Синтез и физико-химические свойства новых полифункциональных тетразолсодержащих соединений тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Морозова, Светлана Евгеньевна

• Морозова, Светлана Евгеньевна
• кандидат химических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат химических наук Морозова, Светлана Евгеньевна

Содержание.

Введение.

Список сокращений.

1 Литературный обзор: «Полифункциональные тетразолсодержащие соединения».

1.1 Полиядерные азотсодержащие гетероциклические соединения.

1.1.1 Полиядерные тетразолы как фрагменты сложных полифункциональных структур.

1.1.2 Координационные соединения с тетразолсодержащими лигандами

1.1.3 Координационные соединения Pt и Pd с азотсодержащими гетероциклическими лигандами.

1.2 Тетразолсодержащие производные аминокислот и пептидов.

1.2.1 Общие сведения о пептидомиметиках.

1.2.2 Тетразолъный заместитель как аналог карбоксильной группы или пептидной связи в синтезе тетразолсодержащих производных

9 аминокислот или пептидов.

1.2.3 Тетразол-1,5-диильный заместитель как аналог цис-амидной связи в пептидомиметиках.

1.2.4 Тетразол-2,5-диильный заместитель как аналог амидной связи в пептидомиметиках.

1.2.5 ИН-Незамещенный тетразол-5-ильный фрагмент как аналог кислотной группы Asp и Glu в боковой цепи или концевой карбоксильной группы пептидов.

1.2.6 Тетразол как заместитель в боковой аминокислотной группе.

2 Обсуждение результатов.

2.1 Стратегические подходы к синтезу полифункциональных тетразолсодержащих соединений.

2.2 Выбор методов синтеза тетразолов.

2.3 Полиядерные тетразолсодержащие соединения.

2.4 Тетразолсодержащие производные аминокислот.

2.5 Некоторые особенности спектральных ЯМР и 13С характеристик полиядерных тетразолсодержащих систем.

2.6 Кислотные свойства NH-незамещенных тетразолов и соответствующих карбоновых кислот.

2.7 Координационные соединения Pt (II) и Pd (И) с тетразолсодержащими лигандами.

3 Экспериментальная часть.

3.1 Приборы и материалы.

3.2 Потенциометрическое титрование.

3.3 Общие методики синтеза тетразолов из амидов и нитрилов карбоновых кислот.

3.4 Полиядерные тетразолсодержащие соединения.

3.5 Тетразолсодержащие производные аминокислот.

3.6 Координационные соединения.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и физико-химические свойства новых полифункциональных тетразолсодержащих соединений»

Актуальность темы: Производные тетразола находят применение в современной медицине, биотехнологии, оборонной и космической технике, системах экстренного спасения и пожаротушения. Кроме того, в ряду тетразолов найдены эффективные ингибиторы коррозии, химические средства защиты растений и другие полезные объекты современной техники. В настоящее время, наряду с успешным использованием известных соединений, отмечена тенденция к поиску новых более сложных полифункциональных структур, содержащих несколько азотистых гетероциклов (Sharpless, Newkome). Полифункциональность соединений может быть обеспечена наличием в структуре молекулы одного или нескольких гетероциклических фрагментов в сочетании с другими функциональными группами.

Значимые результаты были получены при использовании тетразольных фрагментов в молекулярном дизайне пептидомиметиков. Получены соединения, являющиеся аналогами природных аминокислот и пептидов. Молекулярная структура и физико-химические свойства полиядерных тетразолсодержа-щих систем позволяют прогнозировать их высокую комплексообразующую активность по отношению к ионам металлов. На основе подобных лигандов разработаны эффективные фильтрующие материалы для глубинной очистки биологических жидкостей от тяжелых металлов и радионуклидов. Запатентованы антибиотики, в структуру которых входит дитетразолилметановый фрагмент. Разработаны антагонисты LTD4 рецептора и другие тетразолсодержащие вещества, обладающие полезными свойствами.

К настоящему времени разработано много различных методов синтеза тетразолов. Актуальным представляется разработка подхода к синтезу полифункциональных тетразолсодержащих соединений, основанного на традиционных и новых методах введения тетразольного цикла в органические субстраты. Исследование физико-химических свойств полученных соединений и оценка ком-плексообразующей способности.

Целью диссертационного исследования является разработка общего подхода к синтезу новых полифункциональных тетразолсодержащих соединений, исследование их физико-химических свойств, в том числе оценка комплексооб-разующей способности.

Научная новизна: Предложена общая стратегия синтеза полифункциональных тетразолсодержащих соединений. Используя эту стратегию, получены новые полиядерные тетразолсодержащие соединения, содержащие два или три тетразольных цикла, и производные аминокислот нового типа.

Продемонстрирована эффективность системы SiCU - NaN3 в синтезе тетразолсодержащих производных аминокислот, включающих как один, так и несколько тетразольных циклов в структуре модифицированных производных.

По результатам синтеза полиядерных тетразолсодержащих соединений дана оценка реакционной способности производных дитетразолов в условиях азиди-рования соответствующих амидов системой SiCU - №N3. Обнаружено, что время реакции определяется как изомерной природой тетразольного субстрата, так и числом метиленовых групп в составе исходного дитетразола. Так, азиди-рование N -изомеров завершается приблизительно в 1,5 раза быстрее по сравнению с соответствующими N1-изомерами. Время реакции заметно увеличивается при при уменьшении числа звеньев в структуре мостиковой группы исходного дитетразола.

Показана эффективность азидирования сложных N ,С -дизамещенных тетразолсодержащих нитрилов путем 1,3-диполярного циклоприсоединения к субстрату триэтиламмоний азида в толуоле, по сравнению с традиционным азиди-рованием нитрилов азидом диметиламмония в ДМФА.

Установлено, что рКа синтезированных СООН- и NH-кислот практически совпадают. На кислотные свойства полиядерных тетразолсодержащих NH-незамещенных соединений не влияет региоизомерия соседнего тетразольного цикла.

При исследовании спектров ЯМР полиядерных тетразолов обнаружено отклонение от классических представлений о влиянии региоизомерии тетра-зольного цикла на химические сдвиги N-алкильных заместителей.

Продемонстрирована комплексообразующая способность некоторых тетра-золсодержащих соединений в реакциях с комплексными солями Pt (II) и Pd (II). Установлен состав и предложена структура полученных координационных соединений.

Практическая значимость: Синтезированы тетразолсодержащие производные аминокислот нового типа, которые могут быть рекомендованы к использованию в молекулярном дизайне тетразолсодержащих пептидомиметиков. Полученные полиядерные тетразолсодержащие соединения представляют интерес для прикладной координационной химии в качестве лигандов для синтеза комплексов переходных металлов с ценными свойствами. Комплексы с Pt (II) и Pd (II) могут быть рекомендованы к исследованию биологической активности в качестве потенциальных канцеростатиков.

Апробация: Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 19-ой международной конференции Математика/Химия/Компьютер (Дубровник, Хорватия, 2004); молодежной научной школе по органической химии (Екатеринбург, 2004); X международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии - 2004» (Волгоград, 2004).

Публикации: По теме диссертации опубликовано 4 статьи, 2 тезиса докладов.

Объем и структура работы: Диссертация состоит из введения, литературного обзора «Полифункциональные тетразолсодержащие соединения», обсуждения результатов, экспериментальной части и выводов. Работа изложена на 116 страницах машинописного текста, содержит 6 таблиц, 5 рисунков, 65 схем. Список литературы включает 85 ссылок.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Морозова, Светлана Евгеньевна

Выводы

1. Предложена стратегия синтеза полифункциональных тетразолсодержащих соединений, посредством которой получены новые соединения: ди- и три-тетразолы, а также тетразолсодержащие производные аминокислот.

2. Азидирующая система SiCU - NaN3 эффективна в синтезе тетразолсодержащих производных аминокислот, включающих как один, так и несколько тетразольных циклов в структуре модифицированных производных.

3. Время азидирования первичных тетразолсодержащих амидов системой SiCU - NaN3 определяется изомерной природой гетероциклического субстрата: азидирование ^-изомеров завершается в 1,5 раза быстрее, чем ази-дирование соответствующих Ы'-изомеров.

4. Время азидирования терминальной амидной группы заметно увеличивается при уменьшении числа звеньев в структуре мостиковой группы исходного дитетразола.

5. Значения рКа синтезированных СООН- и NH-кислот практически совпадают (р/<"а 2.9-3.3). На кислотные свойства полиядерных тетразолсодержащих NH-незамещенных соединений не влияет региоизомерия соседнего тетра-зольного цикла.

6. В спектрах ЯМР 'Н полиядерных тетразолов обнаружено отклонение от классических представлений о влиянии региоизомерии тетразольного цикла на химические сдвиги N-алкильных заместителей.

7. Выявлена комплексообразующая способность синтезированных тетразолсодержащих соединений в реакции с комплексными солями Pt (II) и Pd (II). Установлен состав и предложена структура новых координационных соединений, которые могут быть рекомендованы к исследованию противоопухолевой активности.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Морозова, Светлана Евгеньевна, 2004 год

1. Demko Z.P., Sharpless КВ. An Expedient Route to the Tetrazole Analogues of a-Amino Acids // Org. Lett. 2002.- Vol. 4, N 15.- P. 2525-2527.

2. Newkome G.R., He E., Moorefield C.N. Suprasupermolecules with Novel Properties: Metallodendrimers I I Chem. Rev. 1999.- Vol. 99, N 7- P. 16891746.

3. Herr R.J. 5-Substituted-l//-tetrazoles as Carboxylic Acid Isosteres: Medicinal Chemistry and Synthetic Methods // Bioorg. Med. Chem.- 2002.- Vol. 10, N 11.-P. 3379-3393.

4. Butler R.N. Tetrazoles // In Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Storr R.C., Ed.; Elsevier: Oxford, UK.- 1996.- Vol. 4.- P. 621-678.

5. Moore D.S., Robinson S.D. Catenated nitrogen ligands. Part II. Transition metal derivatives of triazoles, tetrazoles, pentazoles, and hexazine // Adv. Inorg. Chem.- 1988.- Vol. 32.- P. 171-239.

6. Kainer A.S. Bis-Tetrazolylmethyl Substituted Cephalosporin Antibiotics, Their Preparation and Pharmaceutical Formulations // Пат. ЕР 48169 (CI. C07D257/04), 24 Mar. 1982, Appl. US 187859, 17 Sep. 1981; 106 pp. (CA 97:55579).

7. Katner A.S. bis-Tetrazolmethyl Substituted P-Lactam Antibiotics // Пат. US 4304774 (CI. C07D498/04), 8 Dec. 1981, Appl. US 187863, 17 Sep. 1980; 18 pp. (CA 96:142563).

8. Katner A.S., Bogard S.J. Bis-Tetrazolemethyl Thiols and Their Preparation I I Пат. ЕР 48167 (CI. C07D257/04), 24 Mar. 1982, Appl. US 187961, 17 Sep. 1980; 41 pp. (CA 97:23797).

9. Harper R.W., Herron D.K, Bollinger N.G., Sawyer J.S., Baldwin R.F., Roman C.R., Rinkema L.E., Fleisch J.H. Development of a Series of Phenyltetrazole leuKotriene D4 (LTD4) Receptor Antagonists // J. Med. Chem.- 1992.- Vol. 35, N7.- P. 1191-1200.

10. Корень А.О., Островский В.А., Гапоник П.Н., Титова И.Е., Поплавский B.C., Аветикян Г.Б., Колдобский Г.И. Тетразолы. XXIII. Комплексы 1-моно- и 1,5-дизамещенных тетразолов с хлоридом меди (II) // Журн. Общ. Хим.- 1988.- Т. 58, Вып. 4.- С. 825-829.

11. Зубарев В.Ю., Гурская Г.В., Заводник В.Е., Островский В.А. Разветвленные полиядерные тетразольные системы // Хим. Гетероцикл. Соед.-1997.-№ п.- с. 1494-1501.

12. Макаревич А.В. Физико-химические и технологические принципы создания активных пленочных и волокнистых материалов на основе термопластов. Дис. д-ра хим. наук.- Гомель, 2000,- 366с.

13. Зубарев В.Ю., Безклубная Е.В., Пяртман А.К., Трифонов Р.Е., Островский В.А. Полиядерные разветвленные тетразольные системы // Хим. Гетероцикл. Соед. 2003.-№ 10.- С. 1496-1505.

14. П. Van Koningsbruggen P. J., Garcia Y., Bravic G., Chasseau D., Kahn O. Crystal Structure and Physical Properties of the New Linear Chain Compound

15. Cu(l,2-bis(tetrazol-l-yl)ethane)3.(C104)2 I I Inorg. Chim. Acta.- 2001.- V. 326, N 1.- P. 101-105.

16. Wong.E., Giandomenico CM. Current Status of Platinum-Based Antitumor Drugs // Chem. Rev.- 1999.-V. 99, N 9- P. 2451-2466.

17. Balcarova Z., Kasparkova J., Zakovska A., Novakova O., Sivo M.F., Natile G., Brabec V. // DNA interactions of novel platinum drug, c/s-PtCl(NH3)2(N7-acyclovir).+ // Mol. Pharmacol.- 1998.- V. 53, N 5.- P. 846-855.

18. Jansen B.A.J., Zwan J., Dulk H, Brouwer J., Reedijk J. Dinuclear Alkyldi-amine Platinum Antitumor Compounds: A Structure Activity Relationship Study I I J. Med. Chem.- 2001.- Vol. 44, N 2- P. 245-249.

19. Onoa G.B., Moreno V., Font-Bardia М., Solans X., Perez J.M., Alonso С. Structural and cytotoxic study of new Pt (II) and Pd (II) complexes with the bi-heterocyclic ligand mepirizole // J. Inorg. Biochem.-1999.- V. 75.- P. 205212.

20. Nelson J.H., Schmitt D.L., Henry R.A., Moore D.W., Jonassen H.B. Platinum-and Palladium Tetrazole Complexes // Inorg. Chem.- 1970.- Vol. 9, N 12.-P. 2678-2681.

21. Алиев З.Г., Гончаров Т.К., Грачев В.П., Курмаз С.В., Рощупкин В.П. Рент-геноструктурное и спектроскопическое исследование комплекса PdCl2 с 2-метил-5-винилтетразолом // Координац. Химия.- 1991.- Т. 17, Вып. 8.-С. 1101-1105.

22. Кижняев В.Н., Круглова В.А. Комплексообразование винилтетразолов и полимеров на их основе с хлоридами бивалентных металлов // Журн. Прикл. Хим.- 1992.- Т. 65, Вып. 8.- С. 1879-1884.

23. Hitotsuyanagi Y., Motegi S., Fukaya H., Takeya K. A cis Amide Bond Surrogate Incorporating 1,2,4-Triazole // J. Org. Chem.- 2002.- Vol. 67, N 10.- P. 32663271.

24. Yu K.-L., Johnson R.L. Synthesis and Chemical Properties of Tetrazole Peptide Analogues // J. Org. Chem.- 1987.- Vol. 52, N 10.- P. 2051-2059.

25. Zabrocki J., Dunbar Jr.J.B., Marshall K. W., Toth M. V., Marshall G.R. Conformational Mimicry. 3. Synthesis and Incorporation of 1,5-Disubstitued Tetrazole

26. Lodyga-Chruscinska E., Micera G., Sanna D., OlczakJ., Zabrocki J., Kozlowski

27. H., Chruscinski L. Effect of the Tetrazole cw-Amide Bond Surrogate on the Complexing Ability of Some Enkephalin Analogues toward Cu(II) Ions // J. Inorg. Biochem.- 1999.- Vol. 76, N 1.- P. 1-11.

28. Boteju L.W., Hruby V.J. Tryptophan-Containing 1,5-Tetrazole Dipeptide Analogs: Synthesis of TrpvPCN4.Nle as a cis Amide Bond Surrogate // Tetrahedron Lett.- 1993.-Vol. 34, N 11.- P. 1757-1760.

29. Valle G., Crisma M., Yu K.-L., Toniolo C., Mishra R.K., Johnson R.L. Synthesis and X-Ray Diffraction Analysis of the Tetrazole Peptide Analogue Pro-Leu\i/CN4.ly-NH2 // Coll. Czech. Chem. Commun.- 1988.- Vol. 53.- P. 28632876.

30. Мог ley J.S. Polypeptides. Part XI. Tetrazole Analogues of C-Terminal Tetrapep-tide Amide Sequence of the Gastrins // J. Chem. Soc. C.- 1969.- P. 809-813.

31. Grzonka Z, LiberekB. Tetrazole Analogues of Amino Acids and Peptides. Part I. Preparation of Tetrazole Analogues of Amino Acids from Amino Acids // Rocz. Chem.- 1971.- Vol. 45,- P. 967-980.

32. AS.Smissman E.E., TeradaA., El-Antably S. Synthesis of Inhibitors of Bacterial Cell Wall Biogenesis. Analogs of D-Alanyl-D-Alanine I I J. Med. Chem.- 1976.- Vol. 19, N 1.- P. 165-167.

33. Demko Z.P., Sharpless K.B. Preparation of 5-Substituted l#-Tetrazoles from Ni-triles in Water // J. Org. Chem.- 2001.- Vol. 66, N 24.- P. 7945-7950.

34. Duncia J. V., Pierce M.E., Santella J.B. Three Synthetic Routes to Sterically Hindered Tetrazole. A New One-Step Mild Conversion of an Amide into a Tetrazole // J. Org. Chem.- 1991.- Vol. 56, N 7.- P. 2395-2400.

35. Burg D., Hameetman L., Filippov D.M., van der Marel G.A., Mulder G.J. Inhibition of Glutathione ^-Transferase in Rat Hepatocytes by a Glycine-Tetrazole

36. Koguro K., Oga Т., Mitsui S., Orita R. Novel Synthesis of 5-Substituted Tetrazoles from Nitriles // Synthesis.- 1998.- N 6.- P. 910-914.

37. Lunn W.H.W., Schoepp D.D., Calligaro D.O., Vasileff R.T., Heinz L.J., Salhoff C.R., O'Mallely P.J. DL-Tetrazol-5-ylglycine, a Highly Potent NMDA Agonist: its Synthesis and NMDA Receptor Efficacy // J. Med. Chem 1992.- Vol. 35, N 24.- P. 4608-4612.

38. Schoepp D.D., Smith C.L., Lodge D., Millar J.D., Leander J.D., Sacaan A.I., Lunn W.H.W. AL-(Tetrazol-5-yl) Glycine: a Novel and Highly Potent NMDA Receptor Agonist // European Journal of Pharmacology.- 1991.- Vol. 203.- P. 237-243.

39. McMurray J.S., Khabashesku O., Birtwistle J.S., Wang W. Convenient Preparation of 4-(Tetrazol-5-yl)phenylalanine for Use in Fmoc-Based Solid-Phase Peptide Synthesis // Tetrahedron Lett.- 2000.- Vol. 41, N 34.- P. 6555-6558.

40. Artamonova T.V., Zhivich A.B., Dubinskii M.Yu., Koldobskii G.I. Preparation of 1,5-Disubstituted Tetrazoles under Phase-Transfer Conditions // Synthesis.-1996.-N 12.-P. 1428-1430.

41. Островский B.A., Поплавсий B.C., Колдобский Г.И., Ерусалимский Г.Б. Тетразолы. 31. Кинетика реакции нитрилов с алкиламмонийазидами. Образование 5-замещенных тетразолов // Хим. Гетероцикл. Соед.- 1992.- № 9.- С. 1214-1217.

42. Elmorsy S.S., El-Ahl A.-A.S., Soliman, H., Amer F.A. Synthesis of Triazidochlor-rosilane (TACS). A Novel Silicon Mediated One Pot Conversion of Aldehydes to Nitriles // Tetrahedron Lett.- 1995.- Vol. 36, N 15.- P. 2639-2640.

43. Elmorsy S.S. Oxidation of Aldehydes to Acyl Azides Using Triazidochlorosilane (TACS)-Active Manganese Dioxide Reagent // Tetrahedron Lett.- 1995.- Vol. 36, N8.-P. 1341-1342.

44. El-Ahl A.-A.S., Elmorsy S.S., Soliman H., Amer F.A. A Facile and Convenient Synthesis of Substituted Tetrazole Derivatives from Ketones or a,p-Unsaturated Ketones // Tetrahedron Lett.- 1995.- Vol. 36, N 40.- P. 7337-7340.

45. Herges R., Strack F. Synthesis and Fragmentation of 2,2-Diazido-l,3,2,-dioxasila-5-cycloheptenes. The Chemical Vapor Deposition of Si02- // J. Am. Chem. Soc.- 1996.- Vol. 118, N 50.- P. 12752-12757.

46. Ostrovskii V.A., Koren A.O. Alkylation and Related Electrophilic Reactions at Endocyclic Nitrogen Atoms in the Chemistry of Tetrazoles // Heterocycles.-2000.- Vol. 53, N 6.- P. 1421-1448.

47. Колдобский Г.И., Островский B.A., Гидаспов Б.В. Таутомерия и кислотно-основные свойства тетразолов // Хим. Гетероцикл. Соед.- 1980.- № 7.-С. 867-879.

48. Колдобский Г.И., Островский В.А. Тетразолы // Усп. Химии.- 1994.- Т. 63.-№ 10.- С. 847-865.

49. Науао S., Strycker W.G. co-(5-Aryl-2-tetrazolyl)alkanoic acid Amides and Esters // DE 1907545 (CI. C07D257/04 D4), 18 Sep. 1969, Appl. US 0705632, 15 Feb. 1968; 15 pp. (CA 72:43683d).

50. Einberg F. Alkylation of 5-Substituted Tetrazoles with a-Chlorocarbonyl Compounds //J. Org. Chem.- 1970.- Vol. 35,N 11.- P. 3978-3980.

51. Buckler R.T., Hayao S., Lorenzetti O.J., Scmcilio L.F., Hartzler H.E., Strycker W.G. Synthesis and Antiinflammatory Activity of Some Aryltetrazolylalkanoic Acids // J. Med. Chem.- 1970.- Vol. 13, N 4.- P. 725-729.

52. Бузилова C.P., Брехов Ю.В., Афонин А.В., Гареев Г.А., Верещагин Л.И. Синтез цианоалкилтетразолов //Журн. Орг. Хим.- 1989.- Т. 25, Вып. 7.- С. 15241528.

53. Behringer Н., Grimme W. Uber die Azidolyse der Oxazolone-(5) // Chem. Ber.-1959.- Bd. 92, H. 11,- S. 2967-2976.

54. Основные публикации по теме работы

55. Есиков К.А., Морозова С.Е., Малин А.А., Островский В.А. Система тетра-хлорсилан-азид натрия в синтезе тетразолсодержащих производных аминокислот // Журн. Орг. Хим.- 2002.- Т. 38, Вып. 9.- С. 1422-1425.

56. Морозова С.Е., Есиков К.А., Дмитриева Т.Н., Малин А.А., Островский

57. B.А. Система тетрахлорсилан-азид натрия в синтезе тетразолсодержащих производных (Д£)-триптофана // Журн. Орг. Хим.- 2004.- Т. 40, Вып. 3.1. C. 470-472.

58. Морозова С.Е., Есиков К.А., Зубарев В.Ю., Малин А.А., Островский В.А. Полиядерные тетразолсодержащие аналоги аминокислот // Журн. Орг. Хим.- 2004.-Т. 40, Вып. 10.- С. 1576-1579.

59. Морозова С.Е., Комиссаров А.В., Есиков К.А., Зубарев В.Ю., Малин А.А., Островский В.А. Линейные полиядерные тетразолсодержащие соединения // Журн. Орг. Хим.- 2004.- Т. 40, Вып. 10.- С. 1580-1586.

60. Отдельно хочу поблагодарить своего научного руководителя д.х.н., профессора Владимира Ароновича Островского за постоянное внимание, поддержку, помощь в работе и терпение.