Синтез, строение, свойства функциональных производных бензофуран- и индол-5,6-дикарбоновых кислот тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, доктор наук Чиркова Жанна Вячеславовна

• Чиркова Жанна Вячеславовна
• доктор наук
• 2017

Оглавление диссертации доктор наук Чиркова Жанна Вячеславовна

Список принятых сокращений

Введение

1. Литературный обзор

1.1 Методы синтеза индол-5,6-дикарбоновых и карбазол-2,3-дикарбоновых

кислот и их функциональных производных

1.1.1 Щелочной гидролиз в синтезе индол-5,6-дикарбоновых кислот и их аналогов

1.1.2. Методы синтеза эфиров замещенных индол-5,6-дикарбоновых кислот

1.1.2.1 Реакция Дильса-Альдера

1.1.2.2 Реакция Хека с последующей 6п-электроциклизацией

1.1.2.3 Другие методы синтеза

1.1.3. Синтез эфиров замещенных карбазол-2,3-дикарбоновых кислот

1.1.3.1 Реакция Дильса-Альдера

1.1.3.2 Аннелирование бензольного кольца ([4+2]-циклоприсоединение)

1.1.3.3 Реакция 6п-электроциклизации о-диалкенильных производных пиррола

или индола

1.1.4 Синтез замещенных фуро[3,4-/]индол-5,7-дионов и их аналогов

1.1.5. Синтез замещенных пирроло[3,4-/]индол-5,7-дионов

1.1.6. Синтез замещенных пирроло[3,4-&]карбазол-1,3-дионов

1.1.7. Синтез замещенных индол-5,6-дикарбонитрилов и их аналогов

1.2 Методы синтеза А-гидроксииндолов

1.2.1 Синтез А-гидроксииндолов по Сомею (М. Боше!)

1.2.2 Внутримолекулярная восстановительная циклизация нитроароматических соединений

1.2.3 [3+2]-Циклоприсоединение нитрозоароматических соединений к алкинам или дезоксигенирование орто-замещенных нитроароматических соединений с последующей внутримолекулярной циклизацией

1.2.4 Окисление 2,3-дигидроиндолов или индолов

1.3 Методы синтеза бензофуран-5,6-дикарбоновых кислот, их функциональных производных и аналогов

1.3.1 Аннелирование фуранового цикла (реакция Соногаширы)

1.3.2 [4+2]-Циклоприсоединение

1.3.3 Реакция Хека с последующей 6п-электроциклизацией о-ди-алкенильных производных фурана или бензофурана

1.3.4 6п-Электроциклизация

1.3.5 Реакция Дильса-Альдера

1.3.6 Внутримолекулярная циклизация а-фенолкетонов

1.3.7 Синтез бензофуран-5,6-дикарбоновой и дибензо[^,^]фуран-2,3-дикарбоновой кислот

1.3.8 Синтез бензофуран-5,6-дикарбонитрилов и их аналогов

1.4 Выводы из литературного обзора

2. Основные результаты исследования

2.1 Синтез исходных соединений

2.1.1 Взаимодействие 4-бром-5-нитрофталонитрила с амбидентными С,О-нуклеофилами

2.1.2 Синтез 1-гидроксииндолов на основе продуктов кислотного гидролиза 5-нитро-4-фенацилфталонитрилов

2.1.2.1 Кислотный гидролиз орто-цианогрупп 5-нитро-4-фенацил-фталонитрилов

2.1.2.2 Синтез пирроло[3,4-/]индол-5,7-дионов и индол-5,6-дикарбоновых кислот

2.2 Особенности алкилирования пирроло[3,4-/]индол-5,7-дионов

2.2.1 Синтез 1-метоксипирроло[3,4-/]индол-5,7-дионов

2.2.2 Синтез 6-замещенных 1-гидроксипирроло[3,4-/]индол-5,7-дионов

2.3 Синтез 3-ароил-1-гидроксииндолов

2.3.1 Формилирование функциональных производных 5-нитро-4-фенацил-1,2-дикарбоновых кислот

2.3.2 Восстановительная циклизация формильных производных

2.4 С-3 ацилирование 1-гидроксииндолов

2.5 С-3 формилирование 1-гидроксииндолов в условиях реакция Вильсмейера-Хаака

2.6 С-3 галогенирование 1-гидроксииндолов А-галогенсукцинимидами

2.6.1 Синтез 1-гидрокси-3-хлориндолов

2.6.2 Синтез 1-гидрокси-3-броминдолов

2.7 Синтез халконов на основе 3-ацетил- и 3-формилиндолов

2.8 Синтез азолов на основе 3-ацетил-1-гидроксииндолов

2.9 Синтез бензофуран-5,6-дикарбоновых кислот и фуро[2,3-/]изоиндол-5,7-дионов

2.10 Взаимодействие бензофуранов с гидразинами и гидроксиламином

2.11 Синтез 2-формилбензофуранов и бензофуран-2-карбоновых кислот

2.12 Синтезы бензофуранов с использованием реагента Вильсмейера-Хаака

2.13 Синтез бензофуранов, содержащих пиразольный цикл

2.14 Синтез конденсированных гетероциклических производных дикарбоновых кислот

2.15 Практическое использование синтезированных соединений

3 Экспериментальная часть

3.1 Методы анализа

3.2 Исходные вещества

3.3 Методики синтеза и идентификация полученных соединений

3.4 Измерение значений ГС50 для ингибирования МАО

3.5 Восстановление ферментативной активности после диализа

3.6 Построение графиков Lineweaver-Burk и расчет значения ^

Заключение

Список литературы

Список принятых сокращений

МНФН - 4-метил-5-нитрофталонитрил БНФН - 4-бром-5-нитрофталонитрил w-CPBA - 3-хлорнадбензойная кислота

DDQ - 4,5-дихлор-3,6-диоксо-1,4-циклогексадиен-1,2-дикарбонитрил

Alk - алкил

Ar - арил

Het - гетероцикл

Hal - галаген

МАО - моноамиоксидаза

РСА - рентгеноструктурный анализ

ESI - ионизация электроспрейем

HMBC - Heteronuclear Multiple-Bond Correlation spectroscopy

HRMS - High-resolution mass spectrometry

NOESY - Nuclear Overhauser Effect Spectroscopy

ДМА ДМФА (DMA DMFA)- диметилацеталь диметилфлормамида

NBS - А-бромсукцинимид

NCS - А-хлорсукцинимид

NIS - А-иодсукцинимид

SI - селективность ингибирования

ВЭЖХ/МС (LCMS) - высоэффективная жидкостная хроматография и масс-спектрометрия

ДМСО (DMSO) - диметилсульфоксид ДМФА (DMF) - диметилформамид ТГФ (THF) - тетрагидрофуран КВ - комплекс Вильсмейера

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, строение, свойства функциональных производных бензофуран- и индол-5,6-дикарбоновых кислот»

Введение

Актуальность темы исследования. Химия функциональных производных бензофуран- и индол-5,6-дикарбоновых кислот является гораздо менее изученной по сравнению с химией фталевых кислот, производные которых являются продуктами мирового крупнотоннажного производства. Несмотря на особую привилегированность рассматриваемых гетероциклов, до сих пор не разработаны общие удобные методы синтеза функциональных производных указанных дикарбоновых кислот, и не изучены химические и биологические свойства.

Особый интерес представляют бензофуран- и индол-5,6-дикарбонитрилы, т.к. эти соединения имеют большой потенциал для применения в различных областях жизнедеятельности человека. Известно, что орто-дикарбонитрилы используют для получения различных макроциклов (фталоцианинов, гексазо-цикланов), применяемых в качестве катализаторов, оптоэлектронных материалов, препаратов для фотодинамических методов лечения рака. Наряду с этим орто-дикарбонитрилы и продукты их гидролиза - дикарбоновые кислоты - используют как мономеры для синтеза различных типов термостойких полимеров (полиамидов, полиимидов). Кроме того, известны современные противоопухолевые препараты, например, анастразол и летрозол, действующими веществами которых являются соединения, содержащие две циангруппы. Соединения, содержащие пирролоиндолдионный фрагмент, используются реже, тем не менее, известны природные продукты - алкалоиды Arcyriarubin Л и Arcyriaflavin Л. Также известно, что лекарственные препараты - пиразидол, инказан, тетриндол - содержащие конденсированный индольный цикл, являются обратимыми ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) изоформ А.

Синтез соединений с индольным циклом традиционно является объектом интенсивных исследований в одной из наиболее интенсивно развивающихся областей гетероциклической химии, что связано с наличием уникальных биологически-активных свойств у структур данного ряда. Особый интерес представ-

ляют химические свойства А-гидроксииндолов. В настоящее время в литературе не так много данных о методах синтеза и химических превращениях А-гидроксииндолов, хотя интерес к их практическому использованию в качестве перспективных противоопухолевых препаратов и соединений с выраженной бактерицидной активностью неуклонно возрастает. Способность А-гидрокси-индолов изомеризоваться в А-оксидный цикл определяет уникальность химических и биохимических свойств этой системы, которые являются недостаточно изученными, вследствие чего не находят должного практического применения. В связи с вышесказанным для создания новых биологически активных соединений особый интерес представляет сочетание индольного цикла, содержащего А-гидроксильную группу, с фталонитрильным или имидным фрагментом в одной молекуле.

Синтез бензофуранов различного строения также является весьма актуальной задачей, поскольку рассматриваемые соединения имеют большое фармакологическое значение и встречаются во многих натуральных продуктах. Например, амиодарон является сильным антиаритмическим и антиангинальным препаратом. Бензофураны, конденсированные с фталонитрильным фрагментом, используются для получения полизамещенных фталоцианинов, являющихся маркерами раковых клеток. В связи с вышесказанным также особый практический интерес представляет разработка методов синтеза новых функциональных производных бензофуран-5,6-дикарбоновых кислот.

Настоящая работа является логическим продолжением научно-исследовательских работ в области химии гетероциклических соединений, проводимых на кафедре «Общая и физическая химия» ЯГТУ, и выполнена в рамках: Программы стратегического развития ФГБОУ ВПО ЯГТУ на 2013-2015 г.г. Тема НИР (п. 2.2.1.ж ПСР): «Разработка методов синтеза новых алкил-, арил-, гетерилкарбоновых кислот и их производных с целью получения биологически активных соединений и их наномодифицированных полимерных форм»; госбюджетных тем № 1201354182 (2013-2015 г.г.) «Разработка инновационных методов синтеза полифункциональных соединений - биологически активных ве-

ществ, мономеров и высокомолекулярных соединений»; № 1201460403 (20142016 г.г.) «Наномодификация полимерных композиционных материалов и их компонентов»; грант РФФИ № 13-03-00915а «Сополиимиды с пятичленными имидными циклами с контролируемой микроструктурой цепи: получение, закономерности формирования фазовой морфологии и свойства».

Цель настоящего диссертационного исследования состояла в создании теоретически обоснованной методологии направленного синтеза новых гетероциклических соединений: функциональных производных бензофуран- и индол-5,6-дикарбоновых кислот (орто-дикарбонитрилов, изоиндолдионов), выявление соединений, обладающих высокой биологической активностью и селективностью при ингибировании МАО А и Б, определение структур соединений-лидеров, как потенциальных кандидатов в лекарства для терапии социально значимых заболеваний.

В соответствии с поставленной целью в работе решены следующие основные задачи:

-разработка эффективных методов синтеза функциональных производных бензофуран- и индол-5,6-дикарбоновых кислот (орто-дикарбонитрилов, изоиндолдионов), основанных на кислотных методах гидролиза орто-цианогрупп замещенных бензофуран- и индол-5,6-дикарбонитрилов, исследование строения и реакционной способности полученных соединений;

-разработка синтетических методов модификации молекулярного каркаса привилегированных структур А-гидроксииндол-5,6-дикарбонитрилов и А-гидроксипирроло[3,4-/]индол-5,7-дионов, позволяющих получать потенциальные БАВ на их основе;

-изучение возможностей превращения замещенных бензофуран-5,6-дикарбонитрилов в дибензофурановые системы, 2-формилбензофуран-5,6-дикарбонитрилы, 5,6-дицианобензофуран-2-карбоновые кислоты, 2- и 3-пиразолбензофураны; раскрытия бензофуранового цикла под действием гидразинов различного строения с последующей циклизацией в пиразольные системы.

Научная новизна. В диссертационном исследовании решена важная научно-прикладная проблема — разработана методология направленного синтеза новых функциональных производных замещенных бензофуран- и индол-5,6-дикарбоновых кислот с использованием кислотного гидролиза орто-цианогрупп бензофуран-5,6-дикарбонитрилов и 5-нитро-4-фенацилфтало-нитрилов. Внесен существенный вклад в развитие химии А-гидроксииндолов, заключающийся в изучении общих закономерностей С-3 галогенирования, аци-лирования, формилирования указанных гетероциклов, а также циклизации 2-амино-1-гидроксииндолов в конденсированные гетероциклы. Разработаны эффективные методы синтеза новых 3-акрилоил-, 3-ароил-, 3-ацил-, 3-галоген-, 3-гидроксиметил-, 3-формилзамещенных А-гидрокси(метокси)индол-5,6-дикарбонитрилов и А-гидрокси(метокси)пирроло[3,4-/]индол-5,7-дионов.

Установлено, что ряд 3-галоген- и 3-формилзамещенных индол-5,6-дикарбонитрилов и соответствующих пирроло[3,4-/]индол-5,7-дионов являются высокоактивными ингибиторами МАО-А в субмикромолярных концентрациях, выявлены закономерности структура-свойство, влияющие на значение (1С50) и селективность (Б1) ингибирования.

Впервые систематически изучено взаимодействие А-ацетокси-, А-гидрокси-, А-метоксииндол-5,6-дикарбонитрилов и соответствующих пирро-ло[3,4-/]индол-5,7-дионов с реагентом Вильсмейера-Хаака и А-галогенсукцин-имидами. Определены условия реакция и влияние заместителей на образование галогенированных или формилированных продуктов. Установлено, что при обработке А-гидроксииндолов реагентом Вильсмейера в качестве основного продукта образуются 3-хлориндолы, при обработке А-ацетоксииндолов тем же реагентом доминирующими являются 3-формилиндолы, в случае 1-гидрокси-пирроло[3,4-/]индол-5,7-дионов образуется смесь продуктов, состоящая из 3-хлор- и 3-формилиндолов. Доказано, что во всех случаях реакция сопровождается «замещением» ОН- или ОАс-групп на водород. Только в случае А-метокси-индолов в условиях реакции Вильсмейера-Хаака образуются исключительно 1-метокси-3-формилиндолы. При взаимодействии А-гидроксииндолов с А-

галогенсукцинимидами реакция, вероятно, протекает по радикальному механизму с образованием первоначально малоустойчивых 3,3-дигалоген-Ы-оксидов, нагревание или обработка слабыми основаниями которых приводит к получению Ы-гидрокси-3-галогениндолов, а при восстановлении цинком - ЫИ-галогениндолов.

На основе 3-акролоил-1-гидроксииндол-5,6-дикарбонитрилов и соответствующих пирроло[3,4-/]индол-5,7-дионов разработаны региоселективные методы синтеза новых азолов (пиразолов, изоксазолов) в 3-положении индольного фрагмента. Детально исследованы закономерности синтеза халконов на основе полученных 3-ацетил-1-ацетокси-, 3-ацетил-1-гидрокси- и 1-метокси-3-формил-замещенных индолов с использованием кислотного катализа.

Разработаны направленные синтетические подходы, позволяющих получать целевые пирроло[3,4-/]индол-5,7-дионы с определенным положением заместителя: либо исключительно по атому азота имидного фрагмента, либо только по Ы-гидроксигруппе, либо по обеим группам.

В представленном исследовании впервые разработаны методы синтеза замещенных бензофуран-5,6-дикарбоновых кислот и фуро[2,3-/]изоиндол-5,7-дионов на основе кислотного гидролиза орто-цианогрупп бензофуран-5,6-дикарбнитрилов. Комплексно исследованы взаимодействие 3-ацил- и 3-карбоксиалкилбензофуран-5,6-дикарбонитрилов с гидразинами различного строения и разработаны методы синтеза новых пиразолов, содержащих фтало-нитрильный фрагмент. Также разработаны эффективные методы синтеза ранее не описанных дибензо[^,^]фуран-2,3-дикарбонитрилов, 2-формил-бензофуран-5,6-дикарбонитрилов, 5,6-дицианобензофуран-2-карбоновых кислот и 2- и 3-пиразолбензофуранов.

Практическая значимость. В диссертационном исследовании разработаны общие эффективные методы синтеза ранее неизвестных или труднодоступных функциональных производных бензофуран- и индол-5,6-дикарбоновых кислот различного строения, являющихся удобными субстратами для синтеза более сложных гетероциклических систем, а также замещенных

пиримидо[2',1':2,3][1,3] тиазоло [4,5-/] изоиндолов, дибензо [b,f] оксазепин-10,11-дикарбонитрилов. Исходные соединения получены на основе доступного промышленного сырья, а разработанные методы синтеза целевых продуктов могут масштабироваться. Разработаны препаративные методы модификаций молекулярного каркаса в положении 1 и 3 гетероциклического фрагмента индол-5,6-дикарбонитрилов и в 1, 3, 6 положении пирроло[3,4-/]индол-5,7-дионов, а для бензофуран-5,6-дикарбонитрилов дополнительно в положение 2 и 3, позволяющих получать в широком диапазоне новые потенциальные БАВ. Кроме того на основе карбазола разработан метод синтеза соединений, обладающих нелинейно-оптическими свойствами.

Определена биологическая активность ряда синтезированных структур in silico с использованием программы молекулярного докинга, которая полностью подтвердилась полученными экспериментальными данными по ингибированию рекомбинантных МАО-А и МАО-Б ферментов человека in vitro в субмикромо-лярных концентрациях. В результате проведённых работ установлено, что среди исследованных соединений 1-метокси-3-формилиндол-2-(4-метоксифенил)-индол-5,6-карбонитрил и 3-хлор-2-фенилпирроло[3,4-/]индол-5,7-дион показали результаты по значению (IC50) и селективности (SI) ингибирования МАО А, сопоставимые или лучшие по сравнению с современными фармацевтическими препаратами. Вследствие этого указанные соединения можно рассматривать как соединения-лидеры.

Новизна и практическая значимость разработок подтверждена 6 патентами РФ.

Основные положения, выносимые на защиту:

-общие эффективные методы синтеза новых функциональных производных бензофуран- и индол-5,6-дикарбоновых кислот;

-синтетические методы модификации молекулярного каркаса 5-нитро-4-фенацилфталонитрилов, А-гидроксииндол-5,6-дикарбонитрилов, изоиндол-1,3-дионов, А-гидроксипирроло[3,4-/]индол-5,7-дионов и А-гидроксииндол-5,6-дикарбоновых кислот;

-особенности формилирования А-ацетокси-, А-гидрокси-, А-метокси-индолов в условиях реакции Вильсмейера-Хаака, галогенирования А-гидрокси-индолов при взаимодействии с А-галогенсукцинимидами;

-эффективные методы синтеза дибензо[&,^]фуран-2,3-дикарбонитрилов, 2-формилбензофуран-5,6-дикарбонитрилов, 5,6-дицианобензофуран-2-карбо-новых кислот и 2- и 3-пиразолбензофуран-5,6-дикарбонитрилов;

-результаты исследований, подтверждающие строение полученных соединений.

Вклад автора состоит в постановке проблемы, формулировании цели и задач исследования, планировании экспериментов, определении путей и методов их решения, разработке направленных методов синтеза функциональных производных бензофуран- и индол-5,6-дикарбоновых кислот, а также исходных, промежуточных и целевых соединений, изучении их физико-химических свойств, теоретическом обобщении и интерпретации полученных данных.

Апробация работы. Результаты исследований были представлены и докладывались на II-ой международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений», г. Железноводск (2011); The 24th International Society of Heterocyclic Chemistry Congress, Shanghai, China (2013); III-ей всероссийской научной конференции «Успехи синтеза и комплексообразова-ния», г. Москва (2014); Всероссийской конференции «Современные достижения химии непредельных соединений: алкинов, алкенов, аренов и гетероаре-нов», г. С.-Петербург (2014); V-ой Международной конференции СВС 2015, посвященной 100-летию профессора А.Н. Коста «Химия гетероциклических соединений. Современные аспекты», г. С.-Петербург (2015); International Congress on Heterocyclic Chеmistry «KOST-2015», г. Москва (2015); The 4th international scientific conference: Advances in Synthesis and Complexing, г. Москва (2017).

Публикации. Основные результаты диссертационного исследования изложены в 20 статьях, опубликованных в журналах, входящих в список рецензируемых научных изданий, 6 патентах РФ.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 328 страницах машинописного текста, состоит из введения, литературного обзора, пятнадцати глав обсуждения результатов, экспериментальной части, заключения, списка цитированной литературы, содержит 14 таблиц, 131 схему и 53 рисунков.

1. Литературный обзор 1.1 Методы синтеза индол-5,6-дикарбоновых и карбазол-2,3-дикарбоновых кислот и их функциональных производных

Разработка методов синтеза различных замещенных индолов и их производных играет важную роль в органической химии уже более 145 лет с момента открытия индола Адольфом фон Байером в 1869 году. Это, в первую очередь, обусловлено тем, что индольный цикл является ключевой составляющей многих натуральных продуктов [1], алкалоидов [2] и синтетических биологически активных соединений [3]. В последнее время расширился диапазон применения производных индола в не традиционных для него областях использования, например, в органической оптоэлектронике [4].

В настоящее время наблюдается экспоненциальный рост числа публикаций, описывающих методы синтеза и свойства различных замещенных индолов. Так, например, в наиболее информативной базе органических соединений SciFmder зарегистрировано более 1500 обзорных статей, посвященных различным аспектам синтеза и свойств соединений, содержащих индольный цикл. В большинстве работ рассматриваются вопросы, связанные с синтезом или практическим применения различных производных индола [5], а наиболее знаковым соединениям, таким как индолил-3-уксусная кислота [6] или триптофан [7] посвящены именные обзоры. Но, как правило, методы синтеза различных функциональных производных индол-5,6-дикарбоновых кислот (эфиров, ангидридов, имидов и орто-дикарбонитрилов) и их аналогов остаются за рамками обзоров. Вероятно, это обусловлено тем, что карбоксильная, карбоимидная или циангруппы являются акцепторами электронов, и их наличие в индольном цикле снижает электронную избыточность этого гетероцикла [8] и обуславливает специфичность таких соединений в реакциях электрофильного ароматического замещения. Другим важным фактором является отсутствие простых и удобных общих методов синтеза указанных гетероциклов. Вследствие вышесказанного

химический и биологический потенциал рассматриваемых соединений полностью не раскрыт.

Анализ литературных данных показал, что для получения функциональных производных индол-5,6-дикарбоновых и карбазол-2,3-дикарбоновых кислот используются два основных синтетических подхода. Первый подход заключается в построении гетроцикла из более простых органических соединений с использованием реакций различного типа, например, ароматического нуклеофильного замещения с последующей восстановительной циклизацией образующихся соединений. Второй подход основан на введении в пиррольный или индольный фрагменты различных функциональных групп (реакции Диль-са-Альдера, Хека) и последующей внутримолекулярной циклизацией в соответствующие гетероциклы.

1.1.1 Щелочной гидролиз в синтезе индол-5,6-дикарбоновых кислот и

их аналогов

Основным подходом к синтезу индол-5,6-дикарбоновых кислот различного строения является реакция щелочного гидролиза функциональных производных: эфиров и орто-дикарбонитрилов.

Калинджиан (КаНпёдап) в своей работе [9] описывает способ получения индол-5,6-дикарбоновой кислоты 1.6 и Ы-метилиндол-5,6-дикарбоновой кислоты 1.8 щелочным гидролизом соответствующих диметиловых эфиров 1.5 и 1.7, исходным реагентом для синтеза которых являются 4-метилфталевая кислота 1.1 [9, 10]. На первой стадии исходную 4-метилфталевую кислоту 1.1 нитруют НЫО3 с получением 4-метил-5-нитрофталевой кислоты 1.2. На второй стадии кислоту 1.2 этерифицируют СН3ОН с образованием нитродиэфира 1.3. Далее полученный нитродиэфир 1.3 реагирует с ДМА ДМФА с получением нитроэте-нильного производного 1.4, каталитическое восстановление которого водородом (10 % Рё/С) приводит к диметиловому эфиру индол-5,6-дикарбоновой кислоты 1.5. Диэфир 1.5 обрабатывают водным раствором щелочи с получением

индол-5,6-дикарбоновой кислоты 1.6. А-Метилиндол-5,6-дикарбоновую кислоту 1.8 выделяют из диметилового эфира А-метилиндол-5,6-дикарбоновой кислоты 1.7, полученного при метилировании иодистым метилом диэфира 1.5 (Схема 1.1). Надо отметить, что для большинства стадий выход продукта реакции составляет более 90 %.

Схема 1.1

Также А-метилиндол-5,6-дикарбоновую кислоту 1.8 с выходом 64 %по-лучают щелочным гидролизом А-метилиндол-5,6-дикарбонитрила 1.10, синтезированного из 2,3-диформил-А-метилпиррола 1.9 и сукцинодинитрила [11] (Схема 1.2).

Аналогами индол-5,6-дикарбоновых кислот являются карбазол-2,3-дикарбоновые кислоты, синтез которых практически не описан в литературе. Имеется всего лишь одна публикация [12], в которой представлен метод синтеза этих кислот. Он основан на реакции щелочного гидролиза диметилового эфира 1-метил-9Н-карбазол-2,3-дикарбоновой кислоты 1.13, полученного из 1-

метилпирано[3,4-^]индол-3(9Н)-она 1.11 и диметилового эфира ацетилендикар-боновой кислоты 1.12 [13] (Схема 1.3). Особенностью данной реакции является то, что гидролиз диэфира 1.13 протекает селективно только по одной эфирной группе, находящейся в положении три гетероциклического фрагмента, с образованием 2-(метоксикарбонил)-1-метил-9Н-карбазол-3-карбоновой кислоты 1.14 с выходом 75 %.

1.1.2. Методы синтеза эфиров замещенных индол-5,6-дикарбоновых

Для получения эфиров замещенных индол-5,6-дикарбоновых кислот используются различные синтетические подходы, такие как реакции Дильса-Альдера и Хека, сужение цикла и реакция нуклеофильного замещения (алкили-рование).

Одним из основных способов получения различных эфиров индол-5,6-дикарбоновых кислот является реакция Дильса-Альдера. Так в работе [14] описано получение диэфиров индол-5,6-дикарбоновых кислот 1.16 с выходом более 80 % из соответствующих замещенных пирано[3,4-^]пиррол-6-онов 1.15 с ацетилендикарбоксилатом 1.12 (Схема 1.4).

Аналогичный метод синтеза эфиров индол-5,6-дикарбоновых кислот с различными заместителями представлен в работах [15, 16]. В работах [17-19] также описано получение эфиров кислот по реакции Дильса-Альдера с исполь-

Схема 1.3

кислот

1.1.2.1 Реакция Дильса-Альдера

зованием в качестве диенов различных замещенных индолов или Ы-метил-пирролов, образующих комплексы с хромом [20, 21].

Схема 1.4

Общим для описанных методов [15-19] синтеза является то, что они представляют собой многостадийные процессы, а в качестве диенофила используется диметиловый эфир ацетилендикарбоновой кислоты 1.12. Указанный эфир 1.12 может также реагировать с 2-аминофенилборной кислотой 1.17 или ее производными с образованием бензоконденсированных 1,4-азаборинолов 1.18, обработка которых ацетатом палладия дает диметиловый эфир индол-2,3-дикарбоновой кислоты 1.19 [22] (Схема 1.5).

Схема 1.5

Также эфиры индол-5,6-дикарбоновых кислот могут быть получены по реакции Дильса-Альдера при использовании в качестве диенофила этиленди-карбоксилата (Z-изомера) [23, 24].

Способ получения диметиловых эфиров А-сульфозамещенных индол-5,6-дикарбоновых кислот описывается в работах [25, 26].

1.1.2.2 Реакция Хека с последующей бя-электроциклизацией

Другой основной способ получения эфиров индол-5,6-дикарбоновых кислот основан на реакции Хека (Heck). Замещенные дибромпирролы 1.20 взаимодействуют с акрилатами 1.21 в присутствии Pd(OAc)2 (5 мол. %) с образовани-

ем диенов 1.22, которые затем подвергаются высокотемпературной внутримолекулярной 6п-электроциклизации с получением интермедиатов 1.23, дегидрирование которых осуществляется при катализе Pd/C (10 мол. %) с образованием эфиров 1.24 [27] с выходом до 90 % (Схема 1.6).

саи

1.20 1.22 Ме С02Я

Схема 1.6 1.1.2.3 Другие методы синтеза

Диметиловый эфир индол-5,6-дикарбоновой кислоты 1.5 получают из 4-метилфталевой кислоты, как показано на схеме 1 [10].

Диметиловый эфир А-метилиндол-5,6-дикарбоновой кислоты 1.7 образуется с выходом 8 % при сужении цикла диметил 1-метил-1Н-тиепино[4,5-¿]пиррол-5,7-дикарбоксилат 6,6-диоксида 1.25 или диметил 1-метил-1Н-тиепино[4,5-^]пиррол-5,7-дикарбоксилата 1.26 или с выходом 75 % при щелочном гидролизе А-метилиндол-5,6-дикарбонитрила 1.10 с последующей обработкой образующейся А-метилиндол-5,6-дикарбоновой кислоты 1.8 диазомета-ном [11] (Схема 1.7).

1.1.3. Синтез эфиров замещенных карбазол-2,3-дикарбоновых кислот

Поскольку эфиры карбазол-2,3-дикарбоновых кислот являются структурными аналогами производных индол-5,6-дикарбоновых кислот, то и их методы синтеза аналогичны.

Основным методом синтеза эфиров карбазол-2,3-дикарбоновых кислот также является реакция Дильса-Альдера с использованием в качестве диенофи-лов ацетилендикарбоксилатов [13, 15, 28-31] или этилендикарбоксилатов [32, 33], как правило, со средним выходом гетероциклов.

В работах Муди (Moody) [28-31] и Хайдера (Haider) [34] описано получение различных эфиров карбазол-2,3-дикарбоновых кислот 1.29 с выходом до 92 % по реакции Дильса-Альдера при использовании в качестве диенов замещенных пирано[3,4-&]индол-3(9Я)-она 1.27 или пирано[4,3-&]индол-3(5Я)-она 1.28 (Схема 1.8). Использование других замещенных индолов в качестве диенов для синтеза эфиров карбазол-2,3-дикарбоновых кислот описано в работах [13, 15,

Кроме вышеописанного реакция Дильса-Альдера может применяться для многостадийного синтеза эфиров тетрациклических карбазолов 1.31 и изокан-

1.1.3.1 Реакция Дильса-Альдера

35-38].

1.28 R

Схема 1.8

тинов 1.32 из исходного замещенного индола 1.30 [39] (Схема 1.9). Особенность данной реакции является использование термической циклизации и DDQ для ароматизации гетероциклического фрагмента.

Для синтеза дигидро- и тетрагидрокарбазолов используется реакция Фишера [40].

1.1.3.2 Аннелирование бензольного кольца ([4+2]-циклоприсоединение)

Еще одним основным методом синтеза эфиров карбазол-2,3-дикарбоновых кислот является аннелирование бензольного кольца к замещенным фуроиндолонам [41-46] или этиловым эфирам 2-(2-метокси-2-оксоэтил(цианометил))-1 -(фенилфульфонил)-1Н-индол-3-карбоновым кислотам [47].

Так эфиры моно-, ди-, тризамещенных (различные положения замещения и число заместителей гетероцикла) карбазол-2,3-дикарбоновых кислот 1.36 [4146] получают при взаимодействии замещенных фуроиндолонов 1.33 с диме-тилфумаратом 1.34 в присутствии депротонирующего агента ЬБЛ (литиевая соль диизопропиламида) с последующей ароматизацией образующегося аддук-та 1.35, например, при кипячении в соляной кислоте [46] (Схема 10). Кроме того, в работе [43] показано использование в качестве диенофила ацетилендикар-

боксилата. Особенностью данного метода является то, что реакция проводится при очень низкой температуре (-78 °С).

Т>

1.33 Я

Я С02Ме

Я1 СО.Ме

0

С02Ме

ЬВЛ

ч0 +

"Я2!

С02Ме 1.34

НО»

N О 1.35 Я

Схема 1.10

С02Ме

я-ч

С02Ме

N 0Н

1.36 я

Эфиры 9-сульфонилзамещенных карбазол-2,3-дикарбоновых кислот 1.38 [47] получают по реакции этиловых эфиров 2-(2-метокси-2-оксоэтил(цианометил))-1 -(фенилфульфонил)- 1Я-индол-3-карбоновых кислот 1.37 с ацетилендикарбоксилатом 1.12 в сухом ТГФ при использовании трет-бутоксида калия в качестве депротонирующего агента с последующей ароматизацией образующего аддукта (Схема 1.11). В данном случае реакция протекает при температуре 0 °С.

Я.

.С02Бг

С02Ме

Н0

Л

1.37 8°2РЬ

С02Ме(СК)

С02Ме

¿-Би0К Я -

.С02Ме

С02Ме

1.12

Схема 1.11

N \

1.38 В02РЬ

С02Ме(СК)

Также [4+2]-циклоприсоединением получают тетрациклические карбазо-лы 1.31, механизм которого описан в работе [48].

+

1.1.3.3 Реакция 6я-электроциклизации 0-диалкенильных производных пиррола или индола

Альтернативным способом получения эфиров карбазол-2,3-дикарбоновых кислот является 6п-электроциклизация о-диалкенильных производных пиррола или индола. В основе получения эфиров карбазол-2,3-дикарбоновых кислот по рассматриваемой реакции лежит взаимодействие А-замещенного индола [49]

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Чиркова Жанна Вячеславовна, 2017 год

— -

5а- 9а —

■ • "!-

•

Г

• 1

•

« V

*

О У- 1

N

Г И0

С •

105 110 115 120 125 13 0

Рисунок 2.44. НМВС спектр 2,3-Дигидро-2-оксо-10-фенил-1Я-[ 1,2,4]оксадиазино [2,3 -а] индол-7,8 - дикарбонитрил 2.99а:

С целью получения конденсированных гетероциклических изоиндолдио-нов нами также был разработан двустадийный метод синтеза этиловых эфиров 2-метил-7,9-диоксо-8,9-дигидро-4Я,7Я-пиримидо[2',1':2,3][1,3]тиазо-ло[4,5-/]изоиндол-3-карбоновых кислот. На первой стадии осуществлялось взаимодействие БНФН 1.79 с замещенными 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-тионами 2.102 (а, Ь), синтезированных по классической трехкомпонентной реакции Би-

джинелли, с получением орто-дикарбонитрилов 2.103 (а, Ь) [335]. На второй стадии эти соединения гидролизовали в среде хлорсульфоновой кислоты с получением целевых этиловых эфиров 2-метил-7,9-диоксо-8,9-дигидро-4Н,7Н-пиримидо[2',1':2,3][1,3]тиазоло[4,5-/]изоиндол-3-карбоновых кислот 2.104 (а, Ь) с выходом до 68 % (Схема 2.56).

NC.

NC

1.79

)СС ; V^NH" " ^ 3 1 1 XK.O

OR O R

2.102 (a,b) 2103 (a b)

2.102, 2.103, 2.104 а - R=4-MeC6H4; b - Я=2-тиенил

Схема 2.56

CN

OR

2.104 (a, b)

NH

O

Строение синтезированных соединений 2.104 (а, Ь) подтверждено данными ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрией. В спектрах ЯМР 1Н соединений 2.104 (а, Ь) характерным является синглет УН-протона в области 11.3211.50 м.д., а также сигналы Н-6 и Н-10 в области 8.26-8.46 м.д. и 7.79-7.89 м.д., соответственно.

С целью получения соединений, обладающих нелинейно-оптическими свойствами, нами был разработан метод синтеза 9Н-карбазолилазофталонит-рилов 2.108 (а, Ь) с выходом до 61 %, в основе которого лежит азосочетание карбазолов 2.107 (а, Ь) с хлоридом дицианобензолдиазония 2.106, полученного из аминофталонитрила 2.105 (Схема 2.57).

NC

NC

NaNO2, HC1, (CH3COOH)

2.105

NC.

NC

2.106

C1

I

R

2.107 (a, b)

NC 2.108 (a, b) R

2.107, 2.108 а - R=H; b - R=CH2OH Схема 2.57

+

+

2

Особенностью данного метода является то, что реакцию необходимо проводить в присутствии органического растворителя - ТГФ, в соотношении ТГФ : вода=1:2.

Структура синтезированных соединений 2.108 (а, b) подтверждена совокупностью данных ИК- и ЯМР спектроскопии.

2.15 Практическое использование синтезированных соединений

Известно, что производные индолов [210, 336-343] и фталонитрилов [344] проявляют ингибирующее действие на моноаминоксидазы А и Б человека, поэтому было проведено моделирование большинства синтезированных индолов с целью определения их возможности ингибировать активные центры ферментов МАО-А и МАО-Б.

Данное моделирование проводили на базе лаборатории структурной биоинформатики ФГБНУ «Научно-исследовательского института биомедицинской химии им. В.Н.Ореховича» под руководством д.б.н., проф. А.В. Веселовского.

В работе использовали пространственные структуры МАО-А и МАО-Б в комплексах с необратимыми ингибиторами У-[3-(2,4-дихлорфенокси)про-пил]-У-метилпроп-2-ин-1-амином и зонисамидом (Zonisamide, 3-сульфанил-метил-1,2-бензизоксазол), полученные из базы данных пространственных структур макромолекул PDB (коды 1o5w и 3po7, соответственно, [345, 346]). Пространственные структуры низкомолекулярных соединений были построены при помощи программы SYBYL 8.1 («TriposInc.», США). Оптимизацию структур исследуемых соединений и белка проводили методом минимизации энергии по методу Пауэлла с использованием силового поля Tripos в вакууме. Значения парциальных атомных зарядов для белка рассчитывали методом Gasteiger-Huckel.

Моделирование взаимодействия низкомолекулярных соединений с МАО-А и МАО-Б проводили с использованием программы молекулярного докинга DOCK 6.5 (США) [347]. Поверхность, доступная для растворителя на мишени для докинга, была рассчитана по алгоритму Конолли с пробным радиусом, равным 1.4Ä. Поля для электростатического потенциала и потенциала Ван-дер-Ваальса мишени были сгенерированы на решётке в шагом 0.3Ä; «отсечка» для

нековалентных взаимодействий составляла 12.0А. За место связывания лиган-дов в активных центрах ферментов принимали область вокруг молекул ингибиторов в пространственных структурах соответствующих комплексов 3ruk на расстоянии 5А. Отбор комплексов проводили по величинам оценочной функции Dock.

Для предсказания механизма взаимодействия исследуемых соединений с МАО-А и МАО-Б мы провели их молекулярный докинг в активные центры ферментов (рис. 2.45). Результаты докинга представлены в таблице 2.13. В случае МАО-Б для большинства соединений докинг не выявил возможных структур комплексов; для оставшихся соединений величины оценочной функции имели низкие значения, что не позволило достоверно предсказать положения лигандов в активном центре МАО-Б, поэтому основной анализ был проведен для МАО-А.

Рисунок 2.45. Пространственная структура МАО-А.

Структура белка показана в виде Са-атомов. Структура кофактора ФАД -в виде палочек (верхняя часть белка). Голубым показана полость активного центра фермента (полость в данной структуре закрытая, не имеет непосредственного контакта с окружающим раствором). Внутри нее показан исследуе-

мый ингибитор 1-метокси-2-(4-метоксифенил)-5,7-диоксо-1,5,6,7-тетрагидро-пирроло[3,4-/]индол-3-карбальдегид 2.51с. Цветовая кодировка атомов: белый-С, голубой-Н, красный-О, синий-N, оранжевый-Р.

Анализ результатов докинга показал, что большинство соединений могут расположиться в активном центре МАО-А сходным образом. Все соединения располагались в активном центре МАО-А рядом с флавиновым кольцом ФАДа. Исследуемые соединения занимали положение, которое занимал ингибитор из кристаллической структуры, причем положения ароматических колец ингибитора и исследуемых соединений, хорошо накладывались друг на друга (рис. 2.46).

Рисунок 2.46. Наложение положения исследуемого ингибитора, полученного при докинге, с положением ингибитора из кристалла.

Также следует отметить, что пирролоиндольное кольцо или циано-группы непосредственно примыкали к флавиновому кольцу (рис. 2.47).

Одна из карбоксигрупп пирролоиндольного кольца была способна образовывать две водородные связи с гидроксильными группами Tyr197 и Tyr444, которые участвуют в формировании гидрофобного ароматического кармана непосредственно около флавинового кольца, необходимого для эффективного проведения каталитической реакции МАО. Причем пирроло[3,4-/]индол-5,7-дионовый цикл образует две водородные связи (для молекулы 2.59с: 1.709Л и 2.155 А), а в случае орто-дикарбонитрилов только одну и менее прочную (2.58с от кислорода до водорода гидроксила Туг197 - 1.734А).

Рисунок 2.47. Положение ингибитора в активном центре МОА-А. Белок показан зеленым, ингибитор - голубым. Водородные связи показаны желтым

пунктиром.

Расстояния измерены после оптимизации комплексов методом минимизации энергии. Дополнительно положение пирролоиндольных соединений было стабилизировано Т-стекинг взаимодействием ароматических заместителей во втором положении с РИе208. Можно предположить, что пирролоиндольные соединения, особенно с ароматическим заместителем в положении 2 гетероцикла могут быть более перспективными соединениями для дальнейшей оптимизации структуры.

На рисунке 2.48 представлено наложение типичных поз, полученных при докинге, для двух базовых исследуемых структур 2.58с и 2.59с.

На основе анализа результатов докинга можно предположить, что исследуемые ингибиторы 2.58с и 2.59с обладают одинаковым механизмом ингиби-рования. Неудача с докингом в активный центр МАО-Б, вероятно связан с тем, что активный центр этого фермента имеет меньшие геометрические размеры, чем МАО-А. Наблюдаемое не очень выраженное ингибирование МАО-Б ингибиторами 2.58с и 2.59с, по-видимому, обусловлено стерическими препятствиями для транспорта этих соединений в активный центр.

Рисунок 2.48. Наложение типичных положений производных пирроло[3,4-/]индол-5,7-дион 2.59с (голубой) и индол-5,6-дикарбонитрил 2.58с (желтый)

По-видимому, это обусловлено одновременным наличием заместителей в положения 1 и 3 ндольного цикла.

В фармацевтической лаборатории в центре передовых технологий фармацевтических наук Северо-Восточного университета г. Потчефструм Южная Африка (Centre of Excellence for Pharmaceutical Sciencec, North-West University, Potchefstroom, South Africa) под руководством профессора Якоба Петцера (Jacobus Petzer) были проведены испытания большинства синтезированных индолов в качестве ингибиторов рекомбинантных человеческих МАО-А и МАО-Б ферментов. Профессор Я. Петцер (J. Petzer) отмечает, что в последнее время орто-дикарбонитрилы рассматриваются как привилегированные структуры для дизайна ингибиторов МАО [348]. Кроме того, установлено, что фталимиды, являются ингибиторами МАО, с большей селективностью по отношению к МАО-Б изоформе [210].

Результаты исследований по ингибированию МАО-А и MAO-Б синтезированными соединениями представлены в таблице 2.13, в этой же таблице для некоторых соединений приведены результаты докирования.

Проведенные исследования показали, что замещенные 3-хлориндол-5,6-дикарбонитрилы 2.42 (b, c) обладают сильным ингибирующим действием на МАО-А (IC50=0.004-0.121 мкм, IC50=0.014-0.001 мкм) и МАО-Б (IC50=0.020-0.006 мкм, IC50=0.017-0.003 мкм), но они не проявляют селективную избирательность для изоформ А и Б (SI=5.0, 1.2). 2-Фенил-3-хлорпироло[3,4-/]индол-

5,7-дион 2.46а (IC50=0.250-0.01 мкм МАО-А, IC50>100 МАО-Б, SI>400), 1-метокси-3-формил-2-(4-метоксифенил)-1Н-индол-5,6-дикарбонитрил 2.50c (IC50=0.147-0.033 мкм МАО-А, IC50>100 МАО-Б, SI>680), 1-метил-3-хлор-2-(4-метилфенил)-1Н-индол-5,6-дикарбонитрил 2.45b (IC50=0.129-0.013 мкм МАО-А, IC50>100 МАО-Б, SI>750), 1-метил-3-хлор-2-(тиофен-2-ил)-1Н-индол-5,6-дикарбонитрил 2.45d (IC50=0.035-0.007 мкм МАО-А, IC50>100 МАО-Б, SI>2800) селективно ингибируют МАО-А. Полученные данные позволяют сделать вывод о том, что, как правило, производные индол-5,6-дикарбонитрилов являются специфическими ингибиторами МАО-А.

Другие соединения, например, 3-бром- 2.59 и 3-формилпироло[3,4-/]индол-5,7-дионы 2.51 также проявляют высокий потенциал ингибирования МАО изоформ А и Б, но невысокую селективность. Введение заместителей по NH- и ОН-группам пироло[3,4-/]индол-5,7-дионов различного строения, вероятно, позволит существенно повысить селективность при ингибировании изо-форм А и Б. Данное предположение подтверждается тем фактом, что индолы с тиофеновым заместителем, например, 6-циклогексил-1-гидрокси-2-(тиофен-2-ил)пирроло[3,4-/]индол-5,7-дион 2.17h, склонны проявлять большее селективное ингибирование МАО-Б, а 1-метил-3-хлор-2-(тиофен-2-ил)-1Н-индол-5,6-дикарбонитрил 2.45d - селективен относительно МАО-А.

Важность цианогрупп и изоиндолдионного фрагмента подтверждается тем фактом, что их структурные аналоги - дикарбоновые кислоты - обладают слабыми ингибирующими свойствами МАО и в большинстве случаев IC50 >100 мкМ. Даже эфиры дикарбоновых кислот не показывают лучших результатов по ингибированию.

Из проведенных исследований можно сделать общий вывод о том, что 3-галоген- и 3-формилиндол-5,6-дикарбонитрилы и соответствующие пироло[3,4-/]индол-5,7-дионы являются перспективной стратегией для разработки МАО-А селективных ингибиторов. Наилучшие значения (в мкм) и селективность ингибирования МАО показали 1-метокси-3-формилиндол-2-(4-метоксифе-нил)индол-5,6-карбонитрил 2.50c и 3-хлор-2-фенилпирроло[3,4-/]индол-5,7-

дион 2.46а. Полученные результаты по ингибированию МАО сопоставимы или превосходят по значениям ингибирования МАО-А и МАО-Б известные препараты - толоксатон (Toloxatone, IC50 (МАО-А) 3,92 мкм), моклобемид (Moclobemide, IC50 (МАО-А) 0,19 мкм), и лазабемид (Lazabemide, IC50 (МАО-Б) 0,091 мкм). Вследствие выше сказанного соединения 2.50c и 2.46а можно рассматривать как соединения-лидеры при разработке лекарств.

Полученные in silico и in vitro результаты по ингибированиюя синтезированными индолами МАО изоформ А и Б хорошо коррелируются.

IC50 значения МАО ингибирования испытуемых соединений были измерены с помощью рекомбинантных человеческих МАО-А и МАО-Б ферментов, а так же Кинурамина (kynuramine, 3-(2-аминофенил)-3-оксопропанамин) - субстрата для обоих ферментов, который окисляется МАО А и Б с получением 4-гидроксихинолина (флуоресцентный метаболит), количество последнего измеряется с помощью флуоресцентной спектрометрии [349].

После измерения скорости окисления кинурамин в отсутствии и в присутствии испытуемого ингибитора (0.003-100 мкм) строятся кривые сигмои-дальной зависимости доза-эффект в трех экспериментах, из которых определяются величины IC50. Примеры сигмоидальной кривой доза-ответ приведен на рисунке 2.49. Так как значения IC50, ранее определенные для производных ин-дол-5,6-дикарбонитрила, были сделаны в одинаковых условиях, то возможно непосредственное сравнение полученных данных ингибирования, зафиксированных в разное время.

Обратимость МАО-А и МАО-В ингибирования соединения 2.42b (на всех графиках обозначен как 3с) представлена на рисунках 2.50 и 2.51, соответственно. Графики Lineweaver-Burk ингибирования MAO-A и МАО-В соединения 2.42b представлены на рисунках 2.52 и 2.53, соответственно.

Рисунок 2.49. Кривая зависимости доза-эффект для ингибирования МАО-А (незакрашенные фигуры) и МАО-Б (закрашенные фигуры) для соединений

2.9Ь (а) и 2.62Ь (б)

100-

75-

ГО

о.

50-

25-

0-

"Т

■ав

"Г

"Г

фв^ лр- ^

^ ^ ^

чке4' ъ0'

<ъ°

Рисунок 2.50. Обратимость МАО-А ингибирования 2.42Ь. Смесь МАО-А и 2.42Ь (при 4 х 1С50) инкубировали в течение 15 мин и затем диализовали в течение 24 ч. Оставшуюся активность фермента измеряли (2.42Ь-диализ). МАО-А

также инкубировали в отсутствие (без ингибитора-диализа) и в присутствии необратимого ингибитора, паргилина (Parg-dialyzed) и диализа. Для сравнения была также зарегистрирована остаточная МАО-А-активность недиализованных смесей с соединением 2.42Ь (2.42Ь-неалиализированная).

75-

ГО

СИ

50-

25-

V

—г

ч-дг-

v*4

л®*

0

Рисунок 2.51. Обратимость МАО-В ингибирования за 3 ч. Смесь MAO-B и 2.42b (при 4 х IC50) инкубировали в течение 15 мин и затем диализовали в течение 24 ч. Оставшуюся активность фермента измеряли (2.42Ь-диализ). MAO-B также инкубировали в отсутствие (без ингибитора-диализа) и в присутствии необратимого ингибитора, ^)-депренила (депри-диализ) и диализа. Для сравнения, остаточная активность MAO-B недиализованных смесей с соединением 2.42b также была зарегистрирована (2.42Ь-неалиализированная).

1/[S]

Рисунок 2.52. Графики Ыпе,№еауег-Вигк ингибирования МАО-А человеческого соединением 2.42Ь. Вставка представляет собой график наклонов графов Lineweaver-Burk по сравнению с концентрацией ингибитора.

1/[S]

Рисунок 2.53. Графики Lineweaver-Burk ингибирования MAO-B человеческого соединением 2.42b. Вставка представляет собой график наклонов графов Lineweaver-Burk по сравнению с концентрацией ингибитора.

Примечания к таблице:

1. IC5o (концентрация полумаксимального ингибирования) - показатель эффективности лиганда при ингибирующем биохимическом/биологическом взаимодействии. Показатель IC50 концентрации ЛС, необходимого для 50 % ингибирования тестовой реакции in vitro.

2. IC50. Все величины выражены как среднее ± стандартное отклонение (СО) от трех определений.

3. SI - избрательная селективность для МАО - А изоформы, задается как отношение IC50 (МАО-Б) / IC50 (МАО-А).

4. nd - не состыковался; - Нет вариантов для стыковки.

5. Значения энергий выше -30 ккал / моль (для этой оценочной функции) обычно не считаются значимой величиной.

Таблица 2.13

Результаты исследований синтезированных соединений с лучшими пока_зателями по ингибированию MAO_

№ N Структура IC50 МАО-А (^M±SD) IC50 МАО-Б (цМ ± SD) SI Prediction (kkal/mol)

MAO-A MAO-Б

1. 2.2a OH 6.92 ± 0.955 10.3 ± 1.83 1.5

2. 2.2b OH 1.14 ± 0.097 0.821 ± 0.035 0.72 -51.1

3. 2.2c NCvj--"^,--^ OH 1.84 ± 0.121 1.79 ± 0.473 0.97

4. 2.2d NXc^o OH 11.1 ± 0.865 >100 >9

5. 2.4c 0.661 ± 0.024 1.21 ± 0.080 1.8 -52.2

6. 2.10a hooc^^**^: v—^ OH 23.3 ± 4.14 56.2 ± 3.06 2.4 -48.0

7. 2.11c hzxo^ /O 19.0 ± 5.63 >100 >5. 3 -52.4

8. 2.12b O O /O 1.75 ± 0.106 0.581 ± 0.066 0.33 -54.3

9. 2.12d hNOXX^O O о 6.70 ± 0.606 3.75 ± 0.532 0.56

10. 2.13а O /O 1.24 ± 0.030 >100 >81 -55.7

11. 2.16c 5.51 ± 1.39 >100 >18

12. 2.26a н: У ][ tl y-V4Oo o 4.59 ± 0.199 1.42 ± 0.300 0.3 - -55,3

13. 2.26b o 4.05 ± 0.051 0.193 ± 0.028 0.05 -71,6 -54,0

14. 2.26d 2.22 ± 0.267 5.47 ± 0.385 2.5 -67,2 -54,5

15. 2.29a O OJ-''\J hnQM O OH 13.B i 1.4B 3.99 i G.B63 G.3 -62,G

1б. 2.29b O HN\XX/ O OH 2.2G i G.166 7.32 i G.2B9 З.З -бЗ,!

17. 2.29c HN^O^ 117 i бЗ 27.G i 1.42 G.2 -бЗ,7

1B. 2.30a OH 45.б i 4.54 13.5 i 3.1G 45.б -59,7 -

19. 2.30c HOOC^^^'^'N OH 21.б i 3.22 12.5 i 2.13 21.б -б5,3 -

2G. 2.33c NC^^ ^ G.B13 i G.GGB G.532 i G.G37 G.B -5B,B -53,3

21. 2.36d NCWW^ n^^^^N S OY O 2.GB i G.269 1.94 i G.4G1 G.9

22. 2.37a H,C NCy^^Tft /=\ O H'C4 O 41.9 i G.4BB З5.б i 7.G9 G.B -57,б -1G,1

23. 2.37c H3C CH3 3.57 i G.37G 9.B2 i G.149 2.7 -б2,9

24. 2.37d HjC,. a H'C4 O 3.17 i G.2B6 1.19 i G.1G7 G.4 -57,2 -12,3

25. 2.37e NC^^ " 22.2 i 3.512 7.97 i G.G1B G.4 nd nd

2б. 2.37g O—& 22.G i 4.19 19.1 i 2.52 G.9 nd nd

27. 2.40a NC^ OH 115 i 5б.5 б7.б i 3B.1 G.6 -59,G

2B. 2.40b NC^ OH >1GG 47.1 i 1.99 G.5 -12,5

29. 2.40c NC OH 15.7 i 1.22 25.1 i 2.3б 1.б -б5,2 17,9

30. 2.40d NC S OH 21.4 i 0.014 18.0 i 0.813 0.8 -58,0 17,б

31. 2.40e OH 17.9 i 0.311 13.9 i 0.б79 0.8 -б2,9

32. 2.40f YYVO OH 1б.б i 0.8бЗ 13.5 i 0.177 0.8 -11,8

33. 2.42a 0.121 i 0.017 0.144 i 0.022 1.2

34. 2.42b Cl 0.004 i 0.001 0.020 i 0.00б 5.0 -б9.9

35. 2.42c „Л^П^ \ 0.014 i 0.001 0.017 i 0.003 1.2 -70.8

Зб. 2.42d Cl NyyJ^ 0.118 i 0.017 1.27 i 0.151 10.8

37. 2.45a 0.142 i 0.022 >100 >700 -б8.2

38. 2.45b 0.129 i 0.013 > 100 >750 -б8.5

39. 2.45c 19.4 i 4.39 > 100 >5

40. 2.45d Cl NCy^-j^^^V -__ NC^*^ s 0.035 i 0.007 > 100 >2800 -71.2

41. 2.46a O Cl O H 0.250 i 0.099 >100 >400 -70.3

42. 2.50a N /O 0.522 i 0.0б7 >100 >192

43. 2.50b O H /=\ NC^^**^^ V-У /O 0.405 i 0.049 74.8 i 12.0 185 -бб.5

44. 2.50c O'V-н NC_____J ,=. NC ^^ Д 1-' x 0.147 i 0.033 >100 >б80 б9.7

45. 2.51a o N 0.529 i 0.018 2.31 i 0.375 4.4 -64,9

46. 2.5ХЬ o /o 0.184 i 0.038 1.29 i 0.289 7.0 5 -23,4

47. 2.51c o o o Jo 0.049 i 0.007 0.870 i 0.032 18 -70,1

48. 2.51d o. o /o 0.175 i 0.007 15.7 i 0.509 90 -63,4

49. 2.52c ^oн NCyVW^ /o 1.13 i 0.248 >100 >88 -65.8

50. 2.58a 3.48 i 0.854 11.9 i 0.555 3.4

51. 2.58Ь oн 2.19 i 0.250 2.86 i 0.341 1.3

52. 2.58c oн 0.726 i 0.093 1.52 i 0.151 2.1 -64.2

53. 2.59a o Br o oн 1.32 i 0.228 1.05 i 0.087 0.8 -60,3

54. 2.59Ь 0.458 i 0.016 0.734 i 0.039 1.6 -63,1

55. 2.59c 0.092 i 0.012 1.19 i 0.010 13 -65,6

56. 2.60Ь NC^ o^ >100 7.46 i 2.08 -59,5

57. 2.61c 0.040 i 0.008 0.605 i 0.079 15 -66,5

58. 2.62Ь o^B^ o o^ 0.023 i 0.008 0.178 i 0.026 7.7 nd nd

С целью поиска путей возможного практического применения синтезированных соединений, которые не прошли испытания как ингибиторы МАО, был осуществлен виртуальный скрининг с помощью программы PASS (http://www.pharmaexpert.ru/PASSOnline/). Полученные результаты представлены в таблице 2.14.

Таблица 2.14

Результаты скрининга некоторых синтезированных соединений с помо-

щью программы PASS.

O CîO 0,899 0,003 p38 MAP kinase inhibitor

0,672 0,005 Tumour necrosis factor alpha release inhibitor

0,682 0,019 Antiarthritic

0,892 0,003 p38 MAP kinase inhibitor

0,784 0,001 CYP4F2 inhibitor

0,650 0,022 Antiarthritic

yxiK) 0,944 0,002 p38 MAP kinase inhibitor

0,724 0,007 Protein kinase inhibitor

0,634 0,004 MAP kinase inhibitor

0,791 0,013 Antineoplastic

0,574 0,004 p38 MAP kinase inhibitor

0,557 0,006 Prostate cancer treatment

O 0,835 0,001 Polarisation stimulant

0,761 0,017 Antineoplastic

Oh 0,677 0,004 Prostate cancer treatment

"yX^oQ Oh 0,856 0,001 Polarisation stimulant

0,789 0,013 Antineoplastic

0,723 0,004 Prostate cancer treatment

oh CH3 0,827 0,019 Testosterone 17beta-dehydrogenase (NADP+) inhibitor

0,810 0,004 Fibrinolytic

0,817 0,017 Chlordecone reductase inhibitor

0,802 0,036 CYP2C12 substrate

0,726 0,015 Fibrinolytic

0,678 0,063 Testosterone 17beta-dehydrogenase (NADP+) inhibitor

0,796 0,004 Cytochrome P450 stimulant

0,740 0,020 Antineoplastic

0,689 0,006 Antineoplastic (breast cancer)

^^^^^ 1 0,633 0,038 Antineoplastic

0,627 0,035 Phosphatase inhibitor

0,650 0,067 CDP-glycerol glycerophosphotransferase inhibitor

Э&УЬ ^ OH 0,863 0,001 Polarisation stimulant

0,783 0,014 Anaphylatoxin receptor antagonist

0,692 0,020 Complement factor D inhibitor

O Cl n^NO^ 0,855 0,001 Polarisation stimulant

0,735 0,025 Membrane permeability inhibitor

0,699 0,038 Antiseborrheic

O ,,—4 tfuH O II \J> ^^^^^ OH 0,835 0,001 P 'olarisation stimulant

0,690 0,028 A »antineoplastic

По данным программы PASS ряд соединений показал различные виды биологической активности с вероятностю более 90 %, например, как ингибиторы p38 MAP киназ, соединения, обладающие противоопухолевыми свойствами и многе другое. Подтверждение этих свойств требует проведения соответствующих испытаний.

3 Экспериментальная часть 3.1 Методы анализа

Хроматография

Жидкостную хроматографию использовали для определения степени чистоты полученных соединений, ее проводили на приборе «Милихром-2» с УФ-детектором, длина волны 254 нм, неподвижная фаза - «Нуклеосил С-18» с размером зерен 5 мкм, размером колонки 2 x 64 мм., подвижная фаза ацетонитрил - вода (80 : 20) при скорости потока 70 мкл/мин.

ВЭЖХ/МС (LCMS) проводили для определения индивидуальности полученных соединений по хроматограмме и фиксируемому молекулярному иону на спектрометре Shimadzu 2020 LCMS с хроматографической колонкой (Synergi 2.5 цт Hydro-RP 100A HPLC Mercury Cartridge 20 х 2.0 mm), элюент ацетонитрил : вода (переменного состава в соответствии с градиентной программой элюирования); фотодетектор PDA (200-800 nm); режимы ионизации: ESI/ACPI.

Тонкослойная хроматография также использовалась для определения индивидуальности полученных соединений, ее проводили на пластинках Silufol 254 UV, с использованием, как правило, универсального элюента - смеси генксан: этилацетат: четыреххлористый углерод - 1:1:1 (% об.).

Спектроскопия

ИК-спектры записывали на приборе Фурье RX-1 Perkin Elmer с длиной волны 700-4000 cm-1. Анализируемые вещества находились в виде суспензии в вазелиновом масле. Отнесение полос поглощения проводили согласно имеющимся литературным данным.

Спектры ЯМР регистрировали на приборе "Bruker DRX-500" и "Bruker DRX-400" в растворах ДМСО^6 или CDCl3 при 30 °С. В качестве эталона для отсчёта химических сдвигов использовали сигналы остаточных протонов растворителя в спектрах ЯМР (55H 2.50 м.д.) или сигнал ДМСО^6 в спектрах

13

ЯМР С (55с 39.5 м.д.), в качестве маркера использовался тетраметилсилан.

Для съёмки двумерных спектров применялись стандартные методики фирмы Bruker. Время смешивания в NOESY-спектрах, составляло 0.3 сек.

Флуоресцентную спектрофотометрию проводили на флуоресцентном спектрофотометре Varian Cary Eclipse.

Масс-спектрометрия

Масс-спектры регистрировали на хромато-масс-спектрометре «FINNIGAN MAT.INCOS 50» при ионизационном напряжении электронов 70 эВ и температуре в камере ионизации 100 - 220 оС.

Масс-спектры высокого разрешения были измерены на спектрометре Bruker micrOTOF II maXis, использующем ионизацию электрораспылением [350] в режиме положительного иона (интерфейс капиллярного напряжения 4500 V).

Рентгеноструктурный анализ

Экспериментальные интенсивности отражений измеряли на дифракто-метре SMART APEX2 CCD (À(Mo-Ka)=0.71073Â графитовый монохроматор, ^-сканирование) при 100 °К. Обработку исходных массивов, измеренных ин-тенсивностей проводили по программе APEX2. Структуры расшифрованы прямым методом и уточнены полноматричным МНК в анизотропном приближении для неводородных атомов по F hki. Атомы водорода помещали в геометрически рассчитанные положения, и уточняли с использованием модели наездника (Uiso(H)=nUeq(C), где n=1.5 для атомов углерода метильных групп, n=1.2 для остальных атомов C. Расшифровку и уточнение структур проводили по программе SHELXTL. Рентгеноструктурный анализ проводился в аналитической лаборатории ИНЭОС РАН г. Москва.

Элементный анализ.

Проводился в аналитической лаборатории ИНЭОС РАН г. Москва на приборе Perkin Elmer 2400.

3.2 Исходные вещества

4-Бром-5-нитрофталонитрил (БНФН) 1.79 получали по методике [74]; 2-амино-1-гидроксииндол-5,6-дикарбонитрилы 1.82 - по методике [75]; бензо-фуран-5,6-дикарбонитрилы 1.212 - по методике [204]; 5-нитро-4-фенацилфталонитрилы 1.215, 1-гидрокси-2^-индол-5,6-дикарбонитрилы 2.2, 1-метокси-2^-индол-5,6-дикарбонитрилы 2.3 - по методике [205]; диметилами-новинилбензофураны 2.87 (b-d) - по методике [207]; орто-дикарбонитрилы 2.103 (a, b) - по методике [335].

Остальные вещества - коммерчески доступные, марки Ч, ЧДА или ХЧ отечественного производства или фирмы «Across».

Микросомы из клеток насекомых, содержащих рекомбинантные человеческие МАО-А и МАО-В (5 мг/мл) и кинурамин фирмы «Sigma-Aldrich».

3.3 Методики синтеза и идентификация полученных соединений Общая методика синтеза соединений 2.4 (a-d)

Суспензию соединения 1.215 (a-d) (6 ммоль) в ПФК (10 г) перемешивали при температуре 80-100 °С в течение 2-3 ч, затем охлаждали и тщательно размешивали с 50 - 100 г мелкоколотого льда. Выпавший осадок отфильтровывали и промывали водой, затем перекристаллизовыли из спирта.

5-Нитро-6-(2-оксо-2-фенилэтил)-Ш-изоиндол-1,3(2#)-дион 2.4a: Выход 79 %. Т.пл. 200-201 °C. ИК-спектр (v, cm-1): 3234 (NH), 1782, 1713, 1688 (C=O), 1597 (C=C), 1532 (NO2), 1353 (NO2). Масс-спектр (m/z, %): 310 [M]+ (1). HRMC, m/z: 333.0482 (вычислено для [M+Na]+ 333.0488). LCMS [M-1]-=309. Спектр ЯМР !H (ДМСО^6 5, м.д., J, Гц): 5.07 (с, 2H, CH2), 7.61 (т, 2H, Н-3', Н-5', J=7.8), 7.71 (т, 1H, Н-4', J=7.8), 8.07 (д, 2H, Н-2', Н-6', J=7.8), 8.10 (с, 1H, Н-7), 8.37 (с, 1H, Н-4), 11.78 (с, 1H, NH). Спектр ЯМР 13C (5, м.д.): 195.0 (C=O), 167.6 (N-C=O), 167.2 (N-C=O), 152.6, 137.3, 135.7, 135.6, 133.7, 132.6, 128.8 (2C), 128.3, 128.1 (2C). 119.1, 43.5. Найдено (%): C, 61.71; H, 3.19; N, 8.98. Ci6Hi0N2O5. Вычислено (%): C, 61.94; H, 3.25; N, 9.03.

5- [2-(4-Метилфенил)-2-оксоэтил] -6-нитро- Ш-изоиндол-1,3(2#)-дион 2.4b: Выход 51 %. Т.пл. 186-187 °C. ИК-спектр (v, cm-1): 3190 (NH), 1723, 1694, 1647(C=O), 1600 (C=C), 1534 (NO2), 1340 (NO2). HRMC, m/z: 347.0638 (вычислено для [M+Na]+ 347.0644). LCMS [M-1]- = 323. Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d 5, м.д., J/Гц): 2.42 (c, 3H, Me), 5.03 (c, 2H, CH2), 7.40 (д, 2H, Н-3', Н-5', J=8.1), 7.96 (д, 2H, Н-2', Н-6', J=8.1), 8. 08 (c, 1H, Н-7), 8.37 (c, 1H, Н-4), 11.75 (c, 1H, NH). Найдено (%): C, 62.69; H, 3.66; N, 8.59. Ci7Hi2N2O5. Вычислено (%): C, 62.96; H, 3.73; N, 8.64.

5-[2-(4-Метоксифенил)-2-оксоэтил]-6-нитро-Ш-изоиндол-1,3(2#)-дион 2.4c: Выход 40 %. Т.пл. 202-203 °C. ИК-спектр (v, cm-1): 3200 (NH), 1783, 1710, 1668 (C=O), 1617 (C=C), 1533 (NO2), 1338 (NO2). Macc-спектр (m/z, %): 340 [M]+ (1). HRMC, m/z: 363.0588 (вычислено для [M+Na]+ 363.0593). LCMS [M-1]-=339. Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d 5, м.д., J/Гц): 3.88 (c, 3H, OMe), 5.00 (c, 2H, CH2), 7.11 (д, 2H, Н-3', Н-5', J=8.9), 8.04 (д, 2H, Н-2', Н-6', J=8.9), 8.08 (c, 1H, Н-7), 8.36 (c, 1H, Н-4), 11.76 (c, 1H, NH).

5-Нитро-6-[2-оксо-2-(2-тиенил)этил]-1#-изоиндол-1,3(2#)-дион 2.4d: Выход 87 %. Т.пл. 187-188 °C. ИК-спектр (v, cm-1): 3167 (NH), 1737, 1723, 1670 (C=O), 1604 (C=C), 1530 (NO2), 1356 (NO2). Macc-спектр (m/z, %): 316 [M]+ (9), 268 (22), 111 (100). HRMC, m/z: 339.0046 (вычислено для [M+Na]+ 339.0052). Спектр ЯМР 1H (ДМСО-ё6 5, м.д., J/Гц): 5.00 (c, 2H, CH2), 7.34 (д.д, 1H, Н-4', J=3.9, 4.9), 8.10 (д.д, 1H, Н-5', J=1.0, 4.9), 8.10 (c, 1H, Н-7), 8.17 (д.д, 1H, Н-3', J=1.0, 3.9), 8.37 (c, 1H, Н-4), 11.77 (c, 1H, NH).

Общая методика синтеза кислот 2.5 (a-d).

6 Ммоль соединения 1.215 (а-d) в 5мл 85 %-ой серной кислоте нагревали при 80-100 °С в течение 20-36 ч, затем реакционную массу охлаждали, выливали в 50 мл воды со льдом. Выделившийся осадок отфильтровывали, тщательно промывали водой. Сушили на воздухе.

4-Нитро-5-(2-оксо-2-фенилэтил)бензол-1,2-дикарбоновая кислота 2.5а: Выход 90 %. Т.пл. 155-156 °C. ИК-спектр (v, cm-1): 3278 (OH), 1744, 1712,

1657 (C=O), 1594 (C=C), 1527,1349 (NO2). Спектр ЯМР !H (ДМСО-d6 5, м.д., J/Гц): 5.01 (с, 1H, CH2), 7,60 (т, 2H, Н-3', Н-5', J=7.8), 7.72 (т, 1H, Н-4', J=7.8), 7.88 (с, 1H, H-6), 8.07 (д, 2H, Н-2', Н-6', J=7.8), 8.41 (с, 1H, H-3), (2ОН в обмене). Спектр ЯМР 13C (5, м.д.): 195.5 (C=O), 167.7 (COO), 166.2 (COO), 149.1, 138.1, 136.0, 134.5, 133.8, 133.7, 131.4, 128.9, 128.2, 125.3, 43.7. Найдено (%): C, 58.26; H, 3.31; N, 4.20. Ci6HnNO7. Вычислено (%): C, 58.37; H, 3.37; N, 4.25.

4-[2-(4-Метилфенил)-2-оксоэтил]-5-нитробензол-1,2-дикарбоновая кислота 2.5b: Выход 82 %. Т.пл. 151-152 °C. ИК-спектр (v, ст-1): 3272 (OH), 1737, 1704, 1660 (C=O), 1605 (C=C), 1534 (NO2), 1334 (NO2). Масс-спектр (m/z, %): 343 [M]+ (1). Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6 5, м.д., J/Гц): 2.41(с, 3H, Me), 4.96 (с, 2H, CH2), 7.40 (д, 2H, Н-3', Н-5', J=8.1), 7.87 (с, 1H, Н-6), 7.97 (д, 2H, Н-2', Н-6', J=8.1), 8.40 (с, 1H, H-3), (2ОН в обмене). Спектр ЯМР 13C (5, м.д.): 194.8 (C=O), 167.6 (COO), 166.0 (COO), 149.0, 144.2, 137.9, 134.5, 133.5, 133.4, 131.2, 129.3 (2C), 128.2 (2C), 125.1, 43.0 (CH2), 21.1. Найдено (%): C, 59.32; H, 3.79; N, 4.06. C17H13NO7. Вычислено (%): C, 59.48; H, 3.82; N, 4.08.

4-[2-(4-Метоксифенил)-2-оксоэтил]-5-нитробензол-1,2-дикарбоновая кислота 2.5с: Выход 83 %. Т.пл. 154-155 °C. ИК (v, ст-1): 3183 (OH), 1724, 1695, 1648 (C=O), 1605 (C=C), 1540 (NO2), 1333 (NO2). Macc-спектр (m/z, %): 359 [M]+ (1). Спектр ЯМР 1H (ДМСО^6 5, м.д., J/Гц): 3.88 (с, 3H, OMe), 4.94 (с, 2H, CH2), 7.11 (д, 2H, Н-3', Н-5', J=8.9), 7.86 (с, 1H, Н-6), 8.05(д, 2H, Н-2', Н-6', J=8.9), 8.40 (с, 1H, H-3), (2ОН в обмене). Спектр ЯМР 13C (5, м.д.): 193.6 (C=O), 167.6 (COO), 166.1 (COO), 163.5 (C-OMe), 149.1, 137.9, 134.6, 133.5, 131.1, 130.5 (2C), 128.8, 125.1, 114.0 (2C), 55.5 (OMe), 42.8 (CH2). Найдено (%): C, 56.71; H, 3.59; N, 3.89. C17H13NO8. Вычислено (%): C, 56.83; H, 3.65; N, 3.90.

4-Нитро-5-[2-оксо-2-(2-тиенил)этил]-бензол-1,2-дикарбоновая кислота 2.5d: Выход 91 %. Т.пл. 148-149 °C. ИК-спектр (v, cm-1): 3167 (OH), 1737, 1702, 1642 (C=O), 1529 (NO2), 1356 (NO2). Macc-спектр (m/z, %): 335 [M]+ (1). Спектр ЯМР 1H (ДМСО^6 5, м.д., J/Гц): 4.95 (с, 2H, CH2), 7.33 (д.д, 1H, Н-4', J=3.8, 4.9), 7.89 (с, 1H, Н-6), 8.08 (д.д, 1H, Н-5', J=1.0, 4.9), 8.15 (д.д, 1H, Н-3', J=1.0, 3.8), 8.40 (с, 1H, H-3), (2ОН в обмене). ^ектр ЯМР 13С (5, м.д.): 188.2 (C=O),

167.5 (COO), 166.0 (COO), 149.0, 142.5, 137.9, 135.3, 134.0, 133.6, 133.5, 131.4, 128.8, 125.1, 43.2 (CH2). Найдено (%): 49.85; H, 2.66; N, 4.15. CMH9NO7S. Вычислено (%): C, 50.15; H, 2.71; N, 4.18.

Общая методика синтеза соединений 2.9 (a-d).

К раствору 3 ммоль SnCl2 в 2 мл HCl и 2 мл EtOH прибавляли 1 ммоль соединения 2.4 (а-d), реакционную смесь перемешивали в течение 1-1.5 ч при 4050 °С. Выпавший при охлаждении осадок отфильтровывали и перекристаллизо-вывали из EtOH.

1-Гидрокш-2-фенилпирроло[3,4-/]индол-5,7(Ш,6#)-дион 2.9a: Выход 61 %. Т.пл. 263-264 °C с разл. ИК-спектр (v, cm-1): 3405 (ОН), 3234 (NH), 1744, 1691 (C=O), 1604 (C=C). Масс-спектр (m/z, %): 278 [M]+ (34), 262 [M-16]+ (9), 44 (100). Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d 5, м.д., J/Гц): 6.98 (с, 1H, Н-3), 7.46 (т, 1H, Н-4', J=7.8), 7.54 (т, 2H, Н-3', Н-5', J=7.8), 7.78 (с, 1H, Н-8), 7.94 (д, 2H, Н-2', Н-6', J=7.8), 8.02 (с, 1H, Н-4), 11.06 (уш.с, 1H, NH), 11.91 (с, 1H, OH). Спектр ЯМР 13C (5, м.д.): 169.6 (N-C=O), 169.4 (N-C=O), 140.3, 136.7, 129.5, 128.7 (3C), 128.0 (2C), 126.3, 125.9, 124.2, 116.3, 104.3, 99.1. Найдено (%): C, 68.82; H, 3.51; N, 9.99. C16H10N2O3. Вычислено (%): C, 69.06; H, 3.62; N, 10.07.

1-Гидрокси-2-(4-метилфенил)пирроло[3,4-/]индол-5,7(1#,6#)-дион 2.9b: Выход 50 %. Т.пл. 244-245 °C с разл. ИК-спектр (v, cm-1): 3394 (ОН), 3190 (NH), 1604 (C=C). Масс-спектр (m/z, %): 292 [M]+ (55), 276 [M-16]+ (75), 205 (29), 125 (18), 111 (30), 97 (25), 85 (54), 69 (100). Спектр ЯМР 1H (ДМСО^ 5, м.д., J /Гц): 2.38 (с, 3H, Me), 6.94 (с, 1H, Н-3), 7.35 (д, 2H, Н-3', Н-5', J=8.1), 7.76 (с, 1H, Н-8), 7.84 (д, 2H, Н-2', Н-6', J=8.1), 7. 99 (с, 1H, Н-4), 11.06 (с, 1H, NH), 11.90 (c, 1H, OH). Найдено (%): C, 69.55; H, 4.09; N, 9.51. Ci7Hi3N2O3 Вычислено (%): C, 69.86; H, 4.14; N, 9.58.

1-Гидрокш-2-(4-метокшфенил)пирроло[3,4-/]индол-5,7(Ш,6#)-дион 2.9с: Выход 71%. Тпл. 251-253 °C с разл. Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d 5, м.д., J/Гц): 3.83 (с, 3H, OMe), 6.89 (с, 1 H, Н-3), 7.10 (д, 2Н, Н-3', Н-5', J=8.8), 7.74 (с, 1 H, Н-8), 7.89 (д, 2Н, Н-2', Н-6', J=8.8), 7.97 (с, 1 H, Н-4), 11.01 (с, 1H, NH),

11.85 (c, 1H, OH). Найдено (%): C, 66.04; H, 3.89; N, 9.05. C17H12N2O4. Вычислено (%): C, 66.23; H, 3.92; N, 9.09.

1-Гидрокш-2-(2-тиенил)пирроло[3,4-/]индол-5,7(Ш,6#)-дион 2.9d:

Выход 85 %. Т.пл. 240-241 °C с разл. ИК-спектр (v, cm-1): 3569 (OH), 3224 (NH), 1750, 1691, 1600 (C=C). Масс-спектр (m/z, %): 284 [M]+ (55). Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d 5, м.д., J/Гц): 7.05 (с, 1H, Н-3), 7.24 (т, 1H, Н-4', J=3.9, 4.9), 7.72 (с, 1H, Н-8), 7.74 (д.д, 1H, Н-5', J=1.0, 4.9), 7.83 (д.д, 1H, Н-3', J=1.0, 3.9), 7.97 (с, 1H, Н-4), 11.06 (с, 1H, NH), 12.21 (с, 1H, OH). Найдено (%): C, 59.05; H, 2.80; N, 9.81. Ci4H8N2O3S. Вычислено (%): C, 59.15; H, 2.84; N, 9.85.

Общая методика синтеза соединений 2.10 (a-d).

К раствору 3 ммоль SnCl2 в 2 мл HCl и 2 мл EtOH прибавляли 1 ммоль соединения 2.5 (а-d), реакционную смесь перемешивали в течение 1-1.5 ч при 4050 °С. Выпавший при охлаждении осадок отфильтровывали и перекристаллизо-вывали из ацетонитрила.

1-Гидрокси-2-фенил-1#-индол-5,6-дикарбоновая кислота 2.10a: Выход 73 %. Т.пл. 234-235 °C с разложением. ИК (v, ст-1): 3368 (OH), 1691 (C=O), 1603 (C=C). Масс-спектр (m/z, %): 279 [M-18]+ (49), 263 (38), 219 (15), 191 (54), 104 (17), 69 (41), 44 (100). Спектр ЯМР 1H (ДМСО^ 5, м.д., J/Гц): 6.83 (с, 1H, H-3), 7.44 (т, 1H, Н-4', J=7.7), 7.53 (д, 2H, Н-2', Н-6', J=7.7), 7.55 (т, 2H, Н-3', Н-5', J=7.7), 7.72 (с, 1H, Н-7), 7.93 (с, 1H, Н-4), 11.65 (с, 1H, OH), 12.78 (уш.с, 2H, OH). Найдено (%): C, 64.45; H, 3.67; N, 4.68. C16H11NO5. Вычислено (%): C, 64.65; H, 3.73; N, 4.71.

1-Гидрокси-2-(4-метилфенил)-1#-индол-5,6-дикарбоновая кислота 2.10b: Выход 71 %. Т.пл. 244-245 °C с разложением. ИК-спектр (v, ст-1): 3670 (OH), 1700, 1691 (C=O), 1604 (C=C). Масс-спектр (m/z, %): 311 [M]+ (4), 293 [M-18]+ (100), 277 (19), 276 (27), 249 (11), 221 (31), 205 (11), 204 (22). Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d 5, м.д., J/Гц): 2.37 (с, 3H, Me), 6.78 (с, 1H, H-3), 7.33 (д, 2H, Н-3', Н-5', J=8.1), 7.69 (с, 1H, Н-7), 7.81 (д, 2H, Н-2', Н-6', J=8.1), 7.89 (с, 1H, Н-4),

11.58 (c, 1H, OH), 12.71 (ушх, 2H, OH). Найдено (%): С, 65.42; H, 4.16; N, 4.47. C17H13NO5. Вычислено (%): С, 65.59; H, 4.21; N, 4.50.

1-Гидрокси-2-(4-метоксифенил)-1#-индол-5,6-дикарбоновая кислота 2.10c: Выход 80 %. Т.пл. 225-226 °C с разложением. ИК-спектр (v, cm-1): 3368 (OH), 1691 (C=O), 1607 (C=C). Macc-спектр (m/z, %): 327 [M]+ (16), 309 [M-18]+ (100), 293 (60), 293 (84), 221 (17), 220 (36 ), 177 (11). Спектр ЯМР 1H (ДМСО^ 5, м.д., J/Гц): 3.82 (c, H, OMe), 6.72 (c, 1H, Н-3), 7.08 (д, 2H, Н-3', Н-5', J=8.8), 7.68 (c, 1H, Н-7), 7.85 (д, 2H, Н-2', Н-6', J=8.8), 7.86 (c, 1H, Н-4), 11.55 (c, 1H, OH), 12.69 (ушх, 2H, OH). Спектр ЯМР 13C (5, м.д.): 169.6, 169.4, 159.5, 140.0, 134.4, 129.4 (2C), 126.2, 125.0, 123.5, 122.4, 121.3, 114.3 (2C), 109.4, 96.2, 55.4. Найдено (%): C, 62.26; H, 3.93; N, 4.25. C17H13NO6. Вычислено (%): C, 62.39; H, 4.00; N, 4.28.

1-Гидрокси-2-(2-тиенил)- 1#-индол-5,6-дикарбоновая кислота 2.10d:

Выход 83 %. Т.пл. 230-231 °C с разложением. ИК-спектр (v, cm-1): 3368 (OH), 1693 (C=O), 1608 (C=C). Macc-спектр (m/z, %): 285 [M-18]+ (100), 268 (45), 213 (20), 196 (56), 98 (15), 87 (10). Спектр ЯМР 1H (ДМСО^ 5, м.д., J/Гц): 6.89 (c, 1H, Н-3), 7.22 (т, 1H, Н-4', J=3.6, 5.0), 7.68 (c, 1H, Н-7), 7.70 (д, 1H, Н-5'-И, J=5.0), 7.78 (д, 1H, Н-3', J=3.6), 7.88 (c, 1H, Н-4), 11.91 (c, 1H, OH), 12.72 (ушх, 2H, OH). Спектр ЯМР 13C (5, м.д.): 169.5, 169.3, 134.4, 133.9, 130.8, 127.9, 127.8, 126.9, 126.5, 125.3, 123.5, 121.4, 109.4, 95.5. Найдено (%): C, 55.29; H, 2.91; N, 4.59. C14H9NO5S. Вычислено (%): C, 55.44; H, 2.99; N, 4.62.

Методика синтеза диметилового эфира 1-метокси-2-(4-метоксифенил)-1#-индол-5,6-дикарбоновой кислоты 2.11 c

К раствору 1 ммоль соединений 2.10с в 5 мл ДМФА прибавляли 3 ммоль (0.21 г) CH3I и 3 ммоль (0.414 г) K2CO3 и перемешивали при температуре 40 °С в течение 2 ч. Затем реакционную массу охлаждали, разбавляли 5 мл холодной воды, образовавшийся осадок 2.11с отфильтровывали, перекристаллизовывали из спирта и сушили на воздухе. Выход 80 %. Т.пл. 282-283 °C с разложением. ИК-спектр (v, cm-1): 1720 (C=O), 1604 (C=C), 1251 (C-O-C). Macc-спектр (m/z,

%): 369 [М]+ (62), 338 (100), 310 (16), 307 (17), 292 (14), 154 (11). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-ё6 5, м.д., У/Гц): 3.81 (с, 3Н, ОМе), 3.84(с, 6Н, 2 ОМе), 3.85 (с, 3Н, ОМе), 6.85 (с, 1Н, Н-3) 7.12 (д, 2Н, Н-3', Н-5', 7=8.8), 7.84 (д, 2Н, Н-2', Н-6', 7=8.8), 7.86 (с, 1Н, Н-7), 7.97 (с, 1Н, Н-4). Спектр ЯМР 13С (5, м.д.): 168.1, 168.0, 159.9, 139.0, 132.6, 128.9 (2С), 125.4, 124.5, 124.2, 122.0, 121.3, 114.6 (2С), 109.6, 97.9, 65.5, 55.3, 52.5, 52.4. Найдено (%): С, 64.96; Н, 5.13; К, 3.78. С20Н19КО6. Вычислено (%): С, 65.03; Н, 5.18; К, 3.79.

Общая методика синтеза соединений 2.12 (а^).

К раствору 1 ммоль соединений 2.9 (а^) в 5 мл ДМФА прибавляли 1.5 ммоль СН31 и 1.2 ммоль К2СО3 и перемешивали при температуре 30-40 °С в течение 2-4 ч. Затем реакционную массу охлаждали, разбавляли 5 мл холодной воды, образовавшийся осадок отфильтровывали, перекристаллизовывали из спирта и сушили на воздухе.

1-Метокси-2-фенилпирроло[3,4-/] индол-5,7(Ш,6#)-дион 2.1211: Выход 65 %. Т.пл. 234-235 °С. Спектр ЯМР !Н (ДМСО-ё6 5, м.д., 7 /Гц): 3.74 (с, 3Н, ОМе) 6.97 (с, 1Н, Н-3), 7.35 (т, 1Н, Н-4', .7=7.6), 7.48 (т, 2Н, Н-3', Н-5', .7=7.6), 7.87 (д, 2Н, Н-2', Н-6', 7=7.6), 7.92 (с, 1Н, Н-8), 8.02 (с, 1Н, Н-4), 11.01 (с, 1Н, Щ). Найдено (%): С, 69.74; Н, 4.11; К, 9.56. С^Н^^ Вычислено (%): С, 69.86; Н, 4.14; К, 9.58.

1-Метокси-2-(4-метилфенил)пирроло[3,4-/]ивдол-5,7(Ш,6#)-дион 2.12Ь: Выход 69 %. Т.пл. 240-242 °С. Спектр ЯМР !Н (ДМСО-ё6 5, м.д., 7 /Гц): 2.39 (с, 3 Н, Ме), 3.89 (с, 3Н, ОМе) 7.01 (с, 1Н, Н-3), 7.38 (д, 2Н, Н-3', Н-5', 7=8.3), 7.82 (д, 2Н, Н-2', Н-6', 7=8.3), 7.91 (с, 1Н, Н-8), 8.03 (с, 1Н, Н-4), 11.12 (с, 1Н, КН). Найдено (%): С, 70.34; Н, 4.56; К, 9.11. С^НиК^ Вычислено (%): С, 70.58; Н, 4.61; К, 9.15.

1-Метокси-2-(4-метикшфенил)пирроло[3,4-/]ивдол-5,7(1#,6#)-дион 2.12 с: Выход 71 %. Т.пл. 246-247 °С. Спектр ЯМР !Н (ДМСО-ё6 5, м.д., 7 /Гц): 3.69 (с, 3 Н, ОМе), 3.87 (с, 3Н, ОМе) 7.07 (с, 1Н, Н-3), 7.41 (д, 2Н, Н-3', Н-5', 7=8.8), 7.85 (д, 2Н, Н-2', Н-6', 7=8.8), 7.96 (с, 1Н, Н-8), 8.05 (с, 1Н, Н-4), 11.07 (с,

IH, NH). Найдено (%): C, 66.96; H, 4.36; N, 8.66. C18H14N2O4 Вычислено (%): C, 67.08; H, 4.38; N, 8.69.

1-Метокси-2-(2-тиенил)пирроло [3,4-/] индол-5,7( 1Н,6Н)-дион 2.12d:

Выход 73 %. Т.пл. 228-229 °C. ИК-спектр (v, cm-1): 1759, 1720, 1702 (C=O), 1604 (C=C), 1252 (C-OMe). Macc-спектр (m/z, %): 298 [M]+ (100), 267 (100), 223 (47), 196 (63), 111 (16), 98 (24). Спектр ЯМР 1H (ДМСО^ 5, м.д., J/Гц): 4.11 (c, 3H, OMe), 7.09 (с, 1H, Н-3), 7.27 (т, 1H, Н-4', J=3.7, 5.1), 7.80 (д.д, 1H, Н-5', J=1.2, 5.1), 7.82 (д.д, 1H, Н-3', J=1.2, 3.7), 7.93 (с, 1H, Н-4), 8.01 (с, 1H, Н-8),

II.13 (c, 1H, NH). Спектр ЯМР 13C (5, м.д.): 169.5 (N-C=O), 169.3 (N-C=O), 134.2, 133.6, 129.4, 128.6, 128.3, 127.5, 127.1, 126.6, 125.4, 116.4, 104.2, 98.4, 65.3 (OMe). Найдено (%): C, 60.11; H, 3.29; N, 9.32. C15H10N2O3S. Вычислено (%):C, 60.39; H, 3.38; N, 9.39.

Методика синтеза 6-метил-1-метокси-2-фенилпирроло[3,4-/]индол-

5,7(1Н,6Н)-диона 2.13a

К раствору 1 ммоль соединений 2.9a в 5 мл ДМФА прибавляли 3 ммоль (0.21 г) CH3I и 3 ммоль (0.414 г) K2CO3 и перемешивали при температуре 40 °С в течение 4 ч. Затем реакционную массу охлаждали, разбавляли 5 мл холодной воды, образовавшийся осадок отфильтровывали, перекристаллизовывали из спирта и сушили на воздухе. Выход 50 %. Т.пл. 193-194 °C. ИК-спектр (v, cm-1): 1759, 1720, 1702 (C=O), 1604 (C=C), 1252 (C-OMe). Macc-спектр (m/z, %): 306 [M]+ (100), 291 (12), 275 (54), 249 (12), 218 (24), 190 (52), 163 (14). Спектр ЯМР 1H (ДМСО-ё6 5, м.д., J/Гц): 3.31 (c, 3H, N-Me), 3.91 (c, 3H, OMe), 7.03 (c, 1H, Н-3), 7.50 (т, 1H, H-4', J=7.3), 7.57 (т, 2H, Н-3', Н-5', J=7.3), 7.91 (д, 2H, Н-2', Н-6', J=7.3), 7.93 (c, 1H, H-8), 8.03 (c, 1H, Н-4). Спектр ЯМР 13C (5, м.д.): 168.2 (N-C=O), 168.0 (N-C=O), 138.6, 134.5, 129.1, 129.0 (2C), 128.7, 127.3 (2C), 126.5, 125.6, 124.1, 116.6, 104.5, 100.3, 65.9 (OMe), 23.6 (NMe). Найдено (%): C, 70.28; H, 4.51; N, 9.09. C18H14N2O3. Вычислено (%): C, 70.58; H, 4.61; N, 9.15.

Общая методика синтеза соединений 2.14 (а^)

1 ммоль фталевой кислоты 2.5 (а^) нагревали в 3 мл уксусного ангидрида течение 2 ч при 80-100°С, затем реакционную массу охлаждали и разбавляли смесью гексан:четыреххлористый углерод = 10:1, выпавший осадок отфильтровывали и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

5-Нитро-6-(2-оксо-2-фенилэтил)-2-бензофуран-1,3-дион 2.14а: Выход 86 %. Т.пл. 109-110 °С. ИК-спектр (V, ст-1): 1846, 1781 (О=С-О-С=О), 1683 (С=О), 1540 (КО2), 1338 (КО2), 1276, 1022 (С-О).

5-[2-(4-Метилфенил)-2-оксоэтил]-6-нитро-2-бензофуран-1,3-дион 2.14 Ь: Выход 89 %. Т.пл. 111-112 °С. ИК-спектр (V, ст-1): 1859, 1776 (О=С-О-С=О), 1681 (С=О), 1552 (КО2), 1336 (Ш2), 1264, 1031 (С-О).

5-[2-(4-Метоксифенил)-2-оксоэтил]-6-нитро-2-бнзофуран-1,3-дион 2.14с: Выход 90 %. Т.пл. 113-114 °С. ИК-спектр (V, ст-1): 1852, 1786 (О=С-О-С=О), 1679 (С=О), 1542 (Ш2), 1335 (КО2), 1264, 1020 (С-О). Спектр ЯМР 1Н (СБС13-^ 5 м.д., 7/Гц): 3.93 (с, 3Н, ОМе), 4.89 (с, 2Н, СН2) 7.02 (д, 2Н, Н-3', Н-5'-Н, 7=8.8), 8.01 (д, 2Н, Н-2', Н-6', 7=8.8), 8.04 (с, 1Н, Н-4), 8.66 (с, 1Н, Н-7). Найдено (%): С, 59.69; Н, 3.21; К, 4.07. СпНпШу. Вычислено (%): С, 59.83; Н, 3.25; К, 4.10.

5-Нитро-6-[2-оксоэтил-2-(2-тиенил)]-2-бензофуран-1,3-дион 2.14d: Выход 84 %. Т.пл. 161-162 °С. ИК-спектр (V, ст-1): 1859, 1779 (О=С-О-С=О), 1655 (С=О), 1539 (КО2), 1324 (Ш2). Спектр ЯМР 1Н (СБСЬ-й? 5 м.д., 7/Гц): 4.87 (с, 2Н, СН2), 7.25 (д.д, 1Н, Н-4', 7=3.9, 5.0), 7.78 (д.д, 1Н, Н-5', 7=1.1, 5.0), 7.90 (д.д, 1Н, Н-3', 7=1.1, 3.9), 8.08 (с, 1Н, Н-4), 8.67 (с, 1Н, н-7). Найдено (%): С, 52.86; Н, 2.18; К, 4.39. СмНуШ^. Вычислено (%): С, 53.00; Н, 2.22; К, 4.41.

Общая методика синтеза соединений 2.16 (а-Ь)

1 Ммоль ангидрида 2.14 (а^) растворяли 2 мл в ледяной уксусной кислоте и прибавляли 1 ммоль амина 2.15 (а^), смесь нагревали при 100-120 °С в течение 2-4 ч, затем охлаждали и заливали 20 мл воды, выпавший осадок отфильтровывали, перекристаллизовывали из спирта.

2-Бензил-5-(2-оксоэтил-2-фенил)-6-нитро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион 2.16a: Выход 64 %. Т.пл. 91-93 °C. Macc-спектр (m/z, %): 400 [M]+ (0.5). LCMS [M-1]-=399. Спектр ЯМР 1H (ДМСО^ 5, м.д., J/Гц): 4.84 (c, 2H, СН2), 5.10 (c, 2H, СН2), 7.25-7.40 (м, 5H, Ph), 7.62 (т, 1H, H-4', J=7.6), 7.74 (т, 2H, H-3', H-5', J=7.6), 8.09 (д, 2H, H-2', H-6', J=7.6), 8.20 (c, 1H, H-4), 8.48 (c, 1H, H-7). Найдено (%): C, 68.79; H, 3.98; N, 6.97. C23H16N2O5. Вычислено (%): C, 69.00; H, 4.03; N, 7.00.

2-Бензил-5-[2-(4-метилфенил)-2-оксоэтил]-6-нитро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион 2.16b: Выход 60 %. Т.пл. 174-175 °C. ИК-спектр (v, cm-1): 1747 (O=C-N-C=O), 1677 (C=O), 1602 (Ar), 1538 (NO2), 1353 (NO2). Macc-спектр (m/z, %): 414 [M]+ (0.2). LCMS [M-1]-=413. Спектр ЯМР 1H (ДМСО^ 5, м.д., J/Гц) 5: 2.42 (c, 3H, CH3), 4.82 (c, 2H, CH2), 5.04 (c, 2H, CH2), 7.25-7.36 (м, 5H, Ph), 7.40 (д, 2H, H-3', H-5', J=8.0), 7.97 (д, 2H, H-2', H-6', J=8.0), 8.17 (c, 1H, H-4), 8.45 (c, 1H, H-7). Найдено (%): C, 69.38; H, 4.32; N, 6.72. C23HÄO5. Вычислено (%): C, 69.56; H, 4.38; N, 6.76.

2-Бензил-5-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-6-нитро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион 2.16c: Выход 63 %. Т.пл. 188-190 °C. ИК-спектр (v, cm-1): 1717 (O=C-N-C=O), 1680 (C=O), 1599 (Ar), 1537 (NO2), 1343 (NO2), 1264, 1028 (C-O). LCMS [M-1]-=429. Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d 5, м.д., J/Гц): 3.87 (c, 3H, OMe), 4.81 (c, 2H, CH2), 5.02 (c, 2H, CH2), 7.11(д, 2H, Н-3', Н-5', J=8.8,), 7.28 (т, 1H, Н-4", J=7.6), 7.32-7.36 (м, 4H, Ph), 8.05 (д, 2H, H-2', H-6', J=8.8), 8.16 (c, 1H, H-4), 8.44 (c, 1H, H-7). Спектр ЯМР 13C (5, м.д.): 193.2, 166.2, 165.8, 163.6, 152.8, 137.8, 136.1, 134.5, 131.5, 130.5 (2C), 128.7, 128.5, 128.5 (2C), 127.4, 127.4 (2C), 119.3, 114.0 (2C), 55.6, 43.1, 41.3. Найдено (%): C, 66.89; H, 4.17; N, 6.47. C24H18N2O6. Вычислено (%):C, 66.97; H, 4.22; N, 6.51.

2-Бензил-5-нитро-6-[2-оксоэтил-2-(2-тиенил)]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион 2.16d: Выход 68 %; Т.пл. 156-158 °C. ИК-спектр (v, cm-1): 1714 (O=C-N-C=O), 1663 (C=O), 1585 (Ar), 1533 (NO2), 1352 (NO2). Macc-спектр (m/z, %): 406 [M]+ (0.5). Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d 5, м.д., J/Гц): 4.82 (c, 2H, CH2), 5.02 (c, 2H, CH2), 7.28 (т, 1H, H-4", J=7.6), 7.32-7.36 (м, 5H, Ph, H-4'), 8.09 (д.д, 1H, H-5',

7=0.9, 4.9), 8.17 (д.д, 1Н, Н-3', 7=0.9, 3.8), 8.18 (с, 1Н, Н-7), 8.45 (с, 1Н, Н-4). Спектр ЯМР 13С (5, м.д.): 187.9, 166.1, 165.8, 152.6, 142.3, 136.7, 136.1, 135.5, 134.6, 134.1, 131.6, 128.8, 128.5, 128.5 (2С), 127.4, 127.3 (2С), 119.4, 43.5, 41.3. Найдено (%): С, 61.92; Н, 3.42; К, 6.86. Сг^^О^. Вычислено (%):С, 62.06;

H, 3.47; К, 6.89.

5-[2-(4-Метоксифенил)-2-оксоэтил]-6-нитро-2-фенил-1Н-изоиндол-

I,3(2Н)-дион 2.16е: Выход 62 %; Т.пл. 207-210 °С. ЬСМБ [М-1]-=415. спектр ЯМР !Н (ДМСО-ё6 5, м.д., 7/Гц): 3.88 (с, 3Н, ОМе), 5.05 (с, 2Н, СН2) 7.12 (д, 2Н, Н-3', Н-5', 7=8.80), 7.48 (д, 2Н, Н-2", Н-6", 7=7.6), 7.56 (т, 2Н, Н-3", Н-5", 7=7.6), 7.68 (т, 1Н, Н-4", 7=7.6), 8.06 (д, 2Н, Н-2', Н-6', 7=8.80), 8.23 (с, 1Н, Н-4), 8.52 (с, 1Н, Н-7). Найдено (%): С, 66.08; Н, 3.82; К, 6.69. С24Н18К2О6. Вычислено (%): С, 66.34; Н, 3.87; К, 6.73.

5-[2-(4-Метилфенил)-2-оксоэтил]-2-(3-метоксифенил)-6-нитро-1Н-изоиндол- 1,3(2Н)-дион 2.161: Выход 64 %; Т.пл. 212-214 °С. ЬСМБ [М-1]-=429. Спектр ЯМР (ДМСО-ё6 5, м.д., 7/Гц): 2.42 (с, 3Н, Ме), 3.79 (с, 3Н, ОМе), 5.07 (с, 2Н, СН2), 7.04-7.09 (м, 4Н, Ph), 7.41 (д, 1Н, Н-2", 7=8.1), 7.44 (т, 1Н, Н-5", 7=8.0), 7.98 (д, 2Н, Н-4", Н-6", 7=8.1), 8.23 (с, 1Н, Н-4), 8.52 (с, 1Н, Н-7). Найдено (%): С, 66.75; Н, 4.18; К, 6.47. С24Н18К2О6. Вычислено (%): С, 66.97; Н, 4.22; К, 6.51.

5-[2-(4-Метоксифенил)-2-оксоэтил]-6-нитро-2-циклогексил-1Н-изоиндол- 1,3(2Н)-дион 2.16g: Выход 67 %; Т.пл. 187-189 °С. ЬСМБ [М-1]-=421. Спектр ЯМР !Н (ДМСО-ё6 5, м.д., 7/Гц): 1.19 (уш. с, 1Н, С6Нц) 1.24-1.41 (м, 2Н, С6Нц), 1.65 (д, 1Н, С6Нц, 7=12.5), 1.70-1.88 (м, 4Н, С6Нц), 2.06 (д, 2Н, С6Нц, 7=11.5), 3.86 (с, 3Н, ОМе), 4.00 (т.т, 1Н, С6Нц, 7=3.6, 12.5), 5.00 (с, 2Н, СН2), 7.11 (д, 2Н, Н-3', Н-5', 7=8.6), 8.04 (д, 2Н, Н-2', Н-5', 7=8.6), 8.10 (с, 1Н, Н-7), 8.38 (с, 1Н, Н-4). Найдено (%): С, 65.14; Н, 5.19; К, 6.59. С23Н22К2О6. Вычислено (%): С, 65.39; Н, 5.25; К, 6.63.

5-Нитро-6-[2-оксоэтил-2-(2-тиенил)]-2-циклогексил-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион 2.16Ь: Выход 69 %; Т.пл. 167-169 °С с раз. ЬСМБ [М-1]-=397. Спектр ЯМР !Н (ДМСО-ё6 5, м.д., 7/Гц): 1.19 (т, 1Н, С6Н11, 7=12.4), 1.33 (кв, 2Н,

СбНп, 7=12.4), 1.65 (д, 1H, СбН„, 7=11.5), 1.79 (м, 4H, СбИ„), 2.05 (д.д, 2H, СбН„), 4.00 (т.т, 1Н, СбНп, 7=3.6, 12.4), 4.99 (c, 2Н, СН2), 7.33 (д.д, 1Н, Н-4', ,7=3.7, 4.9), 8.09 (д, 1Н, Н-5', 7=4.9), 8.12 (c, 1Н, Н-7), 8.16 (д, 1Н, Н-3', 7=3.7), 8.38 (c, 1Н, Н-4). Найдено (%): C, 60.07; Н, 4.50; N, 6.99. С20Н18^О^. Вычислено (%): С, 60.29; Н, 4.55; N, 7.03.

Общая методика синтеза соединений 2.17 (a-h)

К раствору 10 ммоль SnCl2 в 2 мл НС1 и 2 мл ЕЮН прибавляли 3 ммоль соединения 2.16 (а-h), реакционную смесь перемешивали в течение 1-1.5 ч при 40-50 °С. Выпавший при охлаждении осадок отфильтровывали и перекристал-лизовывали из ЕЮН.

6-Бензил-1-гидрокси-2-фенилпиролло[3,4-/]индол-5,7(1Н,6Н)-дион 2.17a: Выход 81 %. Т.пл. 252-254 °С. LCMS [M-1]-=366. Спектр ЯМР !Н (ДМСО-ё6 5, м.д., 7/Гц): 4.78 (с, 2Н, СН2) 7.01 (д, 1Н, Н-3, 7=0.6), 7.26-7.36 (м, 5Н, -CH2-Ph), 7.46 (т, 1Н, Н-4', 7=7.4), 7.54 (т, 2Н, Н-3', Н-5', 7=7.4), 7.86 (с, 1Н, Н-8), 7.95 (д, 2Н, Н-2', Н-6', 7=7.4), 8.10 (д, 1Н, Н-4, 7=0.6), 11.98 (с, 1Н, ОН). Найдено (%): С, 74.81; Н, 4.34; N, 7.56. С23НЛО3. Вычислено (%): С, 74.99; Н, 4.38; N, 7.60.

6-Бензил-1-гидрокси-2-(4-метилфенил)пиролло[3,4-/]индол-5,7(1Я,6Я)-дион 2.17b: Выход 76 %. Т.пл. 264-265 °С с разл. ИК-спектр (v, cm-3345 (ОН), 1747, 1678 (О=С-^С=О). LCMS [M-1]-=381. Спектр ЯМР !Н (ДМСО-ё6 5, м.д., 7/Гц): 2.38 (c, 3Н, СН3), 4.78 (c, 2Н, СН2), 6.96 (c, 1Н, Н-3), 7.25-7.36 (м, 5Н, Ph, Н-2', Н-4'), 7.83 (c, 1Н, Н-8), 7.85(д, 2Н, Н-3', Н-5', 7=8.05), 8.07 (c, 1Н, Н-4), 11.94 (c, 1Н, ОН). Найдено (%): С, 75.12; Н, 4.69; N, 7.29. C24Hl8N2O3. Вычислено (%): С, 75.38; Н, 4.74; N, 7.33.

6-Бензил-1-гидрокси-2-(4-метоксифенил)пиролло[3,4-/]индол-5,7(1Н,6Н)-дион 2.17c: Выход 41 %. Т.пл. 275-277°С. LCMS [M-1]-=397. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-ё6 5, м.д., 7/Гц): 3.85 (c, 3Н, ОМе), 4.80 (c, 2Н, СН2), 6.92 (c, 1Н, Н-3), 7.11 (д, 2Н, Н-3', Н-5', 7=8.5), 7.33-7.36 (м, 5Н, Ph), 7.83 (c, 1Н, Н-8), 7.92 (д, 2Н, Н-2', Н-6', 7=8.5), 8.06 (c, 1Н, Н-4), 11.93 (c, 1Н, ОН). Найдено

(%): C, 72.16; H, 4.51; N, 7.01. C21H18N2O4. Вычислено (%): C, 72.35; H, 4.55; N, 7.03.

6-Бензил-1-гидрокси-2-(тиенил)пиролло[3,4-/]индол-5,7(1Н,6Н)-дион 2.17d: Выход 79 %. Т.пл. > 300 °C. ИК-спектр (v, cm-1): 3389 (OH), 1746, 1667 (O=C-N-C=O), 1599 (Ar). LCMS [M-1]-=373. Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d 5, м.д., J/Гц): 4.77 (c, 2H, СН2), 7.06 (с, 1H, Н-3), 7.24 (д.д, 1H, Н-4', J=3.8, 5.1), 7.297.36 (м, 5H, Ph), 7.74 (д.д, 1H, Н-5', J=1.1, 5.1), 7.80 (c, 1H, H-8), 7.84 (д.д, 1H, Н-3', J=1.1, 3.8), 8.05 (c, 1H, H-4), 12.30 (c, 1H, OH). Найдено (%): C, 67.19; H, 3.72; N, 7.44. C21H14N2O3S. Вычислено (%): C, 67.37; H, 3.77; N, 7.48.

1-Гидрокси-2-(4-метилфенил)-6-фенилпиролло [3,4-/] индол-5,7(1Н,6Н)-дион 2.17e: Выход 72 %. Т.пл. > 300 °C. ИК-спектр (v, cm-1): 3517 (O-H), 1763, 1688 (O=C-N-C=O), 1601 (Ar), 1255(O-CH3). LCMS [M-1]-=383. Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d 5, м.д., J/Гц): 3.84 (c, 3H, Me), 6.95 (с, 1H, Н-3), 7.11 (д, 2H, Н-3', Н-5', J=8.8), 7.43(т, 1H, Н-4", J=7.4), 7.46 (д, 2H, Н-2", Н-6", J=7.4), 7.53 (т, 2H, Н-3", Н-5", J=7.4), 7.89 (c, 1H, H-8), 7.92 (д, 2H, Н-2', Н-6', J=8.8), 8.13 (c, 1H, H-4), 12.02 (c, 1H, OH). Найдено (%): C, 71.78; H, 4.17; N, 7.25. C23H16N2O4. Вычислено (%): C, 71.87; H, 4.20; N, 7.29.

1-Гидрокси-2-(4-метилфенил)-6-(3-метоксифенил)пиролло[3,4-/]индол-5,7(1Н,6Н)-дион 2.17f: Выход 69 %. Т.пл. > 300 °C. LCMS [M-1]-=397. Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d 5, м.д., J/Гц): 2.39 (c, 3H, Me), 3.79 (c, 3H, OMe), 7.00 (с, 1H, H-3), 7.01-7.09 (м, 4H, 3-OMe-C6H4), 7.36 (д, 2Н, Н-3', Н-5', J=8.1), 7.87 (д, 2H, Н-2', Н-6', J=8.1,), 7.90 (c, 1H, Н-8), 8.14 (с, 1H, Н-4), 11.99 (c, 1H, OH). Найдено (%): C, 72.21; H, 4.49; N, 7.00. C24H18N2O4. Вычислено (%): C, 72.35; H, 4.55; N, 7.03.

1-Гидрокси-2-(4-метоксифенил)-6-(циклогексил)пиролло[3,4-/]индол-5,7(1Н,6Н)-дион 2.17g: Выход 70 %. Т.пл. 160-161 °C. LCMS [M-1]-=389. Спектр ЯМР 1H (ДМСО-ё6 5, м.д., J/Гц): 1.19 (уш.т, 2H, С^п, J=12.7), 1.29 (уш.д, 3H, С^п, J=13.2), 1.36 (уш.д, 3H, С^п, J=13.2), 1.64 (ушх, 1H, С6Hll), 1.69 (д, 2H, С^п, J=12.7), 1.81 (д, 2H, С^п, J=12.7), 2.08 (д.д, 2H, С6Яц, J=3.4, 12.2), 2.15 (д.д, 2H, С^п, J=3.4, 12.5), 3.99 (т.т, 1H, С6^1, J=3.4, 12.5), 3.83 (c,

3Н, OMe), 6.88 (c, 1H, Н-3), 7.10 (д, 2Н, Н-3', Н-5', 7=8.8), 7.75 (c, 1Н, Н-8), 7.89 (д, 2Н, Н-2', Н-6', 7=8.8), 7.98 (с, 1Н, Н-4), 11.89 (c, 1Н, ОН). Найдено (%): С, 70.65; Н, 5.62; N, 7.15; О, 16.39. С23Н22^О4. Вычислено (%): С, 70.75; Н, 5.68; N, 7.17; О, 16.39.

1-Гидрокси-2-(тиенил)-6-циклогексилпиролло[3,4-/]индол-5,7(1Н,6Н)-дион 2.17h: Выход 40 %. Т.пл. 167-168 °С. LCMS [M-1]-=365. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-ё6 5, м.д., 7/Гц): 1.19 ( уш.т, 2H, С6НП, 7=12.7), 1.29 (уш.д, 3H, С6НП, 7=13.2), 1.36 (уш.д, 3H, С6Н11, 7=13.2), 1.64 (уш.с, 1H, С6Н11), 1.69 (д, 2H, С6Н11, 7=12.7), 1.81 (д, 2H, С6НП, 7=12.7), 2.08 (д.д, 2H, С6Н11, 7=3.4, 12.2), 2.15 (д.д, 2Н, С6Н11, 7=3.4, 12.5), 3.99 (т.т, 1Н, С6Н11, 7=3.4, 12.2), 7.04 (с, 1Н, Н-3), 7.24 (д.д, 1Н, Н-4', 7=3.7, 5.1), 7.73 (c, 1Н, Н-8), 7.74 (д.д, 1H, Н-5', 7=1.2, 5.1), 7.83 (д.д, 1H, Н-3', 7=1.2, 3.7), 7.99 (с, 1Н, Н-4Н), 12.23 (c, 1Н, ОН). Найдено (%): С, 65.41; Н, 4.89; N, 7.61. С20Н18^О^. Вычислено (%): С, 65.55; Н, 4.95; N, 7.64.

Общая методика синтеза соединений 2.21 (a, b).

К раствору 1 ммоль соединения 2.4 (a, b) в 5 мл ацетона прибавляли 1.1 ммоль 2-хлор-Аг-«-толилацетамида 2.20, 1.3 ммоль К2СО3 и 0.1 ммоль 18-краун-6 и кипятили с обратным холодильником в течение 18-24 ч. Затем реакционню смесь охлаждали, выливали в холодную воду и подкисляли 5 % раствором HCl, выпавший осадок смеси амидокислот 2.21 (a, b) изомер А и В фильтровали и сушили на воздухе.

2.21а: смесь структурных изомеров, соотношение A:B=2:1. Выход 84 %. LCMS-ESI- [М-1]-=474.

изомер А 4-Нитро-2-((2-оксо-2-(я-толиламино)этил)карбомоил)-5-(2-оксо-2-фенил-этил)бензойная кислота: Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-ё6 5, м.д., 7/Гц): 2.25 (c, 3Н, Me), 4.04 (д, 2Н, СН2, 7=5.6), 5.00 (с, 2Н, СН2), 7.12 (д, 2Н, Н-3", Н-5", 7=8.5), 7.54 (д, 2Н, Н-2', Н-6', 7=7.5), 7.60 (т, 2Н, Н-3', Н-5', 7=7.5), 7.71 (т. 1Н, Н-4, 7=7.5), 7.99 (с, 1Н, Н-6), 8.06 (д, 2Н, Н-2", Н-6", 7=8.5), 8.28 (с, 1Н, Н-3), 9.11 (т, 1Н, NH, 7=5.6), 9.83 (с, 1Н, NH), (ОН в обмене).

изомер В 5-Нитро-2-((2-оксо-2-(я-толиламино)этил)карбомоил)-4-(2-оксо-2-фенил-этил)бензойная кислота: Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-ё6 8, м.д., //Гц): 2.25 (с, 3Н, Ме), 4.01 (д, 2Н, СН2, /=5.6), 5.01 (с, 2Н, СН2), 7.12 (д, 2Н, Н-3", Н-5", /=8.5), 7.54 (д, 2Н, Н-2', Н-б', /=7.5), 7.60 (т, 2Н, Н-3', Н-5', /=7.5), 7.70 (с, 1Н, Н-6), 7.71 (т, 1Н, Н-4', /=7.5), 8.06 (д, 2Н, Н-2", Н-б", /=8.5), 8.52 (с, 1Н, Н-3), 9.03 (т, 1Н, КН, /=5.6), 9.74 (с, 1Н, КН), (ОН в обмене).

2.21Ь: смесь структурных изомеров, соотношение Л:Б=8:1. Выход 87 %. ИК спектр, V, ст-1: 3332 (ОН), 3126 (КН), 1773, 1711, 1657 (С=0), 1601 (С=С), 1531 (N02), 1334 (N02). ЬСМЗ-ЕБГ [М-1]-=488.

изомер А 4-Нитро-5-(2-оксо-2-(я-толил)этил)-2-((2-оксо-2-(я-толиламино)этил)кар-бомоил)бензойная кислота: Спектр ЯМР !Н (ДМСО-ёб 8, м.д., //Гц): 2.26 (с, 3Н, Ме), 2.42 (с, 3Н, Ме), 4.05 (д, 2Н, СН2, /=5.7), 4.97 (с, 2Н, СН2), 7.13 (д, 2Н, Н-3', Н-5', /=8.3), 7.40 (д, 2Н, Н-3", Н-5", /=8.0), 7.54 (д, 2Н, Н-2', Н-6', /=8.3), 7.97 (д, 2Н, Н-2", Н-6", /=8.0), 7.99 (с, 1Н, Н-6), 8.28 (с, 1Н, Н-3), 9.11 (т, 1Н, КН, /=5.7), 9.79 (с, 1Н, КН), 13.69 (уш. с, 1Н, ОН).

изомер В 5-Нитро-4-(2-оксо-2-(я-толил)этил)-2-((2-оксо-2-(я-толил-амино)этил)-карбомоил)бензойная кислота: Спектр ЯМР !Н (ДМСО-ё6 8, м.д., //Гц): 2.26 (с, 3Н, Ме), 2.42 (с, 3Н, Ме), 4.03 (д, 2Н, СН2, /=5.7), 4.99 (с, 2Н, СН2), 7.13 (д, 2Н, Н-3', Н-5', /=8.3), 7.40 (д, 2Н, Н-3", Н-5", /=8.0), 7.54 (д, 2Н, Н-2', Н-6', /=8.3), 7.71 (с, 1Н, Н-6), 7.97 (д, 2Н, Н-2", Н-6", /=8.0), 8.52 (с, 1Н, Н-3), 9.02 (т, 1Н, КН, /=5.7), 9.71 (с, 1Н, Ш), 13.69 (уш. с, 1Н, ОН).

Общая методика синтеза соединений 2.22 (а, Ь).

Раствор 1 ммоль смеси амидокислот 2.21 (а, Ь) в 2 мл уксусного ангидрида нагревали при 100 °С до полного растворения исходных веществ, перемешивали в течение 1 ч, затем охлаждали, заливали 5 мл воды, образующий осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из спирта.

2-(5-Нитро-1,3-диоксо-6-(2-оксо-2-фенилэтил)изоиндолин-2-ил)-Лг-(я-толил)ацетамид 2.22а: Выход 82 %) т.пл. > 400°С. ИК спектр, V, ст-1: 3240 (КН), 1780, 1715, 1688 (С=0), 1598 (С=С), 1533, 1354 (К02). ЬСМБ-ЕБГ [М-1]-

=456. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО^ 5, м.д., 7/Гц): 2.25 (с, 3Н, СН3), 4.47 (с, 2Н, СН2), 5.10 (с, 2Н, СН2), 7.12 (д, 2Н, Н-3", Н-5", 7=8.1), 7.43 (д, 2Н, Н-2", Н-6", 7=8.1), 7.61 (т, 2Н, Н-3', Н-5', 7=7.6), 7.72 (т, 1Н, Н-4', 7=7.6), 8.08 (д, 2Н, Н-2', Н-6', 7 7.6 Гц), 8.23 (с, 1Н, Н-7), 8.52 (с, 1Н, Н-4), 10.23 (с, 1Н, Щ). Найдено, (%): С 65.51; Н 4.13; N 9.14. C^H^N^. Вычислено, (%): С 65.64; Н 4.19; N 9.19.

2-(5-нитро-1,3-диоксо-6-(2-оксо-2-(я-толил)этил)изоиндолин-2-ил)-^-(я-толил)-ацетамид 2.22b: Выход 87 %) т.пл. > 400°С. ИК спектр, v, cm-1: 3236 (NH), 1781, 1712, 1687 (С=О), 1596 (С=С), 1535, 1352 (NO2). LCMS-ESI- [М-1]-=470. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО^ 5, м.д., 7/Гц): 2.25 (с, 3Н, СН3), 2.42 (с, 3Н, СН3), 4.47 (с, 2Н, СН2), 5.06 (с, 2Н, СН2), 7.12 (д, 2Н, Н-3", Н-5", 7=8.1), 7.41 (д, 2Н, Н-3', Н-5', 7=8.1), 7.43 (д, 2Н, Н-2", Н-6", 7=8.1), 7.97 (д, 2Н, Н-3', Н-5', 7=8.1), 8.22 (с, 1Н, Н-7), 8.51 (с, 1Н, Н-4), 10.23 (с, 1Н, NH). Найдено, (%): С 66.07; Н 4.41; N 8.87. С26Н21^О6. Вычислено, (%): С 66.24; Н 4.49; N 8.91. М 471.46.

Общая методика синтеза соединений 2.23 (a, b).

К раствору 3 ммоль SnC12 в 2 мл HCl и 2 мл ЕЮН прибавляли 1 ммоль соединения 2.22 (a, b), реакционную смесь перемешивали в течение 1-1.5 ч при 40-50 °С. Выпавший при охлаждении осадок отфильтровывали и перекристал-лизовывали из спирта.

2-(1-Гидрокси-5,7-диоксо-2-фенилпирроло[3,4-/]индол-6(1Н,5Н,7Н)-ил)-^-(«-толил)ацетамид 2.23а: Выход 69 %, т.пл. > 400°С. ИК спектр, v, cm-1: 3430 (ОН), 3248 (NH), 1760, 1685 (С=О), 1599(Ar). LCMS-ESI-[M-1]- =424. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-ё6 5, м.д., 7/Гц): 2.25 (с, 3Н, СН3), 4.42 (с, 2Н, СН2), 7.02 (с, 1Н, Н-3), 7.12 (д, 2Н, Н-3", Н-5", 7=8.1), 7.46 (д, 2Н, Н-2", Н-6", 7=8.1), 7.47 (т, 1Н, Н-4', 7=7.4), 7.55 (т, 2Н, Н-3', Н-5', 7=7.4), 7.89 (с, 1Н, Н-4), 7.96 (д, 2Н, Н-2', Н-6', 7=7.4), 8.13 (с, 1Н, Н-8), 10.23 (с, 1Н, NH), 11.99 (с, 1Н, ОН). Найдено, (%): С 70.39; Н 4.48; N 9.85. C^H^N^. Вычислено, (%): С 70.58; Н 4.50; N 9.88. М 425.43.

2-(1-Гидрокси-5,7-диоксо-2-(п-толил)пирроло[3,4-/]индол-6(1Я,5Я,7Я)-ил)-Д^-(«-толил)ацетамид 2.23Ь: Выход 76 %, т.пл. > 400°С. ИК спектр, V, ст-1: 3583 (ОН), 3263 (КН), 1758, 1698 (С=0), 1601, 1512 (Л). ЬСМ8-Е8Г[М-1]-=438. Спектр ЯМР !Н (ДМСО^ 8, м.д., //Гц): 2.25 (с, 3Н, СН3), 2.38 (с, 3Н, СН3), 4.41 (с, 2Н, СН2), 6.97 (с, 1Н, Н-3), 7.11 (д, 2Н, Н-3", Н-5", /=8.1), 7.35 (д, 2Н, Н-2", Н-6", /=8.1), 7.45 (д, 2Н, Н-3', Н-5', /=8.3), 7.86 (д, 2Н, Н-2', Н-6', /=8.3), 7.87 (с, 1Н, Н-4), 8.10 (с, 1Н, Н-8), 10.23 (с, 1Н, КН), 11.96 (уш. с, 1Н, 0Н). Найдено, (%): С 70.91; Н 4.79; К 9.52. С26Н21К304. Вычислено, (%): С 71.06; Н 4.82; К 9.56.

Методика синтеза 2-[1-метокси-2-(4-метоксифенил)-5,7-диоксо-5,7-дигидропирро-ло[3,4-/]индол-6(1Н)-ил]-Лг-(4-метилфенил)ацетамид 2.24

Метод А. К раствору 1 ммоль 1-метоксипирроло[3,4-/]индол-5,7-диона 2.12с в 8 мл ацетона прибавляли 1.1 ммоль 2-хлор-У-«-толилацетамида 2.20, 1.3 ммоль К2С03 и 0.1 ммоль 18-краун-6 и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем реакционню массу охлаждали, заливали водой, выпавший осадок отфильтровывали и сушили на воздухе.

Метод Б. К раствору 1 ммоль 1-метоксипирроло[3,4-/]индол-5,7-диона 2.12с в 5 мл ДМФА прибавляли 1.1 моль 2-хлор-Аг-«-толилацетамида 2.20 и 1.3 ммоль К2С03 и нагревали при 40 °С в течение 2 ч. Затем реакционню массу охлаждали, заливали водой, выпавший осадок отфильтровывали и сушили на воздухе.

Выход 78 % (метод А). Т.пл. > 400°С. ИК спектр (V, ст-1): 3281 (КН), 1764, 1709, 1665 (С=0), 1609, 1508, 1487 (С=С), 1203 (0СН3). ЬСМБ-ЕБГ [М-1]-=468. Спектр ЯМР !Н (ДМСО^ 8, м.д., //Гц): 2.25 (с, 3Н, СН3), 3.85 (с, 3Н, ОСН3), 3.91 (с, 3Н, ОСН3), 4.43 (с, 2Н, СН2), 6.99 (с, 1Н, Н-3), 7.11 (д, 2Н, Н-3", Н-5", /=8.0), 7.13 (д, 2Н, Н-2", Н-6", /=8.0), 7.35 (д, 2Н, Н-2', Н-6', /=8.5), 7.45 (д, 2Н, Н-3', Н-5', /=8.5), 7.89 (д, 2Н, Н-2', Н-6', /=8.1), 8.02 (с, 1Н, Н-4), 8.11 (с, 1Н, Н-8), 10.24 (с, 1Н, КН). Спектр ЯМР 13С, 8, м.д.: 20.4 (СН3), 54.5 (СН2), 55.3 (СН30), 65.8 (СН30), 99.3, 104.7, 114.6 (2С), 116.7, 119.1, 121.0, 124.0,

125.0, 127.0, 128.9 (2С), 129.1 (2С), 132.4, 134.5, 136.0, 139.1, 160.0 (С-О), 164.7 (С=О), 167.7 (С=О), 167.9 (С=О). Найдено, (%): С 68.94; Н 4.89; N 8.91. C27H23N3O5. Вычислено, (%): С 69.07; Н 4.94; N 8.95.

Общая методика синтеза соединений 2.25 (а-d), 2.26 (а-d), 2.27 (а, с).

К раствору 18 ммоль РОС13 в 3 мл ДМФА прибавляли 6 ммоль соединения 1.215 (а-d), 2.4 (а-d), 2.5 (а, с) и перемешивали при температуре 80-90 °С в течение 3 ч, затем реакционную массу охлаждали, выливали в холодный 5 %-ый раствор NaHCO3. Осадок отфильтровывали, тщательно промывали водой и перекристаллизовывали из EtOH. Сушили на воздухе.

4-[(ЕМ-Формил-2-хлор-2-фенилэтенил]-5-нитробензол-1,2-дикарбонитрил 2.25a: Выход 64 %. Т.пл. 129-130 °С. ИК-спектр (v, cm-1): 2240 (CN), 1678 (С=О), 1615 (С=С), 1532 (NO2), 1350 (NO2). Macc-спектр (m/z, %): 339 [M]+ (1), 337 [M]+ (8), 292 (17), 274 (32),), 228(21), 215 (28), 201 (23), 200 (21), 176 (20), 169 (22), 153 (54), 126 (62), 125 (92), 105 (100), 89 (29), 77 (69), 63 (36), 43 (42). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d 5, м.д., 7/Гц): Е -изомер 87 %, 7.64 (т, 2Н, Н-3', Н-5', 7=7.3), 7.67 (т, 1H, H-4', =7.3), 7.72 (д, 2H, H-2', Н-6', =7.3), 8.63 (с, 1Н, Н-3), 9.06 (c, 1Н, Н-6), 9.43 (c, 1Н, СОН). Z-изомер 13 %, 7.39 (м, 4Н, Н-2', Н-3', Н-5', Н-6'), 7.46 (т, 1Н, Н-4', 7=7.3), 8.04 (с, 1Н, Н-3), 8.93 (c, 1Н, Н-6), 10.30 (c, 1Н, СОН). Найдено (%): С, 60.20; Н, 2.28; N, 12.41. C17H18C1N3O3. Вычислено (%): С, 60.46; Н, 2.39; N, 12.44.

4-[(Е)-1-Формил-2-хлор-2-(4-метилфенил)этенил]-5-нитробензол-1,2-дикарбонитрил 2.25b: Выход 72 %. Т.пл. 167-168 °С. ИК-спектр (v, cm-1): 2239 (CN), 1665 (С=О), 1614 (С=С), 1586 (Ar), 1534 (NO2), 1351 (NO2). Macc-спектр (m/z, %): 353 [M]+ (1), 351 [M]+ (3), 322 [M-COH] (10), 288 (16), 215 (8), 167 (15), 139 (21), 119 (100), 91 (24). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d 5, м.д., 7/Гц): Е -изомер 90 %, 2.45 (c, 3H, Me), 7.42 (д, 2H, H-3', Н-5', 7=8.0), 7.60 (д, 2H, H-2', Н-6', 7=8.0), 8.57 (c, 1Н, Н-3), 9.02 (c, 1Н, Н-6), 9.42 (c, 1Н, СОН). Z -изомер 10 % 2.30 (c, 3H, Me), 7.18 (д, 2H, H-3', Н-5', 7=8.0), 7.28 (д, 2H, H-2', Н-6', 7=8.0),

8.04 (c, 1H, H-3), 8.91 (c, 1H, H-6), 10.27 (c, 1H, COH). Найдено (%): C, 61.20; H, 2.68; N, 11.89. Ci8Hi0ClN3O3. Вычислено (%): C, 61.46; H, 2.87; N, 11.95.

4-[(Е)-1-Формил-2-хлор-2-(4-метоксифенил)этенил]-5-нитробензол-1,2-дикарбонитрил 2.25c: Выход 66 %. Т.пл. 191-193 °C. ИК-спектр (v, cm-1): 2241 (CN), 1664 (C=O), 1600 (Ar). 1531, 1349 (NO2). Macc-спектр (m/z, %): 367 [M]+ (21), 338 [M-COH] (11), 303 (56), 294 (57), 259 (50), 251 (49), 233 (53), 215 (42), 202 (68), 189 (74), 165 (86), 169 (34), 155 (52), 142 (41), 135 (51), 119 (48), 107 (51), 92 (80), 76 (39), 64 (100). ЯМР 1Н (ДМСО-d 5, м.д., J/Гц): E -изомер > 98 %, 3.88 (c, 3H, OMe), 7.18 (д, 2H, H-3',H-5',J=8.7), 7.66 (д, 2H, H-2', H-6', J=8.7), 8.60 (c, 1H, H-3), 9.03 (c, 1H, H-6), 9.44 (c, 1H, COH). C^Kip ЯМР 13С (5, м.д.): 187.0, 162.4, 155.3, 150.0, 138.4, 134.4, 134.2, 132.4, 130.2, 125.9, 119.5, 116.8, 114.6, 55.7. Найдено (%): C, 58.52; H, 2.65; N, 11.34. C18H10ClN3O4. Вычислено (%): C, 58.79; H, 2.74; N, 11.43.

4-[(Е)-1-Формил-2-хлор-2-(тиофен-2-ил)этенил]-5-нитробензол-1,2-дикарбонитрил 2.25d: Выход 59 %. Т.пл. 158-160 °C. ИК-спектр (v, cm-1): 2241 (CN), 1666 (C=O), 1599 (Ar), 1536 (NO2), 1354 (NO2). Macc-спектр (m/z, %): 345 (2), 343 [M]+ (5), 314 [M-COH] (10), 308 (14), 298 (40), 280 (38), 270 (20), 249 (16), 235 (62), 221 (92), 209 (35), 194 (21), 189 (47), 180 (18), 169 (28), 161 (85), 159 (100), 133 (28), 132 (27), 126 (24), 113 (58), 111 (43), 95 (72), 69 (13). ^ектр ЯМР 1Н (ДМСО-ё6 5, м.д., J/Гц): E -изомер 81 %, 7.32 (д.д., 1H, H-4'J=3.2, 5.2), 7.78 (д, 1H, H-3', J=3.2), 8.17 (д, 1H, H-5', J=5.2), 8.58 (c, 1H, H-3), 9.02 (c, 1H, H-6), 9.71 (c, 1H, COH). Z-изомер 19 %, 7.14 (д.д., 1H, H-4', J=3.2, 5.2), 7.48 (д, 1H, H-3', J=3.2), 7.98 (д, 1H, H-5', J=5.2), 8.43 (c, 1H, H-3), 9.06 (c, 1H, H-6), 10.25 (с, 1H, COH). Найдено (%): C, 51.22; H, 1.68; N, 12.08. C15H6ClN3O3S. Вычислено (%): C, 52.41; H, 1.76; N, 12.22.

(Е)-3-Хлор-2-(6-нитро-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-3-фенилакрил-альдегид 2.26а: Выход 69 %. Т.пл. 162-163 °C. ИК-спектр (v, cm-1): 3234 (NH), 1736, 1670 (C=O), 1630 (C=C), 1588 (Ar), 1539, 1336(NO2). Масс-спектр (m/z, %): 313 [M-45]+ (6), 311 [M-45]+ (24), 293 (41), 275 (14), 203 (43), 188 (32), 174 (46), 163 (46), 153 (63), 125 (100), 77 (20). ^ектр ЯМР 1Н (ДМСО^ 5, м.д., J/Гц):

7.55-7.69 (м, 3Н, Ph), 7.74 (д.д, 2Н, Ph, 7=7.7), 8.21 (с, 1Н, Н-4), 8.49 (с, 1Н, Н-7), 9.45 (с, 1Н, СОН), 11.89 (с, 1Н, NH). Найдено (%): С, 57.15; Н, 2.52; N, 7.83. C17H9C1N2O5. Вычислено, %: С, 57.24; Н, 2.54; N, 7.85.

(Е)-3-Хлор-2-(6-нитро-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-3-(я-толил)акрил-альдегид 2.26b: Выход 73 %. Т.пл. 179-181. °С. ИК-спектр (v, cm-1): 3284 (NH), 1738, 1730, 1687 (С=О), 1630 (С=С), 1606 (Ar), 1537, 1341 (NO2). Масс-спектр (m/z, %): 372 [M]+ (1), 370 [M]+ (2), 317 [M-45]+ (5), 315 [M-45]+ (10), 307 (13), 203 (23), 190 (26), 188 (30), 167 (100), 139 (81), 119 (61), 91 (38). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-ё6 5, м.д., 7/Гц): 2.42 (с, 3Н, Me), 7.43 (д, 2Н, Н-3', Н-5', 7=8.0), 7.62 (д, 2Н, Н-2', Н-6', 7=8.0), 8.18 (с, 1Н, Н-4), 8.48 (с, 1Н, Н-7), 9.44 (с, 1Н, СОН), 11.87 (с, 1Н, NH). Найдено (%): С, 58.22; Н, 2.97; N, 7.53. C18H11C1N2O5. Вычислено, %: С, 58.31; Н, 2.99; N, 7.56.

(Е)-3-Хлор-3-(4-метоксифенил)-2-(6-нитро-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)акрилальдегид 2.26c: Выход 78 %. Т.пл. 185-186 °С. Масс-спектр (m/z (%): 386 [M]+ (1), 185 (20), 183 (20), 155 (34), 135 (100), 107 (16), 92 (32), 77 (63). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-ё6 5, м.д., 7/Гц): 3.89 (с, 3Н, OMe), 7.18 (д, 2Н, Н-3', Н-5', 7=8.5), 7.70 (д, 2Н, Н-2', Н-6', 7=8.5), 8.19 (с, 1Н, Н-4), 8.49 (с, 1Н, Н-7), 9.47 (с, 1Н, СОН), 11.91 (с, 1Н, NH). Спектр ЯМР 13С (ДМСО-d 5, м.д.): 56.0, 114.8 (2С), 114.9, 119.5, 126.6, 127.9, 132.8, 132.7 (2С), 134.3, 135.6, 136.2, 136.5, 152.2, 154.6, 162.4, 167.4, 167.7, 187.7. Найдено (%): С, 55.79; Н, 2.84; N, 7.21. C18H11C1N2O6. Вычислено, %: С, 55.90; Н, 2.87; N, 7.24.

(Е)-3-Хлор-2-(6-нитро-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-3-(тиофен-2-ил) акрилальдегид 2.26d: Выход 67 %. Т.пл. 144-145 °С. Масс-спектр (m/z , %): 319 [M-45]+ (5), 317 [M-45]+ (8), 289 (16), 161 (41), 159 (100), 111 (34). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d 5, м.д., 7/Гц): 7.39 (д.д, 1Н, Н-4', 7=3.7, 5.1), 7.76 (д.д, 1Н, Н-3', 7=1.2, 3.7), 8.13 (д, 1Н, Н-4, 57=0.5), 8.14 (д.д, 1Н, Н-5', 7=1.2, 5.1), 8.47 (д, 1Н, Н-7, 57=0.5), 9.71 (с, 1Н, СОН), 11.88 (с, 1Н, NH). Найдено (%): С, 49.54; Н, 1.93; N, 7.69. C15H7C1N2O5S, . Вычислено, %: С, 49.67; Н, 1.95; N, 7.72.

4-[(1Е)-1-Хлор-3-оксо-1-фенилпроп-1-ен-2-ил]-5-нитробензол-1,2-дикарбоновая кислота 2.27a: Выход 79 %. Т.пл. 136-138 °С. Масс-спектр (m/z

, %): 313 [М-С1-СОН]+ (6), 293 (26), 263 (28), 203 (45), 188 (25), 153 (79), 125 (82), 105 (100). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-ё6 5, м.д., У/Гц): 7.61-7.69 (м, 4Н, РИ), 7.74 (д, 2Н, РИ, .7=7.6), 8.20 (с, 1Н, Н-4), 8.49 (с, 1Н, Н-7), 9.44 (с, 1Н, СОН), 11.88 (уш. с, 2Н, СООН). Спектр ЯМР 13С (ДМСО^ 5, м.д.): 119.6, 127.8, 129.2, 129.4 (2С), 129.5, 130.5 (2С), 132.1, 134.5, 135.2, 136.6, 137.2, 138.6, 154.3, 167.4, 167.7, 187.7. Найдено (%): С, 54.21; Н, 2.65; К, 3.71. С^НюСШОу. Вычислено, %: С, 54.34; Н, 2.68; К, 3.73.

4-[(1£)-1-[хлор-1-(4-метоксифенил)-3-оксопроп-1-ен-2-ил]-5-нитробензол-1,2-дикарбоновая кислота 2.27с: Выход 60 %. Т.пл. 141-143 °С. Спектр ЯМР *Н (ДМСО-ё6 5, м.д., 7/Гц): 3.87 (с, 3Н, ОМе), 7.15 (д, 2Н, Н-3', Н-5', 7=8.8), 7.69 (д, 2Н, Н-2', Н-6', 7=8.8), 8.13 (с, 1Н, Н-4), 8.21 (с, 1Н, Н-7), 9.46 (с, 1Н, СОН), (2Н, СООН, в обмене). Найдено (%): С, 53.17; Н, 2.96; К, 3.43. С18Н12СШО8. Вычислено, %: С, 53.28; Н, 2.98; К, 3.45.

Общая методика синтеза соединений 2.28 (а-d), 2.29 (а-d), 2.30 (а, с).

К раствору 10 ммоль SnC12 в 2 мл НС1 и 2 мл EtOH прибавляли 3 ммоль соединения 2.25 (а-d), 2.26 (а-d), 2.27 (а, с), реакционную смесь перемешивали в течение 0.5-1 ч при 50 °С. Выпавший при охлаждении осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из EtOH.

3-Бензоил-1-гидрокси-1#-индол-5,6-дикарбонитрил 2.28a: Выход 53 %. Т.пл. 205-206 °С. ИК (v, cm-1): 3563 (ОН), 2227 (CN), 1667 (С=О), 1590 (Ar). Macc-спектр (m/z, %): 287 [M]+ (17), 271 [M-O]+ (5), 210 (18), 115 (25), 77 (100). ЯМР 1Н (ДМСО-d 5, м.д., 7/Гц): 7.58 (т, 2H, H-3', Н-5', 7=7.8), 7.68 (т, 1H, H-4', 7=7.8), 7.85 (д, 2H, H-2', Н-6', 7=7.8), 8.46 (c, 1Н, Н-4), 8.61 (c, 1Н, Н-2), 8.81 (c, 1Н, Н-7), 12.89 (c, 1Н, ОН). Найдено (%): С, 70.83; Н, 3.11; N, 14.58. C17H9N3O2. Вычислено (%): С, 71.08; Н, 3.16; N, 14.63.

1-Гидрокси-3-(4-метилбензоил)-1#-индол-5,6-дикарбонитрил 2.28b: Выход 79%, Т.пл. 272-273 °С. ИК-спектр (v, cm-1): 3561 (ОН), 2230 (CN), 1635 (С=О), 1585 (Ar). Macc-спектр (m/z, %): 301 (1), 285 [M-O]+ (6), 154 (11), 139 (15), 119 (100), 91 (97). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d 5, м.д., 7/Гц): 2.42 (c, 3Н, Me),

7.38 (д, 2H, H-3', H-5', J=8.0), 7.77 (д, 2H, H-2', H-6', J=8.0), 8.44 (c, 1H, H-4), 8.61 (c, 1H, H-2), 8.80 (c, 1H, H-7), 12.87 (c, 1H, OH). ^ектр ЯМР 13С (5, м.д.): 188.3, 142.5, 137.6, 136.1, 133.7, 129.3, 128.9, 128.5, 124.7, 117.1, 116.9, 116.8, 110.7, 107.5, 106.8, 21.2. Найдено (%): C, 71.53; H, 3.52; N, 13.88. C18H11N3O2. Вычислено (%): C, 71.75%; H, 3.68; N, 13.95.

1-Гидрокси-3-(4-метокшбешоил)-1#-индол-5,6-дикарбонитрил 2.28c: Выход 71 %. Т.пл. 291-293 °C. ИК-спектр (v, cm-1): 3582 (OH), 2230 (CN), 1631 (C=O), 1587 (Ar). Macc-отектр (m/z, %): 317 [M]+ (3), 301 [M-O]+ (100), 270 (24), 194 (84), 135 (86), 92 (39). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d 5, м.д., J/Гц): 3,87 (c, 3H, OMe), 7.10 (д, 2H, H-3', H-5', J=8.7), 7.87 (д, 2H, H-2', H-6', J=8.7), 8.44 (c, 1H, H-4), 8.62 (c, 1H, H-2), 8.77 (c, 1H, H-7), 12,86 (c, 1H, OH). ^ектр ЯМР 13С (5, м.д.): 187.2, 162.6. 137.2, 133.6, 131.1, 129.1, 128.6, 124.8, 117.2, 116.9, 116.6, 114.0, 110.8, 107.3, 106.6, 55.6. Найдено (%): C, 67.92; H, 3.32; N, 13.14. C18H11N3O3. Вычислено (%): C, 68.14; H, 3.49; N, 13.24.

1-Гидрокси-3-(2-тиенилкарбонил)-1#-индол-5,6-дикарбонитрил 2.28d: Выход 48 %. Т.пл. 234-235 °C. ИК-спектр (v, cm-1): 3568 (OH), 2238 (CN), 1654 (C=O), 1586 (Ar). Macc-спектр (m/z, %): 293 [M]+ (31), 276 [M-OH]+ (27), 111 (100). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО^ 5, м.д., J/Гц): 7.31 (д.д, 1H, H-4', J=3.9, 4.9), 8.06 (д.д, 1H, H-3', J=4.9, J=0.8), 8.07 (д.д, 1H, H-5', J=3.9, J=0.8), 8.45 (c, 1H, H-4), 8.79 (c, 1H, H-2), 8.99 (c, 1H, H-7), 12.93 (c, 1H, OH). Найдено (%): C, 61.32; H, 2.28; N, 17.24. C15H7N3O2S. Вычислено (%): C, 61.43; H, 2.41; N, 14.33.

3-Бензоил-1-гидроксипирроло[3,4-/]индол-5,7(7Л,6Я)-дион 2.29a: Выход 73 %. Т.пл. 291-293 °C. ИК-спектр (v/cm-1): 3140 (OH), 3122 (NH), 1757, 1700 (C=O), 1611 (Ar). Масс-спектр (m/z , %): 306 [M]+ (56), 290 [M-16]+ (82), 276 (35), 248 (41), 229 (44), 213 (100), 142 (24), 105 (43), 77 (22). ^ектр ЯМР 1Н (ДМСО-d 5, м.д., J/Гц): 7.57 (т, 2H, H-3', H-5', J=7.6), 7.66 (т, 1H, H-4', J=7.6), 7.85 (д, 2H, H-2', H-6', J=7.6), 7.88 (д, 1H, Н-4, J=0.7), 8.42 (с, 1H, H-2), 8.60 (д, 1H, Н-8, J=0.7), 11.30 (с, 1H, NH), 12.71 (с, 1H, OH). ^ектр ЯМР 13С (ДМСО-d 5, м.д.): 105.2, 111.2, 117.2, 126.5, 126.7, 127.8, 128.6 (4C), 131.9, 136.1, 136.3,

139.3, 169.0, 169.4, 189.0 (С=О). Найдено (%): С, 66.49; Н, 3.26; N, 9.13. C17H10N2O4. Вычислено, %: С, 66.67; Н, 3.29; N, 9.15.

1-гидрокси-3-(4-метилбензоил)пирроло[3,4-/]индол-5,7(7Н,6Н)-дион 2.29b: Выход 78 %. Т.пл. 222-223 °С. Масс-спектр (m/z, %): 320 [M]+ (100), 304 [M-16]+ (84), 229 (14), 213 (24). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО^ 5, м.д., 7/Гц): 2.42 (с, 3Н, Me), 7.38 (д, 2Н, Н-3', Н-5', 7=8.0), 7.76 (д, 2Н, Н-2', Н-6', 7=8.0), 7.87 (с, 1Н, Н-4), 8.40 (с, 1Н, Н-2), 8.59 (с, 1Н, Н-7), 11.27 (с, 1Н, NH), 12.67 (уш. с, 1Н, ОН). Спектр ЯМР 13С (ДМСО^ 5, м.д.): 21.2 (Me), 105.1, 111.4, 117.3, 126.5, 126.6, 127.8, 128.9 (2С), 129.2 (2С), 136.0, 136.1, 136.6, 142.1, 169.0 (NCO), 169.4 (NCO), 188.7 (С=О). Найдено (%): С, 67.38; Н, 3.75; N, 8.73. C18H12N2O4. Вычислено, %: С, 67.50; Н, 3.78; N, 8.75.

1-гидрокси-3-(4-метоксибензоил)пирроло[3,4-/]индол-5,7(7Н,6Н)-дион 2.29c: Выход 69 %. Т.пл. 269-271 °С. ИК-спектр (v/cm-1): 3192 (ОН, NH), 1760, 1716 (С=О), 1599 (Ar), 1253 (С-О-С). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО^ 5, м.д., 7/Гц): 3.87 (с, 3Н, OMe), 7.10 (д, 2Н, Н-3', Н-5', 7=8.8), 7.87 (д, 2Н, Н-2', Н-6', 7=8.8), 7.87 (с, 1Н, Н-4), 8.42 (с, 1Н, Н-2), 8.57 (с, 1Н, Н-7), 11.26 (с, 1Н, NH), 12.64 (уш. с, 1Н, ОН). Найдено, (%): 64.12; Н, 3.57; N, 8.29. C18H12N2O5. Вычислено, %: С, 64.29; Н, 3.60; N, 8.33.