Синтез соединений ряда пиридазин-3(2Н)-она тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Черкалин, Михаил Сергеевич

• Черкалин, Михаил Сергеевич
• кандидат химических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат химических наук Черкалин, Михаил Сергеевич

Оглавление

Введение

1. Литературный обзор

1.1 Введение

1.2 Строение пиридазинов

1.2.1 Общие сведения о строении и таутомерии

1.2.2 Квантовые методы в исследовании строения и 10 химических превращений

1.3 Способы построения пиридазинового фрагмента

1.3.1 Синтез цикла с образованием одной связи

1.3.2 Циклизация [5+1] с образованием двух связей

1.3.3 Циклизация [4+2] с образованием двух связей

1.3.4 Способы дегидрирования 4,5-дигидропиридазин- 22 3(2Н)-онов

1.4 Реакционная способность пиридазинов

1.4.1 Реакции с нуклеофилами

1.4.2 Реакции с электрофилами

1.4.3 Функционализация фрагментов, связанных с 41 пиридазиновым кольцом

1.5 Биологическая активность

1.5.1 Известные лекарственные препараты

1.5.2 Поиск новых биологически активных веществ

1.6 Заключение 58 2 Химическая часть

2.1 Получение 4,5-дигидропиридазин-3(2//)-онов, необходимых 61 для исследований

2.2 Исследование реакции дегидрирования 6-арил-4,5- 62 дигидропиридазин-3(2Н)-онов под действием молекулярного брома

2.3 Разработка однореакторного метода синтеза 70 сульфонилхлоридов 6-арилпиридазин-3(2Н)-онов

2.4 Синтез сульфонилхлоридов и сульфониламидов 72 6-арилпиридазин-З (2Н)-онов

2.5 Синтез новых серосодержащих пиридазин-3(2Н)-онов

2.6 Синтез новых пиридазин-3(2Н)-онов на основе реакции 80 альдольной конденсации

3 Экспериментальная часть

3.1 Методы анализа

3.2 Методики эксперимента

3.2.1 Синтез исходных тиофенолов, 4-оксокарбоновых 87 кислот, 4,5-дигидропиридазин-3(2Я)-онов и пиридазин-3(2//)-онов

3.2.2 Общая методика конкурентного дегидрирования 6- 90 арил-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)-онов

3.2.3 Квантовохимический расчет реакции дегидрирования

3.2.4 Взаимодействие 6-арил-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)- 92 онов, 6-арилпиридазин-З(2Н)-онов и 6-гетерилпиридазин-3(2Н)-онов

с хлорсульфоновой кислотой

3.2.5 Восстановление (6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3- 93 ил)бензсульфонилхлоридов

3.2.6 Синтез сульфаниламидов 6-арилпиридазин-З(2Н)-онов

3.2.7 Алкилирование пиридазин-3(2Н)-онов

3.2.8 Синтез пиридазинсодержащих стероидов

3.3 Исходные соединения 100 Заключение 101 Список сокращений и условных обозначений 102 Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез соединений ряда пиридазин-3(2Н)-она»

Введение

Актуальность темы. В настоящий момент значительная часть исследований в органической химии связана с поиском новых биологически активных структур и разработкой эффективных методов их синтеза. Азотсодержащие гетероциклические соединения в целом и пиридазины, как их представители, широко применяют в качестве лекарственных препаратов, регуляторов роста и средств защиты растений. Объем публикаций, посвященных исследованиям биологической активности этих соединений, в последние годы остается на высоком уровне. В настоящее время ведется разработка новых лекарственных препаратов позволяющих лечить сердечнососудистые расстройства, нарушения обмена веществ, заболевания нервной системы. Исследуются пиридазины которые позволяют бороться с диабетом и болезнью Альцгеймера. Поэтому получение новых соединений ряда пиридазина, изучение методов их синтеза и механизмов реакции, ведущих к их получению, является актуальной задачей. Настоящее исследование выполнено в соответствии с тематическим планом ЯГТУ, проводимым по заданию Федерального агентства по образованию РФ по теме: «Разработка методов синтеза ароматических, карбо- и гетероциклических полифункциональных органических соединений для получения композиционных материалов с использованием нанотехнологий» на 2008-2012 гг. (№ 0120.0 852836), а так же программой стратегического развития ГОУ ВПО ЯГТУ по теме «Материалы с новыми свойствами» 20122016 гг. (№0120 1275353).

Цель работы. Разработка методов получения новых производных 5- и 6-замещенных пиридазин-3(2Я)-онов, представляющих интерес в качестве билдинг-блоков для синтеза биологически активных веществ. Для достижения этой цели решались следующие задачи:

1) Разработать методы синтеза новых пиридазин-3(2#)-онов содержащих сульфонилхлоридную группу в 6-арильном заместителе, а так же сульфониламидов на их основе;

2) Исследовать влияние структуры 6-арил-4,5-дигидропиридазинонов на реакцию образования пиридазин-3(2//)-онов;

3) Разработать методы получения новых эфиров и тиоэфиров 6-арилпиридазин-3(2/:/)-онов;

Разработать методы синтеза новых пиридазин-3(2/^)-онов на основе циклоалифатических кетонов и стероидных соединений.

Научная новизна. В ходе исследования взаимодействия замещенных 6-арил-4,5-дигидропиридазин-3(2//)-онов с молекулярным бромом впервые показана зависимость относительной скорости дегидрироваиия от характера заместителя в арильном фрагменте, а так же заместителей в 4 и 5 положениях 4,5-дегидропиридазин-3(2//)-онового фрагмента, предложен механизм реакции. Предложен новый однореакторный метод синтеза сульфонилхлоридов 6-арилпиридазинонов из 4,5-дегидропиридазин-3(2#)-онов. Разработаны эффективные методы функционализации пиридазин-3(2//)-онов, примененные для синтеза ранее неописанных соединений.

Практическая ценность. Разработаны методы синтеза новых соединений ряда пиридазина, в том числе стероидов, конденсированных в 16,17 положениях с пиридазин-3(2/:7)-оном, являющихся, в соответствии с результатами расчёта потенциальной биологической активности, перспективными билдинг блоками. Получены и идентифицированы более 30 новых пиридазин-3(2#)-онов. Разработан метод однореакторного синтеза сульфонилхлоридов 6-арилпиридазин-3(2#)-онов, позволяющий увеличить выход целевых соединений.

Положения диссертации, выносимые на защиту: Влияние заместителей в арильном фрагменте 6-арил-4,5-дигидропиридазин-3(2Я)-онов на процесс дегидрирования под действием брома; механизм дегидрирования, включающий образование 5-бромпроизводного. Однореакторный способ получения сульфонилхлоридов 6-арилпиридазин-

3(2//)-онов. Методы синтеза сульфонилхлоридов, сульфониламидов, тиолов и стероидов, содержащих 6-арилпиридазин-3(2#)-оновый фрагмент.

Апробация работы. Основные результаты исследования докладывались на всероссийской молодежной конференции-школе «Идеи и наследие А. Е. Фаворского в органической и металлоорганической химии XXI века» (Санкт-Петербург 2010); 63 научно-технической конференции студентов, магистрантов и аспирантов с международным участием, посвященной 1000-летию Ярославля (Ярославль 2010); международной конференции «Advance Science in Organic Chemistry» (Украина, Мисхор

2010); XIV молодежной конференции по органической химии. (Екатеринбург

2011); международной конференции «23rd International Congress of Heterocyclic Chemistry.» (Glasgow, UK, 2011), VI Всероссийской конференции молодых учёных, аспирантов и студентов с международным участием «МЕНДЕЛЕЕВ 2012» (Санкт-Петербург, 2012); 66 Всероссийской научно-технической конференции студентов, магистрантов и аспирантов высших учебных заведений (Ярославль 2013).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 работ, в том числе 5 статей в российских журналах, включенных в список ВАК.

Личный вклад автора заключается в постановке задач, разработке плана эксперимента, личном выполнении экспериментов, анализе и обобщении результатов, разработке представлений о механизме реакции, изложенном в работе, формулировании выводов.

Структура работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, химической и экспериментальной частей, выводов, списка использованной литературы. Работа изложена на 116 страницах, включает 14 таблиц, 87 рисунков. Список литературы включает 122 источник.

Во введении определены актуальность работы, её цель, научная новизна и практическая значимость исследований, приведены основные положения, выносимые на защиту. Первая глава диссертации содержит обзор литературы по строению, способам синтеза, реакционной способности, и

биологической активности соединений, содержащих пиридазиновый цикл, рассмотрены подходы к квантово-химическому моделированию данных систем. Во второй главе приводится обсуждение собственных результатов, идентификация ключевых соединений и выводы. В третьей главе содержатся характеристики исходных соединений, методики экспериментов и анализов.

1. Литературный обзор

1.1 Введение

Данный литературный обзор посвящен способам построения пиридазина и его производных, их строению и реакционной способности, а также способам модификации. Кроме того, в обзоре содержится информация о биологических свойствах соединений содержащих этот фрагмент в своей структуре.

1.2.1 Общие сведенья о строении и таутомерии

Пиридазины являются представителями 1,2-диазинов — шестичленных гетероциклических соединений, содержащих в своей структуре два соседних атома азота (рисунок 1).

Как и у бензола пиридазиновое кольцо является плоским, с делокализованой 7г-электронной плотностью. Связь Ы-Ы, однако, в значительной мере является одинарной [1]. Пиридазины менее основны, чем пиридин, что обусловлено дестабилизирующим влиянием второго атома азота на катион диазиния.

Таутомерия, как явление наличия в растворе нескольких переходящих друг в друга изомеров одного вещества, свойственно не всем замещенным

1.2 Строение пиридазинов

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Черкалин, Михаил Сергеевич

Заключение

1. Показано, что наиболее вероятным механизмом реакции дегидрирования 6-арил-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)-онов под действием брома является механизм, заключающийся в преимущественном участии енаминной формы субстрата и образовании промежуточных 6-арил-5-бром-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)-онов, подвергающихся в условиях реакции спонтанному дегидрогалогенированию. Предложенный механизм подтверждён экспериментальными данными и результатами квантово-химических расчётов.

2. На примере синтеза 6-[4-(этилсульфанил)фенил]пиридазин-3(2Н)-она показана возможность получения тиоэфиров ряда 6-арилпиридазин-3(2Н)-она исходя из тиофенола. Определены условия восстановления сульфонилхлоридной группы в 6-арилпиридазин-3(2Я)-онах в тиольную заключающиеся в проведении реакции в толуоле с использованием трифенилфосфина.

3. Установлено, что проведение реакции 6-арил-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)-онов с хлорсульфоновой кислотой с выдерживанием реакционной смеси в течении 1-4 часов при температуре 30-50 °С, а затем 90-140°С в течении 3-4 часов приводит к получению сульфохлоридов ряда 6-арипиридазин-3(2Н)-она.

4. Показано, что исходя из 3-метоксиэкстр-1,3,5(10)-триен-17-она и 3-0-гидроксиандрост-5-ен-17-она можно получить ранее неизвестные 3-метоксиэстр-1,3,5(10)-триен[17,16-с]пиридазин-3 '(2Н)-б'-он и 3-(3-гидроксиандрост-5-ен[17,16-с]пиридазин-31(2Н)-61-он, представляющие интерес в качестве аналогов соединений обладающих ярко выраженной биологической активностью при отсутствии гормонального действия.

5. На примере 2,3-бутандиона впервые показано, что альдольная конденсация о-дикарбонильных соединений с эфирами малоновой кислоты и последующее взаимодействие продуктов реакции с гидразингидратом приводит к 5, 6 замещённым пиридазин-3(2Н)-она.

Список сокращений и условных обозначений

ИК Инфракрасная спектроскопия

ЯМР Ядерный магнитный резонанс

DFT Density functional theory (Теория функционала плотности)

МР2 Mol ler—PI esset perturbation theory (Теория возмущений Меллера-плесета

B3LYP Becke, three-parameter, Lee-Yang-Parr (вид гибридного функционала)

АО Атомная орбиталь

DMF / ДМФА N, /V-Dimethylfonnamide / N, /V-Диметилформамид p-TSA / п-ТСК p-Toluenesulfonic acid / п-Толуолсульфокислота

ВОС Di-ter/-butyl dicarbonate (Ди-трет-бутилдикарбонат)

DMSO / ДМСО Dimethyl sulfoxide /Диметилсульфоксид

DBU 1,8-Diazabicycloundec-7-ene (1,8-Диазабициклоундец-7-ен)

Ts Тозил (толилсульфонил)

Me Метил

Et Этил

Bu Бутил t-Bu трет-6 утил

Ph Фенил i-Pr шо-Протил

LiHMDS Lithium bis(trimethylsilyl)amide (бис(триметилсилил)амид лития)

DDQ 2,3-Dichloro-5,6-dicyano-l,4-benzoquinone (2,3-Дихлор-5,6дициано-1,4-бензохинон)

THF / ТГФ Tetrahydrofuran / Тетрагидрофуран

BINAP 2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1 '-binaphthyl

2,2'-бг/с(дифенилфосфино)-1,1 '-бинафтил)

TBDPS tert-Butyldiphenylsilyl ethers е/я-бутилдифенилсилиловый эфир) ТСХ Тонкослойная хроматография

TMSC1 Trimethylsilyl chloride

RHF Restricted Hartree-Fock (Ограниченный метод Хартри-Фока)

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Черкалин, Михаил Сергеевич, 2013 год

Список литературы

1. Джилкрист, Т. Химия гетероциклических соединений / Т. Джилкрист. -М.: Мир, 1996.464 с.

2. Sotelo, Е. Pyridazin derivatives. Part 4: A joint theoretical and experimental approach to the synthesis of 6-phenyI-4,5-disubstituted-3(2/y)-ones / E. Sotelo et al. // Tetrahedron. - 2002. - № 12. - p. 2389.

3. Liljebris, C. Synthesis and biological activity of a novel class of pyridazine analogues as non-competitive reversible inhibitors of protein tyrosine phosphatase IB (PTP1B) / C. Liljebris et al. // Bioorganic and Medicinal Chemistry.- 2002. - № 10. - p. 3197.

4. Treu, M. An improved synthesis of 5-(2,6-dichlorophenyl)-2-(phenylthio)-6H-pyrimido[l,6-b]pyridazin-6-one (a VX-745 analog) / M. Treu, U. Jordis, V. J. Lee // Molecules. - 2001. - № 12. - p. 959.

5. Murakami, Y. Substituent effects in the Fisher iodations of (2-sulfoniloxyphen)-hydrazones (Fisher iodations and related compounds. XXX) / Y. Murakami et al. // Chemical and Pharmaceutical Bulletin. - 1999. - № 6. - p. 791.

6. Coates, W. J. Pyridazines and their Benzo Derivatives / W. J. Coates // Comprehensive Heterocyclic Chemistry II. - 1996. - vol. 6. - p. 1.

7. Matrai, E. Infrared spectroscopic studies on polarity and tautomerism of 3(2/]/)-pyridazinone derivatives / Matrai E. //Journal of Molecular Structure. - 1997. -№ l.-p. 467.

8. Dilek, N. 6-[3-Phenyl-5-(trifluoromethyl)pyrazol-l-yl]-pyridazin-3(2//)-one / N. Dilek et al. // Acta Crystallographica Section E. - 2006. - № 2. - p. 446.

9. Цирельсон, В. Г. Квантовая химия. Молекулы, молекулярные системы и твердые тела: учебное пособие для вузов / В. Г. Цирельсон. — М.:Бином. Лаборатория знаний, 2010. -496 с.

10. Wanno, B. Tautomeric and rotameric transformations of 4-methyl-3,6-pyridazinedione isomers / B. Wanno // Chemical Physics Letters. - 2005. - № 1-3. - p. 176.

11. Krajsovszky, G. Reaction of chloropyridazin-3(2H)-ones with iodide. Part I. A mechanistic study / G. Krajsovszky et al. // Journal of Molecular Structure: Theochem. - 2005. - № 1-3.-p. 235.

12. Guillaume, M. New trifluoromethylated Pyridazines by reductive cyclization of vinyldiazomethanes bearing a carbonyl group / M. Guillaume, Z. Janousek, H. G. Viehe // Synthesis. - 1995. № 8. - p. 920.

13. Wiinsch, B. Synthesis of donor-substituted 2-benzopyrans, isoquinolines, and cinnolines with acetal structure / B. Wiinsch, S. Nerdinger, G. Hôfner // Liebigs Annalen. - 1995. - № 7. - p. 1303.

14. Donohoe, T. J. Ring-closing metathesis for the synthesis of heteroaromatics: evaluatingroutes to pyridines and pyridazines / T. J. Donohoe et al. // Tetrahedron. -2009. - № 44. _ p. 8969.

15. Melnyk, P. Synthesis of new annelated iodine systems: new entry in in the E-azaeburane series / P. Melnyk et al. // Tetrahedron. - 1995. - № 7. - p. 1941.

16. Butin, A. V. o-Nitroaryl-bis(5-methylfur-2-yl)inethanes as versatile vynthons for the synthesis of nitrogen-containing heterocycles / A. V. Butin et al. // Molecules. - 1997. - № 4, p. 62.

17. Barsy, M. A. Novel synthesis of polyfunctionalised biaryl, pyridazine, and phthalazine derivatives / M. A. Barsy et al. // Synthetic communications. - 2001. - № 17.-p. 2569.

18. Marriner, G. A. Metallo-aldehyde enolates via enal hydrogénation: catalytic cross aldolization with glyoxal partners as applied to the synthesis of 3,5-disubstituted pyridazines / G. A. Marriner et al. // Journal of Organic Chemistry. - 2004.- № 4. - p. 1380.

19. Nanya, S. Reactions of o-bromoacetylacylphenones with several primary amines / S. Nanya et al. // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 1995. - № 4. - p. 1299.

20. Husain, A. Synthesis and antitubercular activity of pyridazinone derivatives / A. Husain et al. // Journal of Chilean Chemical Society. - 2011. - № 3. - p. 778.

21. Cao, P. Facile synthesis of 6-aryl 5-TV-substituted pyridazinones: microwave-Assisted Suzuki-Miyaura cross coupling of 6-chIoropyridazinones / P. Cao et al. // Journal of Organic Chemistry. - 2008. - № 18. - p. 7204.

22. Lamberth, C. Synthesis and fungicidal activity of tubulin polymerisation promoters. Part 2: Pyridazines / C. Lamberth et al. // Bioorganic and Medicinal Chemistry. - 2012. - № 9. - p. 2803.

23. Kang, S. Y. Synthesis of pyridazine and thiazole analogs as SGLT2 inhibitors / S. Y. Kang et al. // Bioorganic and Medicinal Chemistry. - 2010. - № 16. -p. 6069.

24. Raghavan, S. Synthesis of heterocycles from 1,4-daiketone synthons / S. Raghavan, K. Anuradha // Synlett. - 2003. - № 5. - p. 711.

25. Rathish, I.G. Synthesis and evaluation of anticancer activity of some novel 6-aryl-2-(p-sulfamylphenyl)-pyridazin-3(2H)-ones / I.G. Rathish et al. // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2012. - vol. 49. - p. 304.

26. Würz, R. P. Part 2: Structure-activity relationship (SAR) investigations of fused pyrazolesas potent, selective and orally available inhibitors of p38a mitogen-activated protein kinase / R. P.Würz et al. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters.-2010.-№5. p. 1680.

27. Jiang, J. Evaluation of thieno[3,2-b]pyrrole[3,2-d]pyridazinones as activators of the tumor cell specific M2 isoform of pyruvate kinase / J. Jiang et al. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. -2010. - № SI. p. 3387

28. Allcock, R. W. Phosphodiesterase inhibitors. Part 1: Synthesis and structure-activity relationships of pyrazolopyridine-pyridazinone PDE inhibitors developed from ibudilast / R. W.Allcock et al. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. - 2011. - № 11. - p. 3307. !

i

29. Wu, J. Synthesis and antifungal activity of 5-chloro-6-phenylpyridazin-

3(2//)-one derivatives / J. Wu et al. // Molecules. - 2009. - № 14. - p. 3676.

\

\

\

30. Hudkins, R. L. Identification of pyridazin-3-one derivatives as potent, selective histamine H3 receptor inverse agonists with robust wake activity / R. L. Hudkins et al. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. - 2011. - № 18. - p. 5493.

31. Xing, X. Structure-activity relationship study of pyridazine derivatives as glutamate transporter EAAT2 activators / X. Xing et al. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. - 2011. - № 19. - p. 5774.

32. Tao, M. Synthesis and structure-activity relationship of 5-pyridazin-3-one phenoxypiperidines as potent, selective histamine H3 receptor inverse agonists / M. Tao et al. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. - 2012. - № 2. - p. 1073.

33. Gao, Q. Unexpected C-C bond cleavage: a route to 3,6-diarylpyridazines and 6-arylpyridazin-3-ones from 1,3-dicarbonyl compounds and methyl ketones / Q. Gao et al. // Journal of Organic Chemistry. - 2012. - № 21. - p. 9865.

34. Ballatore, C. Aminothienopyridazine inhibitors of tau aggregation: Evaluation of structure-activity relationship leads to selection of candidates with desirable in vivo properties / C. Ballatore et al. // Bioorganic and Medicinal Chemistry. -2012. -№ 14.-p. 4451.

35. Amer, A. M. On condensation reaction of aceanthrene quinine: novel heterocycles / A. M. Amer et al. // Monatshefte fur Chemie. - 2002. - № 1. - p. 79.

36. Urbano, M. Design, synthesis and SAR analysis of novel potent and selective small molecule antagonists of NPBWR1 (GPR7) / M. Urbano et al. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. - 2012. - № 23. - p. 7135.

37. Mohareb, R. M. Heterocyclic synthesis with ethyl a-(3-carbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[6]thiophen-2-ylhydrazono)acetates: an expeditious synthetic approach to polyfunctionally substituted pyran, pyridine, and pyridazine derivatives / R. M. Mohareb et al. // Heteroatom Chemistry. - 2004. - № 4. - p. 300.

38. Guilaumme, M. New trifluoromethylated pyridasines by reductive cyclisation of vinyldiazomethanes bearing a carbonyl groupe / M. Guilaumme, Z. Janousek, H. G. Viehe // Synthesis. - 1995. - №8. - p. 920.

39. Stepakov, A. V. A new approach to the synthesis of 4-(N-aryl)carbamoylmethyl-4,5-dihydropyridazin-3(2I-I)-ones / A. V. Stepakov et al. // Tetrahedron Letters. - 2011. - № 24. - p. 3146.

40. Marcos, C. Studies on isocyanides and related compounds; a facile synthesis of functionalized 3(2H)-pyridazinones via Ugi four-component condensation / C. Marcos et al. // Synthesis. - 2003. - № 5. - p. 691.

41. Attanasi, O. A. Easy access to (£,Z)-/?-nitro-a,/?-olefinated hydrazones,6-oxo-1,6-dihydropyridazines, and 4-chloro-l-aminopyrroles by domino reactions of 1,2-diaza-l,3-butadienes with halogen-coactivated methylene or methine compounds / O. A. Attanasi et al. // Journal of Organic Chemistry. - 1999. - № 26. - p. 9653.

42. Wan, W. Concise synthesis of oo-fluoroalkylated ketoesters. A building block for the synthesis of six-, seven-, and eight-membered fluoroalkyl substituted 1,2-diaza-3-one heterocycles / W. Wan et al. // Tetrahedron. - 2009. - № 21. - p. 4212.

43. Abouzid, K. A. M. Structure-based molecular design, synthesis, and in vivo anti-inflammatory activity of pyridazinone derivatives as nonclassic COX-2 inhibitors / K. A. M. Abouzid et al. // Medicinal Chemistry Research. - 2010. - № 7. - p. 629.

44. Humne, V. T. Iodine-mediated facile dehydrogenation of dihydropyridazin-3(2H)-one / V. T. Humne et al. // Chinese Chemical Letters. - 2011. - № 12. - p. 1435.

45. Dandu, R. R. Synthesis and evaluation of pyridazinone-phenethylamine derivatives as selective and orally bioavailable histamine H3 receptor antagonists with robust wake-promoting activity / R. R. Dandu et al. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. - 2011. -№ 21. - p. 6362.

46. Sotelo, E. Pyridazines. Part XXIX: synthesis and platelet aggregation inhibition activity of 5-substituted-6-phenyl-3(2Ii)-pyridazinones. Novel aspects of their biological actions / E. Sotelo, N. Fraiz, M. Yanez et al. // Bioorganic and Medtional Chemistry. - 2002. - № 9. - p. 2873.

47. Csende, F. Copper (II) chloride as an efficient reagent for the dehydrogenation of pyridazinone derivatives / F. Csende et al. // Synthesis. - 1995. - № 10.-p. 1240.

48. Abouzid, К. Novel anti-inflammatory agents based on pyridazinone scaffold; design, synthesis and in vivo activity / K. Abouzid, S. A. Bekhit // Bioorganic and Medicinal Chemistry. - 2008. - № 10. - p. 5547.

49. Toma, L. Mono- and di-substituted 5,6-diphenyl-3-alkylaminopyridazines active as AC AT inhibitors / L. Toma et al. // Heterocycles. - 2002. - № 1. - p. 39.

50. Cignarella, G. Unexpected begaviour of the oxidizing agent sodium m-nitrobenzenesulfonate: synthesis of new class of 5-hydroxy[l]benzopyrano[4,3-c]pyridazin-3(2//)-ones / G. Cignarella // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 1995. -№ l.-p. 79.

51. Hudkins, R. L. 4-Phenoxypiperidine pyridazin-3-one histamine H3 receptor inverse agonists demonstrating potent and robust wake promoting activity / R. L. Hudkins et al. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. - 2012. - № 4. - p. 1504.

52. Minetto, G. Microwave-asisted synthesis of polysubstituted pyridazines / G. Minetto, L. R. Lampariello, M. Taddei // Synlett. - 2005. - № 18. - p. 2743.

53. El-Mobayed, M. M. Synthesis of some new pyridazin-3-one derivatives and their utility in heterocyclic synthesis / M. M. El-Mobayed, A. M. Hussein, W. M. Mohlhel // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2010. - № 3. - p. 534.

54. Youssef, A.S.A. Synthesis of some heterocyclic systems of anticipated biological activities via 6-aryl-4-pyrazol-l-yl-pyridazin-3-one / A.S.A. Youssef et al. // Canadian Journal of Chemistry. - 2005. - № 3. - p. 251.

55. Джоуль, Дж. Химия гетероциклических соединений. - 2-ое переработан, изд. / Дж. Джоуль, К. Миллс. - М.: Мир, 2004. 728 с.

56. Riedl, Z. Synthesis of novel l-methyl-lH-pyridazino[3,4-b]indoles / Z. Riedl et al. // Tetrahedron. - 2006. - № 1. - p. 121.

57. Kandile, N. G. Reactivity of pyridazin-3(2//) thiones /N. G. Kandile et al. // Heteroatom Chemistry. - 2003. - № 4. - p. 334.

58. Sweeney, Z. K. Discovery and optimization of pyridazinone non-nucleoside inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase / Z. K. Sweeney et al. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. -2008. - № 15. - p. 4352.

59. Banerjee, A. Imidazopyridazinones as novel PDE7 inhibitors: SAR and in vivo studies in Parkinson's disease model / A. Banerjee et al. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. - 2012. - № 22. - p. 6286.

60. Piaz, V. D. Novel heterocyclic-fiised pyridazinones as potent and selective phosphodiesterase IV inhibitors / V. D. Piaz, M. P. Giovannoni, C. Castellana // Journal of Medicinal Chemistry. - 1997. - № 10. - p. 1417.

61. Bourotte, M. Synthesis of 4-substituated 3-aminopyridazines / M. Bourotte et al. // Synlett. - 2003. - № 10.-p. 1482.

62. R'kyek, O. 5-Alkynyl-4-chloro- and 4-alkynyl-5-chloro-2-methylpyridazin-3(2/^)-ones: convenient precursors for the preparation of 2-substitutedpyrrolo[2,3-¿/Jpyridazinones / O. R'kyek et al. // Heterocycles. - 2003. - № 11. - p. 2471.

63. Sotelo, E. Pyridazines. Part 22: Highly efficient synthesis of pharmacologically useful 4-cyano-6-phenyl-5-substituted-3(2/T)-pyridazinones / E. Sotelo, B. Pita, E. Ravina // Tetrahedron Letters. - 2001. - № 41. - p. 2863.

64. Cao, S. A novel and practical amination of 4,5-dichloropyridazin-3-ones via reduction with hydrazine hydrate / S. Cao et al. // Chemistry Letters. - 2001. - № 1. - p. 54.

65. Uto, Y. Novel benzoylpiperidine-based stearoyl-CoA desaturase-1 inhibitors: Identification of 6-[4-(2-methylbenzoyl)piperidin-l-yl]pyridazine-3-carboxylic acid (2-hydroxy-2-pyridin-3-ylethyl)amide and its plasma triglyceride-lowering effects in Zucker fatty rats / Y. Uto et al. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. -2010. -№ l.-p. 341.

66. Uto, Y. Novel spiropiperidine-based stearoyl-CoA desaturase-1 inhibitors: Identification of 10-{6-[5-(pyridin-3-ylmethyl)-l,3,4-oxadiazol-2-yl]-pyridazin-3-yl}-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydrospiro[chromene-2,40-piperidine] / Y. Uto et al. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. - 2010. - № 2. - p. 746.

67. Tapolcsanyi, P. Synthesis of the dibenzo[f,h]phthalazine and dibenzo[f,h]cinnoline skeleton via a 'Suzuki-Pd-catalyzed intramolecular arylation' and a 'Suzuki-Pschorr' approach / P. Tapolcsanyi et al. // Tetrahedron. - 2003. - № 31. - p. 5919. I

\

68. Chekmarev, D. S. Highly selective mono-substitution in Pd-catalyzed cross-coupling reactions of 3,6-dichloropyridazine with organozinc compounds / D. S. Chekmarev, A. E. Stepanov, A. N. Kasatkin // Tetrahedron Letters. - 2005. - № 8. - p. 1303.

69. Coelho, A. Pyridazines. Part 36: Synthesis and antiplatelet activity of 5-substituted-6-phenyl-3(2H)-pyridazinones / A. Coelho et al. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. - 2004. - № 2. - p. 321.

70. Meyers, C. 2-Substituted 4-, 5-, and 6-[(lE)-3-oxo-3-phenylprop-l-en-l-yl]pyridazin-3(2H)-ones and 2-substituted 4,5-bis[(lE)-3-oxo-3-phenylprop-l-en-l-yl]pyridazin-3(2H)-ones as potent platelet aggregation inhibitors: Design, synthesis, and SAR studies / C. Meyers et al. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. - 2008. -№ 2. - p. 793.

71. Kosmrlj, J. The first Pd-catalyzed aminations of 4-chloro-3(2//)-pyridazinones / J. Kosmrlj et al. // Synlett. - 2000. - № 11. - p. 1581.

72. Caprosu, M. D. Synthesis and antimicrobial activity of some new pyridazin derivatives / M. D. Caprosu, R. M. Butnariu, I. I. Mangalagiu // Heterocycles. - 2005. -№8.-p. 1871.

73. Kim, S-K. Alkilation of 4,5-dichloropyridazin-6-one with a,co-dibromoalkanes or 4,5-dichloro-l-(co-bromoalkyl)pyridazin-6-ones / S.-K. Kim et al. // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 1997. - vol. 34. - p. 209.

74. Ozadali, K. Synthesis and biological evaluation of isoxazolo[4,5-d]pyridazin-4-(5H)-one analogues as potent anti-inflammatory agents / K. Ozadali et al. // Bioorganic and Medicinal Chemistry. - 2012. - № 9. - p. 2912.

75. Mantu, D. Synthesis and antituberculosis activity of some new pyridazine derivatives. Part II / D. Mantu et al. // European Journal of Medicinal Chemistry. -2010. - № 11.-p. 5164.

76. Feng, J.-Q. Synthesis of some pyridazine glycosides / J.-Q. Feng, C-J. Sun, L.-Q. Qu // Synthesis Communication. -2003. - № 7. - p. 1155.

77. Kang, Y.-J. Acylpyridazin-3-ones as chemoselective acylating aggents for amines / Y.-J. Kang et al. // Synthesis. - 2002. - № 6. - p. 733.

78. Kweon, D.-H. Arenesulfonylheterocycles (I): Synthesis and reactions of 2-benzenesulfonyl-4,5-dichloropyridazin-3-ones with amines / D.-H. Kweon et al. // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2002. - № 1. - p. 203.

79. Costas, T. New pyridazinone derivatives with vasorelaxant and platelet antiaggregatory activities / T. Costas et al. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. - 2010. - № 22. - p. 6624.

80. Park, Y.-D. TV-Nitration of secondary amines with 4-chloro-5-methoxy-2-nitropyridazin-3-one / Y.-D. Park et al. // Journal of Organic Chemistry. - 2003. - № 23. - p. 9113.

81. Park, Y.-D. Electrophilic chlorination with 2-chloropyradizin-3(2#)-ones / Y.-D. Park et al. // Synthesis. - 2005. -№7.-p.ll36.

82. Sotelo, E. Pyridazine derivatives. XXIV. Efficient N-methylation of diversely substituted 3(2H)-pyridazinones using N,N-dimethylformamidedimethylacetal / E. Sotelo, E. Ravina // Synthetic Communications. - 2002. - № 11. - p. 1675.

83. Schnell, B. Sulfenylation of heterocyclic 1,3-dicarbonyl systems: 4-hydroxy-2-pyrones, 6-hydroxy-4-pyrimidones, 4-hidroxy-2-pyridones, 4-hidroxy-6-pyridazinones and 4-hydroxy-2-pyrazolones / B. Schnell, T. Kappe // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2000. - № 4. - p. 911.

84. Gresko, S. V. Synthesis of substituted 2-aryl- and 2-hetarylimidazo[4,5-d]pyridazines / S. V. Gresko, N. N. Smolyar, Yu. M. Yutilov // Russian Journal of Organic Chemistry. - 2001. - № 7. - p. 1026.

85. Джилберт, Э. E. Сульфирование органических соединений / Э. Е. Джилберт. -М.: Химия, 1969. 415 с.

86 Пат. 5090993 США, МКИ С 07 D А 01 N 43170. Fluoralkoxy amino triazines for control of weeds in sugar beets / Marcus P. Moon (USA). - опубл. 25.02.92

87. Тимошенко, Г. H. Реакционная способность функциональных групп в дихл оран гидриде 3-сульфобензойной кислоты / Г. Н. Тимошенко // Известия вузов. - 1986. - № 5. - с. 23-28.

88. Cerfontain, H. Mechanistic aspects in aromatic sulfonation and desulfonation / H. Cerfontain. - John Wiley & Sons Inc., 1968. 314 c.

89. Cremlyn, R.J. - Chlorosulfonic_Acid a versatile reagent / R.J Cremlyn. - The Royal Society of Chemistry, 2002. 307 c.

90. Панфилов, С. Т. Синтез и свойства 6-арил-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)-онов и 6-арилпиридазин-3(2Н)-онов : дис. канд. хим. наук : 02.00.03 : защищена 21.05.2009 / Панфилов Сергей Таврионович. - Ярославль, 2009. 113 с.

91. Бартошевич, Р. Методы восстановления органических соединений / Р. Бартошевич, В. Мечниковска-Столярчик, В. Опшондек. - М.: Издательство иностранной литературы, 1960. 406 с.

92. Jacob, P. Monomethylthio analogues of l-(2,4,5-trimethoxyphenyl)-2-aminopropane / P. Jacob et al. // Journal of Medicinal Chemistry. - 1977. - № 10. - p. 1235.

93. Brown, A. D. Process development for sodelglitazar: a PPAR panagonist / A. D. Brown et al. // Organic Process research and development. - 2009. - № 2. - p. 297.

94. Алов, E. M. Синтез и кислотно-основные свойства тиолов и сульфиновых кислот ряда дифенильных мостиковых соединений / Е. М. Алов и др. // Журнал органической химии. - 1998. - вып. 8.-е. 1214.

95. Larsen, J. Thiaheterohelicenes 2. Synthesis of alkylated thiaheterohelicenes / J. Larsen, K. Bechgaard // Acta Chemica Scandinavica. - 1996. - № 50. - p. 77.

96. Fleming, I. Reduction / I. Fleming // Comprehensive Organic Synthesis. -1991.-vol. 8.- 1138 p.

97. Bellale, E. V. A simple, fast and chemoselective method for the preparation of arylthiols / E. V. Bellale, M. K. Chaudhari, K.G. Akamanchi // Synthesis. - 2009. -№ 19.-p. 3211.

98. Park, K. Design and synthesis of butynyloxyphenyl P-sulfone piperidine hydroxamates as TACE inhibitors / K. Park et al. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. - 2006. - № 15. - p. 3927.

99. Landoni, G. Reducing mortality in cardiac surgery with levosimendan: A meta-analysis of randomized controlled trials / G. Landoni, A. Mizzi, G. Biondi-Zoccai et al. // Journal of cardiothoracic and vascular anesthesia. - 2010. - № 1. - p. 51.

100. Uto, Y. Synthesis and evaluation of novel stearoyl-CoA desaturase 1 inhibitors: 10-{6-[5-(pyridin-3-ylmethyl)-l,3,4-oxadiazol-2-yl]pyridazin-3-yl}-3,4-dihydrospiro[chromene-2,40-piperidine] analogs / Y. Uto et al. // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2010. - № 11. - p. 4788.

101. Geraschenko, O. V. Easy synthesis of novel 4-azolylpyridazin-3-ones / O. V. Geraschenko et al. // Synthesis. - 2012. - № 44. - p. 1263.

102. Josef, Kurt A. Synthesis of constrained benzocinnolinone analogues of CEP-26401 (irdabisant) as potent, selective histamine H3 receptor inverse agonists / Kurt A. Josef et al. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. - 2012. - № 12. -p. 4198.

103. Sundar, Babu G. Amine-constrained pyridazinone histamine H3 receptor antagonists / Babu G. Sundar et al. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. -2011. -№ 18.-p. 5543.

104. Ito, S Discovery of novel and potent CRTH2 antagonists / Shinji Ito et al. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. - 2012. - № 2. - p. 1194.

105. Biagini, P. Functionalized pyrazoles and pyrazolo[3,4-d]pyridazinones: Synthesis and evaluation of their phosphodiesterase 4 inhibitory activity / P. Biagini et al. //Bioorganic and Medicinal Chemistry. - 2010. - № 10. - p. 3506.

106. Cilibrizzi, A. Synthesis, enantioresolution, and activity profile of chiral 6-methyl-2,4-disubstituted pyridazin-3(2H)-ones as potent N-formyl peptide receptor agonists / A. Cilibrizzi et al. // Bioorganic and Medicinal Chemistry. - 2012. - № 12. -p. 3781.

107. Zhu, Gui-Dong Discovery and SAR of orally efficacious tetrahydropyridopyridazinone PARP inhibitors for the treatment of cancer / Gui-Dong Zhu et al. // Bioorganic and Medicinal Chemistry. - 2012. - № 15. - p. 4635.

108 Rathish, I. G. Synthesis and blood glucose lowering effect of novel pyridazinone substituted benzenesulfonylurea derivatives / I. G. Rathish et al. // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2009. - № 6. - p. 2673.

109. Wang, Z. Design, synthesis and antiviral activity of novel pyridazines / Z. Wang et al. // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2012. - № 54. - p. 33.

110. Murty, M. S. R. Synthesis and preliminary evaluation activity studies of novel4-(aryl/heteroaryl-2-ylmethyl)-6-phenyl-2-[3-(4-substitutedpiperazine-l-yl)propyl]pyridazin-3(2H)-one derivatives as anticancer agents / M. S. R. Murty et al. // Medicinal Chemistry Research.-2012, № 10.-p. 3161.

111. Husain, A. Synthesis and biological evaluation of some new pyridazinone derivatives / A. Husain et al. // Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry. -2011.-№5.-p. 742.

112. Kandile, Nadia G. Silver nanoparticles effect on antimicrobial and antifungal activity of new heterocycles / Nadia G. Kandile et al. // Bulletin of Korean Chemical Society. - 2010. - № 12. - p. 3530.

113. El-Mariah, F. Pyridazine derivatives and related compounds, Part 28. Pyridazinesulfonamides: synthesis and antimicrobial activity / Fatma El-Mariah et al. // Phosphorus, Sulfur and silicon and related elements. - 2009. - № 1. - p. 92.

114. Кристиан, Г. Аналитическая химия. В 2 т. Т. 2 / Г. Кристиан. - Пер. с англ. - М. : БИНОМ. Лаборатория знаний, 2009. - 504 с.

115. Колобов, А. В. Новый путь получения карбоновых кислот ряда арилпиридазинона. / А. В. Колобов, С. В. Красников, С. Т. Панфилов [и др.] // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2007. - Т. 50, вып. 4. - С. 53-56.

116. Бобова, Т. А. Алкилирование 4-К-замещенных-2Е1-фталазин-1-онов / Т. А. Бобова, А. А. Шетнев, М. С. Черкалин [и др.] // Изв. Вузов, Химия и хим. технология, -2011.- том 54, № 11. - с. 41

117. Бобова, Т. А. Сопряженное присоединение азотсодержащих гетероциклических соединений к производным малеиновой и итаконовой кислот / Т. А. Бобова, А. В. Колобов, М. С. Черкалин [и др.] // Изв. Вузов, Химия и хим. технология, - 2012. - том. 55, №. 8, с. 3.

116

118. Coates, W. J. One-pot preparation of 6-substituted 3(2H)-pyridazinones from ketones / W. J. Coates, A. McKillop // Synthesis. - 1993. - № 3. - p. 334.

119. Li, Chun Stereoselective synthesis of some methyl-substituted steroid hormones and their in vitro cytotoxic activity against human gastric cancer cell line MGC-803 / Chun Li, Wenwei Qiu, Zhengfeng Yang et al. // Steroids. - 2010. - № 12. -p. 859.

120. Ampac 9.2.1 URL: http://www.semichem.com/.

121. Gaussian 09, Revision A.02, M. J. Frisch, G. W. Trucks, H. B. Schlegel, G. E. Scuseria, M. A. Robb, J. R. Cheeseman, G. Scalmani, V. Barone, B. Mennucci, G. A. Petersson, H. Nakatsuji, M. Caricato, X. Li, H. P. Hratchian, A. F. Izmaylov, J. Bloino, G. Zheng, J. L. Sonnenberg, M. Hada, M. Ehara, K. Toyota, R. Fukuda, J. Hasegawa, M. Ishida, T. Nakajima, Y. Honda, O. Kitao, H. Nakai, T. Vreven, J. A. Montgomery, Jr., J. E. Peralta, F. Ogliaro, M. Bearpark, J. J. Heyd, E. Brothers, K. N. Kudin, V. N. Staroverov, R. Kobayashi, J. Normand, K. Raghavachari, A. Rendell, J. C. Burant, S. S. Iyengar, J. Tomasi, M. Cossi, N. Rega, J. M. Millam, M. Kiene, J. E. Knox, J. B. Cross, V. Bakken, C. Adamo, J. Jaramillo, R. Gomperts, R. E. Stratmann, O. Yazyev, A. J. Austin, R. Cammi, C. Pomelli, J. W. Ochterski, R. L. Martin, K. Morokuma, V. G. Zakrzewski, G. A. Voth, P. Salvador, J. J. Dannenberg, S. Dapprich, A. D. Daniels, O. Farkas, J. B. Foresman, J. V. Ortiz, J. Cioslowski, and D. J. Fox, Gaussian, Inc., Wallingford CT, 2009.