Синтез и изучение производных 3-(индол-1-ил)малеинимидов и диазепинов[1,4], аннелированных с малеинимидным и индольными циклами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.10, кандидат химических наук Симонов, Александр Юрьевич

• Симонов, Александр Юрьевич
• кандидат химических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат химических наук Симонов, Александр Юрьевич

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. Методы синтеза

3,4-замещённых мал еинимидов

1.1 Введение

1.2. Метод Фол. Получение 3,4-замещённых малеинимидных

систем циклизацей ацетамидных и глиоксалевых производных

1.3. Метод внутримолекулярной циклизации

1.4. Метод синтеза 3-замещённых 4-гидроксималеинимидов

1.5. Метод поэтапного введения заместителей в малеинимидное ядро

1.6. Конденсация изоцианата, алкина и оксида углерода (II) с образованием малеинимидного ядра

1.7. Синтез 3,4-диарилмалеинимидов методом конденсации арилацетонитрилов

1.8. Метод синтеза 3,4-бис(индол-3-ил)- и 3-арил-4-(индол-3-ил)малеинимидов из соответствующих малеиновых ангидридов

1.9. Заключение

Глава II. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Синтез ключевых соединений - 3,4-бис(индол-1-ил)малеимидов, 3-ариламино, 3-алкиламино-, 3 -(индолин-1 -ил)-4-(индол-1 -ил)малеинимидов

60

2.2. Введение заместителей в положение 1 малеинимидного ядра 3-(индол-1-ил)-4-(индолин-1 -ил)малеинимида

2.3. Введение заместителей в положение 3 индольного ядра 3.4-бис(индол-1-ил)мал еинимидов, 3-арилалкиламино- и 3-(индолин-1-ил)-4-(индол-1-ил)малеинимидов

2.3.1. Формилирование

2.3.2. Аминометилирование 3-замещенных 4-(индол-1-ил)малеинимидов

66

2.3.3. Модификация диметиламинометиного фрагмента 3,4-бис(индол-1-ил)-малеинимида и 3-(индол-1 -ил)-4-(индолин-1 -ил)малеинимида

2.4. Синтез 3,4-бис(индол-1-ил)малеинимидов и 3-замещённых-4-(индол-1-ил)малеинимидов, содержащих остатки алканкарбоновых кислот или алканолов в индольном ядре и синтез на их основе структур содержащих макроциклический фрагмент

2.5. Разработка методов модификации 9Ь,10-дигидроиндол[г,7':4,5,6]-пиррол [3 ',4' :2,3 ] [ 1,4] диазепино [1,7-й] индол-1,3 (2#)дионов, индол[Г,7':4,5,6]пиррол[3',4':2,3][1,4]диазепино[1,7-£г]индол-1,3(2Я)дионов и их производных

2.5.1.Формилирование и дальнейшая структурная модификация формильной группы производных диазенина[ 1,4]

2.5.2.Аминометилирование производных диазепина[1,4]

2.5.3.Модификация по атому азота малеинимидного ядра производных диазепина[1,4]

2.5.4. Синтез диазепинов[1,4] из малеинимидных систем, содержащих 3-замещённые индольные фрагменты

Глава III. БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

ПОЛУЧЕННЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Глава IV. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Сокращённые обозначения заместителей и часто используемых

соединении

Рс1 кат. палладиевый катализатор

ЯТ комнатная температура

ДМСО диметилсульфоксид

ДМФА Ы,Ы-диметилформамид

ТГФ тетрагидрофуран

ТЭА триэтиламин

ДИЭА диизопропилэтиламин

кди карбонилдиимидазол

ТВБМ8С1 трет-бутилдиметилсилил хлорид

ТЕЮРБО трет-бутилдифенилсилил хлорид

ТВ АР тетра-бутиламмонияфторид

МбС1 метансульфонил хлорид (мезил хлорид)

ТФУ трифторуксусная кислота

М820 ангидрид метансульфоновой кислоты

п-ТСК п-толуолсульфоновая кислота

БМАР 4-(Ы,Ы-диметиламино)пиридин

СЬгС1 бензилхлорформат

ТЕ8Н триэтилсилилгидрид

Спектроскопические сокращения

8 химический сдвиг

с синглет

д дублет

дд дублет дублетов

дт дублет триплетов

т триплет

м мультиплет

Инд сигнал протонов индольного ядра или ароматической части

индолинового ядра С6Н4 сигнал протонов бензольного ядра

Другие сокращённые обозначения

IC50 концентрация соединения, вызывающая снижение активности

фермента на 50%

CDK1 (циклин зависимая киназа 1) Cyclin dependent kinase 1, киназа из

группы серин/треониновых протеинкиназ CaMKIIS Са-зависимоя протеин киназа, одна из трех форм киназ семейства

CaMKs (CaMKIIa, |3, и 8-формы) GSK3 протеинкиназа, участвующая в биосинтезе гликогена {Glikogen

synthase kinase 3), GSK3(3 ((3-форма) PKC(3 протеин киназа С. РКСа (а-форма), РКС|3 ((3-форма) VEGF-Rs семейство тирозиновых про теинкиназ участвующих в процессах регуляции ангиогенеза, включающие такие киназы как VEGF-R1, VEGF-R2, VEGF-R3 (vascular endothelial growth factor receptors) ITP ингибирование полимеризации тубулина {inhibition of tubulin

polymerization)

IVG ингибирование роста сосудов (inhibition of vessel growth)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и изучение производных 3-(индол-1-ил)малеинимидов и диазепинов[1,4], аннелированных с малеинимидным и индольными циклами»

ВВЕДЕНИЕ

Серин-треониновые и тирозиновые протеинкиназы - ферменты, участвующие в передаче сигналов от клеточной мембраны к ядру и аппарату генной транскрипции, играют ключевую роль в развитии основных заболеваний человека, включая различные виды опухолей, сердечнососудистые расстройства, диабет, шизофрению, нарушения иммунитета. Известны бактериальные киназы, которые обеспечивают образование бактериальных биопленок, поддержание толерантности и персистирования сложных популяций микроорганизмов. Таким образом, поиск новых ингибиторов протеинкиназ важен для борьбы с заболеваниями человека. Одним из перспективных классов химических соединений для поиска потенциальных ингибиторов протеинкиназ являются производные индол [2,3-а]пиррол[3,4-с]карбазола и структурно родственные им бис(индол-3-ил)малеинимиды. В 1977 году из природных источников выделен первый представитель этого класса соединений - антибиотик стауроспорин и было установлено его строение1.

В дальнейшем было выяснено, что многие природные соединения этого класса обладают противоопухолевой и другими ценными видами биологической активности. Ферментами-мишенями для этих веществ являются топоизомераза I и семейство ферментов протеинкиназ.

В настоящее время, судя по последним публикациям, основные усилия исследователей направлены на получение новых производных на основе 3,4-бис(индол-3-ил)малеинимида - т.е.соединений, в которых индольный цикл присоединен к малеимидному кольцу через атом углерода СЗ. Синтезированы разнообразные замещенные в индольном кольце производные, а также такие, в которых один индольный цикл замещен

другим гетероциклом (например, бензофураном или бензотиофеном) или арильными заместителями.

Первые индол[2,3-а]пиррол[3,4-с]карбазолы - стауроспорин и его

2 3

агликон К 252с, были выделены из З^ерЮтусез Згаигозрогет (рис. 1). Стауроспорин оказался высокоактивным ингибитором целого ряда протеинкиназ, включая протеин киназу С, однако его действие было низко селективным. Также был выделен ребеккамицин из ЫосагсНа aerocolonigenesй>, облающей способностью ингибировать фермент топоизомеразу I5'6.

Рисунок 1.Ингибиторы РКС и топоизомеразы I содержащие в своей структуре индол[2,3-а]пиррол[3,4-с]карбазол.

Это открытие послужило толчком к изучению соединений этого класса. Позже, из Агсупа Оепис1ша были выделены структуры содержащие индол[2,3-а]карбазольный хромофор - аркириафлавины А, В и С, а также бис(индол-3-ил)малеимиды - аркириарубины А, В и С родственные индол[2,3-а]пиррол[3,4-с]карбазолам. Аркириарубины и аркириафлавины являются ингибиторами РКС7,8 (рис. 2).

Аркириафлавин А. К1 = И2 = Н

Аркириарубин А. Р1 = Р2 = Н,

Аркириафлавин В. Р1 = ОН, Р2 = Н Аркириарубин В. Р1 = ОН, Р2 = Н Аркириафлавин С. = И2 = ОН Аркириарубин С. Р1 = Н2 = ОН

Рисунок 2. Аркириафлавины и аркириарубины.

Упрощение структуры стауроспосрина привело к получению серии производных 3,4-бис(индол-3-ил)малеинимида, ряд из которых используются в исследовательских целях как стандартные ингибиторы протеинкиназ (от В15-1 до В18-Х, рис. 3).

^ В15-1. Р = Ме ^ В18-111. Р = Н Р

Н

Вй-М. Р = 1МН2

В18ЛЛ11. Р = 8С(ЫН)МН2 В1Б-Х

Рисунок 3. Некоторые стандартные ингибиторы протеинкиназ на основе 3,4-бис(индол-3-ил)малеинимида.

Несмотря на обилие работ в указанной области некоторые направления поиска новых потенциальных ингибиторов протеинкиназ остаются неизученными. Настоящая работа посвящена разработке методов синтеза и изучению свойств практически неизученных 3,4-бис(индол-1-

ил)малеинимидов, отличающихся от описанных ранее 3,4-бис(индол-3-ил)малеинимидов способом сочленения индольного и малеинимидного фрагментов. Поэтому разработка методов синтеза и исследование свойств производных 3,4-бис(индол-1-ил)малеинимидов является актуальной задачей.

Цель работы заключалась в разработке методов модификации 3,4-бис(индол-1-ил)малеинимидов и их производных - диазепинов[1,4] (9Ь,10-дигидро-1Я-индоло[Г,7,:4,5,6]-пирроло[3',4':2,3][1,4]диазепино[1,7-д,]индоло-1,3(2/У)-дионов), по положениям 3 индольных ядер и в положению 1 малеинимидного ядра с целью получения биологически активных соединений содержащих функциональные группы.

Научная новизна и практическая ценность работы. Разработаны два метода введения заместителей, содержащих биологически важные функциональные группы, в молекулы 3,4-бис(индол-1-ил)малеинимидов, 3-арилтио-, 3-алкиламино, 3-(индолин-1-ил)-4-(индол-1-ил)малеинимидов: 1) основанные на введении заместителей в индольный фрагмент 3-замещённого-4-(индол-1-ил)малеинимида; 2) синтезом З-замещенных-4-(индол-1-ил)малеинимидов с использованием в качестве исходных веществ (индолин-З-ил)алкановых кислот или (индолин-З-ил)алканолов. Разработан метод получения аминометильных и формильных производных 3,4-бис(индол-1-ил)малеинимидов и диазепинов[1,4], а также методы их дальнейшей модификации. Разработан метод получения со-гидроксиалкоксиметильных производных 3,4-бис(индол-1-ил)малеинимидов, Найден новый метод получения диазепинов[1,4], основанный на внутримолекулярной конденсации кватернизованных солей 3-(3-диметиламинометилиндол-1 -ил)-4-(индолин-1 -ил)малеинимидов. Разработан метод синтеза макролактонов на основе полифункциональных производных 3-(индол-1-ил)-4-(индолин-1-ил)малеинимидов. Разработаны методы модификации диазепинов[1,4] аннелированных с индольным, индолиновым

9

и малеинимидным ядрами путём введения функциональных групп как в индольное ядро молекулы, так и по атому азота малеинимидного ядра. Получено более 145 новых производных 3-замещенных 4-(индол-1-ил)малеинимидов, 3,4-бис(индол-1-ил)малеинимида, а также диазепина[1,4], изучены их биологические свойства. Среди новых соединений обнаружены ингибиторы ряда протеинкиназ, а также вещества, предотвращающие развитие лекарственной устойчивости опухолевых клеток. Новые ингибиторы протеин киназ защищены двумя патентами РФ. Публикации и апробации работы. По теме диссертации опубликованы 4 статьи: одна в Химико-фармацевтическом журнале9, одна в журнале «Journal of Medicinal Chemistry»10, две в журнале «Известия Академии наук. Серия химическая»11,12. Подана одна заявка на патент Российской Федерации13, получен один патент Российской федерации14.

Основные результаты работы были представлены на конференциях: Конференция по гетероциклической химии «XXI European Colloquium on Heterocyclic Chemistry» (12-15 сентября 2004 года. Сопрон, Венгрия)15, Всеросийская научно-практической конференция молодых учёных и специалистов «Окружающая среда и здоровье» (19-22 мая 2005 года, г. Суздаль)16, Международная конференция «Advanced Science in Organic

i 7

Chemistry» (26-30 июня 2006 года, г. Судак, Украина) , Конференция «IV-th

Eurasian Meeting on Heterocyclic Chemistry», (27-31 августа 2006 года,

18

Салоники, Греция) , Всеросийская научно-практическая конференция молодых учёных и специалистов «Окружающая среда и здоровье» (29 мая - 1 июня 2007 года, г. Рязань)19, Конференция «V-th Eurasian Meeting on Heterocyclic Chemistry», (1-6 марта 2008 года, Кувейт)20, Всероссийская конференция по органической химии «RUSSIAN CONFERERENCE ON ORGANIC CHEMISTRY» (25-30 октября 2009 года, г. Москва)21, Международная конференции «Advanced Science in Organic Chemistry» (21-25 июня 2010 года, г. Мисхор, Украина) , Вторая международная конференция

10

«Новые направления в химии гетероциклических соединений» (25-30 апреля

23

2011 года, г. Железноводск) .

Структура и объём работы. Диссертация изложена на 197 страницах и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы и приложения.

Автор выражает глубокую признательность своему научному консультанту: д.х.н. проф. Преображенской М.Н. (ГУ НИИНА им. Г.Ф. Гаузе РАМН), а также всем сотрудникам, принимавшим участие в проведении исследований: д.х.н. проф. Щекотихину А.Е. к.х.н. Лузикову Ю.Н., д.х.н. Королёву A.M., к.х.н. Резниковой М.И., к.х.н. Деженковой Л.Г. (НИИНА им. Г.Ф. Гаузе РАМН), сотрудникам лаборатории Даниленко В.Н. (ИОГен им. Н. И. Вавилова РАН), д.б.н. Штилю A.A. (РОНЦ им. H.H. Блохина), с.н.с. Елизарову С.М. (Институт биохимии им. А.Н.Баха РАН).

Основные этапы работы были выполнены при финансовой поддержке грантов РФФИ: 06-03-32233, 10-03-00210-а, гранта Президента РФ НШ-5290-2010.4. а также Европейского сообщества в рамках программы «Protein Kinases, New Drug Targets for Post Genomic Era» (контракт № LSHB-CT-2004-503467). Государственный контракт с Минобрнауки РФ № 16.512.11.2198 и с Министерством торговли и промышленности № 11411.1008700.13.086.

Заключение диссертации по теме «Биоорганическая химия», Симонов, Александр Юрьевич

ВЫВОДЫ:

1. Разработаны методы синтеза 3,4-бис(индол-1-ил)малеинимидов, 3-арилтио-, 3-алкиламино, 3-(индолин-1-ил)- 4-(индол-1-ил)малеинимидов, содержащих в положении 3 индольного ядра функциональные группы (аминометил, формил, фрагменты алканкарбоновых кислот и алканолов). Для получения этих соединений разработаны два подхода - введение заместителей в индольное ядро 3-замещённого-4-(индол-1-ил)малеинимида аминометилированием и формилированием или синтез 3-замещенных-4-(индол-1-ил)малеинимидов с использованием в качестве исходных веществ (индолин-З-ил)алкановых кислот или (индолин-З-ил)алканолов.

2. Разработан метод введения со-гидроксиалкоксиметильных остатков в положение 3 индольного ядра молекул 3,4-бис(индол-1-ил)малеинимида и 3-(индол-1-ил)-4-(индолин-1-ил)малеинимида, основанный на замене кватернизованной диметиламино группы на остаток гликоля (меркаптоэтанола, этиленгликоля, 1,3-пропандиола, 1,4-бутандиола, диэтиленгликоля). Показаны возможности модификации концевой гидроксильной группы со-гидроксиалкоксиметильных производных 3,4-бис(индол-1-ил)малеинимида и 3-(индол-1-ил)-4-(индолин-1-ил)малеинимида.

3. Разработан метод синтеза макролактонов на основе полифункциональных производных 3-(индол-1-ил)-4-(индолин-1-ил)малеинимидов.

4. Найден новый метод синтеза диазепинов[1,4] аннелированных с индольным, индолиновым и малеинимидными ядрами, основанный на внутримолекулярной конденсации кватернизованных солей 3-(3-диметиламинометилиндол-1 -ил)-4-(индолин-1 -ил)малеинимидов.

5. Разработан метод модификации диазепинов[1,4], аннелированных с индольным, индолиновым и малеинимидным ядрами, путём введения функциональных групп как в индольное ядро молекулы так и по атому азота малеинимидного ядра.

6. Получено 147 новых производных 3,4-бис(индол-1-ил)малеинимида и 3 -(индол-1 -ил)-4-(индолин-1 -ил)малеинимида.

7. Скрининг новых производных 3,4-бис(индол-1-ил)малеинимида и 3-(индол-1-ил)-4-(индолин-1-ил)малеинимида выявил ингибиторы протеинкиназ, а также вещества, предотвращающие развитие лекарственной устойчивости опухолевых клеток.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Симонов, Александр Юрьевич, 2012 год

СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Omura S., Ywai Y., Hirano A., Nakagawa A., Awaya J., Tsuchiya H., Takahashi Y., Masuma R. A new alkaloid AM-2282 of Streptomyces origin. Taxonomy, fermentation, isolation and preliminary characterization. // J. Antibiot. 1977, V.30, p. 275-282.

2. Nakanishi S, Matsuda Y, Iwahashi K, Kase H. K-252b, с and d, potent inhibitors of protein kinase С from microbial origin. // J Antibiot. 1986, V. 39 (8), p. 1066-1071.

3. Pindur U.; Y.-S. Kim, F. Meharbani: Advances in indolo[2,3-a]carbazole chemistry: design and synthesis of protein kinase С and topoisomerase I inhibitors. // Curr. Med. Chem. 1999, V. 6. p. 29-68.

4. Goekjian P. G., Jirousek M. R. Protein kinase С in the treatment of desease: sygnal transduction pathways, inhibitors, and agents in development // Curr.Med.Chem. 1999, V. 6, p. 877-903.

5. Faul M. M., Sullivan K. A., Winneroski L. L. A General Approach to the Synthesis of Bisindolylmaleimides: Synthesis of Staurosporine Aglycone // Synthesis., 1995, p. 1511-1516.

6. S.A. Lakatosh, Y.N Luzikov, M.N. Preobrazhenskaya, Diazepines[l,4] annelated with indoline and maleimide from 3-(di)alkylamino-4-(indol-l-yl)maleimides: mechanism of rearrangement and cyclization, // Org. Biomol. Chem., 2003,1, p. 826-833.

7. C.A. Лакатош, А.Ю. Симонов, Ю. H. Лузиков и М.Н.Преображенская, Введение фармакофорных групп в бис(индол-1-ил) малеимиды и 6н-пирроло[3,4:2,3] [ 1,4]диазепиноиндоло[6,7,1 -hi]8,10(7Ь,9Ь)-дионов. // Хим. Фарм, журнал, 2006, Т. 40, №8, с. 435-440

8. Valery N. Danilenko, Alexander Y. Simonov, Sergey A. Lakatosh, Michael H. G. Kubbutat, Frank Totzke, Christoph Schachtele, Sergey M.

Elizarov, Olga В. Bekker, Svetlana S. Printsevskaya, Yuryi N. Luzikov, Marina I. Reznikova, Alexander A. Shtil, and Maria N. Preobrazhenskaya Search for Inhibitors of Bacterial and Human Protein Kinases among Derivatives of Diazepines[l,4] Annelated with Maleimide and Indole Cycles. // J. Med. Chem., 2008, V. 51 (24), p. 7731-7736

9. А. Ю. Симонов, С. А. Лакатош, Ю. H. Лузиков, M. И. Резникова, О. Ю.Сусова, А. А. Штиль, С. М. Елизаров, В. Н. Даниленко, M. Н. Преображенская, Синтез 4-замещенных 3-[3-(диалкиламинометил)индол-1-ил]малеинимидов и изучение их способности ингибировать протеинкиназу С-а, предотвращать развитие множественной лекарственной устойчивости опухолевых клеток и цитотоксичности. // Известия Академии наук. Серия химическая, 2008, № 9 с. 1-9.

10.А.Ю. Симонов, С.А. Лакатош, Ю.Н. Лузиков, М.И. Резникова, и М.Н. Преображенская, Реакции межмолекулярного и внутримолекулярного нуклеофильного замещения кватернизованных 3-диметиламинометильных производных 3,4-бис (индол-1-ил) малеинимида и 3-(индол-1-ил)-4-(индолин-1-ил) малеинимида Известия Академии наук. Серия химическая, 2010, №7, с. 1409-1417

11.А.Ю. Симонов, С.А. Лакатош, Г.Г. Чилов, М.Н. Преображенская. Заявка на патент РФ № 2009143963 4-(1-(4-(4-метоксифенилтио)-2,5-диоксо-2,5 -дигидро-1 Н-пирро-3 -ил)-1 Н-индол-3 -ил)бутил карбамимидотиоат, способ его получения и применения.

12.А.Ю. Симонов, С.А. Лакатош, О.Ю. Сусова, A.A. Штиль, С.М. Елизаров, В.Н. Даниленко, М.Н. Преображенская. Патент на изобретение РФ № 2388759 «Лекарственное средство на основе производных 4-замещенных 3-(3-диалкиламинометил-индол-1-ил)малеимидов.» Опубликовано: 10.05.2010

13.Lakatosh S.A, Simonov A.Y., and M.N. Preobrazhenskya., Synthesis of bis(indol-l-yl)maIeimides and related diazepines[l,4] modified at the position 3 of indole fragment. Book of Abstracts XXI European Colloquium on Heterocyclic Chemistry. Sopron, Hungary, September 1215, 2004, p 124

14.Лакатош С.А., Симонов А.Ю., Антипролиферативная активность некоторых производных и аналогов природных бис(арил)малеимидов., Материалы Всеросийской научно-практической конференции молодых учёных и специалистов «Окружающая среда и здоровье» (19-22 мая 2005 года, г. Суздаль), 526-527.

15.Симонов А. Ю., Лакатош С. А., Быков Е. Е., Преображенская М. Н., Изучение направления циклизации 3,4-дииндолилмалеимидов с заместителями в индольном ядре от характера и положения заместителей, Advanced Science in Organic Chemistry, Abstracts, (26-30 июня 2006 года, г. Судак, Украина), с. 152.

16.Simonov A. Yu., Lakatosh S. A., Bykov Е. Е., Preobrazhenskaya М. N., The direction of the cyclization of 3,4-bis(indol-l-yl)maleimides substituted in indole nuclei depending on the position and nature of substituent., IV-th Eurasian Meeting on Heterocyclic Chemistry, 2006 August 27-31, Thessaloniki, Greece., Book of abstracts., p. 322

17.Лакатош С. А., Симонов А. Ю., Преображенская M. H, Создание новых ингибиторов протеинкиназы С для преодоления лекарственной устойчивости инфекций и злокачественных опухолей, Материалы Всеросийской научно-практической конференции молодых учёных и специалистов «Окружающая среда и здоровье» (29 мая - 1 июня 2007 года, г. Рязань), Сборник тезисов докладов, с. 250-251.

18.A. Yu. Simonov, S. A. Lakatosh, М. N. Preobrazhenskaya, Synthesis and study of 4-substituted 3-(3-dialkylaminomethylindole-l-yl)maleimides,

inhibitors of protein kinases, IV-th Eurasian Meeting on Heterocyclic Chemistry, 2008 March 1-6, Kuwait, Book of abstracts., p. 134

19.А.Ю. Симонов, С.А. Лакатош, Ю.Н. Лузиков, М.И. Резникова, и М.Н. Преображенская, Взаимодействие кватернизованных 3-диметиламинометил производных 3,4-бис(индол-1-ил)малеинимида и 3-(индол-1-ил)-4-(индолин-1-ил)малеинимида с а,со-алкандиолами, Сборник тезисов докладов, (25-30 октября 2009, г. Москва), с. 386

20.А.Ю. Симонов, С.А. Лакатош, Ю.Н. Лузиков, М.И. Резникова, и М.Н. Преображенская, Реакции межмолекулярного и внутримолекулярного нуклеофильного замещения кватернизованных 3-диметиламинометильных производных 3,4-бис(индол-1-ил)-малеинимида и 3-(индол-1-ил)-4-(индолин-1-ил)малеинимида, Advanced Science in Organic Chemistry, CD-Abstracts, (21-25 июня

2010, г. Мисхор, Украина)

21.А.Ю. Симонов, С.А. Лакатош, Ю.Н. Лузиков, A.M. Королёв, М.И. Резникова и М.Н. Преображенская Синтез макроциклических структур на основе производных 3-(индол-1-ил)-4-(индолин-1-ил)малеинимидов. Вторая международная конференция «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (25-30 апреля

2011, г. Железноводск), Сборник тезисов докладов, с. 226.

22.Faul М. М., Winneroski L. L., Krumrich С. A., A new one Step Synthesis of maleimides., // Tetrahedron Lett. 40,1999, p. 1109-1112;

23.Faul M. M., Winneroski, L. L., Krumrich, C. A., A new, efficient method for the synthesis of bisindolylmaleimides., // J. Org. Chem. 1998, 63, p. 6053-6058.

24.Levy D.E., Wang D., Lu Q., Chen Z., Perumattam J., Xu Y., Liclicam A., Higaki. J., Dong H., Laney M., Mavunkel В., Dugar S., Aryl-indolil maleimides as inhibitors of CaMKII8. Part 1: SAR of the aryl region., // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008,18, p. 2390-2394.

25.Levy D.E., Wang D., Lu Q., Chen Z., Perumattam J., Xu Y., Liclicam A., Higaki. J., Dong H., Laney M., Mavunkel B., Dugar S., Aryl-indolil maleimides as inhibitors of CaMKIIS. Part 2: SAR of the amine tether., // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, p. 2395-2398.

26.Levy D.E., Wang D., Lu Q., Chen Z., Perumattam J., Xu Y., Liclicam A., Higaki. J., Dong H., Laney M., Mavunkel B., Dugar S., Aryl-indolil maleimides as inhibitors of CaMKII5. Part 3: Importence of the indole orientation., // Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 (2008) p. 2399-2403.

27.Engler T.A., Malhotra S., Burkholder T.P., Henry J.R., Mendel D., Porter W.J., Furnes K., Diefenbacher C., Marquart A., Reel J.K. Li Y., Clayton J., Cunningham B., McLean J., O'Toole J., Brozinick J., Hawkins E., Misener E., Briere D., Misener E., Briere D., Brier R.A., Wagner J.R., Campbell R.M., Anderson B.D., Vaughn R., Bennett D.B., Meier T.I. and Cook J.A., The development of potent and selective bisarylmaleimide GSK3 inhibitors., // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005,15, p. 899-903.

28.Zhang, H.-C.; Maryanoff, B.; Conway, B.; White, K.; Ye, H.; Hecker, L. R.;McComsey, D. F.; WO 2002046183, 2003.

29.Rima S. Al-awar, R. S.; Ray, J. E.; Hecker, K. A.; Sajan, J.;Huang, J.; Shih, C.; Brooks, H. B.; Spencer, C. D.;Watkins, S. A.; Schultz, R. M.; Considine, E. L.; Faul, M.M.; Sullivan, K. A.; Kolis, S. P.; Carr, M. A.; Zhang F., Preparation of novel aza-l,7-annulated indoles and their conversion to potent indolocarbazole kinase inhibitors., // Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004,14, 3925-3928.

30.Sanchez-Martinez, C.; Faul, M. M.; Shih, C.; Sullivan, K.A.; Grutsch, J.

L.; Cooper, J. T.; Kolis, S. P. J. Org. Chem. 68, 2003, p. 8008. 31.Sanchez-Martinez, C.; Shih, C.;Zhu, G.; Li, T.; Brooks, H. B.; Patel, B. K. R.; Schultz,R. M.; DeHahn, T. B.; Spencer, C. D.; Watkins, S. A.,et al. Studies on cyclin-dependent kinase inhibitors: indolo-[2,3-a]pyrrolo[3,4-

c]carbazoles versus bis-indolylmaleimides. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, p. 3841-3846;

32.Zhu G, Conner SE, Zhou X, Chan HK, Shih C, Engler TA, Al-awar RS, Brooks HB, Watkins SA, Spencer CD, Schultz RM, Dempsey JA, Considine EL, Patel BR, Ogg CA, Vasudevan V, Lytle ML. Synthesis of 1,7-annulated indoles and their applications in the studies of cyclin dependant kinase inhibitors. // Bioorg Med Chem Lett. 2004; 14, p. 30573061

33.Faul M. M.; Engler, T. A.; Sullivan, K. A.; Grutsch, J. L.;Clayton, M. T.; Martinelli, M. J.; Pawlak, J. M.;LeTourneau, M.; Coffey, D. S.; Pedersen, S. W.;Kolis, S. P.; Furness, K.; Malhotra, S.; Al-awar, R. S.; Ray, J. E. J. // Org. Chem. 2004, 69, 2967

34.Peifer C., Stoiber T., Unger E., Totzke F., Schächtele C., Marmé D., Brenk R., Klebe G., Schollmeyer D., Dannhardt G., Design, Synthesis, and Biological Evaluation of 3,4-Diarylmaleimides as Angiogenesis Inhibitors., // J. Med. Chem., 2006, 49 (4), p. 1271 -1281.

35.Le Wang, K. W. Woods, Qun Li, K. J. Barr, R. W. McCroskey, S. M. Hannick, L. Gherke, R. B. Credo, Yu-Hua Hui, K. Marsh, R. Warner, J. Y. Lee, N. ZielinskiMozng, D. Frost, S. H. Rosenberg, H. L. Sham, // J. Med. Chem., 2002, 45, p. 1698.

36.Creary X., Mehrsheikh-Mohammadi M. E., Captodative rate enhancements in the methylenecyclopropane rearrangement., // J. Org. Chem., 1986, 51, p. 264-2668.

37.Benzel N., Pevere V., Desmurs J. R., Wagner A., Moiskavski C., Mesyl guajakol: a versatile intermediate for the synthesis of 5-aminomethyl guajakol and related compounds., // Tetrahedron Lett, 2002, 43, p. 42814283.

38.Zang Z, Yang Z, Wong H., Zhu J, Meanwell N. A., Kadow J. F, Wang T, An effective procedure for the acylation of azamides at C-3, // J. Org. Chem, 2002, 67, p. 6226-6227.

39.Bray B. L., Mathies P. H. Naef R., Solas D. R. Tidwell T. T., Artis D. R, Muchowski J. M., N-(triisopropylsilyl)pyrrole. A progenitor "par excellence" of 3-substituted pyrroles. // J. Org. Chem., 1990, 55, p. 63176328.

40.Tholander J., Bergman J., Syntheses of 6,12-disubstituted 5,11-dihydroindolo[3,2-b]carbazoles, including 5,1 l-dihydroindolo[3,2-b]carbazole-6,12-dicarbaldehyde, an extremely efficient ligand for the TCDD (Ah) receptor, // Tetrahedron, 1999, 55, (43), p. 12577-12594.

41.Zhang H-C, Derian C. K., McComsey D. F, White K. B., Ye H, Hecker L. R, Li J, Addo M. F, Croll D, Eckardt A. J, Smith C. E, Li Q, Cheung W, Conway B. R, Emanuel S, Demarest K. T, Andrade-Gordon P, Damiano B. P, Maryanoff B. E, Novel Indolylindazolylmaleimides as Inhibitors of Protein Kinase C-a: Synthesis, Biological Activity, and Cardiovascular Safety. // J. Med. Chem., 2005, 48, p. 1725-1728.

42.Embi, N.; Rylatt, D. B.; Cohen, P. Glycogen synthase kinase-3 from rabbit skeletal muscle. Separation from cyclic-AMP-dependent protein kinase and Phosphorylase kinase. // Eur. J. Biochem. 1980, 107, p. 519 -523.

43.Woodgett, J. R. Molecular cloning and expression of glycogen synthase kinase-3/factor A. // EMBO J. 1990, 9, p. 2431-2438.

44.Zhang H-C, Ye H„ Conway B. R, Derian C. K, Addo M. F, Kuo G-H, Hecker L. R, Croll D. R, Li J, Westover L, Xu J. Z, Look R, Demarest K. T, Andrade-Gordon P, Damianoa B. P, Maryanoff B. E, 3-(7-Azaindolyl)-4-arylmaleimides as potent, selective inhibitors of glycogen synthase kinase-3. // Bioorg. Med. Chem. Lett, 2004,14, p. 3245-3250.

45.Zhang, H.-C.; White, K. B.; Ye, H.; McComsey, D. F.; Derian, C.K.;

Addo, M. F.; Andrade-Gordon, P.; Eckardt, A. J.; Conway,B. R.;

185

Westover, L.; Xu, J. Z.; Look, R.; Demarest, K. T.;Emanuel, S.; Maryanoff, B. E. Macrocyclic bisindolylmaleimides as inhibitors of protein kinase C and glycogen synthase kinase-3. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13, p. 3049-5053.

46.Tanaka M., Sagawa S., Hoshi J., Shimoma F., Yasue K., Ubukata M., Ikemoto T., Hase Y., Takahashi M., Sasase T., Ueda N., Matsushita M. and Inaba T., Synthesis, SAR studies, and pharmacological evaluation of 3-anilino-4-(3-indolyl) maleimides with conformationally restricted structure as orally bioavailable PKCb-selective inhibitors. // Bioorg. Med. Chem., 2006, 14, p. 5781-5794.

47.Speeter N. E., Anthony W. C., the action of oxalyl chloride on indoles: a new approach to tryptamines. //J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 6208.

48.Rooney C. S., Randall W. C., Streeter K. B., Ziegler C., Cragoe E. J., Schwam H., Michelson S. R., Williams H. W. R., Eichler E., Duggan D. E., Ulm E. H., Noll R. M., // J. Med. Chem. 1983, 26, p. 700.

49.Neel D. A., Jirousek M. R., McDonald J. H., Synthesis of bisindolylmaleimides using a palladium catalyzed cross-coupling reaction. // Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, p. 8

50.Bit R. A., Davis P. D., Elliott L. H., Harris, W., Hill C.H., Keech E., Kumar, H., Lawton G., Maw A., Nixon J. S., Vesey D. R., Wardsworth J., Wilkinson S. E., // J. Med. Chem., 1993, 36, p. 21.

51.Inoguchi T, Battan R, Handler H, Sportsman JR, Heath W, King GL, "Preferential elevation of protein kinase C isoform beta II and diacylglycerol levels in the aorta and heart of diabetic rats: differential reversibility to glycemic control by islet cell transplantation" // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1992, 89, p. 11059-11063

52.Inoguchi T, Xia P, Kunisaki M, Higashi S, Feener EP, King GL: Insulin's effect on protein kinase C and diacylglycerol induced by diabetes and glucose in vascular tissues. // Am. J. Physiol., 1994. 267, p. 369-379.

53.Bouissane L., Perez Sestelo J., Sarandeses L. A., Synthesis of 3,4-Disubstituted Maleimides by Selective Cross-Coupling Reactions Using Indium Organometallics. // Org. Lett., 2009, 11 (6), p. 1285-1288.

54.Miyaura N., Suzuki A., Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions of Organoboron Compounds., // Chem. Rev., 1995, 95, p. 2457-2483.

55.Suzuki A. Organoboranes in Organic Synthesis. // Hokkaido University, 2004.

56.Beletskaya I.P. Cheprakov A., Compr Cioordin Chem II. 2004, 9, 305.

57.Шорунов C.B. Краюшкин M.M. Стоянович Ф.М. Масахиро И., Удобный метод синтеза 3,4-диарил(гетероарил)малеинимидов и малеиновых ангидридов. // Журнал органической химии, 2006, Т. 42, №10, с. 1504-1511.

58.Cheng C-F., Lai Z-C., Lee Y-J., Total synthesis of (±)-camphorataimides and (±)-himanimides by NaBH4/Ni(OAc)2 or Zn/AcOH stereoselective reduction. // Tetrahedron, 2008, 64, p. 4347-4353.

59.Baag M. M., Argade N. P., Synthesis of Natural Cytotoxic Camphorataimides В and C. // Synthesis, 2006, p. 1005-1009.

60.S. G. Stewart, M. E. Polomska, R. W. Lim, A concise synthesis of maleic anhydride and maleimide natural products found in Antrodia camphorata, // Tetrahedron Lett., 2007, 48, p. 2241.

61.Mahboobi S., Eichhorn E., Popp A., Sellmer A., Elz S., Möllmann U., 3-Bromo-4-( 1H-3-indolyl)-2,5-dihydro-1 H-2,5-pyrroledione derivatives as new lead compounds for antibacterially active substances. // European Journal of Medicinal Chemistry, 2006, 41, p. 176-191.

62.Tanaka M., Ubukata M., Matsuo Т., Yasue K., Matsumoto K., Kajimoto Y., Ogo Т., Inaba Т., One-Step Synthesis of Heteroaromatic-Fused Pyrrolidines via Cyclopropane Ring-Opening Reaction: Application to the PKCß Inhibitor JTT-010., // Org. Lett., 2007, 9, (17), p. 3331 -3334.

63.Haval K. P., Argade N. P., General Strategy for the Synthesis of Natural and Unnatural Dialkylmaleic Anhydrides. // J. Org. Chem., 2008, 73, (17), p. 6936-6938.

64.Kuo, G.-H.; Prouty, C.; DeAngelis, A.; Shen, L.; O'Neill, D. J.; Shah, C.; Connolly, P. J.; Murray, W. V.; Conway, B. R.; Cheung, P.; Westover, L.; Xu, J. Z.; Look, R. A.; Demarest, K. T.; Emanuel, S.; Middleton, S. A.; Jolliffe, L.; Beavers, M. P.; Chen, X. "Synthesis and Discovery of Macrocyclic Polyoxygenated Bis-7-azaindolylmaleimides as a Novel Series of Potent and Highly Selective Glycogen Synthase Kinase-3 Inhibitors" // J. Med. Chem, 2003, 46, p. 4021-4031.

65.Kelly, T. A.; McNeil, D. W.; Rose, J. M.; David, E.; Shih, C.-K.; Grob, P. M. Novel non-nucleoside inhibitors of human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase. 6. 2-Indol-3-yland 2-azaindol-3-yl-dipyridodiazepinones. // J. Med. Chem. 1997,40, p. 2430-2433.

66.Fujita, M.; Oka, H.; Ogura, K. Palladium(0)/LiCl promoted crosscoupling reaction of (4-pyridyl)stannanes and aromatic bromides: easy access to poly-(4-pyridyl)-substituted aromatics. // Tetrahedron Lett. 1995, 36, p. 5247-5250.

67.Qing Ye, Ji Cao, Xinglu Zhou, Dan Lv, Qiaojun He, Bo Yang, Yongzhou Hu, Synthesis and evaluation of novel 7-azaindazolyl-indolyl-maleimide derivatives as antitumor agents and protein kinase C inhibitors, // Bioorg. Med. Chem, 2009, 17, p. 4763^1772.

68.Howard, M. R. // J. Org. Chem. 1972, 23, p. 3630.

69.Michel, G.; James, T. L.; Samuel, J. D. // J. Org. Chem. 1993, 58, p. 343. 70.Shirley D.A, Danzig M.J, Canter F.G, Substitution Reactions of 2- and

3-Methylthianaphthene. // J. Am. Chem. Soc. 1953, 75 (13), p. 3278-3280.

71.Steinkopf W, Poullson I, Herdey O, // Lieb. Ann. 1938, 536, 130.

72.Choi, D.-S.; Huang, S.; Huang, M.; Barnard, T. S.; Adams, R. D.;

Seminario, J. M.; Tour, J. M. Revised Structures of N-Substituted

188

Dibrominated Pyrrole Derivatives and Their Polymeric Products. Termaleimide Models With Low Optical Bandgaps. // J. Org. Chem., 1998, 63, p. 2646-2655.

73.В. 3. Ширинян, M. M. Краюшкин, JI. И. Беленький, Л. Г. Воронцова, 3. А. Старикова, А. Ю. Мартынкин, В. Л. Иванов, Б. М. Ужинов, Фотохромные дигетарилэтены. Новый подход к синтезу 3,4-бис(2,5-диметил-3-тиенил)фуран-2,5-диона как потенциального фотохрома. // Химия гетероциклических соединений, 2001, с. 81-88

74.Краюшкин М. М., Яровенко В. Н., Семенов С. Л., Ширинян В. 3., Мартынкин А. Ю., Ужинов Б. М. Фотохромные дигетарилэтены. Сообщение 16. Синтез 1,2-дигетарилэтенов на основе тиено[3.2-й]пирролов. //Ж. Орг. химии., 2002, № 9. с. 1386-1390.

75.Краюшкин М. М., Ширинян В. 3., Беленький Л. И., Шимкин А. А., Мартынкин А. Ю., Ужинов Б. М. Фотохромные дигетарилэтены. Сообщение 17. Новый синтез фотохромных N-алкилдитиенилмалеинимидов. // Ж. Орг. химии, 2002. № 9. с. 13901393.

76.Краюшкин М.М., Синтез фотохромных дигетарилэтенов. // Химия гетероциклических соединений, 2001. с. 19-40.

77.Kobotake, S. and Irie, М., Annu. Rep. Prog. Chem. C, 2003, vol. 99, p. 277.

78.Pews-Davtyan A., Tillack A., Ortinau S., Rolfs A., Beller M., Efficient palladium-catalyzed synthesis of 3-aryl-4-indolylmaleimides., // Org. Biomol. Chem., 2008, 6, p. 992-997.

79.A. J. Suzuki, J. Organomet. Chem., 1999, 576, p. 147-168.

80.Teruyuki K., Masato N., Yasuyuki U., Kenji W., and Take-aki M., Ruthenium-catalyzed [2 + 2 + 1] Cocyclization of Isocyanates, Alkynes, and CO Enables the Rapid Synthesis of Polysubstituted Maleimides., // J. Am. Chem. Soc., 2006, 128 (46), 14816-14817.

81.Peifer C, Selig R., Kinkel K., Ott D., Totzke F., Schachtele C., Heidenreich R., Rocken M., Schollmeyer D., Laufer S., Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Novel 3-Aryl-4-(lH-indole-3yl)-l,5-dihydro-2H-pyrrole-2-ones as Vascular Endothelial Growth Factor Receptor (VEGF-R) Inhibitors., // J. Med. Chem. 2008, 51, p. 3814-3824.

82.Yeh, H.-C., Wu, W.-C., Chen, C.-T., The colourful fluorescence from ready - synthesized 3,4-diaryl-substituted maleimide fluorophores.,//. Chem. Commun., 2003, 404-405.

83.Peter D. Davis,Rino A. Bit and Stephen A. Hurst, A convenient synthesis of bisindolyl- and indolylaryl maleic anhydrides, // Tetrahedron Lett., 1990, V. 31, (16), p. 2353-2356.

84.Ciamician G. L., Silber P., Ueber einige Derivate des Succinimids. // Chem. Ber., 1884, V. 17, p. 553-557.

85.A. Gueiffier, M. Lhassani, A. Elhakmaoui, R. Snoeck, A. Graciela, O. Chavignon, J. Teulade, A. Kerbal, E. Essassi, J. Debouzy, M. Witvrouw, Y. Blache, J. Balzarini, E. De Clercq and J. Chapat, Synthesis of Acyclo-C-nucleosides in the Imidazo[l,2-a]pyridine and Pyrimidine Series as Antiviral Agents. // J. Med. Chem., 1996, 39 (14), p. 2856-2859.

86.Hirose T., Sunazuka T., Yamamoto D., Kojima N., Shirahata T., Harigaya Y., Kuwajima I., Ömura S., Determination of the absolute stereochemistry and asymmetric total synthesis of madindolines A and B: a practical improvement to a second-generation approach from the first-generation. // Tetrahedron, 2005, .61 (25), p. 6015-6039.

87.Frydenvang K., Sommer M. B., Heckmann D., Nielsen O., Bang-Andersen B., 2-(2,3-Dihydro-lH-indol-3-yl)ethanol: synthesis, separation of enantiomers, and assignment of absolute stereochemistry by X-ray structure analysis., //Chirality, 2004, 16 (2), p. 126-30.

88.Scharf H. D., Körte F., Seidler H., Dittner R. Cycloaddition von Äthylen an photoangeregte cyclische dihalogenmaleinsaure-Derivate. // Chem. Ber., 1965, V. 98, p. 764-765.

89.Korolev A.M., Lysenkova L.N., M.N. Preobrazhenskaya., l-Acetyl-3-Chloromethilindoline as a Synton for the synthesis of various Polyfimtional and Polycondensed Indole-Derived Compounds., XX-th Eropean ColloHuium on Heterocyclic Chemistri, August 18-21, , Book of abstracts. 2002

90.Bush J. A., Long В. H., Catino J. J., Bradner W. T. Production and biological activity of rebeccamycin, a novel antitumor agent. // J. Antibiotics., 1987. V. 40. p. 668-678.

91.Yamashita Y., Fujii N., Murakata C., Ashizawa Т., Okabe M., Nakano H. Induction of mammalian DNA topoisomerase I mediated DNA cleavage by antitumor indolocarbazole derivatives // Biochemistry., 1992, V. 31, p. 12069-12075.

92.Лакатош С.А. Диссертация кандидата химических наук на тему: Синтез и изучение индолсодержащих гетероциклических систем на основе бис(индолил)малеимидов, Москва, 2003, с. 123.

93. A.J. Bridges, Chemical Inhibitors of Protein Kinases. // Chem. Rev., 2001, 101, p. 2541.

94.Cohen, P. Protein kinases — the major drug targets of the twenty-first century. // Nature Rev. Drug Discov., 2002, 1, p. 309-315.

95.M. Serova, A. Ghoul, K.A. Benhadji, E. Cvitkovic, S. Faivre, F. Calvo, F. Lokiec, E. Raymond, Preclinical and clinical development of novel agents that target the protein kinase С family. // Semin Oncol. Review., 2006, Aug; 33 (4), p. 466-478.

96.S.V., Ambudkar, I.W. Kim, Z.E. Sauna, The power of the pump: mechanisms of action of P-glycoprotein (ABCB1). // Eur. J. Pharm. Sei., 2006, 27, p. 392-400.

97.Pérez-Tomás R. Multidrug resistance: retrospect and prospects in anticancer drug treatment. // Curr Med Chem, 2006, 13, p. 1859-1876.

98.Chaudhary P.M, Roninson I.B. Induction of multidrug resistance in human cells by transient exposure to different chemotherapeutic drugs. // J. Natl. Cancer Inst, 1993, 85 (8), p. 632-639.

99.Shtil A.A, Azare J. Redundancy of biological regulation as the basis for emergence of multidrug resistance. // Int. Rev. Cytol. 2005, V. 246. p. 1.

100. P.G. Goekjian, M.R. Jirousek, Protein kinase С inhibitors as novel anticancer drugs. // Expert Opin. Invest. Drugs, 2001, 10, p. 2117.

101. E.E. Быков, С.А. Лакатош, M.H. Преображенская, Квантово-хнмическое изучение трансформации 3,4-бис-индолилмалеимидов с различным сочленением индольных и малеимидных циклов под действием протонных кислот, // Известия Академии наук. Серия химическая, 2006. №5, с. 754-760. [Russ. Chem. bull, Int. Ed., 2006, 55]

102. Komander, D.; Kular, G. S.; Schuettelkopf, A,W.; Deak, ML; Prakash, K. R. C.; Bain, J.; Elliott, M.; Garrido-Franco, M.; Kozikowski, A. P.; Alessi, D. R.; van Aalten, D. M. F. Interactions of LY333531 and other bisindolyl maleimide inhibitors with CDK1. // Structure, 2004, 12, p. 215226.

103. Echenique, J.; Kadioglu, A.; Romao, S.; Andrew, P. W.; Trombe, M. C. Protein serine/threonine kinase StkP positively controls virulence and competence in Streptococcus pneumoniae. II Infect. Immun, 2004, 72, p. 2434-2437.

104. Scherr, N.; Honnappa, S.; Kunz, G.; Mueller, P.; Jayachandran, R.; Winkler, F.; Pieters, J.; Steinmetz, M. Structural basis for the specific inhibition of protein kinase G, a virulence factor of Mycobacterium tuberculosis. //Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2007, 104, p. 12151-12156.

105. Nettleton D. E, Doyle T. W, Krishnan B, Matsumoto G. K, Clardy J. Isolation and structure of rebeccamycin - a new antitumor antibiotic from Nocardia aerocoligenes // Tet. Lett, 1985. V. 26. p. 4011-4014.

106. Slater M.J, Baxter R, Bonser R.W, Cockerill S, Gohil K, Parry N, Robinson E, Randall R, Yeates C, Snowden W, Walters A, Synthesis of N-alkyl substituted indolocarbazoles as potent inhibitors of human cytomegalovirus replication. // Bioorg. Med. Chem. Lett, 2001, 6, 11, (15), p. 1993-1995.

107. S.A. Lakatosh, J. Balzarini, G. Andrei, R. Snoeck, E. De. Clerco and M.N. Preobrazhenskaya, Synthesis, and Cytotoxic Activiti of Nind- Alkoxy Derivatives of Antibiotic Arcyriarubin and Dechloro-rebeccamycin Aglycon. // J. Antibiotics, 2002, vol. 55, No 8, p. 768-773.

108. S.A. Lakatosh, Y.N Luzikov, M.N. Preobrazhenskaya, Synthesys of 4-substituted 3-(indol-3-yl)mfleimides and azepines with annelated indole and maleimide nuclei. // Tetrahedron. 2005, 61, p. 8241-8248.

109. C.A. Лакатош, E.E. Быков, M.H. Преображенская. Синтез 2-гетарил-3-(индол-1-ил)- и 3-(пиррол-1-ил)-малеимидов и изучение их превращений под действием протонных кислот. // Химия гетероциклических соединений, 2010, 10, с. 1515-1525.