Система тетрахлорсилан - азид натрия в синтезе тетразолов из амидов карбоновых кислот тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Есиков, Кирилл Александрович

• Есиков, Кирилл Александрович
• кандидат химических наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат химических наук Есиков, Кирилл Александрович

Введение.

Список сокращений.

1 Литературный обзор.

1.1 Тетразолсодержащие производные аминокислот и пептидов.

1.1.1 Общие сведения о пептидомиметиках.

1.1.2 Пептидомиметики как ингибиторы ферментов.

1.1.3 Перспектива использования тетразолъного заместителя как аналога карбоксильной группы или пептидной связи в синтезе тетразолсодержащих производных аминокислот и пептидов.

1.1.4 Основные направления модификации аминокислот и пептидов тетразолъными фрагментами.

1.1.5 Тетразол-1,5-диилъный заместитель как аналог цис-амидной связи в пептидомиметиках.

1.1.6 Тетразол-2,5-диильный заместитель как аналог амидной связи в пептидомиметиках.

1.1.7 ЫН-Незамещённый тетразол-5-ильный фрагмент как аналог кислотной группы Asp и Glu в боковой цепи или концевой карбоксильной группы пептидов.

1.1.8 Тетразол как заместитель в боковой аминокислотной группе.

1.2 Дитетразолилалканы.

1.3 Методы синтеза тетразолов из амидов.

1.3.1 Взаимодействие вторичных амидов с PCI5 и HN3.

1.3.2 Взаимодействие вторичных амидов с РРЬз, DEAD и TMSN3.

1.3.3 Взаимодействие вторичных амидов с (CF¡SO2)20 uNaN3.

1.4 Система SiCU - NaN3 как новый перспективный азидирующий агент в синтезе тетразолов.

2 Обсуждение результатов.

2.1 Применение системы SiCU - NaN3 в синтезе тетразолов из амидов карбоновых кислот.

2.2 Система 81С14 - в сшггезе тетразолсодержащих производных аминокислот.

2.3 Система ЗЮ^ - ЫаЫз в синтезе М2,С5-дитетразолилметанов.

2.4 Система 81С14 - N^3 в синтезе М^^-дитетразолилметанов.

2.5 Действие системы БЮЦ - Иа^ на субстраты, содержащие амидную и нитрильную группы.

2.6 Синтез 5-фенилтетразол-2-илалкановых кислот, их производных и соответствующих дитетразолилалканов.

2.6.1 Кислотные свойства 5-фенилтетразол-2-илалкановых кислот и соответствующих дитетразолов.

2.6.2 Модификация структуры И2, С5-дитетразолилалканов.

2.7 Обобщение опыта применения азидирующей системы 51С14 - ЫаМз в синтезе тетразолов из амидов карбоновых кислот.

3 Экспериментальная часть.

3.1 Приборы и материалы.

3.1.1 Потенциометрическое титрование.

3.2 Общая методика синтеза тетразолов из амидов карбоновых кислот с использованием азидирующей системы 8ЮЦ - ИаИз.

3.3 Тетразо л со держащие производные аминокислот.

3.4 М2,С5-Дитетразолшгметаны.

3.5 1Ч1 ,К2-Дитетразолилметаны.

3.6 Действие системы БЮЦ - ЫаИз на субстраты, содержащие амидную и нитрильную группы.

3.7 5-Фенилтетразол-2-илалкановые кислоты, их производные и соответствующие дитетразолилалканы.

3.8 Модификация структуры М2,С5-дитетразолилалканов.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Система тетрахлорсилан - азид натрия в синтезе тетразолов из амидов карбоновых кислот»

Актуальность темы: Структурная модификация природных соединений различных классов (нуклеиновых кислот и нуклеозидов, аминокислот и пептидов, углеводов и многих других) является традиционным путём синтеза веществ нового типа с потенциальной биологической активностью. Модификация пептидов и составляющих их аминокислот представляет собой сформированное направление медицинской химии, активно развивающееся в последние годы. Особенно интересные результаты были получены при использовании тетра-зольных фрагментов в молекулярном дизайне пептидомиметиков и аналогов аминокислот. Таким образом, были синтезированы тетразолсодержащие аналоги различных аминокислот и некоторых биологически активных пептидов (Ьеи-энкефалина, Р-казоморфин-7-амида, холецистокинина, брадикинина, тиролибе-рина, ангиотензина П и нейрофармакологически активного трипептида Рго-Ьеи-01у-ЫН2). Среди тетразолсодержащих пептидомиметиков найдены соединения, проявляющие различные виды активности: ингибиторы протеазы ВИЧ, анти-тромбозные соединения, агонисты NMDA рецептора и др.

Однако, несмотря на повышенный интерес к подобным соединениям, методы их синтеза разработаны недостаточно. Обычно для включения тетразола в пептидную цепь используют реакционную способность амидной группы. Традиционно с этой целью на вторичный амид действуют РС15 с образованием промежуточного имидоилхлорида, который затем обрабатывают раствором НЫ3 с образованием целевого 1,5-дизамещённого тетразола. Однако если учитывать высокую токсичность и взрывоопасность азотистоводородной кислоты, а также невозможность использовать первичные амиды для синтеза тетразолов в подобных реакциях (при действии РС15 на первичные амиды образуются соответствующие нитрилы), то необходимость разработки альтернативных методов синтеза тетразолсодержащих пептидомиметиков и их компонентов представляется очевидной.

Целью исследования: является разработка методов синтеза тетразолов из первичных и вторичных амидов карбоновых кислот с применением азидирую-щей системы ЗЮЦ - №N3 и демонстрация эффективности этой системы на примере синтеза тетразолсодержащих производных аминокислот и дитетразо-лилалканов.

Научная новизна: систематически изучены синтетические возможности и дана оценка реакционной способности азидирующей системы 81С14 - ЫаЫ3 при действии на амиды карбоновых кислот. Впервые показано, что кроме первичных амидов в качестве субстрата в этой реакции могут выступать и вторичные амиды карбоновых кислот, при этом происходит образование 1,5-дизамещён-ных тетразолов.

При анализе относительной реакционной способности процесса азидиро-вания в зависимости от строения исходного амида обнаружено, что первичные амиды азидируются быстрее соответствующих вторичных амидов, в свою очередь скорость азидирования вторичных амидов сильно зависит от природы заместителя как у карбонильной группы, так и у атома азота.

Выявлена высокая селективность азидирующей системы 8Ю14 - №N3 при взаимодействии с бифункциональным субстратом, содержащим как нитриль-ную, так и амидную группу. Показано, что в этом случае азидированию подвергается только амидная группа с образованием соответствующего тетразола.

Продемонстрирована эффективность системы БЮЦ - №N3 в синтезе тетразолсодержащих производных аминокислот, включающих как один, так и несколько тетразольных циклов в структуре модифицированных производных и дитетразолилалканов различного строения.

Практическая значимость: Разработан общий метод синтеза тетразолов из амидов карбоновых кислот азидированием системой 81С14 - №N3. Показано, что в качестве субстратов в этой реакции могут выступать как первичные, так и вторичные амиды. Получены тетразолсодержащие производные аминокислот нового типа, которые могут быть использованы в молекулярном дизайне тетразолсодержащих пепгидомиметиков. Используя данную азидирующую систему, получены различные С5,N4 С5,К2- и И1 ,Н2-дитетразолилалканы. Эти соединения могут быть интересны в медицинской химии как потенциальные биологически активные вещества, а также в координационной химии в качестве биден-тантных лигандов для синтеза комплексов тяжёлых металлов с ценными свойствами.

Апробация работы: Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конференции «Успехи химии органических соединений азота» (Санкт-Петербург, 1997); 12-ой международной конференции Математика/Химия/Компьютер (Дубровник, Хорватия, 1997); международной конференции по органической химии, посвященной памяти И.Я. Постовского (Екатеринбург, 1998); 7- и 8-ой международных конференциях «СПИД, рак и родственные проблемы» (Санкт-Петербург, 1999 и 2000); международной конференции "Органический синтез и комбинаторная химия" (Москва, Звенигород, 1999); 2-ой международной конференции «Актуальные тенденции в органическом синтезе на пороге новой эры» (Санкт-Петербург, 1999); молодёжной научной школе по органической химии (Екатеринбург, 2000 и 2002); 1-ой всероссийской конференции по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста (Суздаль, 2000).

Публикации: По теме диссертации опубликовано 4 статьи в научных журналах, 6 тезисов докладов на международных и всероссийских конференциях.

Структура и объем диссертации: Диссертация состоит из введения, литературного обзора «Тетразолсодержащие производные аминокислот и пептидов», обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы (78 ссылок). Материал изложен на 110 страницах машинописного текста, содержит 7 таблиц, 7 рисунков, 78 схем.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Есиков, Кирилл Александрович

Выводы

1. Система 81С14 - №N3 является эффективным азидирующим агентом для синтеза тетразолов из первичных и вторичных амидов карбоновых кислот.

2. Впервые установлена возможность образования 1,5-дизамещённых тетразолов при реакции вторичных амидов с системой 81С14 - №N3. Оценена зависимость скорости процесса азидирования от структуры субстрата. Обнаружено, что вторичные амиды азидируются медленнее первичных, а скорость азидирования вторичных амидов зависит от природы заместителя как у кар-бонила, так и у атома азота.

3. Продемонстрирована возможность применения азидирующей системы 81С14 - ИаИз в синтезе тетразолсодержащих производных аминокислот. Получены производные фенил ал анина и лейцина, содержащие как один, так и несколько тетразольных циклов. Эти соединения являются перспективными реагентами для синтеза пептидомиметиков нового типа.

4. На примере синтеза 2-(5-метилтетразол-1-илметил)-5-феншггетразола и 2-(5метилтетразол-1-илметил)-5-(4-метоксифенил)тетразола показана возмож

1 2 ность получения труднодоступных N -дитетразолилметанов действием азидирующей системы 81С14 - №N3 на соответствующие вторичные амиды.

5. При действии системы 81С14 - №N3 на субстрат, содержащий одновременно амидную и ширильную группы, азидированию подвергается только амидная группа. Комбинация этого метода с классическими методами получения тетразолов из нитрилов существенно расширяет синтетические возможности при получении соединений, содержащих несколько тетразольных циклов.

6. Синтезирована серия 5-фенилтетразол-2-илалкановых кислот и соответствующих ]Ч2,С5-дитетразолилалканов. Изучены их кислотные свойства и выявлена зависимость рКа от числа метиленовых групп, разделяющих тетра-зол-2-ильный заместитель и кислотную функциональную группу. Показано, что кислотность дитетразолилалканов близка к кислотности соответствующих тетразолилалкановых кислот.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Есиков, Кирилл Александрович, 2003 год

1. Olson G.L., Westfield N.J. (5-Oxo)-2-pyrrolidinyl)methyl.cyclohexaneacetamid-es, Compositions and Use II US 5015653,- 14 May 1991,- 32 pp.

2. Hitotsuyanagi Y., Motegi S., Fukaya H., Takeya К. A eis Amide Bond Surrogate Incorporating 1,2,4-Triazole II J. Org. Chem.- 2002,- Vol. 67, N 10,- P. 32663271.

3. McManus J.M., Herbst R.M. Tetrazole Analogs of Amino Acids // J. Org. Chem. 1959,- Vol.24, N11.-P. 1643-1649.

4. Yu K.-L., Johnson R.L. Synthesis and Chemical Properties of Tetrazole Peptide Analogues // J. Org. Chem.- 1987,- Vol. 52, N 10,- P. 2051-2059.

5. OlczakJ., Kaczmarek K., Maszczynska L, Lisowski M., Stropova D., Hruby V.J., Yamamura HJ., Lipkowski A.W., Zabrocki J. Consequences of от-Ami de Bond Simulation in Opioid Peptides I I Letters in Peptide Science.- 1998,- Vol. 5, N 5-6,-P. 437-440.

6. Lodyga-Chruscinska E., Brzezinska-Blaszczyk E., Micera G., Sanna D., Kozlowski H., OlczakJ., ZabrockiJ., Olejnik A.K. Can the 1,5-Disubstituted Tetrazole Ring

7. Modify the co-Ordinating Ability and Biological Activity of Opiate-like Peptides? // J. Inorg. Biochem.- 2000.- Vol. 78, N 4,- P. 283-291.

8. Tong Y., OlczakJ., Zabrocki J., Gershengorn M.C., Marshall G.R., Moeller K.D. Constrained Peptidomimetics for TRH: c/s-Peptide Bond Analogs // Tetrahedron.-2000.- Vol. 56, N 50.- P. 9791-9800.

9. Yi. Abell A.D., Foulds G.J. Synthesis of a cw-Conformationally Restricted Peptide Bond Isostere and its Application to the Inhibition of the HIV-1 Protease // J. Chem. Soc.,Perkin Trans. 1.- 1997,-N 17,-P. 2475-2482.

10. May B.C.H., Abell A.D. a-Methylene Tetrazole-Based Peptidomimetics: Synthesis and Inhibition of HIV Protease // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.- 2002,- N 2.-P. 172-178.

11. Valle G., Crisma M., Yu K.-L., Toniolo C., Mishra R.K., Johnson R.L. Synthesis and X-Ray Diffraction Analysis of the Tetrazole Peptide Analogue Pro-Leu\|/CN4.ly-NH2 // Coll. Czech. Chem. Commun.- 1988,- Vol. 53.- P. 28632876.

12. May B.C.H., Abell A.D. The Synthesis and Crystal Structure of alpha-Keto Tetrazole-Based Dipeptide Mimics // Tetrahedron Lett.- 2001.- Vol. 42, N 33,- P. 5641-5644.

13. Morley J.S. Polypeptides. Part XI. Tetrazole Analogues of C-Terminal Tetrapep-tide Amide Sequence of the Gastrins Ii J. Chem. Soc. C.- 1969.- P. 809-813.

14. S.Grzonka Z., Liberek В. Tetrazole Analogues of Amino Acids and Peptides. Part I. Preparation of Tetrazole Analogues of Amino Acids from Amino Acids // Rocz. Chem.-1971,-Vol. 45,- P. 967-980.

15. Smissman E.E., Terada A., El-Antably S. Synthesis of Inhibitors of Bacterial Cell Wall Biogenesis. Analogs of D-Alanyl-D-Alanine // J. Med. Chem.- 1976,- Vol. 19,N l.-P. 165-167.

16. Burg D., Hameetman L., Filippov D.M., van der Marel G.A., Mulder G.J. Inhibition of Glutathione ^-Transferase in Rat Hepatocytes by a Glycine-Tetrazole Modified S-Alkyl-GSH Analogue // Bioorg. Med. Chem. Lett.- 2002,- Vol. 12,- P. 1579-1582.

17. Koguro K., Oga T., Mitsui S., Orita R, Novel Synthesis of 5-Substituted Tetra-zoles from Nitriles // Synthesis.- 1998,- P. 910-914.

18. Lunn W.H.W., Schoepp D.D., Calligaro D.O., VasileffR.T., Heinz L.J., Salhoff

19. C.R., O'Mallely P.J. DL-Tetrazol-5-ylglycine, a Highly Potent NMDA Agonist: its Synthesis and NMDA Receptor Efficacy // J. Med. Chem.- 1992,- Vol. 35, N 24,-P. 4608-4612.

20. Bold G., Fassler A., Capraro H.-G., Cozens R., Klimkait T., LazdinsJ., MestanJ., Poncioni B., Rosel J., Stover D., Tintelnot-Blomley M., Acemoglu F., Beck W., Boss E., Eschbach M., Hurlimann T., Masso E., Roussel S., Ucci-Stoll K., Wyss

21. D., Lang M. New Aza-Dipeptide Analogues as Potent and Orally Absorbed HIV-1 Protease Inhibitors: Candidates for Clinical Development I I J. Med. Chem.- 1998.-Vol. 41, N 18,-P. 3387-3401.

22. ЪЬ.McMurray J.S., Khabashesku O., Birtwistle J.S., Wang W. Convenient Preparation of 4-(Tetrazol-5-yl)phenylalanine for Use in Fmoc-Based Solid-Phase Peptide Synthesis // Tetrahedron Lett.- 2000.- Vol. 41, N 34,- P. 6555-6558.

23. Harper R.W., Herron D.K., Bollinger N.G., Sawyer J.S., Baldwin R.F., Roman C.R., Rinkema L.E., Fleisch J.H. Development of a Series of Phenyltetrazole leu-Kotriene D4 (LTD4) Receptor Antagonists // J. Med. Chem.- 1992,- Vol. 35, N 7,-P. 1191-1200.

24. Kainer A.S. Bis-Tetrazolylmethyl Substituted Cephalosporin Antibiotics, Their Preparation and Pharmaceutical Formulations // Пат. ЕР 48169,- 24 Mar. 1982.106 p.- (CA 97:55579).

25. Katner A.S. bis-Tetrazolmethyl Substituted p-Lactam Antibiotics // Пат. US 4304774,- 8 Dec. 1981,-18 p.- (CA 96:142563).41 .Katner A.S., BogardS.J. Bis-Tetrazolemethyl Thiols and Their Preparation // Пат. ЕР 48167,- 24 Mar. 1982,- 41 p.- (CA 97:23797).

26. Колдобский Г.И., Островский В.А. Тетразолы: Обзор // Успехи химии. -1994,- Т. 63.- № 10,- С. 847-865.

27. A3.Кирсанов А.В. Механизм реакции пятихлористого фосфора с амидами кар-боновых кислот // Изв. АН,- Сер. хим.- 1954,- № 4.- С. 646-655.

28. Thomas E. W. The Conversion of Secondary Amides to Tetrazoles with Trifluoromethanesulfonic Anhydride and Sodium Azide // Synthesis.- 1993,- P. 767-768.

29. Al.Elmorsy S.S., El-Ahl A.-A.S., Soliman, H., Amer F.A. Synthesis of Triazidochlor-rosilane (TACS). A Novel Silicon Mediated One Pot Conversion of Aldehydes to Nitriles // Tetrahedron Lett.- 1995,- Vol. 36, N 15,- P. 2639-2640.

30. Al.Elmorsy S.S. Oxidation of Aldehydes to Acyl Azides Using Triazidochlorosilane (TACS)-Active Manganese Dioxide Reagent // Tetrahedron Lett.- 1995,- Vol. 36, N8,- P. 1341-1342.

31. El-Ahl A.-A.S., Elmorsy S.S., Soliman H., Amer F.A. A Facile and Convenient Synthesis of Substituted Tetrazole Derivatives from Ketones or a,P-Unsaturated Ketones // Tetrahedron Lett.- 1995,- Vol. 36, N 40.- P. 7337-7340.

32. Schmidt K.F. Uber den Imin-Rest // Chem. Ber.- 1924,- Bd 51.- S. 704-706.51 .Колдобский Г.И., Островский В.А., Гидаспов Б.В. Применение реакции Шмидта для получения тетразолов // Хим. Гетероцикл. Соедин,- 1975.- № 6.-С. 723-735.

33. S-1255). 1. Study on Structure-Activity Relationships and Basic Structure Crucial for ETa Antagonism // J. Med. Chem.- 2002,- Vol. 45, N 10,- P. 2041-2055.

34. Herges R, StrackF. Synthesis and Fragmentation of 2,2-Diazido-l,3,2,-dioxasila-5-cycloheptenes. The Chemical Vapor Deposition of Si02. // J. Am. Chem. Soc.-1996,- Vol. 118, N50.-P. 12752-12757.

35. El-Ahl A.-A.S., Elmorsy S.S., Elbeheery A.H., Amer F.A. A Novel Approach for the Synthesis of 5-Substituted Tetrazole Derivatives from Primary Amides in Mild One-Step Method // Tetrahedron Lett.- 1997,- Vol. 38, N 7,- P. 1257-1260.

36. Behringer H., Grimme W. Über die Azidolyse der Oxazolone-(5) // Chem. Ber-1959,-Bd 92, N 11.- S. 2967-2976.

37. Hoffmann S., Mühle E. Vinyloge Azolide; ^-Ketoazolale // Z. Chem.- 1968,- J. 8, H. 12,-S. 458-459.

38. Van Koningsbruggen P.J., Garcia Y., Bravic G., Chasseau D., Kahn О. Crystal Structure and Physical Properties of the New Linear Chain Compound Cu(l,2-bis(tetrazol-l-yl)ethane)3.(C104)2 11 Inorg. Chim. Acta.- 2001,- V. 326, N 1,- P. 101-105.

39. Herr R.J. 5-Substituted- Ш-tetrazoles as Carboxylic Acid Isosteres: Medicinal Chemistry and Synthetic Methods // Bioorg. Med. Chem.- 2002,- Vol. 10,- P. 3379-3393.

40. Поплавский B.C., Островский B.A., Колдобский Г.И., Куликова E.A. Тетразо-лы. 11. Кислотность тетразолилуксусных кислот // Хим. Гетероцикл. Соедин,- 1982,- № 2,- С. 264-266.

41. Альберт А., Сержент Е. Константы ионизации кислот и оснований.- М.: Химия, 1964,- 180 с.

42. Путис С.М., Зубарев В.Ю., Поплавский B.C., Островский В.А., Аминолиз эфира 5-фенилтетразол-2-илуксусной кислоты // Хим. Гетероцикл. Соедин,2001,-№6,-С. 759-762.

43. Бузилова С.Р., Брехов Ю.В., Афонин А.В., Гареев Г.А., Верещагин Л.И. Синтез цианоалкилтетразолов // Журн. Орг. Хим.- 1989,- Т. 25, Вып. 7.- С. 15241528.

44. X.Goldberg A.A., Kelly W. Synthesis of co-Aminoalkyl Cyanides // J. Chem. Soc.-1947,-P. 1372-1374.ll.Ainsworth C. 5-p-Ammoethyltetrazole// J. Amer. Chem. Soc.- 1953.- Vol. 75, N 21,-P. 5728-5729.

45. Dziklinska H., Dzierzgowski S., Jezewski A., Plenkiewicz J. The Michael-type Additions of Tetrazole Derivatives to Double and Triple Carbon-Carbon Bonds // Bull. Soc. Chim. Belg.- 1989,- Vol. 98, N 4,- P. 277-283.

46. Buckler R.T., Hayao S., Lorenzetti O.J., Sancilio L.F., Hartzler H.E., Strycker W.G. Synthesis and Antiinflammatory Activity of Some AryltetrazolylaJkanoic Acids //J. Med. Chem.- 1970.- Vol. 13, N4,- P. 725-729.

47. Основные публикации по теме работы

48. Островский В.А., Зубарев В.Ю., Есиков К.А., Малин А.А. Ингибиторы про-теазы ВИЧ // Русский журнал «СПИД, рак и родственные проблемы».-1999,-Т. 3, № 1.-С. 22-27.

49. Есиков К.А., Малин A.A., Зубарев В.Ю., Островский В.А. Применение системы тетрахлорсилан-азид натрия для синтеза тетразолов из амидов карбоно-вых кислот //Хим. Гетероцикл. Соедин,- 2000.- № 7.- С. 992-993.

50. Есиков К.А., Островский В.А. Новый метод синтеза 1,5-дизамещённых тетразолов из вторичных амидов карбоновых кислот // Тез. докл. на 1-ой всероссийской конференции по химии гетероциклов памяти А,Н. Коста, 19-23 сентября 2000 г.- Суздаль. 2000.

51. Есиков К.А., Зубарев В.Ю., Безклубная Е.В., Малин A.A., Островский В.А. Синтез и кислотность 5-фенилтетразол-2-илалкановых кислот и соответствующих 5-(5-фенилтетразол-2-илалкил)тетразолов // Хим. Гетероцикл. Соедин,- 2002,- № 8,- С. 1127-1132.

52. Есиков К.А., Морозова С.Е., Малин A.A., Островский В.А. Система тетрахлорсилан-азид натрия в синтезе тетразолсодержащих производных аминокислот // Журн. Орг. Хим.- 2002,- Т. 38, Вып. 9.- С. 1422-1425.