Синтез, свойства и биологическая активность замещенных 6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов и их производных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Лежнина Дарья Дмитриевна

• Лежнина Дарья Дмитриевна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Лежнина Дарья Дмитриевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАНЫХ ЦИКЛОГЕКСАНОНОВ И ПРОДУКТОВ ИХ ХИМИЧЕСКИХ ПРЕВРАЩЕНИЙ

1.1.Способы получения замещенных циклогексанонов

1.2.Химические свойства функционализированных циклогексанонов

1.2.1.Дегидратация замещенных циклогексанонов

1.2.2.Взаимодействие функционализированных циклогексанонов с мононуклеофильными реагентами

1.2.3.Взаимодействие функционализированных циклогексанонов с бинуклеофильными реагентами

1.2.4.Взаимодействие функционализированных циклогексанонов с электрофильными реагентами

1.2.5. Окисление функционализированных циклогексанонов

1.3.Биологическая активность замещенных циклогексанонов и их

производных

1.4.Заключение

ГЛАВА 2. СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И СВОЙСТВА 2-АРИЛ(ГЕТАРИЛ)-4-ГИДРОКСИ-4-МЕТИЛ-6-ОКСОЦИКЛОГЕКСАН-1,3-

ДИКАРБОКСАМИДОВ

2.1. Синтез и строение 2-арил(гетарил)-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов

2.2. Синтез и строение 4-арил-5-ацетил-2-гидрокси-2-метил-6-оксопиперидин-3-карбоксамидов

2.3. Взаимодействие ацетоацетамида с бензальацетоном в условиях основного катализа

2.4. Дегидратация 2-арил(гетарил)-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов и их взаимодействие с мононуклеофильными реагентами

2.5. Взаимодействие функционализированных циклогексанонов с бинуклеофильными реагентами

2.5.1. Взаимодействие 2-арил(гетарил)-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов с гидразингидратом

2.5.2. Взаимодействие 2-арил(гетарил)-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов с гидроксиламином

2.5.3. Взаимодействие 2-арил(гетарил)-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов с фенилгидразином, N-(2,4-

динитрофенил)гидразином и тозилгидразидом

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

3.1 Физико-химические методы анализа, оборудование

3.2 Методы синтеза 2-арил(гетарил)-4-гидрокси-4-метил-6-

оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов и их производных

ГЛАВА 4. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ СИНТЕЗИРОВАННЫХ

СОЕДИНЕНИЙ (Результаты и их обсуждение)

4.1. Изучение противомикробной активности

4.2. Изучение анальгетической активности

4.3. Изучение противовоспалительной активности

4.4. Определение острой токсичности

4.5. Заключение

ГЛАВА 5. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ БИОЛОГИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

5.1 Экспериментальные животные

5.2 Методы исследования противогрибковой активности

5.3 Методы исследования антибактериальной активности

5.4. Методы исследования анальгетической активности

5.5. Методы исследования противовоспалительной активности

5.6. Определение острой токсичности

5.7. Статистическая обработка результатов

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, свойства и биологическая активность замещенных 6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов и их производных»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. Реалии современного мира требуют от фармацевтической науки поиска и внедрения в практическую деятельность новых соединений, которые обладают выраженной биологической активностью и минимальной степенью токсичности.

В решении поставленной задачи основное значение имеет органический синтез, поскольку выделение биологически активных соединений из сырья растительного и животного происхождения высоко затратно, кроме того, требует большого количества исходного материала. Одним из преимуществ органического синтеза является возможность открытия дополнительных синтетических модификаций молекул с помощью уже известных науке реагентов и их комбинаций.

Функционализированные циклогексаноны являются полифункциональными соединениями, содержащими в своем составе сложноэфирные или амидные группы наряду с гидроксильной группой и ароматическим заместителем, что обуславливает их высокую реакционную способность. Расположение функциональных групп позволяет конструировать на их основе различные гетероциклические системы. Среди замещенных циклогексанонов и продуктов их химических превращений известны природные и синтетические лекарственные средства (камфора, кетамин, метоксетамин, налоксон, налтрексон, тетрациклин).

Таким образом, расширение библиотеки циклогексанонов, функционализированных незамещенными амидными группами, а именно 2-арил(гетарил)-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов, и их производных, фармакологический скрининг в данном ряду и выбор «веществ-лидеров» является актуальным.

Степень разработанности темы исследования. В настоящее время реакцией 1,3-дикарбонильных соединений с ароматическими альдегидами в условиях основного катализа получены циклогексаноны,

функционализированные ацетильными, алкоксикарбонильными или К-

замещенными амидными группами, исследованы их химические свойства. Среди полученных соединений обнаружены вещества, обладающие противомикробной активностью, анальгетическим и противовоспалительным действием. Однако до настоящего времени были описаны только отдельные представители Ы-незамещенных 6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов, их химические свойства не изучались. Присутствие незамещенной амидной группы открывает новые синтетические возможности и представляет интерес при определении биологической активности полученных соединений.

Цель работы и задачи исследования. Целью данной работы является синтез 2-арил(гетарил)-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-

дикарбоксамидов, исследование их химических свойств и изучение биологической активности полученных соединений.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Изучить реакцию амида ацетоуксусной кислоты с ароматическими альдегидами с целью получения 2-арил(гетарил)-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов, оценить влияние природы карбонильной компоненты на протекание данной реакции.

2. Изучить взаимодействие 2-арил(гетарил)-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов с ароматическими и алифатическими аминами.

3. Получить гетероциклические конденсированные системы в реакциях 2-арил(гетарил)-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов с бинуклеофильными реагентами, такими как гидразин, фенилгидразин, гидроксиламин.

4. Исследовать взаимодействие 2-арил(гетарил)-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов с гидразидами кислот.

5. Исследовать биологическую активность (противомикробную, анальгетическую, противовоспалительную) и острую токсичность полученных веществ.

6. Определить закономерности влияния заместителей на химические свойства, токсичность и биологическую активность полученных соединений.

7. Определить наиболее перспективные соединения для углубленных фармакологических испытаний.

Научная новизна работы. Получен ряд новых 2-арил(гетарил)-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов. Установлено, что при использовании в качестве карбонильной компоненты ароматических альдегидов с сильными электронодонорными заместителями, такими как (С2Н5)2К, (СН3)2К и орто-замещенных альдегидов циклизация протекает по атому азота амидной группы с образованием 4-арил-5-ацетил-2-гидрокси-2-метил-6-оксопиперидин-3-карбоксамидов.

Определены особенности взаимодействия 2-арил(гетарил)-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов с моно- и бинуклеофильными реагентами. Методом рентгеноструктурного анализа (РСА) установлена абсолютная конфигурация тетрагидроиндазол-5-карбоксамидов в кристаллическом состоянии.

Установлена структура синтезированных соединений на основании данных ИК, ЯМР !Н, 13С спектроскопии, масс-спектрометрии и РСА.

Впервые проведен скрининг биологической активности 2-арил(гетарил)-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов и их производных. Выявлены некоторые закономерности связи активности соединений с их строением.

Теоретическая и практическая ценность. Установлены особенности взаимодействия ацетоацетамида с различными карбонильными соединениями в условиях основного катализа, что позволяет прогнозировать строение продуктов конденсации. Разработаны препаративные методики синтеза ранее не описанных 4-арил-3,6-дигидрокси-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-2^-индазол-5-карбоксамидов, 2-арил-4-гидрокси-6-(гидроксиимино)-4-метилциклогексан-1,3-дикарбоксамидов, 2-арил-4-гидрокси-4-метил-6-(2-тозилгидразоно)циклогексан-1,3-

дикарбоксамидов, 2-арил-4-гидрокси-4-метил-6-(2-(2,4-

динитрофенил)гидразоно)циклогексан-1,3-дикарбоксамидов.

В результате работы синтезировано 54 соединений, из них 38 получены впервые. Среди полученных соединений 35 прошли фармакологический скрининг на противомикробную, анальгетическую и противовоспалительную активность. У 9 соединений оценена острая токсичность. Обнаружены вещества перспективные для дальнейшего углубленного изучения. Получен 1 патент РФ на изобретение.

Методология и методы исследования. В работе были использованы классические методы синтеза органической и фармацевтической химии, так для установления структуры синтезированных соединений использованы современные методы установления структуры, состава и чистоты: ИК-, ЯМР !Н, ЯМР 13С спектроскопия, масс-спектрометрия, элементный и рентгеноструктурный анализ.

Для изучения биологической активности веществ применялись методы согласно руководству по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ (Хабриев Р.У.). Положения, выносимые на защиту:

1. Синтез ранее неизвестных 2-арил(гетарил)-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов. Оценка влияния карбонильной компоненты на направление протекания реакции конденсации.

2. Изучение взаимодействия 2-арил(гетарил)-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов с различными нуклеофильными реагентами.

3. Установление структуры полученных соединений на основании данных современных физико-химических методов.

4. Исследование биологической активности синтезированных соединений и выбор наиболее перспективных соединений для дальнейших углубленных испытаний.

Личный вклад автора. Сформулированы цели и задачи научной работы, подобрана и проанализирована научная литература, соответствующая данной

тематике. Полностью выполнена вся экспериментальная химическая часть. Определение биологической активности, за исключением противомикробной, также проводилось лично автором. Самостоятельно проведена обработка и интерпретация полученных в ходе исследования экспериментальных данных.

Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность полученных данных подтверждается использованием современных приборов для определения структуры и контроля чистоты полученных органических соединений.

Материалы диссертационной работы обсуждались на Научно-практической конференции с международным участием «Создание конкурентоспособных лекарственных средств - приоритетное направление развития фармацевтической науки» (г. Пермь, 2018, 2019), Научно-практической конференции «Исследования в области синтеза и анализа лекарственных средств и форм» (г. Пермь, 2019), Международной научно-практической конференции «Современные проблемы химии, технологии и фармации» (г. Чебоксары, 2020), VI Межвузовской научной сессии молодых ученых и студентов «Химия и экология: теория, практика, эксперимент» (г. Омск, 2020), Научно-практической конференции с международным участием «Создание новых лекарств - от идеи до производства» (г. Пермь, 2021) .

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ из них 4 статьи в рецензируемых журналах, входящих в перечень ВАК, 1 патент РФ на изобретение № 2786808, 6 статей и тезисов в сборниках научных конференций.

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 144 листах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, изложения результатов химической и биологической частей и их обсуждения, а также из экспериментальной части, выводов и списка литературы. Диссертация содержит 64 схемы, 9 таблиц и 5 рисунков. Список литературы включает 184 источника.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности.

Диссертационная работа соответствует паспорту научной специальности 3.4.2.

Фармацевтическая химия, фармакогнозия. Результаты проведенного исследования соответствуют области специальности, пункту 1 - исследование и получение биологически активных веществ на основе направленного изменения структуры синтетического и природного происхождения и выявления связей и закономерностей между строением и свойствами веществ.

ГЛАВА 1. СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫХ ЦИКЛОГЕКСАНОНОВ И ПРОДУКТОВ ИХ ХИМИЧЕСКИХ

ПРЕВРАЩЕНИЙ.

(Обзор литературы)

1.1. Способы получения замещенных циклогексанонов

Впервые реакция конденсации ацетоуксусного эфира и бензальдегида с образованием в-циклокетолов была представлена Ганчем более 100 лет назад [74,99,101,110]. Финер в 1954 году повторил синтез и установил строение, однако многие вопросы оставались до конца не изученными [10].

На сегодняшний день известно, что дикетонная конденсация получения функционализированных циклогексанонов состоит из трехстадий (схема 1.1).

Первая стадия - это кротоновая конденсация 1,3-дикетона или в-кетоэфира 3 с алифатическими или ароматическими альдегидами, вследствие которой образуется а,в-непредельный кетон 4. Второй стадией является конденсация Михаэля - присоединение исходного дикарбонильного соединения 3 к активированной двойной связи кетона 4 с образованием 1,5-дикетона 2. Третья стадия - внутримолекулярная альдольная конденсация 1,5-дикетона 2, которая в присутствии основания, приводит к образованию соответствующих циклокетолов 1.

Модификация структуры исходных веществ и условий реакции

Схема 1.1

3

4

2

1

(растворитель, температура, природа катализатора и его концентрация) дает возможность получать промежуточные продукты и менять направление конденсации [21, 57, 116].

Кневенагель и Хоффман установили, что при наличии нескольких капель пиперидина при комнатной температуре конденсация ацетилацетона с формальдегидом в течение суток останавливается на стадии образования 1,5-дикетона. Вследствие увеличения концентрации пиперидина до 1 мл и времени реакции до 3-х суток происходит внутримолекулярная альдольная конденсация 1,5- дикетона, благодаря которой образуется соответствующий циклокетол [цит. по: 101, с 1128]. При увеличении концентрации катализатора (пиперидин-альдегид 1:1) в толуоле реакция останавливается на стадии образования циклокетола 1, а в этаноле - на стадии образования халкона 4 [116]. Кроме катализатора на ход реакции влияет природа растворителя. В отсутствии катализатора применение метанола способствует образованию 1,5-дикетона [86]. Использование абсолютного бензола при конденсации п-нитробензальдегида с ацетилацетоном способствует образованию

непредельного дикетона 4, а в растворе этилового спирта - циклокетола 1 [27].

На протекание реакции в свою очередь влияет строение карбонильной составляющей (схема 1.2).

и и

АЛ,

+

о н

СГ Т> 6

Так, при взаимодействии гексаналя с ацетоуксусным эфиром образуется продукт дегидратации кетола - диэтил 2-гексил-4-метил-6-оксоциклогекс-4-ен-1,3-дикарбоксилат 5. В реакции с фурфуролом кроме дегидратации протекает декарбэтоксилирование, которое ведет к образованию этил 2-метил-4-оксо-6-(фуран- 2-ил)циклогекс-2-ен-1-карбоксилата 6. Помимо основных продуктов в данных реакциях образуются производные ацетоуксусного эфира 7 [21, 116, 122, 123, 154].

В реакции метилового эфира ацетоуксусной кислоты с 3-гидроксибензальдегидом образуется продукт дегидратации -декарбалкоксилирования, 6-(3-гидроксифенил)-2-метил-4-оксоциклогекс-2-ен-1-карбоксилат 8 [109]. Данное развитие реакции обосновывается тем, что гидролиз метиловых эфиров протекает легче, а гидроксильная группа в третьем положении упрощает гидролиз из-за возможности образования водородных связей. Таким образом, происходит образование в-кетокислоты, которая далее декарбоксилируется и дегидратируется с образованием устойчивого продукта 8 (схема 1.3).

о о

АА,

АЧ

и

А

0^0 ^ ' 8

Применение трет-бутилата калия как катализатора [12] или использование пиперидина [37] при кипячении в этаноле на протяжении 3-6 часов приводит к образованию продуктов дегидратации - декарбоксилирования.

Циклокетолы, имеющие одинаковые заместители в первом и третьем положении: метил-, бензил-, метокси-, этокси-, изопропокси-, изобутокси-, трет-бутокси-, бензилокси-, аллилоксикарбонильные

[4,71,88,94,109,114,120,157,159,161,162,178], получали реакцией дикетонной конденсации соответствующего эфира ацетилуксусной кислоты с ароматическими альдегидами в среде этанола при комнатной температуре в условиях основного катализа (пиперидин). Однако в случае трет-бутилацетоацетата после смешения реагентов требовалось кратковременное нагревание реакционной смеси [109] (схема 1.4).

Схема 1.4

о о

о о

АА, + ^

р Он

9: R=CHз, C6H5, OCHз, OC2H5, OCH(CHз)2, OCH2CH2(CHз)2, OC(CHз)з,

OC6H5, OCH2CH=CH2; R1=алкил, арил, пиридил.

В реакциях амидов ацетоуксусной кислоты с ароматическими

альдегидами в условиях основного катализа (пиперидин или тетраметилгуанидин) образуются ^№-диметил- 10 [104], тетраметил- 11 [131], ^№-диарил- 12 [143] 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамиды (схема 1.5).

Схема 1.5

о о

10,11,12

10: R=CHз, R1=H; 11: R=R1=CHз; 12: R=C6H5, 2-CHзC6H4, 2- CHзOC6H4, 2,4-(СНз^Нз, 4-aC6H4, R1=H.

В роли экологически чистых и экономически эффективных катализаторов находят применение ионнообменные смолы основного характера такие как Indion 860 и Amberlyst Л-21, благодаря которым сокращается время реакции и увеличивается выход продукта в синтезе в-циклокетолов [4,14,21,57].

В работе [1] было описано получение отдельных представителей 2-арил-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов, содержащих

незамещенную амидную группу. Также показано, что в случае объемного заместителя (N02, С1) в орто положении арилкарбальдегида, реакция протекает с циклизацией по атому азота амидной группы с образованием 6-оксопиперидинонов (схема 1.6).

15

Lewis Acid: FeCb*6H2O или Bi(NO3>*5H2O

13: R=Ph (a), 4-MeC6H4 (b), 4-EtC6H4 (c), 4-/-PrC6H4 (d), 4-EtOC6H4 (e), 3,4-(MeO)2C6H3 (f), 4-HOC6H4 (g), 4-Me2NC6H4 (h), 4-Et2NC6H4 (i), 3-NO2C6H4 (j), 3-Pyridyl (k), 4-ClC6H4 (l), 4-FC6H4 (m), 3-BrC6H (n), 2- FC6H4 (o), 2- MeOC6H4 (p), 2,4-(MeO)2C6H3 (r); 14: R*=2- NO2C6H4 (a), 2- ClC6H4 (b).

Синтез в-циклокетолов, имеющих в алицикле одну ацетильную, алкоксикарбонильную или ариламидную группы 16 (схема 1.7) описан в работах [50, 61, 173]. В отдельных случаях имела место дегидратация с образованием циклогексенонов 17 [8, 9,39,51, 52, 102] (схема 1.7).

о

о

► н

к

16

о о

о

А1кСЖа

О О

17

16, 17: К1=СИз, арил, 2-фурил, 5-СНз-2-фурил, 2-тиенил, 6-СНзО-нафтален-2-ил; Я2=арил, 2-фурил, 5-СНз-2-фурил; Я=СНз, ОСНз, ОС2Н5, ОСН(СНз)з, ОСН2СН=СН2, С(СНз)з, СН2СН(СНз)2, СН2С6Н5, СН2СН2ОСНз, СбН5КН, 2-СНзСбЩЫН, 2,4- (СНз)2СбНзКН, 2-СНзОСбН4КН, 4-С1СбН4КН.

Авторами работы [1з8] впервые был осуществлен синтез К,6-диарил-4-

бензальацетона и 4-хлорбезальацетона с ариламидами ацетоуксусной кислоты (схема 1.8). Реакция протекала в среде этанола при комнатной температуре в присутствии катализатора гидроксида калия. При увеличении концентрации гидроксида калия до 20% наблюдалось образование К,6-диарил-4-метил-2-оксо-з-циклогексен-1-карбоксамидов 19 (схема 1.8). В случае, когда в реакции в роли активной метиленовой компоненты применяется незамещенный амид ацетоуксусной кислоты и К-метилацетоацетамид, отмечается образование з-циклогексен-1-карбоксамидов 20 (схема 1.8).

гидрокси-4-метил-2-оксоциклогексан-1-карбоксамидов 18 реакцией

о о

АЛ

Схема 1.8 и2

ю% кон

ЕЮН, 20°С

18а-к

20% КОН

ЕЮН, 20°С

19а,Ь

+

КОН

и и

АЛ

ЕЮН, 20°С

н

20

18: R1=R2=R3=H (a); R1=Me, R2=R3=H (Ь); R1=R3=H, R2=a (c); R1=R2=Me , R3=H (d); R1=MeO, R2=R3=H (e); ^=а, R2=R3=H ф; R1=R2=H, R3=a R1=R3=a, R2=H (h); R1=H, R2=R3=a (i); R1=MeO, R2= H, R3=a О); R1=R2=Me , R3=a 19: R1=R2=R3=H (a); R1=R3=H, R2=a (Ь); 20: R=H, Me.

Использование салицилового альдегида как карбонильной компоненты в реакциях дикетонной конденсации описано в работе [цит. по: 101, с.1128]. Образующийся дикетон 21 является промежуточным продуктом, который далее О- циклизуется с образованием бензопирана 22 (схема 1.9).

о о

ЛЛ +

о о

21

22

Конденсацией ацетоуксусного эфира и нессиметричного халкона 24 получают бициклические циклогексанкарбоксилаты 23 [76, 100] (схема 1.10).

Схема 1.10 о о

о о

АЛ,

+

23: Я = СНз, ОС2Н5; Я1 = СбИз, 2-фурил.

Сообщалось, что синтез циклогексенонов протекает при использовании метода микроволнового излучения [17]. Предложенный способ сокращает время реакции и позволяет получать высокие выходы до 90% без применения растворителя.

1.2. Химические свойства функционализированных циклогексанонов 1.2.1. Дегидратация замещенных циклогексанонов

Наличие в молекулах циклокетолов ОН-группы у атома углерода С6 и активных атомов водорода у С1 и С5 атомов углерода предполагает два направления дегидратации - с участием атомов водорода при С1 или С5 . В зависимости от направления реакции дегидратации образуются либо а,в- 25, либо Р,у- циклогексеноны 26 (схема 1.11). Возникновение Р,у-циклогексенона

26, содержащего не сопряженную с олефиновой связью кетонную компоненту цикла, энергетически менее выгодно, вследствие чего практически не реализуется. Но известен пример одновременной реализации двух направлений дегидратации с образованием смеси а,в- и Р,у-циклогексенонов [цит. по: 101, с. 1134]. В этом случае для дегидратации 1,3-дикарбэтоксизамещенного кетола использовался раствор пиперидина в смеси этилового спирта, хлороформа и ацетоуксусного эфира.

Схема 1.11

70-75% 25-30%

25 26

25, 26: Я= СН20СбН4К02-4.

Известно, что основным продуктом дегидратации являются а,в-циклогексеноны 25, что объясняется образованием сопряжения между двойной связью и карбонильной группой алицикла. Применение кислотного катализатора позволяет проводить более селективную дегидратацию и получать чистый а,в- непредельный енон. Превращение в-кетолов в еноны под действием кислот впервые описали Рабе и Кневенагель. В качестве кислотного катализатора может выступать соляная кислота в этиловом спирте [27], ледяная уксусная кислота, хлорная кислота [104, 173] или и-толуолсульфокислота в кипящем бензоле [18].

Изучая взаимодействие К,№,2-триарил-б-гидрокси-б-метил-4-

оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов с мононуклеофильными реагентами, автор работы [180] при проведении реакции с этаноламином и и-хлоранилином

получил продукты дегидратации исходных соединений N,N',2 -триарил-6-метил-4-оксо-5-циклогексен-1,3-дикарбоксамиды 27,28,29 (схема 1.12).

Схема 1.12

о о

-Н90

о о

АЛ

н

о^мн

I*1

ЧЛ

27,28,29

27: Я^Н, 2-СНз; Я2=РЬ, 4-ОСНзСбН4, 4-С1 С6Н4; Я3 = 4-СНзСбНц С4Н9; 28: Я*=Н, Я2=Н; Я3=С2Н7Ш; 29: Я!=Н, Я2=4-(СНз)2СНС6Н4, Я3=С6Н6СШ.

1.2.2. Взаимодействие функционализированных циклогексанонов с мононуклеофильными реагентами

Впервые взаимодействие у^-циклокетолов с аммиаком изучил Рабе [цит. по: 101, с. 1136]. Ввиду отсутствия инструментальных методов анализа образовавшимся соединениям было присвоено иминное строение 30 (схема 1.13).

о о

АЛ

n14 о

N11, НО.

Позже была исследована реакция 2-оксо-4-фурилциклогекс-3-ен-1-карбоксилатов с аммиаком и с помощью ЯМР 1Н, ИК-спектроскопии и масс-спектрометрии подтверждено образование 2-амино-4-фурилциклогекса-1,3-диен-1- карбоксилатов 31 [172] (схема 1.14).

мн2 о

Схема 1.14

Авторы работы [109] доказали, что при взаимодействии диметил 6-гидрокси-6-метил-4-оксо-2-фенилциклогексан-1,3-дикарбоксилата с ацетатом аммония происходит дегидратация из-за присутствия уксусной кислоты, которая образуется вследствие гидролиза аммонийной соли. Реакция протекает по карбонильной группе кетола с образованием диметил 4-амино-6-метил-2-фенил-3,5-циклогексадиен-1,3- дикарбоксилата 32 (схема 1.15).

о о

АЛ

nh, о

CH3COONH4

0^0 АА

В работе [153, 170] было исследовано влияние температурного режима на образование продуктов гидроаминирования циклогексанолонов в условиях каталитического восстановительного аминирования. Обнаружено, что при 50-80°С продуктами являются циклогексиламины 33, а при 20°С - енамины 34 (схема 1.16).

Схема 1.16

о о

но-

су

nh2 о

но

Н2 NH3 50°С

nh, о

Н, NH, 20°С но-

34

33, 34: R= CH3, C2H5.

В реакциях гидроаминирования ацетилзамещенных кетолов происходит гидрогенолиз ацетильной группы во втором положении алицикла 35 [170] (схема 1.17).

о о

NH,

но.

сн3соон

н2, NH3 но

35

35: R= CH3, C2H5.

Авторы работ [33, 61, 73, 82, 109, 121, 125, 133, 141, 145, 149, 152, 154, 158] изучали влияние различной концентрации уксусной кислоты в реакции ариламинирования циклокетолов, содержащих сложноэфирные или ацетильные группы. В результате проведенных исследований был сделан вывод, что при концентрации 2% уксусной кислоты (по объему) реакция протекает по карбонильной группе алицикла с образованием соответствующих циклогексениламинов 36 (схема 1.18). Если концентрацию уксусной кислоты увеличить до 7-9%, то помимо аминирования происходит дегидратация, вследствие которой образуются 2^-6-метил-4-ариламиноциклогекса-3,5-диен-1,3- дикарбоксилаты 37, имеющие сопряженную систему связей в цикле [154] (схема 1.18).

Аг-ЫН2 7-9% СН3СООН

37

36: R1=C6H5, 2-FC6H4, 2-^6^, фурил; R2=OCH(CHз)2, OC(CHз)з, OCHз, OC2H5, CHз; 37: R1=C6H5, 3-NO2C6H4, фурил; R2=OC2H5.

Авторы работы [115] выяснили, что действие микроволнового излучения сокращает время протекания реакции, освобождает от применения растворителя и катализатора, при этом не изменяется направление и глубина реакции.

Соотношение исходных компонентов также играет роль в развитии данной реакции [164]. При ариламинировании этил 2-арил-3-ацетил-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексанкарбоксилатов в соотношении 1:1 замещается карбонильная группа алицикла и образуется этил 6-арил-5-ацетил-4-гидрокси-4-метил-2-^-амино)циклогекс-1-ен-1-карбоксилаты 38. Если соотношение 1:3, то наблюдается дополнительное нуклеофильное замещение карбонильной группы ацетильного остатка и дегидратация, что приводит к образованию этил 6-арил-4-метил-2-^-амино)-5-(1-^-имино)этил)циклогекс-1,3-диен-1-карбоксилатов 39 (схема 1.19).

о о

\

1ЧН о

М^НО

38

\

N4 О

3 ГШ2-Я

N ^

39

52, 53: R=С6H5, 4-БгС6Н4, С6H5CH2; Ar=С6H5, 4-CHзОС6Н4.

Реакция эфиров циклогексанонкарбоновых кислот с адамантиламинами была освещена в работе [91]. В ходе данной реакции по карбонильной группе алицикла образовывались эфиры замещённых ((1-адамантилэтил) амино) циклогексенкарбоновых 40 и ((1-адамантилэтил) амино)

циклогексендикарбоновых кислот 41 (схема 1.20).

Схема 1.20

но.

о о

Аг

Н2М

40,41

40: R1=CH3; R2=CH3; Ar= СбИз; 41: R1=OC2H5; R2=H, CH3; Лг=СбИ5, 3-NO2C6H4.

Кипячение в среде этанола при каталитических количествах уксусной кислоты диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с аллиламином, бензиламином, фенилэтиламином и гомовератриламином приводит к образованию соответствующих диалкил 4-алкиламино-2-арил-6-гидрокси-6-метилциклогекс-3-ен-1,3-дикарбоксилатов 42 [64, 69, 81, 108, 118, 168]. В реакции с триптамином, одновременно с аминированием происходит дегидратация продуктов, которая ведет к формированию циклогекс-3,5-диен-1,3-дикарбоксилатов 43 [64, 93, 94, 109] (схема 1.21).

Схема 1.21

43

?

R2'/Vs'NH О

42: R1=CH3, C2H5, (CH3)2CH, CH2=CHCH2, (CH3>C, C6H5CH2; R2 = CH=CH2, C6H5, CH2C6H5, 3,4-(CH3O)2C6H3CH2; Ar=С6H5, 4-BrC6H4, 4-Ш3ОС6Н4, 4-NO2С6Н4, 3-NO2С6Н4; 43: R1=CH3, C2H5, (CH3)2CH, CH2=CHCH2, (CH3)3C, C6H5CH2; R2= f>A Ar=C6H5.

В работах [61, 84] было исследовано взаимодействие циклогексанонов с малононитрилом при добавлении различных катализаторов. В реакциях, где в качестве катализатора применяли морфолин, образовывались 5-арил(гетарил)-7-ацетил-6-гидрокси-1,6-диметил-3-оксо-2,3,5,6,7,8-гексагидроизохинолин-4-карбонитрилы 44 (схема 1.22). В присутствии тетраметилгуанидина при взаимодействие ^(2,4-диметилфенил)-4-гидрокси-4-метил-2-оксо-6-

фенилциклогексан-1-карбоксамида с малононитрилом получали 2-(дицианометилен)-Ы-(2,4-диметилфенил)-4-гидрокси-4-метил-6-фенилциклогексан-1-карбоксамид 45 (схема 1.22).

л2

44

44: R2=COOCHз; R3=C6H5, 4-CHзC6H4, 2-фурил, 3-пиридил, 5-метилфуран-2-ил; 45: 2,4-(CHз)2C6HзNH; R2=H; R3=C6H5.

1.2.3. Взаимодействие функционализированных циклогексанонов с

бинуклеофильными реагентами

Схема 1.22

N0

сы

н

сы

В настоящее время имеется довольно хороший объем информации о взаимодействии циклокетолов с гидразином и гидроксиламином.

При помощи ЯМР ^ спектроскопии авторы работ [10, 58, 61, 66, 70, 72,

92, 95, 103, 104, 109, 124, 126, 130, 144, 147, 149, 150, 155, 160, 167, 175] изучили продукты гидразинирования и пришли к выводу, что диацетилзамещенные циклокетолы трансформируются в 3-метил-4,5,6,7-тетрагидроиндазолы 46, а диалкоксикарбонилзамещенные циклокетолы и дикарбоксамиды - в 3-гидрокси- 4,5,6,7-тетрагидроиндазолы 47 (схема 1.23).

Схема 1.23

N—NH

46: ^=Ш3; R2=арил, 3-пиридил; 47: R1=OCHз, OCH(CHз)2, OCH2CH(CHз)2, OCH2CH=CH2, OCH2C6H5, CHзNH, C6H5NH, 2-CHзC6H4NH, 2-OCHзC6H4NH, 2,4-(CHз)2C6HзNH; R2 = арил, 3-пиридил.

Взаимодействием диэтосикарбонилзамещенных циклокетолов с гидразин-гидратом в среде этилового спирта при 80 °С в течение 12 часов были получены соответствующие производные тетрагидроиндазолов 48 [3]. Вследствие дегидратации 2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метил-3-(1,3-дифенил-1^-пиразол-4-ил)циклогексанонов в реакции гидразинирования происходило образование производных 1-(4,5-дигидро-3,6-диметил-4-(1,3-дифенил-1Я-пиразол-4-ил)-3Я-индазол-5-ил)метанона 49 [13] (схема 1.24).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лежнина Дарья Дмитриевна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. An Eco-Friendly Stereoselective Synthesis of Novel Derivatives of Indeno[1,2-b]Pyrrole and Indeno[1,2-c]Pyridazine / V. L. Gein, N. V. Nosova, A. Y. Bazhina [et al.] // Polycyclic Aromatic Compounds. - 2019. - Vol. 41, N 3. - P. 1-13.

2. Bindarit: an anti-inflammatory small molecule that modulates the NFkB pathway / Eugenio Mora, Angelo Guglielmotti, Giuseppe Biondi, Paolo Sassone-Corsi // Cell Cycle. - 2012. - N 1. - P. 59-69.

3. Binns, T. D. The reaction of 2,4-diethoxycarbonyl-5-hydroxy-5-methyl-3-phenylcyclohexanone with 2,4-dinitrophenylhydrazine / T. D. Binns, R. Brette // Journal of the Chemical Society. - 1967. - N 24. - P. 2676-2677.

4. Catalysis by Amberlyst A-21: A greener approach to 4,5,6,7-tetrahydro-1Hindazol- 3(2H)-ones via construction of cyclohexanones / M. S. Rao, M. Haritha, S. K. Kolli [et al.] // Synthetic Communications. - 2014. - Vol. 44, N 8. - P. 1076-1083.

5. Chemo-enzymatic Baeyer-Villiger oxidation in the presence of Candida Antarctica lipase B and ionic liquids / A. Drozdz, A. Chrobok, S. Baj [et al.] // Applied Catalysis A: General. -2013. - Vol. 467. - P. 163-170.

6. CrysAlisPro, Agilent Technologies, Version, 1.171.37.33 (release 27-03-2014 CrysAlis171.NET).

7. Efficient catalysis of the aerobic Baeyer-Villiger oxidation over a bifunctional catalyst based on cobalt tetraphenylporphyrin intercalated into Zn2Al hydrotalcite / Dr. W. Zhou, P. T. F. Sun, M. He [et al.] // Asian Journal of Organic Chemistry. - 2015. - Vol. 4, N 1. - P. 33-37.

8. Ethyl 6-(4-chlorophenyl)-4-(4-methoxyphenyl)-2-oxocyclohex-3-ene-1 -carboxylate / H.-K. Fun, S. R. Jebas, K. S. Girishb [et al.] // Acta Crystallographica. - 2009. - Vol. 65, N 6. - P. 1235.

9. Ethyl 6-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-oxo-4-(2-thienyl)cyclohex-3-ene-1 -carboxylate / H. Li, A. N. Mayekar, B. Narayana [et al.] // Acta Crystallographica. - 2009. - Vol. 65, N 7. - P. 1533.

10. Finar, I. L. The structure of 1,5-diketones / I. L. Finar // Journal of the Chemical Society. - 1961, N 2. - P. 674-679.

11. Glycolysis inhibition for anticancer treatment / H Pelicano, D.S Martin, R-H Xu, P Huang // Oncogene. - 2006. - Vol. 25. - P. 4633-4646.

12. Highly efficient synthesis of methyl-substituted conjugate cyclohexenones / B.-D. Chong, Y.-I. Ji, S.-S. Oh [et al.] // The Journal of Organic Chemistry. -1997. - Vol. 62, N 26. - P. 9323-9325.

13. Hote, B.S. Novel and Efficient Synthesis of 4-Indazolyl-1,3,4-trisubstituted Pyrazole Derivatives / B.S. Hote, P.D. Lokhande // Synthetic Communications. - 2014. - Vol. 44, N 10. - P. 1492-1500.

14. Indion 860 catalyzed cascade reaction: a greener approach to functionalized cyclohexanones and their novel analogues / T. B. Kumar, G. Dhananjaya, Ch. Sumanth [et al.] // Published by Royal Society of Chemistry Advances. -2013. - Vol. 3, N 7. - P. 2207-2210.

15. Isolation and structure determination of nigellicine, a novel alkaloid from the seeds of nigella sativa / A. Rahman, S. Malik, H. Cun-heng, J. Clardy // Tetrahedron Letters. - 1985. - N 26. - P. 2759-2762.

16. Jasiecka, A. Pharmacological characteristics of metamizole / A. Jasiecka, T. Maslanka, J. J. Jaroszewski // Polish Journal of Veterinary Sciences. - 2014. -Vol. 17, No 1. - P. 207-214.

17. Jhala, Y. S. Solvent-free improved syntheses of some substituted 1,3-diarylpropenones and 3,5-diaryl-6-carbethoxycyclohexenones under microwave irradiation and their antibacterial activity / Y. S. Jhala, S. S. Dulawat, B. L. Verma // Indian Journal of Chemistry. - 2006. - Vol. 45B, N 2. - P. 466-469.

18. Knott, P. A. Synthesis of bicyclo[3.3.1]nona-3,7-diene-2,6-diones and bicyclo[3.3.1]nona-3,6-diene-2,8-diones / P. A. Knott, J. M. Mellor // Journal of the Chemical Society. - 1971. - P. 670-674.

19. Liu, Y.-M. A New Alkaloid and Its Artificial Derivative with an Indazole Ring from Nigella glandulifera / Y.-M. Liu, J.-S. Yang, Q.-H. Liu // Chemical and Pharmaceutical Bulletin. - 2004. - Vol. 52. - P. 454-455.

20. Martin, D. F. Bis-(ß-diketones). II. The synthesis and spectra of compounds of the type [(RCO)R'COCH]2CHR" / D. F. Martin, M. Shamma, W. C. Fernelius. // Journal of the American Chemical Society. - 1958. - Vol. 80, N 21. - P. 5851-5856.

21. Mastagli, P. Action catalyzigue des echangeurs d'iones dans la condensation de Knoevenagel / P. Mastagli, P. Lambert, N. Andric // Bulletin de la Société Chimique. - 1956. - N 5.- P. 796-798.

22. Mechanism of antineoplastic activity of lonidamine Kavindra Nath / Lili Guo, Bethany Nancolas, David S Nelson [et al.]. // Biochim Biophys Acta. - 2016. -N 2. - P. 151-162.

23. Metwally, M. A. Synthesis of azabicyclo[3.3.1]nonanes and dibenzo[b,d]pyrans from 3-aryl-2,4-dicarboethoxy-5-hydroxy-5-

methylcyclohexanones as potential antimicrobial agents / M. A. Metwally, M. K. Abdel-Galil // Journal of the Indian Chemical Society.- 1988. - Vol. 65, N 11. - P. 766-767.

24. Minimum inhibitory concentrations of amphotericin B, azoles and caspofungin against Candida species are reduced by farnesol / R. A. Cordeiro, C. E. C. Teixeira, R. S. N. Brilhante [et al.] // Medical Mycology. - 2013. -Vol. 51, Iss. 1. - P. 53-59.

25. Murthy, A.K. Synthesis and physiological activity of hydroxyaryl isoxazoles / A.K. Murthy, K.S.R.K.M. Rao, N.V. Subba. // Journal of the Indian Chemical Society. - 1972. - Vol.42, N.10. - P.1025-1028.

26. Nigellidine — A new indazole alkaloid from the seeds of Nigella sativa / A. Rahman, S. Malik, S. S. Hasan [et al.] // Tetrahedron Letters. - 1995. - N 36. - P. 1993-1996.

27. Niwas, S. Syntheses of polysubstituted cyclohexanones & cyclohexanols / S. Niwas, S. Kumar, A. Bhaduri // Indian Journal of Chemistry. - 1984. - Vol. 23, N 7. - P. 599-602.

28. Niwas, S. Synthesis and anthelmentic activity of 5(6)substituted benzimidazole-2- carbamates and N1 ,N2 -dimethoxycarbonyl-N 3 -(p-substituted phenyl)guanidines / S. Niwas, S. Kumar, A. P. Bhaduri // Indian Journal of Chemistry. - 1985. - Vol. 24, N 7. - P. 747-753.

29. OLEX2: a complete structure solution, refinement and analysis program / O.V. Dolomanov, L.J. Bourhis, R.J. Gildea [et al.] // Chemistry Journal of Applied Crystallography. - 2009. - Vol. 42. - P. 339.

30. Pharmacological properties of indazole derivatives: recent developments / H. Cerecetto, A. Gerpe, M. Gonzalez [et al.] // Mini-Reviews in Medicinal Chemistry. - 2005. - Vol. 5. - P. 869.

31. Photoallergic contact dermatitis from benzydamine presenting mainly as lip dermatitis / M.M. Canelas, J.C. Cardoso, M. Gon5alo, A. Figueiredo // Contact Dermatitis. - 2010.-Vol. 63. - P. 85.

32. Plosker, G.L. Granisetron. A review of its pharmacological properties and therapeutic use as an antiemetic / G L Plosker, K L Goa // Drugs. - 1991. -Vol. 42. - P. 805-824.

33. Polycarbonil compounds in the synthesis of azaheterocycles and cyclohexenylarylamines / A. P. Kriven'ko, V. V. Sorokin, T. G. Nikolaeva [et al.] // Symposium on organic chemistry. -1995. - P. 212-213.

34. Radical scavenger activity of bendazac, an anticataract non-steroidal anti-inflammatory agent / A. Guglielmotti, A. Capezzone de Joannon, N. Cazzolla [et al.] // Pharmacological Research. - 1995. - Vol. 32. - P. 369.

35. Raffi, G. B. /Clinical experiences with a new local non-steroid anti-inflammatory agent (bendazolic acid) in topical occupational pathology / G. B. Raffi // Clinical Therapeutics. - 1970. - N 1. - P. 55-60.

36. Rajanarendar, E. Microwave assisted rapid and efficient synthesis of new 2,1-benzisoxazoles / E. Rajanarendar, E. K. Rao, D. Kurunakar // Indian Journal of Chemistry. - 2006. - Vol.45, N 3. - P. 805-807.

37. Ramachary, D. B. Organocatalytic cascade reactions based on push-pull dienamine platform: synthesis of highly substituted anilines / D. B. Ramachary, K. Ramakumar, V. V. Narayana // The Journal of Organic Chemistry. - 2007. - Vol. 72, N 4. - P. 1458-1463.

38. Rao, C.J. Fused heterocycles. Part I. Synthesis of 7,8-dihydro-6H-3- methyl-5,7- diarylisoxazolo[4,5-b]azepines / C.J. Rao, A.K. Murthy // Indian Journal of Chemistry. - 1978. - B16, N.7. - P.636-637.

39. Roman, G. Cyclohexenones through addition of ethyl acatoacetate to chalcones derived from 2-acetylthiophene / G. Roman // Acta Chimica Slovenica. - 2004. - Vol. 51, N 3. - P. 537-544.

40. Romney, D. K. Catalyst control over regio- and enantioselectivity in BaeyerVilliger oxidations of functionalized ketones / D. K. Romney, S. M. Colvin, S. J. Miller // Journal of the American Chemical Society. - 2014. -Vol. 136, N 40. - P. 14019-14022.

41. Schmidt, A. Heterocyclic Mesomeric Betaines and Analogs in Natural Product Chemistry. Betainic Alkaloids and Nucleobases / A. Schmidt // Advances in Heterocyclic Chemistry. - 2003. - Vol. 85. - P. 67-171.

42. Schmidt, A. Recent Advances in the Chemistry of Indazoles / A. Schmidt, A. Beutler, B. Snovydovych // European Journal of Organic Chemistry. - 2008. -P. 4073.

43. Sharma, A. An efficient regioselective synthesis of functionalized biphenyls via sequential reactions of aromatic aldehydes and P-ketoesters or ketones / A. Sharma, J. Pandey, R. P. Tripathi // Tetrahedron Letters. - 2009. - Vol. 50, N 16. - P. 1812-1816.

44. Sheldrick, G.M. A short history of SHELX / G.M. Sheldrick // Acta crystallographica. Section A. - 2008. - Vol. 64. - P. 112.

45. Sheldrick, G.M. Crystal structure refinement with SHELXL / G.M. Sheldrick // Acta Crystallographica. Section C. - 2015. - Vol. 71. - P. 3.

46. Stereoselective synthesis of novel functionalized cyclohexanone derivatives via the condensation of aromatic aldehydes with acetoacetamide and the influence of the ortho-effect and autocondensation / V.L. Gein, N.V. Nosova, A.N. Yankin [et al.] // Tetrahedron Letters. - 2019. - Vol. 60, N 24. - P. 1592.

47. Synthesis and 1H and 13C NMR spectral study of some t(3)-aryl-r(2),c(4)-dicarbalkoxy-c(5)-hydroxy-t(5)-methylcyclohexanones and their oximes / S. Amirthaganesan, R. T. S. Mohan, K. Murugavel [et al.] // Indian Journal of Chemistry. - 2007. - Vol.46, N 6. - P. 1004-1013.

48. Synthesis and biological properties of new 5-nitroindazole derivatives / V.J. Aran, C. Ochoa, L. Boiani [et al.] // Bioorganic & Medicinal Chemistry. -2005. - Vol. 13. - P. 3197.

49. Synthesis of 3-substituted indazoles and benzoisoxazoles via Pd-catalyzed cyclization reactions: application to the synthesis of nigellicine / K. Inamoto, M. Katsuno, T. Yoshino [et al.] // Tetrahedron. - 2007. - Vol. 63. - P. 2695.

50. Synthesis of some fused pyrazoles and isoxazoles / V. Padmavathi, B. J. M. Reddy, A. Balaiah [et al.] // Molecules. - 2000. - Vol. 5, N 12. - P. 12811286.

51. Synthesis, antimicrobial and antitubercular activity of some cyclohexenone and indazole derivatives / D. H. Vyas, S. D. Tala, J. D. Akbari [et al.] // Indian Journal of Chemistry.- 2009. - Vol. 48, N 10. - P. 1405-1410.

52. Synthesis, characterization and antimicrobial study of some new cyclohexenone derivatives / A. N. Mayekar, H. Li, H. S. Yathirajan [et al.] // International Journal of Chemistry.- 2010. - Vol. 2, N 2. - P. 114-123.

53. Synthesis, Spectral and Antimicrobial Studies of Some N(2)-Substituted Tetrahydroindazoles / S. Amirthaganesan, G. Aridoss, K.S. Park [et al.] // Bulletin of the Korean Chemical Society. - 2010. - Vol. 31, N 5. - P. 1135.

54. 4,5,6,7-tetrahydroindazole derivatives as antitumor agents / P. Pevarello, M. Villa, M. Varasi, A. Isacchi // World Patent WO 0069846. - Nov. 23. - 2003.

55. The anti-inflammatory agent bindarit inhibits neointima formation in both rats and hyperlipidaemic mice / G. Grassia, M. Maddaluno, A. Guglielmotti [et al.] // Cardiovascular Research. - 2009. - Vol. 84. - P. 485.

56. Treatment with bindarit, a blocker of MCP-1 synthesis, protects mice against acute pancreatitis / M. Bhatia, R.D. Ramnath, L. Chevali, A. Guglielmotti // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. - 2005. - Vol. 288. - P. 1259.

57. Wilson, B. D. The condensation products of aldehydes and aldol-sensetive (3-dicarbonyl compaunds // The Journal of Organic Chemistry. - 1963. - Vol. 28, N 2. - P. 314-320.

58. Азагетероциклы на основе 2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-3-К-5-гидрокси-5- метилциклогексанонов / В. В. Сорокин, Н. В. Герасимова, Е.

B. Зенина [и др.] // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: сб. науч. тр. / под ред. А.П. Кривенько. - Саратов, 1996 - С. 70.

59. Антимикробная активность 3-^2,4-диацетил (диэтоксикарбонил)-5-гидрокси- 5-метилциклогексанонов и продуктов их аминирования / В. В. Сорокин, В. Л. Гейн, А. В. Григорьев [и др.] // Химия для медицины и ветеринарии: сборник / под ред. А. П. Кривенько. - Саратов, 1998. - С. 180-181.

60. Березовская, И. В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения / И. В. Березовская // Химико-фармацевтический журнал. - 2003. - Т. 37, No 3. -

C. 32-34.

61. Вагапов, А. В. Синтез, свойства и биологическая активность функциональных производных 4-гидрокси-4-метил-2-оксо-6-фенилциклогексан-1-карбоновых кислот: автореф. дис. ... канд. фарм. наук: 14.04.02 / Вагапов Алексей Владимирович. - Пермь, 2013. - 22 с

62. Взаимодействие 2-ацетил-5-гидрокси-5-метил-3-фенилциклогексанона и алкил-4-гидрокси-4-метил-2-оксо-6-фенилциклогексанкарбоксилатов с нуклеофильными реагентами / В.Л. Гейн, Н.В. Носова, А.В. Вагапов [и др.] // Журнал общей химии. - 2019. - Т.89, №7. - С.987-994.

63. Взаимодействие арилиденацетилацетона со вторичными ацетамидами ацетоуксусной кислоты. Синтез 3-ацетил-4-гидрокси-Ы,2-диарил-4-метил-6- оксокарбоксамидов / М. С. Саргсян, С. С. Айоцян, А. Х. Хачатрян [и др.] // Химический журнал Армении. - 2012. - Т. 65, № 1. - С. 137-140.

64. Взаимодействие диалкил-2-арил-6-гидрокси-6-метил-4- оксоциклогексан-1,3- дикарбоксилатов с алифатическими аминами / В. Л. Гейн, Н. В. Носова, А. С. Прусакова [и др.] // Журнал общей химии. - 2008. - Т. 78, № 12. - С. 2011-2016.

65. Взаимодействие диацетилзамещенных циклогексанолонов с эфиратом трехфтористого бора / Э. А. Григорьева, Е. А. Коминтерн, А. П. Кривенько [и др.] // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. -2004. - Т. 5, № 2. - С. 59-60.

66. Взаимодействие диметил- и ди-трет-бутил-2-арил-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с бинуклеофильными реагентами /

B. Л. Гейн, Н. В. Гейн, К. Д. Потемкин [и др.] // Журнал общей химии. -2004. - Т. 74, № 10. - С. 1687-1691.

67. Взаимодействие диэтил-2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксо-циклогексан1,3- дикарбоксилатов с гидроксиламином / А. И. Исмиев, Б. А. Рашидов, А. М. Магеррамов [и др.] // XIII Молодежная научная школа-конференция «Актуальные проблемы органической химии»: сборник тезисов. - Новосибирск, 2010. - С. 82.

68. Взаимодействие замещенных 6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов с гидроксиламином / Н.В. Носова, Д.Д. Лежнина, Д.Д. Рубцова, В.Л. Гейн // Бутлеровские сообщения. - 2020. - Т. 63, №. 9. - С. 31-34.

69. Гейн, Н. В. Взаимодействие 2,4-диалкоксикарбонил-3-арил-5-гидрокси5-метилциклогексанонов с бензиламином / Н. В. Гейн, В. Л. Гейн // Молодежная школа Прикамья: материалы конференции. - Пермь, 2002. -

C. 148-149.

70. Гейн, Н. В. Взаимодействие 3-арил-2,4-диалкоксикарбонил-5-гидрокси5-метилциклогексанонов с гидразингидратом / Н. В. Гейн, В. Л. Гейн, А. П.

Кривенько // Материалы молодежной научной школы по органической химии. - Екатеринбург, 2002. - С. 134.

71. Гейн, Н. В. Синтез 3-арил-2,4-ди(третбутоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов / Н. В. Гейн, В. Л. Гейн, А. П. Кривенько // Журнал общей химии. - 2003. - Т. 73, № 3. - С. 523-524.

72. Гейн, Н. В. Синтез 4-арил-3,6-дигидрокси-6-метил-5-метоксикарбонил4,5,6,7- тетрагидро-2Н-индазолов с предполагаемым антимикробным действием / Н. В. Гейн, В. Л. Гейн, К. Д. Потемкин // Рациональное использование лекарственных средств: материалы российской научно-практической конференции, 10-12 марта, 2004 г. -Пермь: ПГФА, 2004. Ч. 2. - С. 9.

73. Гейн, Н. В. Синтез и ариламинирование 3-арил-5-гидрокси-5-метил-2,4-диметоксикарбонилциклогексанонов / Н. В. Гейн, В. Л. Гейн, А. П. Кривенько // Перспективы развития естественных наук в высшей школе: материалы Международной научной конференции. - Пермь, 2001. - С. 93-95.

74. Гетероциклические соединения / В.А. Гетлинга, В.В. Щекина; пер. с англ. доц. И. Ф. Луценко [и др].; под ред. проф. Ю. К. Юрьева.- Москва: Мир, 1960. - Т. 6. - 612 с.

75. Гетманенко, Д. А. Синтез замещенных дигидрохиназолинов на основе ацетилзамещенных циклогексанолонов / Д. А. Гетманенко, Э. А. Григорьева // Проблемы теоретической и экспериментальной химии: Тезисы докладов XVI Российской молодёжной научной конференции, посвященной 85-летию со дня рождения профессора В. П. Кочергина, Екатеринбург, 25-28 апреля 2006 г. - Екатеринбург: Изд-во Уральского Университета, 2006. - С. 347.

76. Голиков, А. Г. Синтез и строение полизамещенных декалонов-2 / А. Г. Голиков, А. П. Кривенько, А. А. Морозова // Вестник СамГУ. Естественнонаучная серия. - 2005. - № 3(37). - С. 159-164.

77. Григорьева, Э. А. Взаимодействие замещенных циклогексанолонов с 1,4-К-, О- содержащими бинуклеофильными реагентами / Э. А. Григорьева,

B. В. Сорокин, А. П. Кривенько // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: сб. науч. тр. / под ред. А. П. Кривенько. - Саратов, 2004. -

C. 83-86.

78. Григорьева, Э. А. Особенности реакций 2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5- гидрокси-5-метил-З-Аг-циклогексанонов с гидразином и гидроксиламином / Э. А. Григорьева, А. П. Кривенько, В. В. Сорокин // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. - 2002. - Т. 3, № 11. - С. 26-28.

79. Григорьева, Э. А. Реакции 3-фенил-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанона с этаноламином / Э. А. Григорьева, М. Н. Матюшкина, А. П. Кривенько // Материалы молодёжной научной школы-конференции. - Новосибирск, 2003. - С. 171.

80. Григорьева, Э. А. Реакции 3-фенил-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексанона с этиленгликолем / Э. А. Григорьева, М. Н. Матюшкина, В. В. Сорокин // Молодежь и химия: материалы международной научной конференции -Красноярск, 2002. - С. 203 - 206.

81. Григорьева, Э. А. Реакции замещенных циклогексанолонов с алициклическими и жирноароматическими аминами / Э. А. Григорьева, А. П. Кривенько, В. В. Сорокин // Известия высших учебных заведений. Серия: Химия и химическая технология. - 2004. - Т. 50, № 5. - С. 131133.

82. Григорьева, Э. А. Синтез циклогексениламинов с фармакофорными фрагментами / Э. А. Григорьева, П. В. Касьянов // Проблемы теоретической и экспериментальной химии: тезисы доклада XIII Российской студенческой научной конференции, посвященной 90- летию со дня рождения. проф. А. А. Тагер, 22-25 апреля 2003 г., -Екатеринбург: Изд-во Уральского Университета, 2003. - С. 368.

83. Дяченко, В. Д. Синтез 1Н-пиразоло[3,4-с]изохинолин-1-онов конденсацией производных циклогексанонов с 3-амино-1-фенил-1Н-пиразол-5(4Н)-оном / В. Д. Дяченко, С. М. Сукач // Журнал общей химии. - 2012. - Т. 82, № 2. - С. 310-314.

84. Дяченко, В. Д. Синтез производных частично гидрированных изохинолинов конденсацией 3-арил(гетарил)-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов с малононитрилом и его димером и исследование их алкилирования / В. Д. Дяченко, С. М. Сукач, А. Д. Дяченко // Химия гетероциклических соединений. - 2015. - Т. 51, № 1. - С. 51-55.

85. Европейская конвенция о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях (ets № 123). - Страсбург, 1986.

86. Емелина, Е. Е. Спектры ЯМР 13С и !Н и строение продуктов конденсации 1,3- дикарбонильных соединений с альдегидами / Е. Е. Емелина, В. А. Гиндин, Б. А. Ершов // Журнал органической химии. - 1987. - Т. 23, № 12. - С. 2565-2570.

87. Замещенные циклогексанолы в реакциях с бинуклеофильными реагентами / В. В. Сорокин, Н. С. Смирнова, С. Г. Кузина [и др.] // Реактив-94: материалы VII совещания по органическим реактивам. -Уфа, 1994. - С. 31.

88. Зинина, Е. А. Аминирование и окислительная трансформация карбонилзамещенных циклогексанонов в (гетеро)циклические соединения: автореф. дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03 / Зинина Евгения Александровна. - Саратов, 2013. - 18 с.

89. Зинина, Е. А. Новый способ трансформации циклогексанового кольца в оксоланы и тетрагидропираны с фармокофорными заместителями / Е. А. Зинина, Н. В. Быкова, В. В. Сорокин // Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Создание новых физиологически активных веществ: Материалы 5-й Международной научно-методической конференции «Фармобразование-2013» / под. общ. ред.

И.В. Ручкина. - Воронеж: Издательско-полиграфический центр Воронежского государственного университета. - 2013. - С. 310-313.

90. Зинина, Е. А. Первый пример получения 4-арил-2-метил-2-карбоксиметил-3- этоксикарбонилдигидрофуран-5-онов в реакции Байера- Виллигера / Е. А. Зинина, Н. В. Поплевина, В. В. Сорокин // Химия гетероциклических соединений. - 2012. - Т. 48, № 10. - С. 16751678.

91. Зинина, Е. А. Синтез и молекулярная структура 4-ацетил-5-карбоксиметил-5- метил-2-оксо-3-фенилоксолана / Е. А. Зинина, В. В. Сорокин, З. А. Старикова // Бутлеровские сообщения. - 2013. - Т. 33, № 2. - С. 58-59.

92. Зорина, А. А. Взаимодействие 2,4-диаллилкарбоциклогексанонов с гидразингидратом / А. А. Зорина, Л. И. Варкентин, Н. В. Гейн // Актуальные проблемы органической химии: материалы молодежной научной школы по органической химии. - Новосибирск, 2003. - С. 204.

93. Зорина, А. А. Синтез потенциально биологически активных соединений на основе взаимодействия 2,4-дибензилоксикарбонил-3-арил-5-гидрокси-5- метилциклогексанонов с ароматическими аминами / А. А. Зорина, Н. В. Гейн, В. Л. Гейн // Рациональное использование лекарств: Материалы Российской научно-практической конференции, 10-12 марта 2004 года. -Пермь, 2004. - С. 39-40.

94. Зорина, А. А. Синтез, свойства и биологическая активность диаллил(дибензил) 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов и их производных: автореф. дис. ... канд. фарм. наук: 15.00.02 / Зорина Алевтина Анатольевна. - Пермь, 2006. - 17 с.

95. Касьянов, П. В. Реакции циклогексанолонов с гидразинами / П. В. Касьянов, Э. А. Григорьева, В. В. Сорокин // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: материалы IV всероссийской конференции молодых учёных. - Саратов, 2003. - С. 72.

96. Козлова, Э. А. Реакции 3^-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилцикло-гексанонов с этанол- и пропаноламинами / Э. А. Козлова, А. В. Григорьев, В. В. Сорокин // Современные проблемы органической химии, экологии и биотехнологии: материалы I международной научной конференции. - Луга, 2001. - Т. 1: Органическая химия. - С. 160-161.

97. Козлова, Э. А. Региоселективная спирокетализация 3-фенил-2,4-диацетил-5- гидрокси-5-метилциклогексанона под действием этиленгликоля / Э. А. Козлова, М. Н. Матюшкина, А. П. Кривенько // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: материалы III всероссийской конференции молодых ученых. - Саратов, 2001. - С. 113.

98. Козлова, Э. А. Синтез полизамещенных тетрагидроиндазолов и их ароматизация / Э. А. Козлова, А. П. Кривенько, В. В. Сорокин // Новые достижения в химии карбонильных и гетероциклических соединений: сб. науч.тр. / под ред. А.П. Кривенько. - Саратов, 2000. - С. 110-112.

99. Кочетков, Н.К. Синтез Ганча / Н.К. Кочетков // Успехи химии. - 1955. -T. 24, Вып. 1 - С. 32-51.

100. Кривенько, А. П. Синтез и конфигурация 6-арилиден-2-фурфурилиденциклогексанонов / А. П. Кривенько, А. А. Бугаев, А. Г. Голиков // Химия гетероциклических соединений. - 2005. - Т. 41, № 2.-С.191-195.

101. Кривенько, А. П. Синтезы и реакции 3-R-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5- гидрокси-5-метилциклогексанонов и родственных веществ / А. П. Кривенько, В. В. Сорокин // Журнал органической химии. - 1999. - Т. 35, № 8. - С. 1127-1142.

102. Кристаллические структуры продуктов конденсации 3,5-дибромосалицилового альдегида со стрептоцидом, норсульфазолом и этазолом / Ю. М. Чумаков, В. И. Цапков, Г. Бочелли [и др.] // Журнал структурной химии. - 2006. - Т. 47, № 5. - С. 933-939.

103. Левандовская, Е. Б. Синтез и свойства N,N 1 -диарил 2-арил-6-гидрокси6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов / Е. Б. Левандовская, Н. В. Носова, В. Л. Гейн // Техническая химия. Достижения и перспективы: материалы конференции. - Пермь, 2006. - С. 130-132.

104. Левандовская, Е. Б. Синтез, свойства и биологическая активность №амещенных 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан -1,3-дикарбоксамидов и их производных: автореф. дис. ... канд. фарм. наук: 15.00.02 / Левандовская Елена Болеславовна. - Пермь, 2008. - 22 с.

105. Машковский, М. Д. Лекарственные средства : пособие для врачей / М. Д. Машковский. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - Москва : Новая Волна, 2011. - С. 1216.

106. In vivo модели для изучения анальгетической активности / Д. А. Бондаренко, И. А. Дьяченко, Д. И. Скобцов [и др.] // Биомедицина. -2011. - No 2. - С. 84-94.

107. Носова, Н. В. Взаимодействие диалкил 2-арил-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогесан-1,3-дикарбоксилатов с бинуклеофильными реагентами / Н. В. Носова, А. А. Зорина, М. И. Вахрин // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: сб. науч. тр. / под ред. А. П. Кривенько. - Саратов, 2004. - С. 212-214.

108. Носова, Н. В. Синтез диметил- и ди-трет-бутил-4-фенетиламино(триптамино)- 3-циклогексен-1,3-дикарбоксилатов / Н. В. Носова, А. Н. Беляева, Л. Н. Беляева // Материалы молодежной научной школы по органической химии. - Екатеринбург, 2004. - С. 245.

109. Носова, Н. В. Синтез и взаимодействие с нуклеофильными реагентами диалкил 2-Я-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов: автореф. дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03 / Носова Наталья Владимировна. - Пермь, 2005. - 19 с.

110. Органические реакции. Сборник 6 / Р.Х. Уилли, Д.К. Инглэнд, Л.К. Бэр ; пер. с англ. Н. К. Кочетков, В.С. Володина; под ред. Р. Адамс. - Москва: Иностранная литература, 1953. - С. 302 - 342.

111. Падейская, Е.Н. Антибактериальный препарат диоксидин: особенности биологического действия и значение в терапии различных форм гнойной инфекции / Е.Н. Падейская // Инфекции и антимикробная терапия. -2001. - Т. 3, № 5. - С. 150-155.

112. Патент 2428410. Российская Федерация, МПК С07С211/40, С07С219/24, А61Р29/00. Диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат, проявляющий противовоспалительное действие: № 2009149126/04; заявл. 28.12.2008; опубл.10.09.2011 / А. С. Прусакова, В. Л. Гейн, Н. В. Носова [и др.] // Бюллетень № 25.

113. Патент 3718745. США, МПК7 А61К27/00. Способ получения успокаивающего эффекта // РЖ 24. Вып. свод. т. -1973. - № 2. - С. 107. -Реф. на пат.: Method of sedation. - N. Koji, G. Jonas А. - заявл. 9.02.1972; опубл. 27.02.1973; НПК 424 / 311. Англ. - 24 Н492П.

114. Плотников, О. П. Синтез и антифаговая активность 3-R-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов и продуктов их аминирования / О. П. Плотников, Н. А. Виноградова, В. В. Сорокин // Химия для медицины и ветеринарии / под ред. А.П. Кривенько. - Саратов, 1998. - С. 182-183.

115. Полизамещенные ß-циклогексанолоны в синтезе их N-содержащих производных с использованием микроволнового излучения / А. В. Баклан, В. И. Мышкина, А. Ю. Абрамов [и др.] // Проблемы теоретической и экспериментальной химии: тезисы доклада XV Российской молодежной научной конференции, посвященной 85- летию Уральского государственного университета им. А. М. Горького, Екатеринбург, 19-22 апр. 2005 г. - Екатеринбург: Изд-во Уральского Университетата, 2004. - С. 348.

116. Пономарев, О. А. Взаимодействие ароматических альдегидов с некоторыми в- дикетонами / О. А. Пономарев, Н. С. Пивненко, В. Ф. Лаврушин // Украинский химический журнал. - 1980. - Т. 46, № 9. - С. 972-977.

117. Поплевина, Н. В. Азотсодержащие карбо- и гетероциклические соединения на основе ацетилзамещенных циклогексанонов и оксоциклогександикарбоксилатов: автореф. дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03 / Поплевина Надежда Владимировна. -Саратов, 2009. - 19 с.

118. Поплевина, Н. В. Взаимодействие 4-гидрокси-4-метил-6-оксо-2-фенилциклогексан-1,3-диэтилкарбоксилата с пиперидином и аллиламином / Н. В. Поплевина, А. П. Кривенко // Бутлеровские сообщения. - 2006. - Т. 9, № 5. - С. 59-61.

119. Прозоровский, В.В. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / В.В. Прозоровский, М.П. Прозоровская, В.М. Демченко // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т. 41, № 4. - С. 497-502.

120. Прусакова, А. С. Синтез, свойства и биологическая активность 3-арил2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов: автореф. дис. ... канд. фарм. наук: 14.04.02 / Прусакова Анна Сергеевна. - Пермь, 2011. - 24 с.

121. Рамазанов, А. К. 2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метил-3-(о-фторфенил)-циклогексанон в реакциях с ариламинами и азотсодержащими бинуклеофильными реагентами / А. К. Рамазанов, А. В. Григорьев, А. В. Шалабай // Проблемы теоретической и экспериментальной химии: тезисы IX Всероссийской студенческой научной конференции посвященной 130 -летию периодического закона Д. И. Менделеева. - Екатеринбург: Изд-во Уральского Университета, 1999.

122. Рамазанов, А. К. Особенности дикетонной конденсации офтор(хлор)бензальдегидов с ацетилацетоном и эфирами ацетоуксусной кислоты / А. К. Рамазанов, В. В. Сорокин, А. П. Кривенько // Современные проблемы органической химии, экологии и биотехнологии:

материалы I международной научной конференции. - Луга, 2001. - Т. 1: Органическая химия. - С. 160-161.

123. Рамазанов, А. К. Синтез 3-(о-фторфенил)-2,4-диацетил(4-диэтоксикарбонил)- 5-метилциклогексанонов / А. К. Рамазанов, В. В. Сорокин // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: материалы II Всероссийской конференции молодых ученых. -Саратов, 1999. - С. 88.

124. Рамазанов, А. К. Синтез 7-аза-8-аза(окса)бицикло[4.3.0]нонадиенов-6,9 / А. К. Рамазанов, В. В. Сорокин, А. П. Кривенько // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. - 2002. - Т. 2, № 6. - С. 81-82.

125. Рамазанов, А. К. Синтез замещенных циклогексенилариламинов / А. К. Рамазанов, В. В. Сорокин, А. П. Кривенько // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. - 2002. -Т. 2, № 6. - С. 79-80.

126. Рамазанов, А. К. Синтез циклогекса[Ь]пиразолов и изоксазолов на основе полизамещенных циклогексанолонов / А. К. Рамазанов, В. В. Сорокин // Материалы V молодёжной научной школы-конференции по органической химии. - Екатеринбург, 2002. - С. 367.

127. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств: руководство / А.Н. Миронов, Н.Д. Бунятян, А.Н. Васильева [и др.].-Москва: Гриф и К, 2012. — С. 944.

128. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологически активных веществ / под общей редакцией профессора Р. У. Хабриева - 2-е изд., перераб. и доп.- Москва: Медицина, 2005. С. -832.

129. Сидоров, К.К. К вопросу об унификации исследований по оценке кумулятивного действия промышленных химических соединений / К.К. Сидоров //Токсикология новых промышленных химических веществ: сб. научн. тр.-Москва: Медицина, 1973. -№13. - С. 47.

130. Синтез 3-Я 2 -4-Я 1 -5-ацетил(этоксикарбонил)-6-гидрокси-6-метилиндазолов / В. В. Сорокин, А. В. Григорьев, А. К. Рамазанов [и др.] // Химия гетероциклических соединений - 1999. - Т. 35, № 6. - С. 757759.

131. Синтез 4-гидрокси-К,К,К',К',4-пентаметил-6-оксо-2-фенил-1,3-циклогександикарбоксамида / В.Л. Гейн, Е.Б. Левандовская, Н.В. Носова [и др.] // Журнал Органической Химии. - 2007. - Т. 43, №. 7. - С. 1101— 1102.

132. Синтез К,№,2-триарил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов и их взаимодействие с п-толуидином и гидразингидратом / В.Л. Гейн, Т.Ф. Одегова, А.Н. Янкин, Н.В. Носова // Журнал общей химии. - 2015. - Т. 85, Вып. 1. - С. 51-57.

133. Синтез замещенных циклогексенил-, циклогексадиенилариламинов / В. В. Сорокин, А. В. Григорьев, А. К. Рамазанов [и др.] // Журнал органической химии. - 2000. - Т. 36, № 6. - С. 815-818.

134. Синтез и антифаговая активность замещенных N арилциклогексениламинов / В.В. Сорокин, А.П. Кривенько, Н.А. Виноградова [и др.] // Химико- фармацевтический журнал. - 2001. - Т. 35, № 9. - С. 24-26.

135. Синтез и биологическая активность 4-арил-3,6-дигидрокси-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-2Я-индазол-5-карбоксамидов / В.Л. Гейн, Н.В. Носова, Д.Д. Лежнина [и др.] // Журнал общей химии.- 2021. - Т. 91, № 1. - С. 68-75.

136. Синтез и биологическая активность диалкил-2-арил-6-гидрокси-6-метил4-(и-толилсульфониламиноимино)циклогексан-1,3-карбоксилатов / В. Л. Гейн, А. С. Прусакова, Н. В. Носова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2010. - Т. 44, № 8. -С. 25-27.

137. Синтез и биологическая активность производных 4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазола / В.Л. Гейн, А.Н. Янкин, Н.В. Носова [ и др.] // Журнал общей химии. -2019. - Т. 89, Вып. 6. - С. 954-962.

138. Синтез и биологическая активность функционализированных циклогексанонов / А.А. Соколов, Н.В. Носова, О.Н. Гейн [и др.] // Вестник ПГФА. - Пермь. - 2020. - №24. - С. 122-123.

139. Синтез и противомикробная активность 2,4-дибензилокси(диаллилокси)карбонил-3-арил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов / В. Л. Гейн, А. А. Зорина, Н. В. Гейн [и др.] // Химико- фармацевтический журнал. - 2005. - Т. 39, № 4. - С.21 - 23.

140. Синтез и противомикробная активность 2-ацетил-5-гидрокси-5-метил-3-фенил-1-циклогексанона и алкил-4-гидрокси-4-метил-2-оксо-6-фенилциклогексан-1-карбоксилатов / В. Л. Гейн, А. В. Вагапов, Н. В. Носова [и др.] // Химико-фармацевтический. журнал. - 2010. - Т. 44, № 5.

- С. 29.

141. Синтез и противомикробная активность 3-арил-5-гидрокси-5-метил-2,4-ди(метоксикарбонил)циклогексанонов и их ариламинопроизводных / В. Л. Гейн, Н. В. Гейн, Э. В. Воронина [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2002. - Т. 36, № 3. - С. 23-26.

142. Синтез и противомикробная активность N, N', 2-триарил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов / В.Л. Гейн, Т.Ф. Одегова,

A.Н. Янкин, Н.В. Носова // Химико - фармацевтический журнал. - 2015.

- Т. 49, № 4. - С. 36-38.

143. Синтез и противомикробная активность ^№-диарил-2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов / В. Л. Гейн, Е. Б. Левандовская, Н. В. Носова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал.

- 2007. - Т. 41, № 12. - С. 21-23.

144. Синтез и противомикробная активность замещенных тетрагидроиндазолов и циклогексанонов / В. Л. Гейн, А. А. Зорина, Н. В. Носова [и др.] // Химико- фармацевтический журнал. - 2007. - Т. 41, № 6. - С. 31-34.

145. Синтез и реакции замещенных циклогексенилариламинов и их изологов /

B. В. Сорокин, А. В. Григорьев, К. В. Ковалев [и др.] // Современные

проблемы теоретической и экспериментальной химии: материалы Всероссийской конференции молодых ученых. - Саратов, 1997. - С. 134.

146. Синтез и структура тетрагидроиндазолов на основе 6-этоксикарбонилциклогексенонов / Л.И. Лысенко, Е.Б. Усова, Г.Д. Крапивин, Н.И. Ненько // Фундаментальные исследования. - 2005. -Вып. 3. - С. 46-48.

147. Синтез новых производных индазола / Е. С. Усова, Е. К. Яблонская, О. О. Купченко [и др.] // Проблемы теоретической и экспериментальной химии: тезисы доклада XVI Российской молодёжной научной конференции, посвященной 85-летию со дня рождения проф. В. П. Кочергина, Екатеринбург, 25-28 апреля 2006 г. Екатеринбург: Изд-во Уральского Университета, 2006. - С. 324-325.

148. Синтез, строение и взаимодействие с нуклеофильными реагентами диизопропил-2-Я-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов / В.Л. Гейн, Н.В. Носова, К.Д. Потемкин [и др.] // Журнал органической химии. - 2005. - Т.41, №7. - С.1039-1045.

149. Синтез, строение и взаимодействие с нуклеофильными реагентами диизопропил-2-Я-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов / В. Л. Гейн, Н. В. Носова, К. Д. Потемкин [и др.] // Журнал органической химии. - 2005. - Т. 41, № 7. - С. 1039-1045.

150. Смирнова, Н. О. Синтез и биологическая активность замещенных 7-аза8-аза(окса)бицикло[4.3.0.]нонадиенов-6,9. / Н. О. Смирнова, О. П. Плотников, Н. А. Виноградова // Химико-фармацевтический журнал. -1995. - № 3. - С. 44-46.

151. Сорокин, В. В. 2,4-диацетил(диалкоксикарбонил)-3-Аг-5-гидрокси-5-метилциклогексаноны в реакциях с 1,2- и 1,4-бунуклеофильными реагентами / В. В. Сорокин, Э. А. Григорьева, А. П. Кривенько // Карбонильные соединенияв синтезе гетероциклов: сб. науч. тр. / под ред. А. П. Кривенько. - Саратов, 2004. - С. 268-270.

152. Сорокин, В. В. 3-Я-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексаноны в реакциях с азотсодержащими моно- и бинуклеофильными реагентами / В. В. Сорокин // Новые достижения в органической химии: сборник / под ред. А.П. Кривенько. - Саратов, 1997. - С. 59-60.

153. Сорокин, В. В. 3-Я-5-метил-2,4-дикарбэтоксициклогексанон-5-олы в реакциях (гидро)аминирования и гидрирования / В. В. Сорокин, Г. И. Рыбина, Н. С. Смирнова // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: науч.- темат. сб. / под ред. А. П. Кривенько. - Саратов, 1992. - Ч. 2. - С. 55.

154. Сорокин, В. В. Ариламинирование 2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метил-3-фенил(2-фурил)-1-циклогексанонов / В. В. Сорокин, М. В. Кузьмин, Н. С. Смирнова // Журнал органической химии. - 1994. -Т. 30, № 4. - С. 528-530.

155. Сорокин, В. В. Замещенные циклогексанолы в синтезе азотсодержащих гетероорганических соединений / В. В. Сорокин, А. П. Кривенько // Органический синтез, история развития и современные тенденции: материалы международной научной конференции молодых ученых. -Санкт-Петербург, 1994. - Ч. 2. - С. 161-162.

156. Сорокин, В. В. Замещенные циклогексаноны в реакциях с 1,4-бинуклеофильными реагентами / В.В. Сорокин, А.В. Шалабай, М.Н. Матюшкина // Новые достижения в органической химии: сборник / под ред. А.П. Кривенько. - Саратов, 2000. - С. 209-211.

157. Сорокин, В. В. Карбонилзамещенные циклогексаны. Синтезы и реакции с К- содержащими реагентами / В. В. Сорокин, А. П. Кривенько // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: сб. науч. тр. / под ред.

A.П. Кривенько. - Саратов, 1996. - С. 4.

158. Сорокин, В. В. Новые консерванты для хранения микроорганизмов / В.

B. Сорокин, О. П. Плотников, А. П. Кривенько // Химия и медицина:

тезисы докладов VIII Всероссийской конференции с международным участием. - Уфа: АН РБ, Гилем. - 2010. - С. 314.

159. Сорокин, В. В. Синтез в-циклокетолов ряда 3-(о-Я-арил)-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанона / В. В. Сорокин, А. К. Рамазанов, А. П. Кривенько // Известия высших учебных заведений. Химия и химическая технология. - 2002. - Т. 45, № 6. - С. 129-132.

160. Сорокин, В. В. Синтез и биологическая активность азагетероциклов на основе 3-Я-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов / В. В. Сорокин, О. П. Плотников, А. К. Рамазанов // Азотистые гетероциклы и алколоиды / под редакцией В.Г. Карцева и Г.С. Толстикова - Москва, 2001.- Т. 2. - С. 284.

161. Сорокин, В. В. Синтез, строение, реакции поликарбонильных соединений циклогексанового ряда и енаминов, Н,О-содержащих гетероциклов на их основе: автореф. дис. ... д. х. н: 02.00.03 / Сорокин Виталий Викторович. - Саратов, 2004. - С. 13.

162. Субботин, В. Е. Поликарбонильные соединения циклогексанового и циклогексенового рядов. Синтез, строение и реакции: автореф. дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03 / Субботин Вячеслав Евгеньевич. - Саратов, 2009. - С. - 22.

163. Субботин, В. Е. Реакции полизамещенных гидроксициклогексанолонов с хлорексом / В. Е. Субботин, В. В. Сорокин // Проблемы теоретической и экспериментальной химии: тезисы доклада XVII Российской молодежной научной конференции, Екатеринбург, 17 - 20 апреля 2007 г. -Екатеринбург: Изд-во Уральского Университета, 2007. - С. 319-320.

164. Субботин, В. Е. Синтез ацетилзамещенных циклогексанонкарбоксилатов и реакции с первичными аминами / В. Е. Субботин, А. Ю. Щепетова // Материалы Международного молодежного научного форума «ЛОМОНОСОВ- 2010» / Отв. ред. И.А. Алешковский, П.Н. Костылев, А.И. Андреев, А.В. Андриянов. — Москва: МАКС Пресс, 2010.

165. Субботин, В. Е. Синтез и реакции с гидроксиламином ацетилзамещенных циклогексанонкарбоксилатов / В. Е. Субботин, А. Ю. Щепетова, В. В. Сорокин // Материалы докладов XV Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2008» / Отв. ред. И. А. Алешковский, П. Н. Костылев. — Москва: МГУ; СП МЫСЛЬ, 2008. -С. 515.

166. Субботин, В. Е. Синтез и строение ацетилзамещенных циклогексанонкарбоксилатов / В. Е. Субботин, В. В. Сорокин, А. П. Кривенько // Сборник научных трудов «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов». - Саратов: «Научная книга» - 2008. - С. 272-274.

167. Субботин, В. Е. Синтез и строение полизамещенных тетрагидроиндазолов / В. Е. Субботин, А. Ю. Щепетова, В. В. Сорокин // Материалы докладов XVI Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2009» / Отв. ред. И. А. Алешковский, П. Н. Костылев, А. И.Андреев. - Москва: МГУ, 2009.

168. Трехкомпонентная реакция эфиров ацетилуксусной кислоты со смесью ароматического альдегида и бензиламина / Н. В. Гейн, Г. Д. Плахина, К. Д. Потемкин [и др.] // Актуальные проблемы органической химии: Материалы молодёжной школы-конференции. - Новосибирск, 2003. - С. 202.

169. Усова, Е. Б. Синтез и свойства фурансодержащих дигидроиндазолов и 4,5- дигидробензо^]изоксазолов / Е. Б. Усова, Л. И. Лысенко, Е. Р. Шпербер // Азотистые гетероциклы и алкалоиды / под редакцией В.Г. Карцева и Г.С. Толстикова. - Москва, 2001. - том 2. - С. 313.

170. Федотова, О. В. Биологическая активность К,0,Б-содержащих гетероорганических соединений / О. В. Федотова, В. Г. Харченко. -Саратов: Научная книга, 2004. - С. 97-101.

171. 5-Фурил-6-ацетилциклогексеноны в синтезе 4,5-дигидробензо^]изоксазолов, енаминов и 2-ацетил-5-гетарил(арил)фенолов / Е. Б. Усова, Л. И. Лысенко, Е. Р. Шпербер [и

др.] // Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений, "Кислород- и серосодержащие гетероциклы", том 2 / под редакцией доктора хим. наук В.Г. Карцева. - Москва: IBS PRESS. -2003. - С.213.

172. Фурилциклогексен-1-карбоксилаты в синтезе енаминов / А. И. Брагина, Е. Р. Шпербер, Л. И. Лысенко [и др.] // Проблемы теоретической и экспериментальной химии: тезисы доклада XIII Российской студенческой научной конференции, посвященной 90 -летию со дня рождения профессора А. А. Тагер, 22-25 апреля 2003 г. -Екатеринбург: Изд-во Уральского Университета, 2003. - С. 340-341.

173. Фурилциклогексеноны. Синтез и свойства 3- и 5-фурил-6-этоксикарбонилциклогексенонов / Е. Б. Усова, Л. И. Лысенко, Г. Д. Крапивин [и др.] // Химия гетероциклических соединений. - 1996. - Т. 32, № 5. - С. 639-647.

174. Фурициклогексеноны. Превращение 6-этоксикарбонилциклогексенонов в 5,6-дигидроиндазолы. Молекулярная и кристаллическая структура 4-(5-метил-2-фурил)-6-фенил-5,6-дигидроиндазолон-7-она / Е.Б. Усова, Л.И. Лысенко, Г.Д. Крапивин [и др.] // Химия гетероциклических соединений. - 1997. - № 11. - C. 1459-1465.

175. в-Циклокетолы - реагенты для синтеза азотсодержащих гетероциклических соединений / В. В. Сорокин, А. П. Кривенько, Т. Г. Николаева [и др.] // Реактив-94: материалы VII совещания по органическим реактивам. - Уфа, 1994. - С. 17.

176. Шпербер, Е. Р. 3-Метил-6-фенил-4-(2-фурил)-4,5-дигидро-1,2-бензизоксазол / Е. Р. Шпербер, Е. Б. Усова, Л. И. Лысенко // Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений, "Кислород- и серосодержащие гетероциклы", том 2 / под редакцией д. х. н. В. Г. Карцева. - Москва: IBS PRESS, 2003. - С. 350.

177. Щелочкова, О. А. Взаимодействие в-циклогексанолонов с тиосемикарбозидом / О. А. Щелочкова, С. А. Барабанов, А. П. Кривенько

// Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: сб. науч. тр. / под ред. А.П. Кривенько. - Саратов, 2005. - С. 317.

178. Щелочкова, О. А. Поликарбонилзамещенные циклогексанолоны в реакциях с полинуклеофильными реагентами: автореф. дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03 / Щелочкова Оксана Анатольевна. -Саратов, 2006. - С.22.

179. Щелочкова, О. А. Реакция в-циклокетолов с бензидином / О. А. Щелочкова, В. В. Сорокин, А. П. Кривенько // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. - 2003. - Т. 4, № 1. - С.20-21.

180. Янкин, А.Н. Синтез функционализированных циклогексанонов, содержащих в своем составе ариламидные группы, и их свойства: автореф. дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03 / Янкин Андрей Николаевич. -Пермь, 2017. - С. 15,19.

181. Синтез и биологическая активность 2-арил-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов / Н. В. Носова, Д. Д. Лежнина, О.

H. Гейн [и др.] // Журнал общей химии. - 2020. - Т. 90, № 10. - С. 1479 -1485.

182. Синтез и биологическая активность 4-арил-3,6-дигидрокси-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-2Я-индазол-5-карбоксамидов / В. Л. Гейн, Н. В. Носова, Д. Д. Лежнина [и др.] // Журнал общей химии.- 2021. - Т. 91, №

I. - С. 68-75.

183. Взаимодействие замещенных 6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов с гидроксиламином / Н. В. Носова, Д. Д. Лежнина, В. Л. Гейн [и др.] // Бутлеровские сообщения. - 2020. - Т. 63, №. 9. - С. 31-34.

184. Взаимодействие 6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов с бинуклеофильными реагентами. Антиноцицептивная активность полученных производных гидразонов и 2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Я-индазолов / В. Л. Гейн, Д. Д. Лежнина, Н. В. Носова [и др.] // Журнал органической химии. - 2022. - Т. 58, № 11. - С. 1192 - 1199.

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего

образования

«Пермская государственная фармацевтическая академия»

УТВЕРЖДАЮ

Ректор федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Пермская __________

государственная фармацевтическая академия»

; Министерства Здравоохранения Российской

- .и;..'-,:.:>,■ /7 Федерации /

/V»: ■■ '■■/К

Владимир Геннадьевич

2023 г.

: ШЩЩ

V i \_/ «ими -У

■ ■■ . «г ys .......л ■. I.v ftS

и к n "Vt.:^

АКТ

внедрения в научно-исследовательскую работу кафедры общей и органической химии результатов диссертационной работы Лежниеой Дарьи Дмитриевны на тему «Синтез, свойства и биологическая активность замещенных 6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов и их производных», представленной на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности: 3.4.2. — Фармацевтическая химия, фармакогнозия

Комиссия в составе сотрудников кафедры общей и органической химии: профессора, доктора фармацевтических наук Н.М. Игидова и доцента, кандидата химических наук H.H. Першиной подтверждает использование материалов диссертационного исследования Д.Д. Лежниной в лекционном и практическом курсе учебной дисциплины «Органическая химия», а также в научно-исследовательской работе студентов, бакалавров, аспирантов, соискателей кафедры общей и органической химии в синтезе новых биологически активных замещенных 6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов.

Профессор кафедры общей и органической химии ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России, доктор фармацевтических наук Д Н.М. Игидов

Доцент кафедры общей и органической химии ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России, кандидат химических наук

H.H. Першина

Подпись ъЩ^ГЛГ.

v кадров!

«УТВЕРЖДАЮ»

п0 научной работе и инновациям

2(Шг.

о внедрении результатов диссертационного исследования Лсжнинон Дарьи Дмитриевны

Основные научные положения, выводы и результаты научных исследований диссертационной работы Лежниной Дарьи Дмитриевны на тему «Синтез, свойства и биологическая активность замещенных 6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов и их производных», представленной на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности: 3.4.2. — Фармацевтическая химия, фармакогнозия, внедрены и используются на кафедре фармакологии и фармации ФГАОУ ВО «Пермского государственного национального исследовательского университета».

Полученные автором результаты исследования синтеза 2-арил-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов и их химических свойств с мотто- и бинуклеофильными реагентами, разработанная препаративная методика синтеза тетрагидроиндазол-5-карбоксамидов и оксимов, результаты противомикробной, анальгетической и противовоспалительной активности, острой токсичности применяются в при изучении методов синтеза, изучении связи структура-активность в рамках дисциплин «Фармацевтическая химия» и «Фармакология», а также в научно-исследовательской работе при выполнении ВКР студентов 4 и 5 курсов специальности 33.05.01 «Фармация».

Материалы рассмотрены на заседании кафедры фармакологии и фармации ПГНИУ «15» июня 2023 г., протокол № 9.

И.о. зав. кафедрой фармакологии и фармации

кандидат фармацевтических наук

ССй'^ - - П.С. Матценко

Декан Химического факультета ПГНИУ

//

И.В. Машевская