Серосодержащие производные на основе 3-(4-гидрокси(метокси)арил)-1-галогенпропанов и 2,6-диметилфенола: синтез и антиокислительная активность тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Хомченко, Алексей Сергеевич

• Хомченко, Алексей Сергеевич
• кандидат химических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат химических наук Хомченко, Алексей Сергеевич

Введение.

Глава 1. Серосодержащие производные на основе 2,6-диалкилфенолов и их антиоксидантная активность (литературный обзор).

1.1. Механизм ингибирующего действия фенольных антиоксидантов.

Явление синергизма.

1.2. Тиоалкилфенолы как полифункциональные антиоксиданты.

1.3. 2,6-Диметилфенол: области применения и серосодержащие производные на его основе.

1.3.1. Применение 2,6-диметилфенола.

1.3.2. Серосодержащие производные гидроксибензильного типа.

1.3.3. Диметилфенолы с серосодержащими функциональными группами в и-заместителе (небензильного типа).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Серосодержащие производные на основе 3-(4-гидрокси(метокси)арил)-1-галогенпропанов и 2,6-диметилфенола: синтез и антиокислительная активность»

Увеличение мировых объемов производства полимерных и горючесмазочных материалов, открывающиеся новые горизонты применения полимеров и создание техники, требующей смазочных масел с высокими эксплуатационными характеристиками, предъявляют повышенные требования к ингибиторам или анти-оксидантам, использующимся для продления срока службы и улучшения рабочих качеств полимерных материалов и синтетических масел. Их ассортимент требует быстрого обновления и расширения, поиска новых структур с более высокой инги-бирующей активностью.

В настоящее время отечественный и мировой рынок промышленных стабилизаторов представлен, главным образом, монофункциональными пространственно-затрудненными фенолами (ПЗФ) и вторичными ариламинами, а также композициями на их основе. Вместе с тем, известно, что полифункциональные ингибиторы, в молекулах которых содержится несколько активных центров с различным механизмом противоокислительного действия, в частности, серосодержащие алкилфе-нолы, проявляют более высокую антиоксидантную активность (АОА). Так, было показано, что такие соединения, как бис-[3-(3,5-ди-треш-бутил-4-гидроксифепил)-пропил]сульфид (стабилизатор СО-3) и бис-[3-(3,5-ди-,шреж-бутил-4-гидрокси-фенил)пропил]дисульфид (стабилизатор СО-4) являются эффективными термостабилизаторами-модификаторами полимерных материалов и ингибиторами окисления масел синтетического и природного происхождения и существенно превосходят по противоокислительным свойствам используемые в промышленности аналоги.

Нами было обнаружено, что структурный аналог СО-3 - несимметричный сульфид, сочетающий в своей структуре фенольные фрагменты с ща-трет-бутильным и моно-трет-бутильным ор/ио-замещением, существенно превосходит СО-3 по, способности ингибировать автоокисление минерального масла. В дальнейших работах наших коллег показано, что снижение пространственного затруднения фенольной ОН-группы при переходе от алкил-[3-(3,5-ди-т/?еш-бутил-4-гидроксифенил)пропил]сульфидов к соответствующим алкил-[3-(3,5-дицикло-гексил-4-гидроксифенил)]- и далее к алкил-[3-(3-метил-5-циклогексил-4гидросифенил)пропил]сульфидам также приводит к существенному росту ингиби-рующей активности.

Представлялось весьма вероятным, что высокую АОА будут проявлять и ал-кил-[со-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)алкил]сульфиды. В отличие от 2,6-дициклогексил- и 2-метил-б-циклогексилфенолов, 2,6-диметилфенол является доступным промышленным продуктом, в этой связи серосодержащие производные на его основе могут рассматриваться как потенциальные коммерческие высокоэффективные ингибиторы свободнорадикального окисления.

Следует отметить, что до настоящего времени литературные данные о серосодержащих производных 2,6-диметилфенола крайне ограничены. В известных нам * источниках упоминаются главным образом производные бензильного типа и встречаются лишь единичные сведения о соединениях, в молекулах которых атом серы отделен от оршо-диметилзамсщстшого фенольного ядра на несколько метиле-новых звеньев.

В связи с этим целью настоящей работы явились синтез и исследование про-тивоокислительной активности серосодержащих производных на основе 3-(4-гидрокси(метокси)арил)-1-галогенпропанов и 2,6-диметилфенола.

В процессе выполнения работы предполагалось решить следующие задачи:

1. Осуществить синтез структурных аналогов СО-3, различающихся степенью пространственного экранирования фенольной ОН-группы.

2. Предложить способы получения полупродуктов для синтеза серосодержащих производных на основе 2,6-диметилфенолов с использованием доступных реагентов.

3. Осуществить синтез серосодержащих производных 2,6-диметилфенола различного строения.

4. Провести исследование антиокислительной активности синтезированных соединений в различных модельных системах в сравнении с орто-трет-бутил-замещенными аналогами.

В ходе выполнения данного исследования был предложен и реализован синтез целевых алкил-[ю-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)алкил]сульфидов из 2,6-диметилфенола, через (о-(3,5-диметил-4-гидроксифеиил)алканолы, также осущест Литературный поиск проводился с использованием баз данных STN International влен альтернативный путь получения алкил-[3-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-пропил]сульфидов через аллильные производные. Получены сульфиды, гомологи СО-3, различающиеся степенью пространственного экранирования гидроксильной группы фенольного кольца.

Впервые осуществлено алкилирование 2,6-диметилфенола алкандиолами в присутствии NaOH и при повышенном давлении (ампулы, автоклав) с варьированием мольного отношения реагентов, температуры и длительности синтеза. Выделены и охарактеризованы целевые продукты этого взаимодействия - оэ-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)алканолы.

Осуществлен синтез аллилокси-2,6-диметилбензола и его термическая перегруппировка в 4-аллилзамещенный фенол; из последнего, путем проведения свободно-радикального тиилирования были получены алкил-[3-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)пропил]сульфиды различного строения.

Взаимодействием со-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)алканолов с бромоводо-родной кислотой и хлористым тионилом получены со-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)галогеналканы. Показано, что наиболее эффективным галогени-рующим агентом для оо-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)алканолов является бромо-водородная кислота.

На основе синтезированных со-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)бромалканов получены различные тиопроизводные ю-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)алкильного рядов: соли изотиурония, тиолы, несимметричные сульфиды.

Согласно результатам поиска в базах данных STN International подавляющее большинство синтезированных нами соединений, включая все алкил-[3-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)пропил]сульфиды, являются новыми, не описанными ранее в литературе.

Проведено исследование противоокислительных свойств синтезированных соединений в сравнении с «7^ет-бутилзамещенными аналогами в 6-ти модельных системах.

Показано, что алкил-[3-(4-гидроксифенил)пропил]сульфиды с орто-диметильным замещением проявляют высокую антирадикальную активность и по величинам констант скоростей взаимодействия с пероксидными радикалами превосходят свои т/?ет-бутил замещённые аналоги в 6 раз при окислении кумола и стирола и в 1,7 раза при окислении метилолеата.

Установлено, что по ингибирующему действию на термическое автоокисление вазелинового масла алкил-[3-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)пропил]сульфиды значительно превосходят соответствующие производные 2,6-щ\-трет-бутилфенола. Это позволяет рекомендовать их к промышленным испытаниям в качестве ингибиторов окислительной деструкции минеральных масел и полимерных материалов. В тоже время, при окислении лярда синтезированные серосодержащие фенолы уступали по эффективности своим 2,6-ди-/и/?ет-бутилзамещённым аналогам.

Исследования биологической активности ряда синтезированных соединений проводились в НИИ клинической иммунологии СО РАМН и Институте химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, а так же Институте цитологии и генетики СО РАН. Установлено, что синтезированный нами додецил-[3-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)пропил]сульфид эффективно снижает действие активных форм кислорода на ДНК и увеличивает выживаемость бактериальных клеток, лишенных ферментов репарации, более эффективно, чем витамин Е и тролокс; проявляет гепатопротекторные и противовоспалительные свойства in vivo (индуцированный токсический гепатит мышей) и не обладает генотоксичными и мутагенными свойствами. Это свидетельствует о перспективности дальнейших исследований додецил-[3-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)пропил]сульфида и его структур' ных аналогов в качестве потенциальных биологически активных веществ.

Материалы диссертации докладывались на XXXIX и XLII Международных научных студенческих конференциях «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, 2001, 2004), на 4-ом международном симпозиуме по химии и применению фосфор-, сера- и кремнийорганических соединений «Петербургские встречи» (Санкт-Петербург, 2002), на V Молодежной научной школе-конференции по органической химии. (Екатеринбург, 2002), на VI Молодежной научной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2003), на VII Молодежной научной школе-конференции по органической химии. (Екатеринбург, 2004), на IX Научной школе-конференции по органической химии (Москва, 2006), на Всероссийской конференции молодых учёных и II школе им. акад.

Н.М. Эмануэля «Окисление, окислительный стресс, антиоксиданты» (Москва, 2006), на Всероссийской научной конференции «Современные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2007).

Основное содержание диссертационной работы отражено в 14 публикациях (4 статьи в рецензируемых журналах, 1 статья в сборнике и 9 тезисов докладов).

Диссертация состоит из введения, четырех глав (литературный обзор, две главы обсуждения результатов собственных исследований и экспериментальная часть), выводов, списка цитируемой литературы (242 наименования, включая собственные публикации автора по теме диссертационной работы) и приложений. Общий объем диссертации (без приложения) - 146 страниц, она иллюстрирована 20 таблицами и 5 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Хомченко, Алексей Сергеевич

Выводы

1. Взаимодействием 3-(4-гидрокси(метокси)арил)-1-галогенпропанов с 3-(4-гидроксиарил)-1-пропантиолами в щелочной среде осуществлен синтез симметричных и несимметричных сульфидов - гомологов стабилизатора СО-3, отличающихся степенью пространственной затрудненности фенольных групп.

2. Осуществлен синтез промежуточных продуктов на основе 2,6-диметилфенола:

Предложен одностадийный способ получения ю-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)алканолов взаимодействием 2,6-диметилфенола с алкандиолами в щелочной среде. Показано, что реакция протекает при более высокой температуре (240 °С) в отличии от алкилирования 2,6-ди-трет-бутилфенола (190-220 °С).

На основе ю-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)алканолов получены соответствующие галогенпроизводные, показано, что наиболее эффективным галогенирующим агентом для со-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)алканолов является бромоводородная кислота.

На основе проведенной оптимизации разработан эффективный способ получения 4-аллил-2,6-диметилфенола взаимодействием 2,6-диметилфенола с аллилгалогенидами в присутствии NaOH в среде ДМФА с последующей перегруппировкой по Кляйзену, выход в расчете на исходный фенол 93%.

3. На основе со-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)галогеналканов получены представители различных классов серосодержащих производных: солей изотиурония, тиолов, несимметричных сульфидов, дисульфидов, сульфоксидов и сульфонов.

4. Реализован альтернативный способ синтеза алкил-[3-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)пропил]сульфидов путем свободно-радикального алкил-тиилирования 4-аллил-2,6-диметилфенола.

5. Для ряда синтезированных соединений определены величины констант скоростей (к7) взаимодействия с пероксидными радикалами кумола, стирола и метилолеата. Показано, что 4-(ю-алкилтиопропил)-2,6-диметилфенолы по величинам константы к7 превосходят свои гарет-бутилзамещённые аналоги при окислении кумола и стирола в 6,0-7,8 раза, при окислении метилолеата в 1,7-1,8 раза.

6. Установлено, что синтезированные серосодержащие производные 2,6-диметилфенола эффективно ингибируют автоокисление вазелинового масла, гексадекана и лярда, причем, по противоокислительным свойствам в отношении термоокисления вазелинового масла и гексадекана существенно превосходят соответствующие тиопроизводные 2,6-ди-трет-бутилфенола.

7. Показано, что синтезированные соединения могут быть использованы в качестве ингибиторов окислительной деструкции минеральных масел и других предельных углеводородных материалов, а также в качестве биологически активных веществ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Хомченко, Алексей Сергеевич, 2010 год

1. Журавлев А.И. Антиокислители. // БМЭ. - 3-е изд. - 1975. - Т. 2. - С. 33-35.

2. Грасси Н., Скотт Дж. Деструкция и стабилизация полимеров. М.: Мир, 1988. -446 с.

3. Фойгт И. Стабилизация синтетических полимеров против действия тепла и света. Л.: Химия, 1972. - 544 с.

4. Денисов Е.Т., Ковалев Г.И. Окисление и стабилизация реактивных топлив. М.: Химия, 1983.-269 с.

5. Эмануэль Н.М., Лясовская Ю.Н. Торможение процессов окисления жиров. М.: Пищепромиздат, 1961. -385 с.

6. Роль фенольных антиоксидантов в повышении устойчивости органических систем к свободно-радикальному окислению: Аналитический обзор. / Сорокина И.В., Крысин А.П., Хлебникова Т.Б. и др. Новосибирск: Изд-во ГПНТБ СО РАН, 1997. - 68 с.

7. Меньщикова Е.Б., Ланкин В.З., Зенков Н.К. и др. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты. — М.: Фирма «Слово», 2006. — 556 с.

8. Кучер Р.В., Опейда И.А. Соокисление органических веществ в жидкой фазе. -Киев: Наук, думка, 1989. 208 с.

9. Эмануэль Н.М., Денисов Е.Т., Майзус З.К. Цепные реакции окисления углеводородов в жидкой фазе. М.: Наука, 1975. - 375 с.

10. Рогинский В.А. Фенольные антиоксиданты: Реакционная способность и эффективность. М.: Наука, 1988. - 247 с.

11. Ершов В.В., Никифоров Г.А., Володькин А.А. Пространственно-затрудненные фенолы. М.: Химия, 1972. - 352 с.

12. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. Т. 2. 14-е изд.- М.: ООО «Изд-во Новая волна», 2000. - 608 с.

13. Handbook of antioxidants: bond dissociation energies, rate constants, activation energies and enthalpies of reactions. 2-ed ed. / E.T. Denisov, T.G. Denisova. - CRC Press LLC, 2000. -289 p.

14. Мозжухин A.C., Рачинский Ф.Ю. Химическая профилактика радиационных поражений. -М.: Атомиздат, 1979. С. 12-16.

15. Бурлакова Е.Б., Алесенко А.В., Молочкина Е.М. и др. Биоантиоксиданты в лучевом поражении и злокачественном росте. М.: Наука, 1975. — 211 с.

16. Беликов В.Г. Синтетические и природные лекарственные средства. М.: Высш. шк., 1993.-720 с.

17. Ингибирование процессов окисления полимеров смесями стабилизаторов. М.: НИИТЭХИМ, 1970. - 118 с.

18. Общая органическая химия / Под ред. Бартона Д. и Оллиса У.Д. Т. 5: Соединения фосфора и серы / Под ред. Сазерленда И.О. и Джонса Д.Н. Пер. с англ. / Под ред. Кочеткова Н.К. и Нифантьева Э.Е. - М.: Химия, 1983. - 720 с.

19. Карпухина Г.В., Эмануэль Н.М. Классификация синергических смесей антиоксидантов и механизмов синергизма. // Докл. АН СССР. 1984. - № 5 (276).-С. 1163-1167.

20. Шляпников Ю.А. Антиокислительная стабилизация полимеров. // Успехи химии.-1981.-№6(50).-С. 1105-1140.

21. Калибабчук Н.Н., Гурвич Я.А., Гринберг А.Е., Походенко В.Д. Радикальный характер окисления серусодержащих пара- и орто-бисфенолов молекулярным кислородом // ЖОрХ. 1971. - Т.7. -N 2. - С. 339-343.

22. Хижный В.А., Гринберг А.Е., Гурвич Я.А., Походенко В.Д. Спектры ЭПР и поведение серосодержащих феноксильных радикалов // ЖОрХ. 1971. - Т.7. -N 2. -С. 343-347.

23. Farsaliev V.M., Fernando W.S., Scott G. Mechanisms of antioxidant action: autosynergistic behaviour of sulphyr-containing phenols // Eur. Polym. J. 1978. -V.14.-N 10. -P.785-788.

24. Tepax Е.И., Просенко A.E., Никулина B.B., Зайцева O.B. Исследование синергических эффектов у антиоксиданта СО-3 и его структурных аналогов в сравнении с композициями триалкилфенолов и диалкилсульфида. // ЖПХ. -2003. № 2 (76). - С.261-265.

25. Meier Н., Kuenzi Н., Knobloch G., Rist G., Szelagiewicz M. Reactions of sulfur containing phenolic antioxidants for elastomers // Phosphorus, Sulfur and Silicon. -1999.-V. 153-154.-P. 275-300.

26. Meier H., Kuenzi H., Knobloch G., Rist G., Szelagiewicz M. Alkyl hydroxybenzyl thioethers: efficiency and mode of action in elastomer stabilization // in "Chemistry and technology of polymer additives". -Blackwell: Oxford, UK, 1999. -P. 71-89.

27. Фенольные биоантиоксиданты / Зенков Н.К., Кандалинцева Н.В., Панкин В.З., Меныцикова Е.Б., Просенко А.Е. Новосибирск: СО РАМН, 2003. - 328 с.

28. Пинко П.И., Терах Е.И., Горох Е.А. и др. Синтез несимметричных сульфидов на основе со-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)алкантиолов и исследование их противоокислительных свойств. // ЖПХ. 2002. - № 10 (75). - С. 1694-1698.

29. Masai Yu., Kiyotsukuri Т. Studies on the modification of polypropylene fiber by additives. (Part 1). Effects of additives on the thermal decomposition of polypropylene. // Sen'i Gakkaishi. 1991. - V. 47. - №1. - P. 37-43.

30. Кроль B.A., Парфенова Г.А., Иванов А.П., Карелина Р.Н. Выбор эффективных стабилизаторов процесса окисления полимера и олигомеров бутадиена // Промышленность синт. каучука. 1978. -N 1. — С.8-10.

31. Львов Ю.А., Сендерская Е.Е., Балашева Н.Ф. О механизме деструкции цис-1,4-полиизопрена в условиях ингибированного окисления // Высокомол. соед. 1982. — Т 24А. — N 12. - С.2490-2493.

32. Stabilization of polyisocyanates agaist discoloration: Pat. 4,064,157 U.S. / Nafziger J. L., Motes J. M. (1977).

33. Lubricating oil composition: Pat. 8,907,129 / Seiki H. // C.A. 113:26721.

34. Stabilization of organic materials with hydroxydialkylbenzylthioalkanecarboxylates: Pat. 1,135,699 Brut. /Deutsche Advance Produktion G.m.b.H. (1968) //C.A 1969.-V.70.-N 12-48264m.

35. Witte J., Theisen D., Roos E., Nutzel K. Nicht verfarbende Stabilisierungsmittel: Заявка 2334163 ФРГ (1975) // РЖХим. 1975. - 20 T46 П.

36. Polymeric composition based on a thermoplastic elastomer: U.S.S.R. 436,836 / Moiseev V.V., Kovshov Yu.S., Romanova A.B. et al. (1974) // C.A. 1975. - V.82. - N 10. -59533x.

37. Dihydrocarbyltin sulfide-phenolic antioxidants for lubricans, polymers and elastomers: Pat. 1,546,216 Fr. / O'Neill J. D. // C.A. 1969. - V. 71. -N 5. - 23521a.

38. Противоокислительная присадка. Crawford J. Antioxidant composition: Англ. пат. 1520743 (1978) // РЖХим. 1979. - 5 П324 П.

39. Юсубов Н.Н., Байрамов М.Р. Алкилтиилирование 4-изопропенил- и 2-метил-4-изопропенилфенолов // ЖОрХ. 1999. - Т.35. - № 6. - С. 975-976.

40. Asakura К., Matsumura Sh. Yoshikawa S. et al. Antioxidant effect and antimicrobial activity of phenolic sulfides / J. Am. Oil Chem. Soc. 1989. - T.66. - № 10. - C. 1450-1453. II СЛ. 112:34584.

41. Mercaptophenole und Verwendung als Stabilisatoren: EP 0 035 472 Al / Rosenberger S., Evans S., GligB. (1981).

42. Thiaalkyl phenols: Pat. 4021468 U.S. / bind H. (1977).

43. Ершов B.B., Пиотровский К.Б., Тупикина H.A. и др. Синтез и ингибирующая активность функциональных производных 2,6-ди-трет.бутилфенола // Изв. АН СССР. Сер. Химия. 1976. -№ 5. - С. 1174-1177.

44. Никифоров Г.А., Белостоцкая И.С., Вольева В.Б. и др. Биоантиоксиданты «поплавкового» типа на основе производных 2,6-дитретбутилфенола // Науч. вестник Тюмен. мед.академии. 2003. -№ 1(23). - С. 50-51.

45. Bicyclic organic phosphites: Pat. 552,630 Swiss / Brunetti H. (1974) // C.A. 1974. -V.81. - N 19. - 120256g.

46. Phenolic polymers: Pat. 3,010,749 Ger. / Rasberger M., Rosenberger S., Evans S. (1979)//C.A. 94:31615z

47. Hindered phenolic alkanoic acid esters derived from arylalkanols: Pat. 962,695 Can. (1975). / Steinberg D.H., Dexter M. // C.A. 1975. - V.83. -N 9. - 78894.53