. — № 1.

58. Сагаловски С. Роль цитокиновой системы RANKL-RANK-OPG и катепсина К в патогенезе остеопороза: достижения и перспективы в лечении заболевания / С. Сагаловски, П. Кунце, М. Шенерт // Клиницист. — 2012. — № 2.

— С. 9-17.

59. Солодовников А. Г. Качество жизни пациентов, перенесших остеопоротический перелом позвонков / А. Г. Солодовников, О. М. Лесняк, О. В. Добровольская [и др.] // Научно-практическая ревматология. — 2018. — № 56 (1).

— С. 48-54.

60. Старовойтова М. Н., Использование международного индекса для оценки активности системной склеродермии / М. Н. Старовойтова, Л. П. Ананьева, О. А. Конева [и др.] // Современная ревматология. — 2013. — № 1.

61. Торопцова Н. В. Приверженность лечению больных остеопорозом в реальной клинической практике / Н. В. Торопцова, О. А. Никитинская, О. В. Добровольская // Научно-практическая ревматология. — 2014. — № 52 (3). — С. 336-341.

62. Фомина Л. А. Эпидемиологические аспекты остеопороза и остеопении / Л. А. Фомина, И. А. Зябрева // Верхневолжский медицинский журнал. — 2014. — № 4. — С. 21-25.

63. Царенок С. Ю. Уровень остеопротегерина, трансформирующего Р-фактора роста и некоторых цитокинов у женщин с ишемической болезнью сердца в сочетании с тяжелым остеопорозом / С. Ю. Царенок, В. В. Горбунов. — DOI 10.17116/terarkh201587939-43. — Текст: электронный // Терапевтический архив. — 2015. — № 87 (9). — С. 39-43.

64. Чотчаева Ф. Р. Диагностика и лечение системной склеродермии / Ф. Р. Чотчаева, А. С. Зыкова, П. И. Новиков // Клиническая фармакология и терапия. — 2018. — Т. 27, № 1. — С. 66-73.

65. Шамота А. З. Потребление алкоголя и некоторые показатели алкоголизации населения / А. З. Шамота, Л. К. Авербах // Вопросы наркологии. — 1992. — № 2. — С. 32-37.

66. Шостак Н. А. Системная склеродермия: современная классификация и методы лечения / Н. А. Шостак, А. А. Клименко // Лечебное дело. — 2009. — № 4.

67. Abdulle A. E., Diercks G. F. H., Feelisch M., Mulder D. J., et al. The Role of Oxidative Stress in the Development of Systemic Sclerosis Related Vasculopathy. Frontiers in Physiology. 2018;(9):1177. DOI: 10.3389/fphys.2018.01177.

68. Adami G., Fassio A., Rossini M., et al. Osteoporosis in Rheumatic Diseases. Int. J. Mol. Sci. 2019;(20):5867.

69. Akasbi N., Abourazzak F. E., Harzy T. Musculoskeletal Involvement in Systemic Sclerosis. SM J Clin Med. 2015;1(2):1009.

70. Akhmetshina A., Palumbo K., Dees C., et al. Activation of canonical Wnt signalling is required for TGF-ß-mediated fibrosis. Nat Commun. 2012;3:735.

71. Amin N., Boccardi V., Taghizadeh M., Jafarnejad S. Probiotics and bone disorders: the role of RANKL/RANK/OPG pathway. Aging Clinical and Experimental Research. 2019;32:363-371.

72. Artlett C. M., Sassi-Gaha S., Hope J. L., et al. Mir-155 is overexpressed in systemic sclerosis fibroblasts and is required for NLRP3 inflammasome-mediated collagen synthesis during fibrosis. Arthritis Research & Therapy. 2017;19(1): 144. DOI: 10.1186/s13075-017-1331-z.

73. Artlett C. M., Sassi-Gaha S., Rieger J. L., et al. The inflammasome activating caspase-1 mediates fibrosis and myofibroblast differentiation in systemic sclerosis. Arthritis Rheumatol. 2011;63:3563-3574.

74. Atteritano M., Sorbara S., Bagnato G., et al. Bone mineral density, bone turnover markers and fractures in patients with systemic sclerosis: a case control study. PLoS One. 2013;8(6):e66991. DOI: 10.1371/journal. pone.0066991.

75. Avouac J., Koumakis E., Toth E., et al. Increased risk of osteoporosis and fracture in women with systemic sclerosis: a comparative study with rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012;64(12):1871-1878. DOI: 10.1002/ acr.21761.

76. Barnes J., Mayes M. D. Epidemiology of systemic sclerosis: incidence, prevalence, survival, risk factors, malignancy, and environmental triggers. Curr. Opin. Rheumatol. 2012;24(2):165-170. DOI: 10.1097/BOR.-0b013e32834ff2e8.

77. Barnes T. C., Anderson M. E., Moots R. J. The Many Faces of Interleukin-6: The Role of IL-6 in Inflammation, Vasculopathy, and Fibrosis in Systemic Sclerosis. International Journal of Rheumatology. 2011;(2011):1-6. DOI: 10.1155/2011/721608.

78. Barnes T. C., Spiller D. G., Anderson M. E., et al. Endothelial activation and apoptosis mediated by neutrophil-dependent interleukin 6 trans-signalling: a novel target for systemic sclerosis? Ann Rheum Dis. 2011;70(2):366-372. DOI: 10.1136/ard.2010.133587.

79. Baron M., Pope J., Van den Hoogen F., et al. Specificity of Systemic Sclerosis Classification Criteria. The Journal of Rheumatology. 2015;42(12):2512—2512. DOI: 10.3899/j rheum.150694.

80. Barsotti S., Stagnaro C., Della Rossa A. Systemic sclerosis: a critical digest of the recent literature. Clinical and experimental rheumatology. 2015;33(4):3-14.

81. Bergmann C., Distler J. H.. Canonical Wnt signaling in systemic sclerosis. Lab Investig. 2016;96(2):151-155.

82. Berthelot J. M., Jamin C., Amrouche K., et al. Regulatory B cells play a key role in immune system balance. Joint Bone Spine. 2013;80:18-22. DOI: 10.1016/j.jbspin.2012.04.010.

83. Blocka K. L. N., Basset L. W., Furst D. E., et al. The arthropathy of advanced progressive systemic sclerosis: a radiographic survey. Arthritis Rheum. 1981;(24):874-884.

84. Bosello S. L., De Luca G., Rucco M., et al. Long-term efficacy of B cell depletion therapy on lung and skin involvement in diffuse systemic sclerosis. Semin Arthritis Rheum. 2015;44(4):428-436.

85. Braun T, Schett G. Pathways for bone loss in inflammatory disease. Curr Osteoporos Rep. 2012;10(2):101-108. DOI: 10.1007/s11914-012-0104-5.

86. Braun-Moscovici Y., Furst D. E., Markovits D., et al. Vitamin D, Parathyroid Hormone, and Acroosteolysis in Systemic Sclerosis. The Journal of Rheumatology. 2008;35:2201-2205.

87. Bryan C., Howard Y., Brennan P. N., et al. Survival following the onset of scleroderma: results from a retrospective inception cohort study of the UK patient population. British journal of rheumatology. 1996;35(11): 1122-1126.

88. Caimmi C. Caramaschi P. Barausse G., et al. Bone Metabolism in a Large Cohort of Patients with Systemic Sclerosis. Calcif. Tissue Int. 2016;(99):23-29.

89. Caimmi C., Bertoldo E., Pozza A., et al. Vitamin D Serum Levels and the Risk of Digital Ulcers in Systemic Sclerosis: A Longitudinal Study. Int. J. Rheum. Dis. 2019;(22): 1041-1045.

90. Caramaschi P., Dalla Gassa A., Ruzzenente O., et al. Very low levels of vitamin D in systemic sclerosis patients. Clin Rheumatol. 2010;29(12): 1419 - 1425. DOI: 10.1007/ s10067-010-1478-3.

91. Carbone L., Tylavsky F., Wan J., et al. Bone mineral density in scleroderma. Rheumatology (Oxford). 1999;38(4):371-372.

92. Christmann R. B., Wooten A., Sampaio-Barros P., et al. Mir-155 in the progression of lung fibrosis in systemic sclerosis. Arthritis Res. Ther. 2016;18:155.

93. Codullo V., Baldwin H. M., Singh M. D., et al. An investigation of the inflammatory cytokine and chemokine network in systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2011;70:1115-1121. DOI: 10.1136/ard.2010.137349.

94. Corrado A., Colia R., Mele A., et al. Relationship between Body Mass Composition, Bone Mineral Density, Skin Fibrosis and 25(OH) Vitamin D Serum Levels in Systemic Sclerosis. PLoS ONE. 2015;10(9):e0137912. DOI: 10.1371/journal.pone.0137912.

95. Costa-Rodrigues J., Reis S., Teixeira S., et al. Dose-dependent inhibitory effects of proton pump inhibitors on human osteoclastic and osteoblastic cell activity. FEBS J. 2013;280(20):5052-5064. DOI: 10.1111/ febs.12478.

96. Cummings S. R., Black D. M., Nevitt M. C., et al. Appendicular bone density and age predict hip fracture in women. The Study of Osteoporotic Fractures Research Group. JAMA. 1990;263(5):665-668.

97. Da Silva H. C., Szejnfeld V. L., Assis L. S., Sato E. I. Estudo da densidade ossea em esclerodermia sistêmica [Portuguese]. Study of bone density in systemic scleroderma. Rev Assoc Med Bras. 1997;43(1):40-46.

98. D'Amore M., Minenna G., Fanelli M., et al. Bone density and HLA antigens in patients with progressive systemic sclerosis [1]. Minerva medica. 2005;96(1):61-62.

99. Daoussis D., Tsamandas A., Antonopoulos I., et al. B cell depletion therapy up-regulates Dkk-1 skin expression in patients with systemic sclerosis: association with enhanced resolution of skin fibrosis. Arthritis Res Ther. 2016;18:118.

100. De Lauretis A., Sestini P., Pantelidis P., et al. Serum interleukin 6 is predictive of early functional decline and mortality in interstitial lung disease associated with systemic sclerosis. J Rheumatol. 2013;40:435-446. DOI: 10.3899/jrheum.120725.

101. Delichatsios H. K., Lane J. M., Rivlin R. S. Bone histomorphometry in men with spinal osteoporosis. Calcif Tissue Int. 1995;56(5):359-363. DOI: 10.1007/BF00301602.

102. Denton C. P., Krieg T., Guillevin L., et al. Demographic, clinical and antibody characteristics of patients with digital ulcers in systemic sclerosis: data from the DUO Registry. Ann Rheum Dis. 2012;71:718-721. DOI: 10.1136/annrheumdis-2011-200631.

103. Desallais L., Avouac J., Frechet M., et al. Targeting IL-6 by both passive or active immunization strategies prevents bleomycin-induced skin fibrosis. Arthritis Res Ther. 2014;16(4):R157. DOI: 10.1186/ar4672.

104. Di Munno O., Mazzantini M., Massei P., et al. Reduced bone mass and normal calcium metabolism in systemic sclerosis with and without calcinosis. Clin Rheumatol. 1995;14(4):407-412.

105. Dovio A., Data V., Carignola R., et al. Circulating Osteoprotegerin and Soluble RANK Ligand in Systemic Sclerosis. J Rheumatol. 2008;35(11):2206-2213.

106. Eissa M., Artlett C. The MicroRNA miR-155 Is Essential in Fibrosis. Non-Coding RNA. 2019;5(1):23. DOI: 10.3390/ncrna5010023.

107. Fauny M, Bauer E, Allado E, et al. Relationship between ectopic calcifications and bone fragility depicted on computed tomography scan in 70 patients with systemic sclerosis. Journal of Scleroderma and Related Disorders. June 2022. doi: 10.1177/23971983221104415

108. Fauny M., Bauer E., Albuisson E., et al. Vertebral fracture prevalence and measurement of the scanographic bone attenuation coefficient on CT-scan in patients with systemic sclerosis. Rheumatol Int. 2018;38(10):1901-1910. DOI: 10.1007/s00296-018-4139-5.

109. Ferrari S. L., Ahn-Luong L., Garnero P., et al. Two promoter polymorphisms regulating interleukin-6 gene expression are associated with circulating levels of C-

167

reactive protein and markers of bone resorption in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(1):255-259.

110. Frediani B., Baldi F., Falsetti P., et al. Clinical determinants of bone mass and bone ultrasonometry in patients with systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol. 2004;22(3):313-318.

111. Furue M., Mitoma C., Mitoma H., et al. Pathogenesis of systemic sclerosis— current concept and emerging treatments. Immunol Res. 2017;65:790-797. DOI: 10.1007/s 12026-017-8926-y.

112. Fuschiotti P. Current perspectives on the immunopathogenesis of systemic sclerosis. Immunotargets Ther. 2016;5:21-35.

113. Gambichler T., Chrobok I., Hoxtermann S., Kreuter A. Significantly Decreased Serum 25-Hydroxyvitamin d Levels in a Large German Systemic Sclerosis Cohort. J Rheumatol. 2011;38(11):2492-2493.

114. Ganesan K., Teklehaimanot S., Tran T. H., et al. Relationship of C-reactive protein and bone mineral density in community-dwelling elderly females. J Natl Med Assoc. 2005;97(3):329-333.

115. Gatti D., Viapiana O., Fracassi E., et al. Sclerostin and DKK1 in postmenopausal osteoporosis treated with denosumab. J Bone Miner Res. 2012;27(11):2259-2263. DOI: 10.1002/jbmr.1681.

116. Geirsson A. J., Wollheim, F., Akesson A. Disease severity of 100 patients with systemic sclerosis over a period of 14 years: Using a modified Medsger scale. Annals of the Rheumatic Diseases. 2022;60:1117-1122. DOI: 10.1136/ard.60.12.1117.

117. Goldring S. R., Purdue P. E., Crotti T. N., et al. Bone remodelling in inflammatory arthritis. Annals of the Rheumatic Diseases. 2012;72(2). DOI: 10.1136/annrheumdis-2012-202199.

118. Gudbjornsson B., Juliusson U. I., Gudjonsson F. V. Prevalence of long term steroid treatment and the frequency of decision making to prevent steroid induced osteoporosis in daily clinical practice. Annals of the Rheumatic Diseases. 2002;61:32 -36.

119. Hasegawa M. Biomarkers in systemic sclerosis: their potential to predict clinical courses. J Dermatol. 2016;43(1):29-38.

120. Hasegawa M., Sato S., Fujimoto M. Serum levels of interleukin 6 (IL-6), oncostatin M, soluble IL-6 receptor, and soluble gp130 in patients with systemic sclerosis. J Rheumatol. 1998;25(2):308-313.

121. Hudson M., Steele R., Baron M. Update on Indices of Disease Activity in Systemic Sclerosis. Seminars in Arthritis and Rheumatism. 2007;37(2):93-98. DOI: 10.1016/j.semarthrit.2007.01.

122. Ibn Yacoub Y., Amine B., Laatiris A., et al. Bone density in Moroccan women with systemic scleroderma and its relationships with disease-related parameters and vitamin D status. Rheumatol Int. 2012;32(10):3143-3148.

123. Jilka R. L., Hangoc G., Girasole G., et al. Increased osteoclast development after estrogen loss: mediation by interleukin-6. Science. 1992;257(5066):88-91.

124. Jin J., Chou C., Lima M., et al. Systemic sclerosis is a complex disease associated mainly with immune regulatory and inflammatory genes. Open Rheumatol J. 2014;8:29-42.

125. Jurisic Z., Martinovic-Kaliterna D., Marasovic-Krstulovic D., et al. Relationship between interleukin-6 and cardiac involvement in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2013;52:1298-1302. DOI: 10.1093/rheumatology/ket131.

126. Kania D. M., Binkley N., Checovich M., et al. Elevated plasma levels of interleukin-6 in postmenopausal women do not correlate with bone density. J Am Geriatr Soc. 1995;43(3):236-239.

127. Kanis J. A., Johanson H., Johnell O. Alcohol intake as a risk factor for fracture. Osteoporosis Int. 2005;16(7):737-742.

128. Kanis J. A., Johnell O. Requirements for DXA for the management of osteoporosis in Europe. Osteoporos Int. 2005;16:229-238.

129. Kawashita Y., Jinnin, M., Makino, T., et al. Circulating mir-29a levels in patients with scleroderma spectrum disorder. J. Dermatol. Sci. 2011;61:67-69.

130. Kilic G., Kilic E., Akgol O., Ozgocmen S. Increased risk for bone loss in women with systemic sclerosis: a comporative study with rheumatoid arthritis. Int J Rheum Dis. 2013;19(4). DOI: 10.1111/1756-185X.12242.

131. Klavdianou K., Liossis S. N., Sakkas L., Daoussis D. The role of Dickkopf-1 in joint remodeling and fibrosis: a link connecting spondyloarthropathies and scleroderma? Semin Arthritis Rheum. 2017;46:430-438.

132. Koumakis E., Avouac J., Winzenrieth R., et al. Trabecular bone score in female patients with systemic sclerosis: comparison with rheumatoid arthritis and influence of glucocorticoid exposure. J Rheumatol. 2015;42(2):228-233.

133. Kowal-Bielecka O., Fransen J., Avouac J., et al. Update of EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2017;76(8): 1327-1339. DOI: 10.1136/annrheumdis-2016-209909.

134. Kreuter M., Khanna D., Ryerson C., et al. Esophageal Involvement and Gastroesophageal Reflux Disease in Patients with SSc-ILD: Data from a Sub-Study of the SENSCIS Trial [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2021;73(suppl. 10).

135. La Montagna G., Vatti M., Valentini G., Tirri G. Osteopenia in systemic sclerosis. Evidence of a participating role of earlier menopause. Clin Rheumatol. 1991;10(1): 18-22.

136. La Montagna G., Vatti M., Valentini G. Bone mineral content in progressive systemic sclerosis (PSS). Preliminary report. Fifth Eular Workshop on Rheumatology Research, Milan, March 1-2, 1985. Abstract Book 3, 4.

137. La Montagna G., Vatti M., Valentini G., Giordano M. Contenu mineral osseux dans la sclerose systemique (SSc): un etude de 65 cas, VII Rheumatological Congressus Latinus, Torremolinos, Octobre 1986. Abstract Book.

138. Lai E. L., Huang W. N. Ten-Year Fracture Risk by FRAX and Osteoporotic Fractures in Patients with Systemic Autoimmune Diseases. Lupus. 2019;28:945-953.

139. Lai C. C., Wang S. H., Chen W. S., et al. Increased risk of osteoporotic fractures in patients with systemic sclerosis: a nationwide population-based study. Ann Rheum Dis. 2015;74(7):1347-1352. DOI: 10.1136/annrheumdis-2013-204832.

140. Lee S. G., Park Y. E., Park S. H., et al. Increased frequency of osteoporosis and BMD below the expected range for age among South Korean women with rheumatoid arthritis. Int J Rheum Dis. 2012;15(3):289-296. DOI: 10.1111/j.1756-185X.2012.01729.x.

141. Li-Xia G., Hong-Tao J., Xiao-Mei X., et al. Osteoporosis in rheumatic diseases. World J Rheumatol. 2015;5(1):23-35. DOI: 10.5499/wjr.v5.i1.23.

142. Loucks J., Pope J. E. Osteoporosis in scleroderma. Seminars in Arthritis and Rheumatism. 2005;34(4):678-682. DOI: 10.1016/j.semarthrit.2004.08.006.

143. MacDonald K. G., Dawson N. A., Huang Q., et al. Regulatory T cells produce profibrotic cytokines in the skin of patients with systemic sclerosis. J Allergy Clin Immunol. 2015;135(4):e946-e949.

144. Makino T., Jinnin M. Genetic and epigenetic abnormalities in systemic sclerosis. J Dermatol. 2016;43(1):10-18.

145. Marighela T. F., Genaro P. D., Pinheiro M. M. et al. Risk factors for body composition abnormalities in systemic sclerosis. Clin Rheumatol 2013;32:1037-1044.

146. Marot M., Valéry A., Esteve E., et al. Prevalence and predictive factors of osteoporosis in systemic sclerosis patients: a case-control study. Oncotarget. 2015;6(17): 14865-14873.

147. Maruotti N., Corrado A., Cantatore F. P. Osteoporosis and rheumatic diseases. Reumatismo. 2014;66(2):125-135. DOI: 10.4081/reumatis-mo.2014.785.

148. Mathai S. C., Danoff S. K. Management of interstitial lung disease associated with connective tissue disease. BMJ. 2016;352:h6819. DOI: 10.1136/bmj.h6819.

149. Mckane W., Khosla S., Peterson J., et al. Circulating levels of cytokines that modulate bone resorption: Effects of age and menopause in women. Journal of bone and mineral research: the official journal of the American Society for Bone and Mineral Research. 2009;9:1313-1318.

150. Medsger, T. A. Natural history of systemic sclerosis and the assessment of disease activity, severity, functional status, and psychologic well-being. Rheumatic Disease Clinics of North America. 2003;29(2):255-273. DOI: 10.1016/s0889-857x(03)00023-1.

151. Midol C., Wiebe E., Siegert E., et al. Risk of Osteoporosis in Patients with Systemic Sclerosis: A Cross-Sectional Analysis of Two European Prospective Cohorts [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2021;73(suppl. 10).

152. Miller J. B., Gandhi N., Clarke J., McMahan Z. Gastrointestinal Involvement in Systemic Sclerosis. JCR: Journal of Clinical Rheumatology. 2018;24(6):328-337. DOI: 10.1097/RHU.0000000000000626.

153. Mok C. C., Chan P. T., Chan K. L., Ma K. M. Prevalence and risk factors of low bone mineral density in Chinese patients with systemic sclerosis: a case-control study. Rheumatology (Oxford). 2013;52:296-303. DOI: 10.1093/rheumatology/kes240.

154. Mok C. C., Ho L. Y., Tse S. M., Chan K. L. Underestimation of the fracture risk by the FRAX formula in chronic glucocorticoid users: A 10-year longitudinal validation study. Annals of the Rheumatic Diseases. 2021;80:298.

155. Murdaca G., Contatore M., Gulli R., et al. Genetic factors and systemic sclerosis. Autoimmun Rev. 2016;15(5):427-432.

156. Nakashima T., Hayashi M., Fukunaga T., et al. Evidence for osteocyte regulation of bone homeostasis through RANKL expression. Nat Med. 2011;17(10): 1231-1234.

157. Neumann K., Wallace D. J., Metzger A. L. Osteoporosis—less than expected in patients with scleroderma? J Rheumatol. 2000;27:1822-1823.

158. O'Connell R. M., Kahn, D., Gibson, W.S., et al. Microrna-155 promotes autoimmune inflammation by enhancing inflammatory T cell development. Immunity. 2010;33:607-619.

159. Omair M. A., Pagnoux C., McDonald-Blumer H., Johnson S. R. Low bone density in systemic sclerosis. A systematic review. J Rheumatol. 2013;40(11):1881-1890. DOI: 10.3899/ jrheum.130032.

160. Omair M. A., McDonald-Blumer H., Johnson S. R. Bone disease in systemic sclerosis: outcomes and associations. Clin. Exp. Rheumatol. 2014;32(6, suppl. 86):28-32.

161. O'Reilly S., Cant R., Ciechomska M., Van Laar J. M. Interleukin-6: a new therapeutic target in systemic sclerosis? Clin Transl Immunology. 2013;2(4):e4. DOI: 10.1038/cti.2013.2.

162. O'Reilly S., Ciechomska M., Cant R., Van Laar J. M. Interleukin-6 (IL-6) trans signaling drives a STAT3-dependent pathway that leads to hyperactive transforming growth factor-beta (TGF-beta) signaling promoting SMAD3 activation and fibrosis via Gremlin protein. J Biol Chem. 2014;289(14):9952-9960.

163. Pattanaik D., Brown M., Postlethwaite B. C., Postlethwaite A. E. Pathogenesis of systemic sclerosis. Front Immunol. 2015;6:272. DOI: 10.3389/fimmu.2015.00272.

164. Piersma B., Bank, R. A., Boersema M. Signaling in Fibrosis: TGF-P, WNT, and YAP/TAZ Converge. Front. Med. 2015;2:59. DOI: 10.3389/fmed.2015.00059.

165. Pizzorni C., Sulli A., Smith V., et al. Primary Raynaud's phenomenon and nailfold videocapillaroscopy: age-related changes in capillary morphology. Clin Rheumatol. 2017;36:1637-1642.

166. Ramos P. S., Silver R. M., Feghali-Bostwick C. A. Genetics of systemic sclerosis: recent advances. Current opinion in rheumatology. 2015;27(6):521 -529. DOI: 10.1097/BOR.0000000000000214.

167. Redlich K., Smolen J. Inflammatory bone loss: Pathogenesis and therapeutic intervention. Nature reviews. Drug discovery. 2012;11:234-250. DOI: 10.1038/nrd3669.

168. Rios-Fernández R., Callejas-Rubio J. L., Fernández-Roldán C., et al. Bone mass and vitamin D in patients with systemic sclerosis from two Spanish regions. ClinExpRheumatol. 2012;30(6):905-911.

169. Rios-Fernandez R., Fernandez-Roldan C., Callejas-Rubio J. L., Ortego Centeno N. Vitamin D deficiency in a cohort of patients with systemic scleroderma from the south of Spain. J Rheumatol. 2010;37:1355; author reply 1356.

170. Ruaro B., Casabella A., Paolino S., et al. Correlation between bone quality and microvascular damage in systemic sclerosis patients. Rheumatology (Oxford). 2018;57:1548-1554.

171. Ruaro B., Casabella A., Paolino S., et al. Dickkopf-1 (Dkk-1) serum levels in systemic sclerosis and rheumatoid arthritis patients: correlation with the Trabecular Bone Score (TBS). Clin Rheumatol. 2018;37:3057-3062. DOI: 10.1007/s10067-018-4322-9.

172. Sakkas L. I., Bogdanos D. P. Systemic sclerosis: New evidence re-enforces the role of B cells. Autoimmunity Reviews. 2016;15(2): 155-161. DOI: 10.1016/j.autrev.2015.10.005.

173. Sampaio-Barros P. D., Costa-Paiva L., Filardi S., et al. Prognostic factors of low bone mineral density in systemic sclerosis. ClinExpRheumatol. 2005;23(2):180-184.

174. Sato S., Hasegawa M., Takehara K. Serum levels of interleukin-6 and interleukin-10 correlate with total skin thickness score in patients with systemic sclerosis. J Dermatol Sci. 2001;27(2):140-146. DOI: 10.1016/s0923-1811(01)00128-1.

175. Scala E., Pallotta S., Frezzolini A., et al. Cytokine and chemokine levels in systemic sclerosis: relationship with cutaneous and internal organ involvement. Clin Exp Immunol. 2004;138(3):540-546.

176. Scheidt-Nave C., Bismar H., Leidig-Bruckner G., et al. Serum interleukin 6 is a major predictor of bone loss in women specific to the first decade past menopause. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(5):2032-2042.

177. Seror R., Boudaoud S., Pavy S., et al. Increased Dickkopf-1 in recent-onset rheumatoid arthritis is a new biomarker of structural severity. Data from the ESPOIR cohort. Sci Rep 2016;6:18421. DOI: 10.1038/srep18421.

178. Serup J., Hagdrup H., Tvedegaard E. Bone mineral content in systemic sclerosis measured by photonabsorptiometry. Acta Dermatovener. 1983;63: 235-237.

179. Soto L., Ferrier A., Aravena O., et al. Systemic sclerosis patients present alterations in the expression of molecules involved in B-cell regulation. Front. Immunol. 2015;6:496. DOI: 10.3389/fimmu.2015.00496

180. Souza R. B., Borges C. T., Takayama L., et al. Systemic sclerosis and bone loss: the role of disease and body composition. Scand J Rheumatol. 2006;35(5):384-387. DOI: 10.1080/03009740600704296.

181. Sponholtz T. R., Zhang X., Fontes J. D., et al. Association between inflammatory biomarkers and bone mineral density in a community-based cohort of men and women. Arthritis Care Res (Hoboken). 2014;66(8):1233-1240. DOI: 10.1002/acr.22270.

182. Strozyk D., Gress T. M., Breitling L. P. Smoking and bone mineral density: comprehensive analyses of the third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). Arch Osteoporos. 2018;13(1):16. DOI: 10.1007/ s11657-018-0426-8.

183. Szodoray P., Nakken B., Gaal J., et al. The complex role of vitamin D in autoimmune diseases. Scand J Immunol. 2008;68(3):261-269. DOI: 10.1111/j.1365-3083.2008.02127.x.

184. Tamanini S., Idolazzi L., Gatti D., et al. Insight into the WNT system and its drug related response. Reumatismo. 2013;65(5):219-230. DOI: 10.4081/reumatismo.

185. Tanaka S., Suto A., Ikeda K., et al. Alteration of circulating miRNAs in SSc: miR-30b regulates the expression of PDGF receptor ß. Rheumatology. 2013;52(11): 1963-1972. DOI: 10.1093/rheumatology/ket254.

186. Tay T., Ferdowsi N., Baron M., et al. Measures of disease status in systemic sclerosis: A systematic review. Seminars in Arthritis and Rheumatism. 2017;46(4):473-487.

187. Taylan A., Birlik M., Kenar G., et al. Osteoprotegrin Interacts with Biomarkers and Cytokines that Have Roles in Osteoporosis, Skin Fibrosis, and Vasculopathy in Systemic Sclerosis: A Potential Multifaceted Relationship Between OPG/RANKL/TRAIL and Wnt Inhibitors. Mod. Rheumatol. 2019;29:619-624.

188. Trombetta A. C., Smith V., Gotelli E., et al. Vitamin D Deficiency and Clinical Correlations in Systemic Sclerosis Patients: A Retrospective Analysis for Possible Future Developments. PLoS ONE. 2017;12:e0179062.

189. Tuffanelli D. L., Winkelmann R. K. Systemic scleroderma. Arch Dermatol. 1961;84:49-61.

190. Ursini F., D'Angelo S., Padula A., et al. Vitamin D deficiency in systemic sclerosis: a possible role of subclinical liver fibrosis? Retrospective analysis from an Italian cohort. Clinical rheumatology. 2017;36. DOI: 10.1007/s10067-017-3709-3.

191. Vacca A., Cormier C., Piras M., et al. Vitamin D deficiency and insufficiency in 2 independent cohorts of patients with systemic sclerosis. J Rheumatol. 2009;36:1924-1929.

192. Van den Hoogen F., Khanna D., Fransen J., et al. 2013 classification criteria for systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2013;72:1747-1755. DOI: 10.1136/annrheumdis-2013-204424.

193. Van den Hoogen F., Khanna D., Fransen J., et al. 2013 Classification Criteria for Systemic Sclerosis: An American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Collaborative Initiative. Annals of the Rheumatic Diseases. 2013;72(11): 1747-1755. DOI: 10.1136/annrheumdis-2013-204424.

194. Wan Y. N., Zhang L., Wang Y. J., et al. The association between systemic sclerosis and bone mineral density — a meta-analysis of observational studies. Int J Rheum Dis. 2014;17(8):845-855. DOI: 10.1111/1756- 185X.12395.

195. Wei J., Melichian D., Komura K., et al. Canonical Wnt signaling induces skin fibrosis and subcutaneous lipoatrophy: a novel mouse model for scleroderma? Arthritis Rheum. 2011;63(6):1707-1717. DOI: 10.1002/art.30312.

196. Weiss R. J., Wick M. C., Ackermann P. W., et al. Increased fracture risk in patients with rheumatic disorders and other inflammatory diseases—a case-control study with 53,108 patients with fracture. J Rheumatol. 2010;37:2247-2250.

197. Wu M., Chen M., Ma Y., et al. Dickkopf-1 in ankylosing spondylitis: review and metanalysis. Clin Chim Acta. 2018;481:177-183.

198. Xhaferi E., Lamaj F. An Overview of Systemic Sclerosis. International Journal of Science and Research (IJSR). 2016;5:1050-1062. DOI: 10.21275/ART20163010.

199. Yanaba K. Strategy for treatment of fibrosis in systemic sclerosis: present and future. J Dermatol. 2016;43(1):46-55.

200. Yasuoka H. Recent treatments of interstitial lung disease with systemic sclerosis. Clinical Medicine Insights: Circulatory, Respiratory and Pulmonary Medicine. 2015:9(suppl. 1):97-110. DOI: 10.4137/CCrpM.s23315.

201. Yeo L., Toellner K.-M., Salmon M., et al. Cytokine mRNA profiling identifies B cells as a major source of RANKL in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2011 ;70(11):2022-2028.

202. Yeremenko N., Zwerina K., Rigter G., et al. Tumor necrosis factor and interleukin-6 differentially regulate Dkk-1 in the inflamed arthritic joint. Arthritis Rheumatol. 2015;67(8):2071-2075. DOI: 10.1002/art.39183.

203. Yoshizaki A. B lymphocytes in systemic sclerosis: abnormalities and therapeutic targets. J Dermatol. 2016;43(1):39-45.

204. Yu E. W., Bauer S. R., Bain P. A., Bauer D. C. Proton pump inhibitors and risk of fractures: a meta-analysis of 11 international studies. American Journal of Medicine. 2011;124(6):519-526. DOI 10.1016/j.amjmed.2011.01.007.

205. Yubo M., Xu Z., Mengmeng W., et al. The serum level of Dickkopf-1 in patients with rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis. Int Immunopharmacol. 2018;59:227-232.

206. Yuen S. Y., Rochwerg B., Ouimet J., Pope J. E. Patients with scleroderma may have increased risk of osteoporosis. A comparison to rheumatoid arthritis and noninflammatory musculoskeletal conditions. J Rheumatol. 2008;35(6):1073-1078.

207. Zeineddine N., Khoury L. E., Mosak J. Systemic Sclerosis and Malignancy: A Review of Current Data. Journal of Clinical Medicine Research. 2016;8(9)625-632. DOI: 10.14740/jocmr2606w.

208. Zhang L., Ouyang H., Xie Z., et al. Serum DKK-1 level in the development of ankylosing spondylitis and rheumatic arthritis: a meta-analysis. Exp Mol Med. 2016;48(4):e228. DOI: 10.1038/emm.2016.12.

209. Zurek M. The evaluation of bone mineral density and risk factors of osteoporosis in patients with diffuse connective tissue diseases. Osteologicky Bulletin. 2003;8:125-130.