Синтез, свойства и антиокислительная активность ẇ-(4-гидроксиарил)алкантиолов и производных на их основе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Пинко, Павел Иосифович

• Пинко, Павел Иосифович
• кандидат химических наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат химических наук Пинко, Павел Иосифович

Введение.

Глава 1. Тиоалкилзамещенные фенолы как полифункциональные антиоксиданты (литературный обзор).

1.1. Механизм ингибирующего действия.

1.2. Гидроксиарилметантиолы и их производные.

1.2.1. Способы синтеза.

1.2.2. Окислительные превращения и антиоксидантная активность.

1.3. Серосодержащие производные гидроксиарилалкильного типа.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, свойства и антиокислительная активность ẇ-(4-гидроксиарил)алкантиолов и производных на их основе»

Современное производство органических материалов - полимеров, каучуков, топлив, технических масел, а также пищевых продуктов, косметических и лекарственных средств, - не обходится без использования добавок антиоксидантного типа, способствующих увеличению срока службы (хранения) и улучшению потребительских качеств данных товаров. Вследствие постоянно расширяющихся ассортимента и областей применения синтетических органических материалов, задача поиска новых антиоксидантных добавок для них и в настоящее время сохраняет свою актуальность.

В качестве практических антиоксидантов наиболее широкое распространение получили алкилзамещенные фенолы, замедляющие окислительную деструкцию органических материалов посредством инактивации свободных радикалов. Обобщение обширных исследований, проведенных в области химии фенольных антиоксидантов (ФАО), свидетельствует о том, что на сегодняшний день эффективность лучших из известных современных ингибиторов класса алкилированных фенолов близка к теоретическому пределу и перспективность синтеза более эффективных ФАО, работающих по «классическому» механизму действия, чрезвычайно мала [1]. В то же время значительное увеличение антиоксидантной активности (АОА) фенольных ингибиторов может быть достигнуто через синергическое сочетание антирадикальной активности фенольных соединений с противопероксидной активностью вторичных антиоксидантов (сульфидов, фосфитов и пр.), т.е. посредством создания полифункциональных ингибиторов фенольного типа.

Исследования в области синтеза и изучения свойств полифункциональных, главным образом серосодержащих, ФАО ведутся на протяжении нескольких десятилетий, однако эти работы носят разрозненный, несистематический характер. Закономерности влияния структуры таких ингибиторов на их АОА остаются невыясненными, и это не позволяет, в свою очередь, осуществлять направленный синтез новых полифункциональных ФАО, превосходящих по эффективности существующие аналоги.

После получения в НИОХ СО РАН со-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-алканолов и разработки эффективных способов их превращения в со-(4-гидроксиарил)галогеналканы, последние стали весьма удобными и доступными полупродуктами для получения соответствующих серосодержащих производных. Так, на их основе были синтезированы симметричные сульфиды различного строения [2], включая бис-[3-(3,5-ди-/я/?е/я-бутил-4-гидроксифенил)пропил]сульфид - термостабилизатор полимерных материалов СО-3, - который существенно превзошел по своей эффективности и комплексу других потребительских свойств предложенные ранее аналоги (ТБ-3, Фенозан 30). В этой связи, синтез и сравнительное исследование АОА структурных аналогов СО-3 представляется перспективным направлением поиска новых высокоэффективных ингибиторов.

Анализ структуры молекулы СО-3 с позиции современных представлений о механизмах прогивоокислительного действия алкилированных фенолов и диалкил-сульфидов не позволяет считать её «идеальной», поскольку при взаимодействии фенольных групп одной молекулы СО-3 с активными радикалами может образоваться 4 молекулы гидропероксидов, однако сульфидный фрагмент способен восстановить только две из них, вследствие чего оставшиеся гидропероксиды выходят в объем окисляющегося субстрата и могут участвовать в реакциях разветвления цепей окисления. Это позволило нам предположить, что аналоги СО-3, содержащие фе-нольные и сульфидные фрагменты в соотношении 1:1 могут существенно превосходить СО-3 по эффективности антиоксидантного действия. Ключевыми синтонами для серосодержащих ФАО такого рода могли быть со-(4-гидроксиарил)алкантиолы, однако они до последнего времени являлись малодоступными реагентами.

В этой связи, цель настоящей работы заключалась в синтезе и исследовании химических превращений и противоокислительных свойств со-(4-гидроксиарил)-алкантиолов и производных на их основе.

В процессе выполнения работы предполагалось решить следующие задачи:

1. Отработать эффективные и удобные способы синтеза со-(4-гидроксиарил)-алкантиолов из соответствующих о)-(4-гидроксиарил)галогеналканов.

2. На основе названных тиолов осуществить синтез структурно-взаимосвязанных рядов серо(фосфор)содержащих производных фенольного типа (сульфидов, тиоэфи-ров, тиофосфитов и др.).

3. Провести сравнительное исследование АОА синтезированных соединений во взаимосвязи со строением и в отношении различных модельных субстратов.

В результате проделанной работы предложен новый эффективный метод получения (о-(4-гидроксиарил)алкантиолов по реакции соответствующих галоген-алканов с водным раствором NH4HS, который прошел успешную апробацию в условиях автоклавного отделения Опытно-химического производства НИОХ СО РАН и по своей универсальности и простоте технологического оформления выгодно отличается от ранее предложенного одностадийного способа синтеза а>-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)алкантиолов из соответствующих галогеналканов, основанного на применении металлического натрия и газообразного сероводорода [3].

Предложены также эффективные лабораторные методики синтеза (о-(4-гид-роксиарил)алкантиолов из соответствующих галогеналканов путем двустадийных превращений с получением в качестве промежуточных продуктов (о-(4-гидрокси-арил)алкил- тиоцианатов, тиосульфонатов, дисульфидов и изотиурония гапогенидов. Разработанная нами методика получения 3-(3,5-ди-т/?ет-бутил-4-гидроксифе-нил)пропантиола-1 с использованием тиомочевины успешно апробирована в Опытно-химическом производстве НИОХ СО РАН с наработкой опытной партии для промышленных испытаний.

Изучены превращения, претерпеваемые 3-(3,5-ди-т/?ет-бутил-4-гидроксифе-нил)пропантиолом-1, при нагревании с бромоводородной и хлорной кислотами. Установлено, что наряду с кислотно-катализируемым де-т/?ет-бутилированием названного тиола протекают побочные реакции образования и распада трет-бугш-[3-(4-гидроксиарил)пропил]сульфидов. Показано, что т/?ет-бутил-[3-(4-гидрокси-арил)пропил]сульфиды образуются и при де-т/?ет-бутилировании названного тиола под действием соляной кислоты и кислот Льюиса (ZnCh и AICI3).

Установлено, что взаимодействие 3-(3,5-ди-т/?ет-бутил-4-гидроксифенил)-пропантиола-1 с 2-бром-2-метилпропаном в условиях повышенного давления и температуры сопровождается протеканием моно-де-т/?ет-бутилирования, вследствие чего наряду с ожидаемым т/?т-бутил-[3-(3,5-ди-т/?ет-бутил-4-гидроксифенил)-пропил]сульфидом образуется т/?ет-бутил-[3-(3-т/?ет-бутил-4-гидроксифенил)-пропил]сульфид, причем, варьируя длительность проведения реакции, в качестве основного продукта можно получить любой из названных сульфидов.

Взаимодействием й>-(4-гидроксиарил)алкантиолов с галогеналканами различного строения и галогенангидридами карбоновых и фосфорных кислот получены соответствующие алкил-[со-(4-гидроксиарил)алкил]сульфиды, $-[<о-(Ъ,5-т-трет-бутил-4-гидроксифенил)алкил]алкантиоаты, три-[со-(3,5-ди-/и/?ет-бутил-4-гидрок-сифенил)алкилтио]фосфиты и фосфаты, образующие структурно-взаимосвязанные ряды, в пределах которых соединения различаются строением серо(фосфор)содержа-щего фрагмента, числом метиленовых звеньев, отделяющих его от ароматического ядра, а также числом трет-бугшъшлх заместителей в ортяо-положениях фенольного кольца.

Для ряда синтезированных соединений выделены и охарактеризованы продукты их селективного окисления по серо-, фосфорсодержащим фрагментам.

В целом при выполнении настоящей работы было синтезировано более 40 соединений, подавляющее большинство из которых в соответствии с данными поиска в сети STN International являются новыми, не описанными ранее в литературе.

С привлечением манометрического и титриметрического методов проведено сравнительное исследование АОА синтезированных соединений в модельных реакциях термического самоокисления вазелинового масла, полиэтилена, лярда и метил-олеата. Выявлены определенные закономерности изменения АОА синтезированных соединений в зависимости от их структуры и свойств субстрата окисления.

Установлено, что во всех использованных модельных системах синтезированные соединения проявляют выраженную АОА, а лучшие из них на ряде субстратов существенно превосходят по эффективности известные реперные антиоксиданты, включая СО-3. Показано, что высокая АОА синтезированных соединений обусловлена бифункциональным механизмом их антиокислительного действия и выраженным эффектом внутреннего синергизма.

Некоторые из синтезированных соединений прошли испытания на Охтинском НПО «Пластполимер», по результатам которых получены авторские свидетельства и патенты РФ на использование этих соединений в качестве термостабилизаторов полиэтилена и сополимеров стирола.

В НИИ клинической иммунологии и НИИ терапии СО РАМН изучены защитные свойства ряда синтезированных серо(фосфор)содержащих соединений в модельных системах in vitro (окисление выделенных липопротеинов низкой плотности плазмы крови доноров) и in vivo (индуцированный токсический гепатит мышей). Показано, что некоторые из них перспективны для дальнейших исследований в качестве антиатерогенных и гепатопротекторных препаратов.

Представленная диссертация состоит из введения, пяти глав, выводов, списка цитируемой литературы и приложений. Глава 1 посвящена обзору литературных данных по направлениям диссертационного исследования, в главах 2-4 обобщены результаты собственных исследований в области синтеза, изучения химических превращений и АОА со-(4-гидроксиарил)алкантиолов и производных на их основе. Экспериментальная часть представлена в 5-й главе. Общий объем диссертации (без приложений) - 162 машинописных листа, включая 18 таблиц и 12 рисунков. Библиографический список цитируемой литературы состоит из 212 наименований, включая собственные публикации автора по теме диссертационной работы.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Пинко, Павел Иосифович

Выводы

1. Проведена оптимизация условий взаимодействия 3-(3,5-ди-т/?е/я-бутил-4-гидроксифенил)-1-хлорпропана с водным раствором гидросульфида аммония и на её основе предложен эффективный метод получения со-(4-гид-роксиарил)алкантиолов с различной степенью пространственной экраниро-ванности фенольной ОН-группы по реакции соответствующих галогеналка-нов с NH4HS (водн.), позволяющий получать целевые продукты с выходом до 92 %.

2. Предложены эффективные методики синтеза оо-(4-гидроксиарил)алкан-тиолов из соответствующих галогеналканов путем двустадийных превращений с получением в качестве промежуточных продуктов соответствующих тиоцианатов, дисульфидов, тиосульфонатов и изотиурония галогенидов, и их последующего восстановления или гидролиза до целевых тиолов. Разработанная методика получения 3-(3,5-ди-/я/?ет-бутил-4-гидроксифенил)пропан-тиола-1 с использованием тиомочевины (без выделения промежуточного полупродукта) успешно апробирована в Опытно-химическом производстве НИОХ СО РАН с наработкой опытной партии названного тиола для промышленных испытаний.

3. Установлено, что при нагревании 3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-пропантиола-1 с кислотными агентами (соляная, бромоводородная, хлорная кислоты, а также ZnCb) наряду с де-трет-бутилированием протекают реакции образования трет-бутил-[3-(4-гидроксиарил)пропил]сульфидов. Показано, что взаимодействие названного тиола с 2-бром-2-метилпропаном в условиях повышенного давления и температуры сопровождается протеканием моно-де-/я/?еш-бутилирования, вследствие чего в данной реакции образуется как /лрет-бутил-[3-(3,5-ди-т/?<?т-бутил-4-гидроксифенил)пропил]сульфид, так и его моно-о/?шо-незамещенный аналог.

4. Взаимодействием серо(фосфор)содержащих производных на основе 3-(3,5-ди-т/7ет-бутил-4-гидроксифенил)пропантиола-1 с гидропероксидами в среде уксусной кислоты получены, а затем выделены и охарактеризованы продукты селективного окисления серо(фосфор)содержащих фрагментов этих соединений (дисульфид, тиолсульфинат, тиолсульфонат, тиофосфат, сульф-оксиды и сульфоны).

5. На основе ю-(4-гидроксиарил)алкантиолов осуществлен синтез широкого спектра новых серо(фосфор)содержащих производных (несимметричных сульфидов, сложных тиоэфиров, тиофосфитов и др.), образующих структурно-взаимосвязанные ряды, в пределах которых соединения различаются пространственным экранированием фенольной ОН-группы, строением серо-(фосфор)содержащего фрагмента, числом метиленовых звеньев, отделяющих его от ароматического ядра, а также строением углеводородного заместителя у атома серы.

6. Проведено сравнительное исследование антиоксидантной активности синтезированных соединений в модельных реакциях термического самоокисления вазелинового масла, полиэтилена, лярда и метилолеата. Показано, что синтезированные соединения проявляют выраженную антиоксидантную активность, что обусловлено синергическим сочетанием противоокислительного действия их фенольных и серо(фосфор)содержащих фрагментов. Выявлены закономерности изменения ингибирующих свойств синтезированных соединений в зависимости от их структуры и свойств субстрата окисления.

7. Результаты испытаний, проведенных на Охтинском НПО «Пластполимер», и собственные экспериментальные данные свидетельствуют, что ряд синтезированных нами соединений существенно превосходят по антиоксидантным свойствам используемые в промышленности аналоги и могут найти применение в качестве антиоксидантов для полимерных материалов, смазочных масел и липидосодержащих продуктов.

145

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Пинко, Павел Иосифович, 2003 год

1. Рогинский В.А. Фенольные антиоксиданты: Реакционная способность и эффективность. - М.: Наука, 1988. - 247 с.

2. Просенко А.Е. со-(4-Гидроксиарил)галогеналканы и серосодержащие антиоксиданты на их основе. Дис.канд. хим. наук / НГПУ, НИОХ - Новосибирск, 2000.-230 с.

3. Способ получения 3,5-ди-трет-бутил-4-оксифенилалкилмеркаптанов: А.С. 1074865 СССР / Просенко А.Е., Ким A.M., Крысин А.П. и др. (1983).

4. Нонхибел Д., Уолтон Дж. Химия свободных радикалов. М.: Мир, 1977.606 с.

5. Цепалов В.Ф., Харитонова А.А., Гладышев Г.П., Эмануэль Н.М. Определение констант скорости и коэффициентов ингибирования фенолов-антиоксидантов с помощью модельной цепной реакции // Кинетика и катализ. 1977 - №5(18).-С. 1261-1267.

6. Цепалов В.Ф., Харитонова А.А., Гладышев Г.П., Эмануэль Н.М. Определение констант скорости и коэффициентов ингибирования стабилизаторов с помощью модельной цепной реакции // Кинетика и катализ. 1977 - № 6 (18). - С. 13951403.

7. Эмануэль Н.М., Лясовская Ю.Н. Торможение процессов окисления жиров. М.:

8. Пищепром из дат, 1961. 385 с.

9. Фойгт И. Стабилизация синтетических полимеров против действия тепла и света. Л.: Химия, 1972. - 544 с.

10. Бурлакова Е.Б., Алесенко А.В., Молочкина Е.М. и др. Биоантиоксиданты в лучевом поражении и злокачественном росте. М.: Наука, 1975. - 211с.

11. Ю.Мозжухин А.С., Рачинский Ф.Ю. Химическая профилактика радиационных поражений. М.: Атомиздат, 1979. - С. 12-16.

12. П.Беликов В.Г. Синтетические и природные лекарственные средства. М.: Высш. шк., 1993.-720 с.

13. Абрамова Ж.И., Оксенгендлер Г.И. Человек и противоокислительные вещества.-Л.: Наука, 1985.-230 с.

14. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меньшикова Е.Б. Окислительный стресс: Биохимический и патофизиологический аспекты. М.: МАИК «Наука/Интерпериодика», 2001. - 343 с.

15. Общая органическая химия / Под ред. Д. Бартона и У.Д. Оллиса. Т. 5: Соединения фосфора и серы / Под ред. И.О. Сазерленда и Д.Н. Джонса. Пер. с англ. / Под ред. Н.К. Кочеткова и Э.Е. Нифантьева. - М.: Химия, 1983. - 720 с.

16. Денисов Е.Т., Ковалев Г.И. Окисление и стабилизация реактивных топлив. -М.: Химия, 1983.

17. Победимский Д.Г., Бучаченко А.Л. О механизме ингибирующего действия фосфитов и сульфидов. // Известия АН СССР. Сер. хим. 1968. - № 12. — С. 2720-2725.

18. Золотова Н.В., Гервиц Л.Л., Денисов Е.Т. Реакции гидроперекиси кумола и кумилпероксирадикалов с некоторыми сульфидами. // Нефтехимия. 1975. -Т. 15.-№ 1.-С. 146-150.

19. Грасси Н., Скотг Дж. Деструкция и стабилизация полимеров. М.: Мир, 1988. -446 с.

20. Асланов А.Д., Золотова Н.В., Денисов Е.Т., Кулиев Ф.А. Реакционная способность некоторых дисульфидов и продуктов их окисления как акцепторов кумилпероксирадикалов. // Нефтехимия. 1982. - Т. 22. - № 3. - С. 394-399.

21. Асланов А.Д., Золотова Н.В., Денисов Е.Т., Кулиев Ф.А. Кинетика взаимодействия гидропероксидов с некоторыми дисульфидами. // Нефтехимия. 1982. -Т. 22.-№4.-С. 504-509.

22. Асланов А.Д., Петров Л.В., Денисов Е.Т., Кулиев Ф.А. Взаимодействие дибен-зилдисульфида с трет-бутилгидропероксидом. // Нефтехимия. 1985. - Т. 25. -№ 1. - С. 84-89.

23. Асланов А.Д., Петров Л.В., Денисов Е.Т., Кулиев Ф.А. Характеристика продуктов окисления дибензилдисульфида как ингибиторов окисления. // Нефтехимия. 1985.-Т. 25.-№4.-С. 562-565.

24. Алиев А.С., Фарзалиев В.М., Абдуллаев Ф.А., Денисов Е.Т. Механизм ингибирующего действия оксифенилсульфидов на окисление кумола. // Нефтехимия. 1975.-Т. 15.-№6.-С. 890-895.24.25,26,27,28,29,30