Исследование закономерностей взаимосвязи структуры и ингибирующей активности в рядах серосодержащих алкилфенолов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Терах, Елена Игоревна

• Терах, Елена Игоревна
• кандидат химических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат химических наук Терах, Елена Игоревна

Введение.

Глава 1. Фенольные антиоксиданты и серосодержащие соединения: механизм действия и ингибирующая активность (литературный обзор).

1.1. Фенольные антиоксиданты: общие представления и механизм действия.

1.2. Взаимосвязь структуры и антиокислительной активности фенольных анти-оксидантов.

1.3. Синергизм в композициях антиоксидантов. Серосодержащие синергисты

1.4. Серосодержащие производные пространственно-затрудненных фенолов как полифункциональные антиоксиданты.

Глава 2. Материалы, объекты и методы исследования.

2.1. Материалы и оборудование.

2.2. Объекты исследования.

2.3. Определение показателей антирадикальной активности серосодержащих алкилфенолов.

2.4. Окисление серосодержащих алкилфенолов пероксидными соединениями

2.5. Определение брутто-ингибирующей активности серосодержащих алкилфенолов

Глава 3. Исследование антирадикальной и противопероксидной активности серосодержащих алкилфенолов.

3.1. Определение показателей антирадикальной активности серосодержащих алкилфенолов.

3.1.1. Модель инициированного окисления кумола.

3.1.2. Модель инициированного окисления метилолеата в хлорбензоле

3.2. Изучение реакционной способности серосодержащих алкилфенолов по отношению к пероксидным соединениям.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование закономерностей взаимосвязи структуры и ингибирующей активности в рядах серосодержащих алкилфенолов»

Для предотвращения процессов свободно-радикального окисления различных органических материалов на практике широко используются добавки специальных веществ - ингибиторов или антиоксидантов (АО). Интерес современной науки к АО обусловлен, прежде всего, их большим практическим значением: АО находят применение для продления срока службы и улучшения эксплуатационных качеств полимерных и горюче-смазочных материалов, предотвращения окислительной порчи пищевых продуктов, жирорастворимых витаминов, косметических и лекарственных средств. Применение АО в данных областях дает огромный экономический эффект и позволяет сберегать значительные сырьевые ресурсы.

Среди АО, используемых в настоящее время, ведущее место занимают 2,4,6-триалкилированные фенолы, что обусловлено, с одной стороны, - сравнительной простотой их производства, а. с другой, - высокой эффективностью, малой токсичностью, универсальностью действия и возможностью изменять их свойства в широких пределах варьированием заместителей (Горбунов Б.Н. и др. 1981; Ершов В.В. и др., 1972). Алкилзамещенные фенолы в течение многих лет были объектом пристального изучения и к настоящему времени возможности дальнейшего повышения их эффективности путем варьирования заместителей считаются исчерпанными (Рогинский В.А., 1988). Значительное увеличение ингибирующей активности фенольных антиоксидантов (ФАО) может быть достигнуто посредством создания ингибиторов с полифункциональным механизмом антиокислительного действия. В этой связи в последние годы возрос интерес к полифункциональным ФАО, включающим в свою структуру алкилфенольные фрагменты и серо(фосфор)-содержащие функциональные группы.

Среди серосодержащих фенольных антиоксидантов (СФАО) наиболее подробно изучены и используются на практике главным образом производные 2,6-ди-т/?ет-бутилфенола, имеющие в «ара-заместителе серосодержащую группу, отделенную от ароматического кольца одним метиленовым звеном, т.е. бензильного типа, а также серосодержащие производные на основе метилового эфира 3-(3,5-ди-/я/?ет-бутил-4-гидроксифенил)пропионовой кислоты (Метилокса). Однако данные АО не обладают полным набором желательных потребительских свойств, в частности имеют недостаточную термическую и гидролитическую устойчивость, изменяют окраску стабилизируемых материалов в процессе их переработки. Подобные недостатки отсутствуют у СФАО, в молекулах которых серосодержащая функциональная группа отделена от арильного фрагмента на два и более атома углерода. Представителями таких СФАО являются бис-[3-(3,5-ди-/яре/я-бутил-4-гидрокси-фенил)пропил]сульфид (стабилизатор СО-3) и его структурные аналоги - бис-[3~ (3,5-ди-т/?ет-бутил-4-гидроксифенил)пропил]дисульфид, 1,2-бис-[3-(3,5-ди-/ирет-бутил-4-гидроксифенил)пропилтио]этан, три-[3-(3,5-ди-/ирет-бутил-4-гидрокси-фенил)пропилтио]фосфит и ю-(3,5-ди-т/?ега-бутил-4-гидроксифенил)алкилтио-эфиры, ранее полученные в НГПУ и запатентованные в качестве высокоэффективных термостабилизаторов различных полимерных материалов (Просенко А.Е. и др., 1982-1988). Полимерные композиции на основе данных соединений оказались более термостабильными, чем композиции на основе предложенных ранее аналогов - бис-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)сульфида (ТБ-3), диэтил-3,3'-[2,2'-тиобис-(3,5-ди-тре/?г-бутил-4-гидроксифенил)]дипропионата (Фенозана-30) и 4,4'-тиобис-(3-метил-6-т/?е/и-бутилфенола) (Сантонокса). Проведенные биологические исследования показали, что сульфид СО-3 также обладает широким спектром биологической активности, в частности, проявляет гепатопротекторные, иммуностимулирующие и противоишемические свойства.

Несмотря на то, что исследования в области синтеза и изучения свойств полифункциональных, главным образом серосодержащих, ФАО ведутся на протяжении нескольких десятилетий, эти работы носят разрозненный, несистематический характер. В отличие от монофункциональных ингибиторов закономерности влияния структуры полифункциональных АО на их антиоксидантную активность (АОА) остаются невыясненными, не сложились также пока представления и об «идеальном» полифункциональном ФАО. Это, в свою очередь, не позволяет «конструировать» новые структуры и вести направленный синтез полифункциональных ФАО, превосходящих по эффективности существующие аналоги.

В НИИ химии антиоксидантов НГПУ за последние годы был получен широкий спектр различных серо(фосфор)содержащих ФАО, образующих структурно-взаимосвязанные ряды, в пределах которых соединения различаются числом фе-нольных и серосодержащих групп, степенью пространственного экранирования фенольной ОН-группы, длиной углеводородной цепи, разделяющей арильный и серосодержащий фрагменты, строением серосодержащего фрагмента. Структурное многообразие полученных производных открыло возможности для изучения на примере данных соединений закономерностей взаимосвязи структуры и противо-окислительной активности СФАО.

В связи с этим, целью настоящей работы явилось исследование ингибирую-щей активности серосодержащих производных со -(4-гидроксиарил)алкильного типа во взаимосвязи со структурой в различных модельных системах.

В процессе выполнения работы предполагалось решить следующие задачи:

1. Определить у СФАО количественные параметры антирадикальной активности (константу скорости взаимодействия с пероксидными радикалами к7 и сте-хиометрический коэффициент ингибирования f) в модельных реакциях инициированного окисления кумола и метилолеата в хлорбензоле.

2. Изучить реакционную способность серосодержащих алкилфенолов различного строения по отношению к пероксидным соединениям.

3. Исследовать межмолекулярные синергические эффекты в композициях алкил-замещенных фенолов и дидодецилсульфида и провести оценку степени выраженности внутримолекулярного синергизма у СФАО при окислении вазелинового масла и лярда.

Исследовать брутто-ингибирующую активность серосодержащих алкилфенолов в отношении окисления предельных углеводородных (вазелинового масла и полиэтилена) и липидных (лярда и метилолеата) субстратов и выявить среди них наиболее эффективные ингибиторы свободно-радикального окисления.

При реализации поставленных задач в настоящей работе впервые проведено обширное систематическое исследование зависимости антирадикальной, противо-пероксидной и брутто-ингибирующей активности СФАО (более 70 соединений) в зависимости от их строения с привлечением манометрического и титриметриче-ского методов в 7 модельных системах.

Показано, что в модельных реакциях инициированного окисления кумола и метилолеата в хлорбензоле исследованные серосодержащие алкилфенолы обладают высокой реакционной способностью по отношению к пероксидным радикалам. Значения константы скорости к7 и стехиометрического коэффициента ингибирования / в рядах исследованных СФАО не зависят от строения их серосодержащего фрагмента, а изменяются также, как и в случае алкилзамещенных фенолов, в зависимости от числа и строения opmo-алкильных заместителей в фенольном фрагменте. Выявленная взаимосвязь между антирадикальной активностью, строением молекулы ингибитора и свойствами субстрата окисления в рядах СФАО и алкилзамещенных фенолов носит сходный характер.

Показано, что соединения с диметильным, метил-трет-бутильным и дицик-логексильным opwo-замещением как при окислении кумола, так и при окислении метилолеата обладают более высокой антирадикальной активностью, чем их ди-т/?ет-бутилзамещенные аналоги, а моно-трт-бутил- и 2,5-дициклогексил-замещенные производные превосходят последние при окислении кумола. В обеих модельных системах ди-трет-бутилзамещенные производные характеризуются практически одинаковыми значениями константы скорости к7, для их менее экранированных аналогов наблюдается снижение величины константы скорости k.j при переходе от окисления кумола к окислению метилолеата. Стехиометрический коэффициент ингибирования / у всех ди-орто-замещенных соединений приближается к значению, равному 2, а у моно-т/?ет-бутил- и 2,5-дициклогексилзамещенных производных может достигать более высокого значения - 3.

Исследованные СФАО в среде уксусной кислоты при 40°С и 60°С являются эффективными разрушителями пероксидных соединений, при этом противоперок-сидная активность тиоалкилфенолов зависит как от строения их серосодержащего фрагмента, так и условий проведения реакции окисления. Установлено, что при 40°С и использовании эквимолярных соотношений тиоалкилфенолов и гидропе-роксида кумола наибольшую реакционную способность по отношению к гидропе-роксиду среди исследованных соединений проявляет 3-(3,5-ди-т/?ет-бутил-4-гидроксифенил)пропантиол-1. Стехиометрический коэффициент v , равный числу молекул гидропероксида кумола, прореагировавших с одной молекулой тиоалкил-фенола, при повышении температуры от 40°С до 60°С возрастает: для алкил-[3-(3,5-ди-/ярега-бутил-4-гидроксифенил)пропил]сульфидов и СО-3 - от 1 до 2, 1,2-бис-[3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропилтио]этана - от 2 до 4, ТБ-3 и 3-(3,5-ди-/я/?гт-бутил-4-гидроксифенил)пропантиола-1 от 1 и 0.5, соответственно, до более 100, в случае бис-[3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропил]дисульфида и 8-[3-(3,5-ди-/я/?ега-бутил-4-гидроксифенил)пропил]бутантиоата стехиометрический коэффициент при 60°С также принимает значение более 100. Таким образом, ф реакция взаимодействия ТБ-3, дисульфида, тиола и тиоэфира с гидропероксидом кумола при 60°С носит автокаталитический характер.

Установлено, что композиции алкилзамещенных фенолов с дидодецилсуль-фидом (молярное соотношение 1:0.5 и 1:1, соответственно) при окислении вазелинового масла проявляют выраженный синергический эффект, величина которого имеет наибольшее значение в композициях с равным молярным соотношением фенолов и дидодецилсульфида, а также при использовании в качестве фенольной компоненты 3-(3-ш/?еш-бутил-5-метил-4-гидроксифенил)пропанола-1 и 2,4,6-три-метилфенола. В случае окисления лярда синергический эффект наблюдается только при использовании 5- и 10-кратного избытка дидодецилсульфида по отношению

• к фенолу.

Показано, что при окислении вазелинового масла и лярда исследованные СФАО превосходят по ингибирующей активности соответствующие композиции алкилзамещенных фенолов и дидодецилсульфида, что свидетельствует о наличии у данных соединений эффекта внутримолекулярного синергизма. Степень проявления последнего зависит от строения молекулы ингибитора (характера орто-алкильного замещения, числа фенольных и серосодержащих фрагментов), а также от свойств субстрата окисления.

Впервые проведено сравнительное исследование брутто-ингибирующей активности серосодержащих алкилфенолов в модельных реакциях термического ав тоокисления вазелинового масла, полиэтилена, лярда и метилолеата. Установлено, что во всех использованных модельных системах исследованные тиоалкилфенолы, вследствие бифункционального механизма антиокислительного действия и выраженного эффекта внутримолекулярного синергизма, проявляют высокую АОА, а лучшие из них на ряде субстратов существенно превосходят по эффективности известные реперные АО - ионол, а-токоферол, N-фенил-а-нафтиламин, стабилизатор 2246, ТБ-3 и пробу кол. Это позволяет рекомендовать данные соединения для дальнейших исследований в качестве ингибиторов полимерных материалов, смазочных масел и жиросодержащих продуктов.

• Впервые выявлены определенные закономерности изменения АОА исследованных серосодержащих производных со -(4-гидроксиарил)алкильного типа в завив зависимости от их структуры (числа фенольных и серосодержащих групп, степени пространственного экранирования фенольной ОН-группы, длины углеводородной цепи, разделяющей арильный и серосодержащий фрагменты, строения серосодержащего фрагмента) и свойств субстрата окисления, определены также наиболее эффективные ингибиторы при окислении различных субстратов.

Показано, что при окислении предельных углеводородных субстратов наиболее эффективная стабилизация достигается при использовании соединений с эк-вимолярным соотношением сульфидных групп и фенольных фрагментов с диме-тильным, метил-га/?ега-бутильным, дициклогексильным и моно-трет-бутильным о/?то-замещением, а в случае липидных субстратов преимущество имеют сульфиды с ди-га/?ега-бутильными o/wzo-заместителями независимо от относительного содержания серы в молекуле ингибитора. Среди исследованных бис-[ео-(З^-ди-яфе/я-бутил^-гидроксифенилЭалкш^сульфидов, бутил-[ со -(4-гидроксиарил)алкил]сульфидов и 8-[со-(3,5-ди-/я/?е/я-бутил-4-гидроксифенил)алкил]алкантио-атов максимальный ингибирующий эффект при окислении лярда проявляется у ти-опроизводных, в молекуле которых серосодержащий фрагмент отделен от ароматического ядра 4 метиленовыми звеньями, а при окислении вазелинового масла удаление сульфидного фрагмента от ароматического ядра наиболее выгодно у симметричных сульфидов на 2 атома углерода, у несимметричных сульфидов - на 4 атома углерода в случае ди-т/?е/и-бутилзамещенных производных и в случае мо-но-/и/?ет-бутилзамещенных соединений - на 2 и 6 атомов углерода.

Данные, полученные в результате проведенного системного исследования АОА серосодержащих производных й>-(4-гидроксиарил)алкильного типа во взаимосвязи со строением в различных модельных реакциях, могут быть использованы при создании новых структур высокоэффективных полифункциональных ФАО.

По результатам исследований, проведенных в НИИ клинической иммунологии СО РАМН г. Новосибирска и НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН г. Томска, ряд серосодержащих производных проявляют антиатерогенные, гепато- и гемопро-текторные, а также противоопухолевые свойства и при этом обладают низкой токсичностью. В связи с этим, данные соединения являются перспективными для дальнейших исследований фармакологической активности.

Представленная диссертация состоит из введения, пяти глав, выводов, списка цитируемой литературы и приложений. Глава 1 посвящена обзору литературных данных по направлениям диссертационного исследования, в главе 2 представлены материалы, объекты и методы исследования, а в главах 3-5 обобщены результаты собственных исследований в области изучения антиокислительных свойств серосодержащих алкилфенолов различного строения. Общий объем диссертации (без приложений) - 163 машинописных листа, работа содержит 31 таблицу и 37 рисунков. Список цитируемой литературы состоит из 192 наименований, включая 25 собственных публикаций автора по теме диссертационной работы.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Терах, Елена Игоревна

143 Выводы

Показано, что при инициированном окислении кумола и метилолеата в хлорбензоле антирадикальная активность в рядах исследованных серосодержащих алкилфенолов изменяется в зависимости от числа и строения орто-алкильных заместителей в фенольном фрагменте и не зависит от строения их серосодержащего фрагмента. Значения константы скорости взаимодействия тиоалкилфенолов с пероксидными радикалами к7 и стехиометрического коэффициента ингибирования / соответствуют аналогичным параметрам у алкилзамещенных фенолов.

Тиоалкилфенолы с метил-трет-бутильным, диметильным и дициклогексиль-ным opmo-замещением характеризуются более высокими значениями константы скорости к7 при окислении кумола [(5.9-7.2)«104 М'«с '] и метилолеата чем их ди-трет-бутилзамещенные аналоги [(2.1-2.7)«10 и (1.8-2.5)«104 М-1^1, соответственно], а моно-трет-бутил- и 2,5-дицикло-гексилзамещенные соединения превосходят последние при окислении кумола [(4.2-5.5)*104 М'-с ']. Стехиометрический коэффициент ингибирования / у всех ди-о/?шо-замещенных соединений приближается к значению, равному 2, а у моно-трет-бутил- и 2,5-дициклогексилзамещенных производных может достигать более высокого значения - 3.

Исследованные серосодержащие алкилфенолы при 40°С и 60°С в среде уксусной проявляют высокую реакционную способность по отношению к перок-сидным соединениям, при этом противопероксидная активность данных соединений зависит от строения их серосодержащего фрагмента и температуры окисления. Показано, что при 40°С наиболее высокую реакционную способность по отношению к гидропероксиду кумола проявляет Ъ-(Ъ,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропантиол-1, а при 60°С - названный тиол, ТБ-3, бис-[3-(3,5-ди-/тгреш-бутил-4-гидроксифенил)пропил]дисульфид и S-[3-(3,5-ди-т/>ет-бутил-4-гидроксифенил)пропил]бутантиоат, - реакция взаимодействия которых с гидропероксидом кумола носит автокаталитический характер.

Показано, что в композициях алкилзамещенных фенолов с дидодецилсульфи-дом при окислении вазелинового масла синергический эффект наблюдается уже при молярном соотношении фенольной и сульфидной компонент 1:0.5, а в случае окисления лярда только при аналогичном показателе, равном 1:5 и 1:10. Установлено, что серосодержащие алкилфенолы превосходят по ингиби-рующей активности композиции алкилзамещенных фенолов с дидодецил-сульфидом, что свидетельствует о наличии у данных соединений эффекта внутримолекулярного синергизма.

Проведено сравнительное исследование брутго-ингибирующей активности серосодержащих алкилфенолов в модельных реакциях термического автоокисления вазелинового масла, полиэтилена, лярда и метилолеата. Показано, что исследованные соединения проявляют выраженную ингибирующую активность и превосходят по своей эффективности известные реперные антиоксиданты - ионол, а-токоферол, N-фенил-а-нафтиламин, стабилизатор 2246, ТБ-3 и пробукол, что обусловлено бифункциональным механизмом их антиокислительного действия и наличием синергического эффекта между феноль-ными и серо(фосфор)содержащими группами.

Выявлены закономерности изменения ингибирующих свойств серосодержащих алкилфенолов в зависимости от их структуры (числа фенольных и серосодержащих групп, степени пространственного экранирования фенольной ОН-группы, длины углеводородной цепи, разделяющей серосодержащий и арильный фрагменты, строения серосодержащего фрагмента) и природы субстрата окисления. Показано, что среди исследованных тиоалкилфенолов при окислении вазелинового масла наибольшую эффективность проявляют сульфиды с метил-трет-бутильным, диметильным, дициклогексильным и моно-mpem-бутильным opwo-замещением, содержащие равное число фенольных и сульфидных групп, а в случае окисления лярда преимущество имеют сульфиды с ди-трет-бутильными ор/яо-заместителями независимо от относительного содержания серы в молекуле ингибитора.

Выявленные закономерности зависимости ингибирующей активности серосодержащих алкилфенолов от их строения могут быть использованы при создании новых структур высокоэффективных полифункциональных фенольных антиоксидантов. Наиболее высокоэффективные тиоал кил фенолы могут быть рекомендованы для дальнейших исследований в качестве ингибиторов полимерных материалов, смазочных масел и жиросодержащих продуктов, а ряд соединений перспективны для исследований фармакологической активности.

146

5.3. Заключение

В результате проведенного исследования ингибирующей активности серосодержащих алкилфенолов (более 70 соединений) показано, что данные соединения обладают выраженной ингибирующей активностью в отношении окисления полиэтилена, вазелинового масла, метилолеата и лярда. По своим противоокислитель-ным свойствам исследуемые тиоалкилфенолы превосходят известные реперные АО, что обусловлено бифункциональным механизмом их антиокислительного действия и наличием эффекта внутримолекулярного синергизма.

Показано, что сульфид СО-3, этил-[3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидрокси-фенилл)пропил]сульфид, 1,2-бис-[3-(3,5-ди-т/?ея?-бутил-4-гидроксифенил)пропил-тио]этан, бис-[3-(3,5-ди-т/?ет-бутил-4-гидроксифенил)пропил]дисульфид и три-[3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропилтио]фосфит превосходят по АОА соответствующие продукты окисления по серо(фосфор)содержащему фрагментам: сульфоксиды, сульфоны, тиолсульфинат, тиолсульфонат, тиофосфат и фосфат. Это свидетельствует о значимости вклада серо(фосфорсодержащих групп в молекулах исследованных соединений в их брутто-ингибирующую активность.

В рядах исследованных тиоалкилфенолов нами были выявлены определенные закономерности влияния структуры их молекул и свойств субстрата окисления на степень выраженности ингибирующего эффекта.

При окислении предельных углеводородных и липидных субстратов наблюдалась существенная разница в АОА тиоалкилфенолов, различающихся относительным содержанием серы в молекуле. Наиболее эффективная стабилизация вазелинового масла и полиэтилена достигалась при использовании соединений с равным числом фенольных и серосодержащих групп, а в отношении окисления лярда и метилолеата указанные соединения уже не имели преимущества по сравнению с тиоалкилфенолами, в молекулах которых на один атом серы приходится две фенольные группы.

В рядах алкил-[3-(4-гидроксиарил)пропил]сульфидов и S-[3-(3,5-m-tnpem-бутил-4-гидроксифенил)пропил]алкантиоатов ингибирующая активность изменялась в зависимости от строения углеводородного заместителя у сульфидного атома серы и у карбонильного атома углерода, причем в отличие от окисления вазелинового масла, в случае окисления лярда вариации в строении S- и 8С(0)-заместителей в молекулах указанных соединений мало сказывались на их АОА.

При окислении вазелинового масла среди исследованных дк-трет-бутилзамещенных производных наиболее эффективно ингибировали окислительный процесс S-этил-, пропил- и бутилсульфиды, а в случае тиоэфиров - соединения бутильным и пентильным 8С(0)-заместителями. Уменьшение или увеличение длины алифатического S- и 8С(0)-заместителей до 1 или 12-18 атомов углерода, соответственно, а также их замена на фенильную и бензильную группы не способствовало усилению ингибирующей активности рассматриваемых соединений. В случае моно-трет-бутнп- и диметилзамещенных сульфидов, напротив, соединения с до-децильным S-заместителем тормозили окисление вазелинового масла более эффективно, чем их S-бутилзамещенные аналоги. Увеличение степени разветвления алифатического S-заместителя у бутил сульфидов при окислении вазелинового масла также не приводило к росту ингибирующей активности, в тоже время при переходе к окислению лярда АОА данных соединений возрастала.

Ингибирующая активность бис-[3-(3,5-ди-/я/?£Ая-бутил-4-гидроксифенил)-пропилтио]алканов при окислении вазелинового масла возрастала с увеличением числа метиленовых звеньев, разделяющих сульфидные группы. Наиболее высокую АОА проявляли соединения, в молекулах которых атомы серы удалены друг от друга на 6 и 10 углеродных атомов. При окислении лярда удаленность сульфидных групп друг от друга не оказывала влияние на АОА рассматриваемых соединений. В этих условиях указанные тиоалкилфенолы ингибировали окислительный процесс с близкой эффективностью.

Способность бис-[ со -(3,5-ди-/тгрет-бутил-4-гидроксифенил)алкил]сульфи-дов, бутил-[й> -(4-гидроксиарил)алкил]сульфидов и 8-[со-(3,5-ди-т/?ега-бутил-4-гидроксифенил)алкил]алкантиоатов тормозить окисление вазелинового масла и лярда зависела от числа метиленовых звеньев, разделяющих серосодержащий фрагмент и ароматическое ядро. При окислении лярда максимальный ингибирую-щий эффект достигался у тиопроизводных, содержащих в иадо-алкильной цепи 4 углеродных атома, а при окислении вазелинового масла удаление сульфидного фрагмента от ароматического ядра было наиболее выгодным у симметричных сульфидов на 2 атома углерода, у несимметричных сульфидов - на 4 атома углерода в случае ди-трет-бутилзамещенных производных и в случае моио-трет-бутилзамещенных соединений - на 2 и 6 атомов углерода.

Противоокислительная активность бис-[3-(4-гидроксиарил)пропил]- и алкил-[3-(4-гидроксиарил)пропил]сульфидов в отношении предельных углеводородных и липидных субстратов в значительной степени зависела от строения и числа орто-заместителей в фенольном фрагменте. В случае окисления вазелинового масла ин-гибирующая активность возрастала при переходе от ди-трет-бутилзамещенных производных к соединениям с диметильным, дициклогексильным и затем метил-mpem-бутильным opmo-замещением, а при окислении лярда ди-трет-бутил-замещенные производные уже превосходили по АОА свои менее экранированные аналоги. Среди тиоалкилфенолов с различным числом mpem-бутильных орто-заместителей наиболее эффективными ингибиторами окисления вазелинового масла являлись монозамещенные производные, а окисления лярда - ди-шрет-бутил-замещенные производные.

В целом, результаты проведенных исследований ингибирующей активности серо(фосфор)содержащих производных фенольного типа в отношении предельных углеводородных и липидных субстратов позволяют рассматривать данные соединения как высокоэффективные полифункциональные АО и рекомендовать их для дальнейших исследований в качестве ингибиторов для стабилизации полимерных и горюче-смазочных материалов, а также для предотвращения окислительной порчи жиросодержащих продуктов.

Биоантиоксидантные свойства ряда серосодержащих алкилфенолов изучались в НИИ клинической иммунологии и НИИ терапии СО РАМН г. Новосибирска, НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН г. Томска. Результаты этих исследований представлены в виде отчетов (см. Приложения) и отражены в тезисах [191, 192].

На модели СС14-индуцированного токсического гепатита у мышей было проведено скрининговое исследование гепатопротекторных свойств серосодержащих алкилфенолов, содержащих в «ара-заместителе алкилсульфидные, дисульфидную, тиольную, тиоэфирную и тиофосфитную группы. Установлено, что наиболее сильные протекторные свойства проявляет 3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-пропантиол-1, который по своей эффективности превосходит как свои прочие серосодержащие аналоги, так и реперные АО - а-токоферол, ионол и пробукол. Исследование ингибирующего влияния названного тиола, бис-[3-(3,5-ди-га/?ет-бутил-4-гидроксифенил)пропил]дисульфида, октил-[3-(3,5-ди-га/?ет-бутил-4-гидрокси-фенил)пропил]сульфида и три- [3-(3,5-ди-т/?ет-бутил-4-гидроксифенил)пропил-тио]фосфита на окислительную модификацию липопротеинов низкой плотности показало, что все исследованные соединения, за исключением дисульфида, подавляют процесс образования малонового диальдегида более эффективно, чем ионол. Полученные результаты свидетельствуют о потенциальном наличии у исследованных соединений гепатопротекторной и антиатерогенной активности.

В экспериментах на мышах с карциномой и крысах с карциносаркомой установлено, что сульфид СО-3 (тиофан) при изолированном применении и в сочетании с цитостатической терапией оказывает достоверное ингибирующее влияние на процесс диссеминации опухоли, которое проявляется в уменьшении числа и площади метастазов [191]. Кроме этого, при курсовом лечебно-профилактическом введении тиофана крысам в условиях у-облучения проявляется также гемопротек-торное действие препарата [192], что выражается в увеличении гематокрита, восстановлении деформируемости эритроцитов при низкой скорости сдвига и снижении соотношения вязкость крови/гематокрит, ограничении тромбоцитопении и повышении функциональной активности тромбоцитов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Терах, Елена Игоревна, 2004 год

1. Журавлев А.И. Антиокислители. // БМЭ. - 3-е изд. - 1975. - Т. 2. - С. 33-35.

2. Фойгт И. Стабилизация синтетических полимеров против действия тепла и света. JI.: Химия, 1972. - 544 с.

3. Грасси Н., Скотт Дж. Деструкция и стабилизация полимеров. М.: Мир, 1988.-446 с.

4. Денисов Е.Т., Ковалев Г.И. Окисление и стабилизация реактивных топлив. -М.: Химия, 1983.-269 с.

5. Эмануэль Н.М., Лясовская Ю.Н. Торможение процессов окисления жиров. -М.: Пищепромиздат, 1961.-385 с.

6. Роль фенольных антиоксидантов в повышении устойчивости органических систем к свободно-радикальному окислению: Аналитический обзор. / И.В. Сорокина, А.П. Крысин, Т.Б. Хлебникова и др. Новосибирск: Изд-во ГПНТБ СО РАН, 1997. - 68 с.

7. Абрамова Ж.И., Оксенгендлер Г.И. Человек и противоокислительные вещества. Л.: Наука, 1985. - 230 с.

8. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меньшикова Е.Б. Окислительный стресс: Биохимический и патофизиологический аспекты. М.: МАИК «Наука/Интерпериодика», 2001. - 343 с.

9. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. Т. 2. 14-е изд.- М.: ООО «Изд-во Новая волна», 2000. - 608 с.

10. Эмануэль Н.М. Биофизические аспекты действия физических и химических факторов на живые организмы. Защитные свойства антиоксидантов. // Биофизика. 1984. - № 4 (39). - С. 706-719.

11. Рогинский В.А. Фенольные антиоксиданты: Реакционная способность и эффективность. М.: Наука, 1988. - 247 с.

12. Ершов В.В., Никифоров Г.А., Володькин А.А. Пространственно-затрудненные фенолы. -М.: Химия, 1972. 352 с.

13. Бурлакова Е.Б., Крашаков С.А., Храпова Н.Г. Роль токоферолов в пероксид-ном окислении липидов биомембран. // Биол. мембраны. 1998. - № 2 (15). -С. 137-166.

14. Эмануэль Н.М., Денисов Е.Т., Майзус З.К. Цепные реакции окисления углеводородов в жидкой фазе. М.: Наука, 1975. - 375 с.

15. Уолтере У. Механизм окисления органических соединений. М.: Наука, 1966.- 175 с.

16. Горбунов Б.Н., Гурвич Я.А., Маслова И.П. Химия и технология полимерных материалов. М.: Химия, 1981.-368 с.

17. Кучер Р.В., Опейда И.А. Соокисление органических веществ в жидкой фазе.- Киев: Наук, думка, 1989. 208 с.

18. Нонхибел Д., Уолтон Дж. Химия свободных радикалов. М.: Мир, 1977. -606 с.

19. Цепалов В.Ф., Харитонова А.А., Гладышев Г.П., Эмануэль Н.М. Определение констант скорости и коэффициентов ингибирования фенолов-антиоксидантов с помощью модельной цепной реакции. // Кинетика и катализ. 1977,- №5 (18).-С. 1261-1267.

20. Giezen Е.А. // Degradation and stabilization of polimers. AKZO res. lab. and Inst, of Chem. Phys. of the Acad, of Sci. of the USSR: Proc. of the first conf. Moscow.- 1975.-P. 91-101.

21. Харитонова A.A., Цепалов В.Ф., Гладышев Г.П. и др. Количественный анализ смесей стабилизаторов 4-замещенных 2,6-дифенил- и 2,6-дя-трет-бутилфенолов с помощью модельной цепной реакции. // Кинетика и катализ.- 1978. № 3 (19). - С. 551-555.

22. Handbook of antioxidants: bond dissociation energies, rate constants, activation energies and enthalpies of reactions. 2-ed ed. / E.T. Denisov, T.G. Denisova. -CRC Press LLC, 2000. - 289 p.

23. Ершов B.B., Пиотровский К.Б., Тупикина H.A. и др. Синтез и ингибирующая активность функциональных производных 2,6-ди-трет.бутилфенола // Изв. АН СССР. Сер. Химия. 1976. - № 5. - С. 1174-1177.

24. Тирзит Г.Д., Кируле И.Э, Дубур Г.Я. Антиоксидантная активность органических соединений. // Изв. АН ЛатССР. Сер. Хим. - 1985. - № 3. -С. 278-287.

25. Некипелова Т.Д., Гагарина А.Б. Избирательное действие антиоксидантов в процессах окисления органических соединений. // Нефтехимия. 1982. -№2 (22).-С. 278-283.

26. Гольденберг В.И., Юрченко Н.И., Ершов В.В. и др. Антирадикальная активность ингибиторов окисления в жирах. // Изв. АН СССР. Сер. Хим. - 1977. -№ 11.-С. 2473-2477.

27. Рогинский В.А. Кинетика окисления эфиров полиненасыщенных жирных кислот, ингибированного замещенными фенолами. // Кинетика и катализ. -1990.-№3 (31).-С. 546-552.

28. Рогинский В.А. Эффективность жиро- и водорастворимых фенольных антиоксидантов при окислении эфиров полиненасыщенных жирных кислот в микрогетерогенных растворах. // Биол. мембраны. 1990. - № 3 (7). -С. 297-305.

29. Карпухина Г.В., Эмануэль Н.М. Классификация синергических смесей антиоксидантов и механизмов синергизма. // Докл. АН СССР. 1984. - № 5 (276).-С. 1163-1167.

30. Карпухина Г.В., Майзус З.К., Эмануэль Н.М. Взаимодействие двух ингибиторов в реакции окисления углеводородов. // Докл. АН СССР. 1963. - № 1 (152).-С. 110-113.

31. Карпухина Г.В., Майзус З.К., Эмануэль Н.М. Механизм явления синергизма при ингибировании цепных вырожденно-разветвленных реакций смесями ароматических аминов и 2,6-дизамещенных фенолов. // Докл. АН СССР. -1968. №4 (182). -С. 870-873.

32. Золотова Т.В., Карпухина Г.В., Майзус З.К., Эмануэль Н.М. Некоторые особенности механизма синергизма при действии смесей ингибиторов, обрывающих цепи окисления и разрушающих гидроперекиси. // Докл. АН СССР. -1975. № 1 (223). - С. 120-123.

33. Харитонов В.В., Денисов Е.Т. Двойственная реакционная способность окси-перекисных радикалов в реакциях с ароматическими аминами. // Изв. АН СССР. Сер. хим. - 1967. - С. 2764-2766.

34. Зверев А.Н., Виноградова В.Г., Майзус З.К. Механизм синергического действия смесей дитиокарбаматов металлов с тиурамдисульфидом при ингибировании окисления углеводородов. // Изв. АН СССР. Сер. хим. - 1967. -С. 2479-2483.

35. Ветчинкина В.Н., Майзус З.К., Скибида И.П., Эмануэль Н.М. Тормозящее действие смесей ингибиторов свободно-радикальных реакций с солями меди в процессах автоокисления. // Докл. АН СССР. 1967. - № 3 (177). - С. 625628.

36. Шляпинтох В.Я. Фотохимические превращения и стабилизация полимеров. -М.: Химия, 1979.-344 с.

37. Ефремкин А.Ф., Иванов В.Б. Синергизм для смесей стабилизаторов и добавок, влияющих на их распределение в полимере. // Высокомолек. соед. -Сер. Б. 1982. - № 8 (24). - С. 622-625.

38. Ингибирование процессов окисления полимеров смесями стабилизаторов. -М.: НИИТЭХИМ, 1970. 118 с.

39. Шляпников Ю.А. Антиокислительная стабилизация полимеров. // Успехи химии, 1981.-№6(50).-С. 1105-1140.

40. Бурлакова Е.Б., Алесенко А.В., Молочкина Е.М. и др. Биоантиоксиданты в лучевом поражении и злокачественном росте. М.: Наука, 1975. - 211с. Мозжухин А.С., Рачинский Ф.Ю. Химическая профилактика радиационных поражений. - М.: Атомиздат, 1979. - С. 12-16.

41. Беликов В.Г. Синтетические и природные лекарственные средства. М.: Высш. шк„ 1993.-720 с.

42. Общая органическая химия / Под ред. Д. Бартона и У.Д. Оллиса. Т. 5: Соединения фосфора и серы / Под ред. И.О. Сазерленда и Д.Н. Джонса. Пер. с англ. / Под ред. Н.К. Кочеткова и Э.Е. Нифантьева. - М.: Химия, 1983. -720 с.

43. Победимский Д.Г., Бучаченко A.JI. О механизме ингибирующего действия фосфитов и сульфидов. // Известия АН СССР. Сер. хим. - 1968. - № 6. -С. 1181-1186.

44. Победимский Д.Г., Бучаченко А.Л. О механизме ингибирующего действия фосфитов и сульфидов. // Известия АН СССР. Сер. хим. - 1968. - № 12. -С. 2720-2725.

45. Золотова Н.В., Гервиц Л.Л., Денисов Е.Т. Реакции гидроперекиси кумола и кумилпероксирадикалов с некоторыми сульфидами. // Нефтехимия. 1975. -№ 1 (15).-С. 146-150.

46. Асланов А.Д., Золотова Н.В., Денисов Е.Т., Кулиев Ф.А. Реакционная способность некоторых дисульфидов и продуктов их окисления как акцепторов кумилпероксирадикалов. // Нефтехимия. 1982. - № 3 (22) - С. 394-399.

47. Асланов А.Д., Петров Л.В., Денисов Е.Т., Кулиев Ф.А. Взаимодействие ди-бензилдисульфида с т/зет-бутил гидропероксидом. // Нефтехимия. 1985. -№ 1 (25). - С. 84-89.

48. Алиев А.С., Фарзалиев В.М., Абдуллаев Ф.А., Денисов Е.Т. Механизм инги-бирующего действия оксифенилсульфидов на окисление кумола. // Нефтехимия. 1975. -№ 6 (15). -С. 890-895.

49. Ковтун Г.А., Трофимов Г.А., Машонина С.Н. Двойственный механизм антиокислительного действия о-фенолсульфидов. // ЖПХ. 1976. - № 8 (49). -С. 1851-1853.

50. Кашкай A.M. Касаикина О.Т., Шмырева Ж.В. Влияние серосодержащих фенолов и аминов на распад гидропероксидов. // Кинетика и катализ. 2000. -№5 (41). - С. 674-681.

51. Прилежаева Е.Н. Реакция Прилежаева. Электрофильное окисление. М.: Наука, 1974.- 332 с.

52. Просенко А.Е. а>-(4-Гидроксиарил)галогеналканы и серосодержащие антиоксиданты на их основе. Дис.канд. хим. наук / НГПУ, НИОХ. - Новосибирск, 2000. - 230 с.

53. Farsaliev V.M., Fernando W.S.E., Skott G. Mechanisms of antioxidant action. Autosynergistic behavior of sulfur-containing phenols. // Eur. Polym. J. 1978. -№ 10(14).-P. 785-788.

54. Scott G., Tusoff M. Mechanisms of antioxidant action. Autosynergistic antioxidants containing chain-breakihg and reroxydolytic funetions. // Eur. Polym. J. -1980,- №6(16).-P. 497-501.

55. Шмулович В. Г., Гольденберг В. И. Исследование антиокислительной активности ингибиторов окисления углеводородов вазелинового масла. // Нефтехимия. 1979. -№ 6 (19). - С. 912-920.

56. Большаков Г.Ф., Глебовская Е.А., Капиан З.Г. Инфракрасные спектры и рентгенограммы некоторых производных ионола и продуктов их окисления. / Химия сероорганических соединений, содержащихся в нефти и нефтепродуктах. М.: Химия, 1972. - Т. 9. - С. 259-268.

57. Scott G., Suharto R. Mechanisms of antioxidant action: The reaction of (3,5-di-tert.butyl-4-hydroxyphenyl)methane thiol with tert.butyl hydroperoxide. // Eur. Polym. J. 1984. - V. 20. - N 2. - P. 139-147.

58. Scott G., Tavakoli S. M. Mechanisms of antioxidant action: Formation of antioxidant adducts with rubbers through sulphur by a mechanochemical procedure. // Polym. Degrad. and Stab. 1982. -N 4. - P. 343-351.

59. Fernando W. S.E., Scott G. Mechanisms of antioxidant action: autosynergistic polymer-bound antioxidants as heat and light stabilizers for ABS. / Eur. Polim. J. 1980.-V.16.-P. 971-978.

60. Kolawole E.G., Scott G. Stabilization of ABS with bound synergistic stabilizers added as masterbatches. // J. Appl. Polym. Science. 1981. - V. 26. - P. 25812592.

61. Ajiboye O., Scott G. Mechanisms of antioxidant action: Stabilization of nitrile rubber by interpenetrating networks based on thiol adducts. // Polym. Degrad. and Stab. 1982. - V. 4. - N 6. - P.397-413.

62. Ajiboye O., Scott G. Mechanisms of antioxidant action: the synthesis of bound antioxidant concentrates in nitrile rubber. // Polym. Degrad. and Stab. 1982. -V. 4,- N 6. -P. 415-425.

63. Cooray B.B., Scott G. The effect of thermal processing on PVC VII Reactive antioxidants as thermal stabilizers. // Eur. Polim. J. - 1980. - V. 16. - P. 11451151.

64. Хинькис С.С., Матвеева Е.Н. Берова И.С. и др. Новые слабоокрашивающие стабилизаторы полиолефинов. // Пласт, массы. 1968. - № 11. - С. 7-8.

65. Masai Yu., Kiyotsukuri Т. Studies on the modification of polypropylene fiber by additives. (Part 1). Effects of additives on the thermal decomposition of polypropylene. // Sen'i Gakkaishi. 1991. -V. 47. -N 1. - P. 37-43.

66. Oxydatively stabilized polymer comrositions: Pat. 3,810,869 U.S. / Zaweski Ed. F. (1974)//C.A. 1974. - V. 81. - N 26. - 170561y.77.