Синтез, свойства и биологическая активность N-замещенных 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов и их производных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Левандовская, Елена Болеславовна

• Левандовская, Елена Болеславовна
• кандидат фармацевтических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Левандовская, Елена Болеславовна

Введение.

Глава 1. Синтез, свойства и биологическая активность Р-циклокетолов (обзор литературы).

1.1. Синтез р-циклокетолов.

1.2. Структура Р-циклокетолов.

1.3. Химические свойства Р-циклокетолов.

1.3.1. Дегидратация Р-циклокетолов.

1.3.2. Взаимодействие р-циклокетолов с мононуклеофильными реагентами.

1.3.3. Взаимодействие р-циклокетолов с бинуклеофильными реагентами.

1.4. Биологическая активность Р-циклокетолов и их производных.

Глава 2. Синтез, строение и свойства -тетраметил, N,N -диметил, N^1 -диарил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов (постановка задачи).

2.1. Синтез и строение N,N-диметил З-арил-2-ацетил-З-(пиперидин-1-ил)-пропанкарбоксамидов.

2.2. Синтез и строение НТ^Ы'ДчГ'-тетраметил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов.

2.3. Синтез и строение N,N'-диметил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3 - дикарбоксамидов.

2.4. Синтез и строение М^-диарил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3 -дикарбоксамидов.

2.5. Трехкомпонентная реакция 1Ч,Т\[-диэтиламида ацетилуксусной кислоты с ароматическими альдегидами и 5-аминотетразолом.

2.6. Дегидратация N,N!-диарил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов.

2.7. Взаимодействие Ы^'-диарил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов с мононуклеофильными реагентами.

2.8. Взаимодействие МДЧ'-диарил^иметил) 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов с бинуклеофильными реагентами.

2.8.1. Взаимодействие N,N'-диарил(диметил) 2-арил-6-гидрокси-6мстил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов с гидразингидратом.

2.8.2. Взаимодействие ТчГДчГ'-диарил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов с фенилгидразином.

2.8.3. Взаимодействие М.М'-диарил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов с гидразидами кислот.

2.8.4. Взаимодействие Н,М1,2-трифенил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамида с гидроксиламином.

2.8.5. Взаимодействие Ы,М1,2-трифенил-6-гидрокси-6-метил-4оксоциклогексан-1,3-ДИкарбоксамида с этилендиамином.

Глава 3. Экспериментальная часть.

Глава 4. Биологическая часть.

4.1. Противомикробная активность.

4.2. Анальгетическая активность.

4.3. Противовоспалительная активность.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, свойства и биологическая активность N-замещенных 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов и их производных»

Актуальность работы. Одной из основных проблем фармацевтической химии является синтез биологически активных соединений, обладающих малой токсичностью. В связи с этим особое внимание заслуживают вещества, имеющие структурные аналоги с природными соединениями. Замещенные циклогексанолоны (Р-циклокетолы) являются поликарбонильными соединениями и по своей структуре близки к соединениям терпенового ряда, обладают достаточно высокой реакционной способностью, являются доступными; наличие в их структуре карбонильных и гидроксильной групп открывает широкие возможности для синтеза на их основе различных производных и гетероциклических систем.

До сегодняшнего времени были получены диметил-, диэтил-, диизопропил-, диизобутил-, ди-трет-бутил-, диаллил- и дибензилоксикарбонилзамещенные кетолы, исследованы их • химические свойства. Изучение методов синтеза и реакционной способности N-замещенных 4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов не проводилось.

Продолжая синтез Р-циклокетолов с целью поиска среди них потенциально активных соединений, представляло интерес ввести в положения 1 и 3 алицикла амидные группы и оценить, каким образом данные структурные отличия повлияют на химические свойства Р-циклогексанолонов. Имеющиеся в литературе данные по биологической активности ранее изученных диалкил 4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов и их азотсодержащих производных свидетельствуют об актуальности исследования представителей нового класса соединений - 4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов, которые ранее не были описаны в мировой литературе и выявления возможного практического использования данных соединений.

Цель работы. Целью данного исследования является синтез нового класса соединений ряда Р-циклокетолов - ИДчучТ^Ы'-тетраметил, N,N]-диметил, М,1Ч'-диарил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3дикарбоксамидов и их производных, установление строения, исследование их взаимодействия с азотсодержащими моно- и бинуклеофильными реагентами (ароматическими и алифатическими аминами, гидразином, гидроксиламином, гидразидами кислот), определение влияния природы N-замещенной амидной группы и арильного радикала в положении 2 алицикла на направление протекания данных реакций, а также выявление путей практического использования синтезированных соединений.

Задачи исследования. Для достижения поставленной цели были сформулированы конкретные задачи:

1. Осуществить синтез N.N.N'.N1 -тетраметил, N,N -диметил, N,N -диарил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов и их производных.

2. Изучить реакцию дегидратации и взаимодействие полученных соединений с различными азотсодержащими моно- и бинуклеофильными реагентами.

3. Исследовать биологическую активность N-замещенных 4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов и соединений, полученных в результате химических превращений исходных циклогексанолонов, выявить наиболее перспективные соединения для углубленных испытаний.

Научная новизна работы. Впервые осуществлен синтез широкого ряда N-замещенных 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов, определены оптимальные условия их получения. Методом РСА установлена абсолютная конфигурация NjNJsr'jN1-тетраметил 6-гидрокси-6-метил-4-оксо-2-фенилциклогексан-1,3-дикарбоксамида в кристаллическом состоянии. Установлено, что при взаимодействии N,N-диметиламида ацетоуксусной кислоты с ароматическими альдегидами целесообразно использование в качестве катализатора более сильного основания - тетраметилгуанидина, а при взаимодействии N-метил- и N-ариламидов ацетоуксусной кислоты реакция успешно протекает в среде этилового спирта с каталитическим количеством пиперидина. Показано, что в ряде случаев конденсация амидов ацетоуксусной кислоты с 3- и 4-гидроксибензальдегидом протекает с дегидратацией с образованием соответствующих циклогексенонов. Установлено, что взаимодействие полученных соединений с хлорной кислотой приводит к образованию NjN1-диарил 2-арил-6-метил-4-оксо-5-циклогексен-1,3-дикарбоксамидов.

Аналогично, в реакциях с алифатическими и ароматическими аминами в качестве единственных были получены продукты дегидратации исходных (3-циклокетолов. Выявлено, что N-замещенные циклогексан-1,3-дикарбоксамиды с гидразингидратом образуют тетрагидроиндазолы, с фенилгидразином - 4-фенилгидразоны с сохранением гидроксильной функции, с гидразидами салициловой и изоникотиновой кислот образуют N-замещенные 4-гидразоны, с гидроксиламином - 4-оксимы, с этилендиамином впервые была получена новая спиросистема - М^-дифенил 8-гидрокси-8-метил-6-фенил-1,4-диазаспиро[4.5]декан-5,7-дикарбоксамид.

Осуществлен синтез 99 соединений. На основании ИК,ЯМР 'н и масс-спектров установлена структура полученных соединений.

Практическая ценность. Разработаны препаративные методы синтеза неописанных ранее N,N,N',N'-TeTpaMeTHii, Ы,М'-диметил, Ы,Ы'-диарил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов, N,N'-диарил 2-арил-6-метил-4-оксо-5-циклогексен-1,3-дикарбоксамидов, N-арил(метил) 4-арил-3,6-дигидрокси-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-карбоксамидов, ТЧДчГ'-диарил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4фениламиноиминоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов, N-замещенных 4-гидразонов, Ы,М\2-трифенил-6-метил-4-гидроксиимино-5-циклогексен-1,3-дикарбоксамидов, NjN'-дифенил 8-гидрокси-8-метил-6-фенил-1,4-диазаспиро[4.5]декан-5,7-дикарбоксамида.

Изучена противомикробная активность в ряду исходных N-замещенных циклокетолов, а также продуктов их взаимодействия с моно- и бинуклеофильными реагентами.

Среди полученных соединений в связи с выявлением достаточно высокой противовоспалительной активности тетрагидроиндазолы рекомендованы для более глубокого исследования.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены на Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2005), на восьмой молодежной научной школе-конференции по органической химии (Казань, 2005), на одиннадцатой Международной выставке «Фармация и здоровье» (Пермь, 2005), втором Всероссийском съезде фармацевтических работников (Сочи, 2005), Всероссийской конференции «Техническая химия. Достижения и перспективы» (Пермь, 2006), межвузовской научной конференции «Достижения и перспективы в области создания новых лекарственных средств» (Пермь, 2007).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 работ, в том числе 2 статьи в центральной печати, 1 статья в сборнике и 8 тезисов докладов.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, биологической части, выводов, списка литературы из 101 наименования, 20 таблиц и приложения.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Левандовская, Елена Болеславовна

ВЫВОДЫ

1. Впервые изучено взаимодействие Ы,Ы-диметил-, N-метил-, N-ариламидов ацетоуксусной кислоты с ароматическими альдегидами в присутствии основных катализаторов - тетраметилгуанидина и пиперидина, приводящее к образованию N^^'jN1-тетраметил (катализатор - ТМГ), N,N1 -диметил(диарил) (катализатор - пиперидин) 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов.

2. В трехкомпонентной реакции NjN-диэтилацетоацетамида с ароматическими альдегидами и 5-аминотетразолом образуются N,N-диэтил 5-арил-7-метил-1,5-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамиды.

3. Показано, что реакция N,N'-диарил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов с хлорной кислотой приводит к образованию Ы,Ы'-диарил 2-арил-6-метил-4-оксо-5-циклогексен-1,3-дикарбоксамидов.

4. Установлено, что при взаимодействии К^ТЧ'-диарил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов с п-толуидином и бутиламином образуются продукты дегидратации исходных N-замещенных циклогексан-1,3-дикарбоксамидов - N,N]-диарил 2-арил-6-метил-4-оксо-5-циклогексен-1,3-дикарбоксамиды.

5. Реакция Ы^'-диарил^иметил) 2-арил-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов с гидразингидратом приводит к образованию N-арил(метил) 4-арил-3,6-дигидрокси-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-карбоксамидов, существующих в кристаллическом состоянии и в растворе исключительно в енольной форме.

6. Реакцией N,N'-диарил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов с фенилгидразином, гидразидами салициловой и изоникотиновой кислот и гидроксиламином получены соответствующие N-замещенные 4-гидразоны и 4-оксим.

7. Взаимодействие Ы,К,,2-трифенил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамида с этилендиамином приводит к образованию новой спиросистемы - Ы,Ы'-дифенил 8-гидрокси-8-метил-6-фенил-1,4-диазаспиро[4.5]декан-5,7-дикарбоксамиду.

8. В результате исследований биологической активности N-замещенных циклогексанонов и их производных обнаружены соединения с противомикробной активностью, сравнимой с этакридином лактатом и ртути дихлоридом, а также с противовоспалительной активностью, превосходящей натриевую соль мефенамовой кислоты и диклофенак.

9. Рекомендуется поиск соединений с противовоспалительной активностью в ряду индазолов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Левандовская, Елена Болеславовна, 2008 год

1. Кривенько, А.П. Синтезы и реакции 3-R-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов и родственных веществ / А.П. Кривенько, В.В. Сорокин // Журн. органич. химии. 1999. - Т. 35, вып. 8. - С. 1127 - 1142.

2. Horning, Е.С. 3-Methyl-5-aryl-2-cyclohexene-l-ones / Е.С. Horning, R.E. Field // J. Am. Chem. Soc. 1946. - Vol. 68, N 21. - P. 384 - 387.

3. Smith, W.T. The Synthesis of Substituted p-Arylglutaric Acids / W.T. Smith, P.G. Kort // J. Amer. Chem. Soc. 1950. - Vol. 72, N 5. - P. 1877 -1878.

4. Binns, T.D. Anodic Oxidation. Part I. The Electrolysis of Ethyl Sodioacetoacetate in Ethanolic Systems / T.D. Binns, R. Brettle. // J. Chem. Soc. 1966. -N 3. - P. 336 - 341.

5. Wilson, B.D. The Condensation Products of Aldehydes and Aldol-sensetive p-Dicarbonyl Compaunds // J. Org. Chem. 1963. - Vol. 28, N 2. - P. 314 -320.

6. Mastagli, P. Action Catalyzigue des Echangeurs d'iones dans la Condensation de Knoevenagel / P. Mastagli, P. Lambert, N. Andric // Bull. Soc. chim. 1956. -N 5. - P. 796 - 798.

7. Пономарев, O.A. Взаимодействие ароматических альдегидов с некоторыми Р-дикетонами / О.А. Пономарев, Н.С. Пивненко, В.Ф. Лаврушин // Укр. хим. журн. 1980. - Т. 46, № 9. - С. 972 - 977.

8. Емелина, Е.Е. Спектры ЯМР 13С и Н и строение продуктов конденсации 1,3-дикарбонильных соединений с альдегидами / Е.Е. Емелина, В.А. Гиндин, Б.А. Ершов // Журн. органич. химии. 1987. -Т. 23, вып. 12. - С. 2565 - 2570.

9. Niwas, S. Syntheses of Polysubstituted Cyclohexanones & Cyclohexanols / S. Nivas, S. Kumar, A. Bhaduri // Indian J. Chem. 1984. - Bd. 23, N 7. -P. 599 - 602.

10. Ариламинирование 2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метил-3-фенил(2-фурил)-1-циклогексанонов / В.В. Сорокин, М.В. Кузьмин, Н.С. Смирнова и др. // Журн. органич. химии. — 1994. Т. 30, вып. 4.-С. 528-530.

11. Kingsbury, С.A. Structures and Reactions of Condensation Products of Benzaldehyde and Acetoacetic Ester // J. Org. Chem. 1970. - Vol. 35, N 9. -P. 2913-2918.

12. One Pot Synthesis of 4-Carbalkoxy-3-methyl-5-substitutedphenyl-2-cyclohexen-l-ones / S. Niwas, S. Kumar, A.P. Bhaduri, A. Novel // Indian J. Chem. 1983. -Bd. 22, N 6. - P. 524 - 525.

13. Newman, M.S. New Reactions Predicted by a 3.3.1.Bicyclic Mechanism / M.S. Newman, S. Mladenovic // J. Amer. Chem. Soc. 1966. - Vol. 88, N 19.-P. 4523-4524.

14. Noyse, D.S. Studies of Configuration. III. The Rearrangement of Derivatives of 3- and 4-Methoxycyclohexane Carbocyclic Acids / D.S. Noyse, H.I. Weingarten // J. Amer. Chem. Soc. 1957. - Vol. 79, N 12. - P. 3093-3098.

15. Rehberg, R. Michael-Additionen von 1,3-Diketonen an a,P-ungesattigte ketone / R. Rehberg, F. Krohnke // Lieb. Ann. 1968. - N 17. - P. 91 - 95.

16. Усова, Е.Б. Фурановый цикл как нуклеофуг в реакции ароматизации 2-циклогексен-1-онов / Е.Б. Усова, Г.Д. Крапивин, В.Г. Кульневич // Химия гетероцикл. соединений. 1992. - № 9. - С. 1289 - 1293.

17. Усова, Е.Б. Фурилциклогексеноны. Синтез и свойства 3- и 5-фурил-б-этоксикарбонилциклогексенонов / Е.Б. Усова, Л.И. Лысенко, Г.Д. Крапивин, В.Г. Кульневич // Химия гетероцикл. соединений. 1996. -№5.-С. 639-647.

18. Усова, Е.Б. Синтез азолов на основе продуктов конденсации фурановых халконов и ацетилацетона / Е.Б. Усова, Л.И. Лысенко // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: сб. науч. тр. / под ред. А.П. Кривенько. Саратов, 1996. - С. 79.

19. Сорокин, В.В. Карбонилзамещенные циклогексаны. Синтезы и реакции с N-содержащими реагентами / В.В. Сорокин, А.П. Кривенько // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: сб. науч. тр. / под ред. А.П. Кривенько. Саратов, 1996. - С. 4.

20. Синтез и противомикробная активность 3-арил-5-гидрокси-5-метил-2,4-ди(метоксикарбонил)циклогексанонов и их ариламинопроизводных / B.JI. Гейн, Н.В. Гейн, Э.В. Воронина, А.П. Кривенько // Хим.-фармац. журн. 2002. - Т. 36, № 3. - С. 23 - 26.

21. Гейн, Н.В. Синтез 3-арил-2,4-ди(третбутоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов / Н.В. Гейн, B.JI. Гейн, А.П. Кривенько // Журн. общ. химии. 2003. - Т. 73, вып. 3. - С. 523 - 524.

22. Синтез, строение и взаимодействие с нуклеофильными реагентами диизопропил-2-К-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов / B.JI. Гейн, Н.В. Носова, К.Д. Потемкин и др. // Журн. органич. химии. 2005. - Т. 41, вып. 7. - С. 1039 - 1045.

23. Носова, Н.В. Синтез и взаимодействие с нуклеофильными реагентами диалкил 2-К-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов: автореф. дис. .канд. хим. наук: 02.00.03. Пермь, 2005.- 19 с.

24. Щелочкова, О.А. Поликарбонилзамещенные циклогексанолоны в реакциях с полинуклеофильными реагентами: автореф. дис. .канд. хим. наук: 02.00.03. Саратов, 2006. - 22 с.

25. Martin, D.F. Bis-(P-diketones). И. The Synthesis and Spectra of Compounds of the Type (RCO)R'COCH.2CHR" / D.F. Martin, M. Shamma, W.C. Fernelius. // J. Amer. Chem. Soc. 1958. - Vol. 80, N 21. -P. 5851 -5856.

26. O'Loane, J.K. Nuclear Magnetic Resonance Studies of Some Condensation Products of 2,4-Pentanedione with Formalin end Acetaldehyde / J.K. O'Loane, C.M. Combs, R.L. Griffith // J. Org. Chem. 1964. - Vol. 29, N 7. -P. 1730-1736.

27. Stanley, J. Spectra of Isomeric Enols / J. Stanley, C.A. Kingsbury // J. Org. Chem. 1986. -N 13.-P. 2539-2544.

28. Внутримолекулярная водородная связь в ряду замещенных циклогексанолонов и их азотсодержащих производных / А.П. Кривенько, А.Г. Голиков, А.В. Григорьев, В.В. Сорокин // Журн. органич. химии. 2000. - Т. 36, вып. 8. - С. 1152 - 1155.

29. Finar, I.L. The Structure of 1,5-Diketones // J. Chem. Soc. 1961. - N 2. -P. 674 - 679. .

30. Peake, D.A. A Mass Spectral Study of Stable Neutral Enols / D.A. Peake, J. Stanley, C.A. Kingsbury, M.L. Gloss // OMS. 1986. - Vol. 21, N 9. - P. 565-569.

31. Sekiya, М. Intramolecular Aldol Condensations of the Reaction Products Formed from 2,4- Pentanedione and Aldehydes / M. Sekiya, T. Morimoto, K. Suzuki // Chem. Farm. Bull. 1973. - Vol. 21,N6.- P. 1213-1217.

32. Knott, P.A. Synthesis of Bicyclo3.3.1.nona-3,7-diene-2,6-diones and Bicyclo[3.3.1]nona-3,6-diene-2,8-diones / P.A. Knott, J.M. Mellor // J. Chem. Soc. 1971. - C, N 4. - P. 670 - 674.

33. Синтез замещенных циклогексенил-, циклогексадиенилариламинов / В.В. Сорокин, А.В. Григорьев, А.К. Рамазанов, А.П. Кривенько // Журн. органич. химии. 2000. - Т. 36, вып. 6. - С. 815 — 818.

34. Рамазанов, А.К. Синтез замещенных циклогексенилариламинов / А.К. Рамазанов, В.В. Сорокин, А.П. Кривенько // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. 2002. - № 6. - С. 79 — 80.

35. Ариламинирование 2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метил-3-(2-фурил)циклогексанонов / В.В. Сорокин, М.В. Кузьмин, Н.С. Смирнова и др. // Химия и технология фурановых соединений: сборник. Краснодар, 1995. - С. 15-20.

36. Сорокин, В.В. 3-К-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексаноны в реакциях с азотсодержащими моно- и бинуклеофильными реагентами // Новые достижения в органической химии: сборник / под ред. А.П. Кривенько. Саратов, 1997. — С. 59 -60.

37. Polycarbonil Compounds in the Synthesis of Azaheterocycles and Cyclohexenylarylamines / A.P. Kriven'ko, V.V. Sorokin, T.G. Nikolaeva, P.V. Reshetov // Symposium on organic chemistry. S.-Peterburg, 1995. -P. 212-213.

38. Гидрометил(фенил)аминирование 5-гидрокси-5-метил-3-фенил-2,4-диэтоксикарбонилциклогексанона / А.П. Кривенько, В.В. Сорокин,

39. A.Г. Голиков, А.В. Григорьев // Журн. общ. химии. 1999. - Т. 69, вып. 9.-С. 1581 - 1582.

40. Ароматизация полизамещенных циклогексенил(диенил)ариламинов /

41. B.В. Сорокин, А.В. Григорьев, К.В. Ковалев, А.П. Кривенько // Журн. общ. химии.-2001.-Т. 71, вып. 10.-С. 1686- 1688.

42. Гейн, Н.В. Взаимодействие 2,4-диалкоксикарбонил-3-арил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов с бензиламином / Н.В. Гейн, В.Л.Гейн // Молодежная школа Прикамья: материалы конф. — Пермь, 2002. С. 148-149.

43. New Route to Functionalized Cyclohexenes in Solvent-free. Conditions from Enamino Ketones and (3-Oxo Alkenes / S. Ayoubi, Abdallah-El, L. Toupet etc. // Synthesis. 1999. - N 7. - P. 1112 - 1116.

44. Зорина, А.А. Синтез, свойства и биологическая активность диаллил(дибензил) 2-арил- 6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3дикарбоксилатов и их производных: автореф. дис. .канд. фарм. наук: 15.00.02. Пермь, 2006. - 17 с.

45. Реакции замещенных циклогексанолонов с алициклическими и жирноароматическими аминами / Э.А. Григорьева, А.П. Кривенько, В.В. Сорокин и др. // Изв. высш. учеб. заведений. Химия и хим. технология. 2004. - Т. 50, вып. 5. - С. 131 - 133.

46. Синтез диметил- и ди-гарет-бутил-4-фенетиламино(триптамино)-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилатов / Н.В. Носова, А.Н. Беляева, JI.H. Беляева и др. // Материалы молодежной научной школы по органической химии. Екатеринбург, 2004. - С. 245.

47. Синтез и биологическая активность замещенных 7-аза-8-аза(окса)бицикло4.3.0.нонадиенов-6,9. / Н.О. Смирнова, О.П. Плотников, Н.А. Виноградова [и др.] // Хим.-фармац. журн. 1995. - № 3.С. 44-46.1. О I

48. Синтез 3-R -4-R -5-ацетил(этоксикарбонил)-6-гидрокси-6-метилиндазолов / В.В. Сорокин, А.В. Григорьев, А.К. Рамазанов, А.П. Кривенько // Химия гетероцикл. соединений 1999. - № 6. - С. 757 -759.

49. Рамазанов, А.К. Синтез 7-аза-8-аза(окса)бицикло4.3.0.нонадиенов-6,9 / А.К. Рамазанов, В.В. Сорокин, А.П. Кривенько // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. 2002. - № 6. -С. 81-82.

50. Рамазанов, А.К. Синтез циклогексаЬ.пиразолов и изоксазолов на основе полизамещенных циклогексанолонов / А.К. Рамазанов, В.В. Сорокин // Материалы V молодёжной научной школы-конференции по органической химии. Екатеринбург, 2002. - С. 367.

51. Касьянов, П.В. Реакции циклогексанолонов с гидразинами / П.В. Касьянов, Э.А. Григорьева, В.В. Сорокин // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии: материалы IV всерос. конф. молодых учёных. Саратов, 2003. - С. 72.

52. Взаимодействие диметил- и ди-трет-бутил-2-арил-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с бинуклеофильными реагентами / B.JI. Гейн, Н.В. Гейн, К.Д. Потемкин, А.П. Кривенько // Журн. общ. химии. 2004. - Т. 74, вып. 10. - С. 1687 - 1692.

53. Binns, T.D. The Reaction of 2,4- Diethoxycarbonyl-5-hydroxy-5-methyl-3-phenylcyclohexanone with 2,4-Dinitrophenylhydrazine / T.D. Binns, R. Brette // J. Chem. Soc. 1967. - N 24. - P. 2676 - 2677.

54. Замещенные циклогексанолы в реакциях с бинуклеофильными реагентами / В.В. Сорокин, Н.С. Смирнова, С.Г. Кузина, А.П. Кривенько // Реактив-94: материалы VII совещения по органич. реактивам. Уфа, 1994. - С. 31.

55. Григорьева, Э.А. Реакции 3-фенил-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанона с этаноламином / Э.А. Григорьева, М.Н. Матюшкина, А.П. Кривенько // Материалы молодёжной научной школы-конференции. Новосибирск, 2003. - С. 171.

56. Реакции 3^-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов с этанол- и пропаноламинами / Э.А. Козлова,

57. А.В. Григорьев, В.В. Сорокин и др. // Современные проблемы органической химии, экологии и биотехнологии: материалы I междунар. науч. конф. Луга, 2001. - Т. 1: Органическая химия. - С. 160-161.

58. Regioselective Ethanolamination and Ketalization of 3-Ph-2,4-diacetyl(diethoxycarbonyl)-5-hydroxy-5-methylcyclohexanones / A.P. Kriven'ko, E.A. Kozlova, A.V. Grigor'ev, V.V. Sorokin // Molecules. -2003.-N8.-P. 251-255.

59. Сорокин, В.В. Синтез, строение, реакции поликарбонильных соединений циклогексанового ряда и енаминов, Н,0-содержащих гетероциклов на их основе: автореф. дис. .д-ра хим. наук: 02.00.03. -Саратов, 2004,- С. 13.

60. Сорокин, В.В. Замещенные циклогексаноны в реакциях с 1,4-бинуклеофильными реагентами / В.В. Сорокин, А.В. Шалабай, М.Н. Матюшкина // Новые достижения в органической химии: сборник / под ред. А.П. Кривенько. Саратов, 2000. - С. 209 - 211.

61. Щелочкова, О.А. Взаимодействие Р-циклогексанолонов с тиосемикарбозидом / О.А. Щелочкова, С.А. Барабанов, А.П. Кривенько // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: сб. науч. тр. / под ред. А.П. Кривенько. Саратов, 2005. - С. 317.

62. Григорьева, Э.В. Реакции 3-фенил-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексанона с этиленгликолем / Э.В. Григорьева, М.Н. Матюшкина, В.В. Сорокин // Молодежь и химия: материалы междунар. науч. конф. Красноярск, 2002. - С. 203 - 206.

63. Сорокин, В.В. Биологическая активность К,0,8-содержащих гетероорганических соединений / В.В. Сорокин, А.П. Кривенько // Саратов, 2002.-С. 201.

64. Сорокин, В.В. Поликарбонильные соединения циклогексанового ряда и енамины на их основе / В.В. Сорокин, А.П. Кривенько, Э.А. Григорьева // Научная книга. Саратов, 2004. - С. 33 - 34.

65. Федотова, О.В. Биологическая активность 1Ч,0,8-содержащих гетероорганических соединений / О.В. Федотова, В.Г. Харченко / Научная книга. Саратов, 2004. - С. 97 - 101.

66. Synthesis of same heterocycles of pharmaceutical interest / M.A. Metwally, M.S. El-Hussiny, F.Z. El-Ablak, A.M. Khalil // Pharmazie. 1989. - Vol. 44, N4.-P. 261 -265.

67. Биологическая активность 3-К-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов, продуктов их аминирования и гетероциклизации /В.В. Сорокин, О.П. Плотников, Н.А. Виноградова,

68. A.П. Кривенько // Новые достижения в органической химии: сборник / под ред. А.П. Кривенько. Саратов, 1997. - С. 66 - 67.

69. Синтез и биологическая активность фурилзамещенных циклогексанолонов, продуктов их аминирования и гетероциклизации /

70. B.В. Сорокин, О.П. Плотников, Н.А. Виноградова, А.П. Кривенько // Химия и технология фурановых соединений: сборник. — Краснодар,1997.-Ч. 2.-С. 33-39.

71. Сорокин, В.В. База данных биологически активных N,0,S-содержащих гетероорганических соединений / В.В. Сорокин, А.П. Кривенько // Кислород- и серусодержащие гетероциклы: материалы конф. Саратов, 2003.-Т. 2.-С. 191.

72. Синтез и биологическая активность 2,4-диалкоксикарбонил-3-арил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов / B.JI. Гейн, Н.В. Гейн, А.В. Катаева и др. // Человек и лекарство: материалы VII рос. нац. конгресса. М., 2000. - С. 486.

73. Синтез и антифаговая активность замещенных N-арилциклогексиламинов / В.В. Сорокин, А.П. Кривенько, Н.А. Виноградова, О.П. Плотников // Хим.-фармац. журн. 2001. - Т. 35, № 9.-С. 24-25.

74. Murthy, А.К. Synthesis and Physiological Activity of Hydroxyaryl Isoxazoles / A.K. Murthy, K.S.R.K.M. Rao, N.V Subba Rao // J. Indian Chem. Soc. 1972. - Vol. 42, N 10. - P. 1025 - 1028.

75. Rao, С J. Fused heterocycles. Part I. Synthesis of 7,8-dihydro-6H-3-methyl-5,7-diarylisoxazolo4,5-b.azepines / C.J. Rao, A.K. Murthy // J. Indian Chem. 1978. - Bd. 16, N 7. - P. 636 - 637.

76. Niwas, S. Synthesis and Anthelmentic Activity of 5(6)Substituted12 3

77. Benzimidazole-2-carbamates and N ,N -Dimethoxycarbonyl-N -(p-substituted phenyl)guanidines / S. Niwas, S. Kumar, A.P. Bhaduri // Indian J. Chem. -1985. Bd. 24, N 7. - P. 747 - 753.

78. Данный метод синтеза используется в научно-исследовательской работе и учебном процессе при выполнении дипломных работ на кафедре физической и коллоидной химии.

79. Заведующий кафедрой физической и коллоидной химии, д.х.н., профессор1. В.Л. Гейн

80. Данный метод синтеза используется в научно-исследовательской работе и учебном процессе при выполнении дипломных работ на кафедре неорганической химии.

81. Заведующий кафедрой неорганической химии, д.ф.н., профессор1. А.Г. Михайловский

82. Данный метод синтеза используется в научно-исследовательской работе и учебном процессе при выполнении дипломных работ на кафедре органической химии.

83. Заведующий кафедрой органической химии, д.ф.н., профессор6/1. В.И. Панцуркин

84. Zelinsky Institute of Organic'chemistry, Moscow; Bruker DRX50D SF=S00.13 MHz 1H) SI=1SK SVi=lOODO 01=40D6 PW=12 0 AQ=1.6385 RD=o 00 NS=1 SR=6.184 TE=29SK 6 December 2006 Opr: Strelenko Yu.A., Prep: L-6746; Salv: DMSO-d6;1. NMR/163070558.0