Синтез полициклических солей 1,3,4 -тиадиазолия, обладающих противогрибковой активностью тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат наук Кошевенко Анастасия Сергеевна

• Кошевенко Анастасия Сергеевна
• кандидат наук
• 2018

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез полициклических солей 1,3,4 -тиадиазолия, обладающих противогрибковой активностью»

Практическая значимость

Настоящее диссертационное исследование выполнено в рамках научно-исследовательских работ по Государственному контракту № 14.N08.12.0046.

Разработаны эффективные методы получения новых хлоридов 1,3,4-тиадиазолия. Среди них обнаружено новое малотоксичное соединение - хлорид 2-[(2)-1-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Я)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия, полулетальные дозы которого при внутрижелудочном и внутрибрюшинном введении колеблются в пределах 2280-2950 мг/кг и 129-193 мг/кг соответственно, обладающее выраженной антифунгальной активностью. Предложены методики и выбраны параметры его стандартизации, разработаны методики анализа.

Разработана лабораторная технология получения таблеток наиболее активного соединения хлорида 1,3,4-тиадиазолия, на основе твердой дисперсной системы.

Материалы диссертации включены в отчеты по Государственному контракту № 14.N08.12.0046 и внедрены в учебный процесс кафедры органической химии ФГБОУ ВО СПХФА Минздрава России (акт о внедрении от 15.01.18). Получено три патента: патент 2571102 РФ Замещенные хлориды 2-[(Z)-1 -(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Я)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия и способ их получения (№ 2014140482/04; заявл. 07.10.2014; опубл. 20.12.2015, Бюл. № 35); патент 2637926 РФ Способ получения замещенных хлоридов 2-[^)-1-(3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3,5- диарил-1,3,4-тиадиазол-3-ия (№ 2017106415; заявл. 27.02.17; опубл. 08.12.17, Бюл. № 34) и патент 2624857 РФ Фармацевтическая композиция с противогрибковой активностью и способ ее получения (№ 2016102552; заявл. 26.01.16; опубл. 07.07.17, Бюл. № 19).

Методология и методы исследования.

В работе использовалась методология органического синтеза и установления строения органических молекул. Методы синтетической органической химии. ЯМР 1H и 13C, УФ спектроскопия, ИК спектроскопия, масс-спектрометрия высокого разрешения, рентгеноструктурный анализ (РСА). Компьютерное (in silico) прогнозирование механизма действия. Методы in vitro и in vivo для определения активности и токсичности соединений.

Степень достоверности и апробация полученных результатов.

Обоснованность и достоверность научных результатов, заключений подтверждается воспроизводимостью данных, использованием современных методов анализа, аттестованных средств измерений.

Основные результаты диссертационной работы представлены на IV Всероссийской научной конференции студентов и аспирантов «Молодая фармация

- потенциал будущего» (Санкт-Петербург, 2014), II Всероссийской научно-практической конференции «Инновации в здоровье нации» (Санкт-Петербург, 2014), V Научно-технической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых (с международным участием) «НЕДЕЛЯ НАУКИ - 2015» (Санкт-Петербург, 2015), V Всероссийской научной конференции студентов и аспирантов «Молодая фармация - потенциал будущего» (Санкт-Петербург, 2015), III Всероссийской научно-практической конференции «Инновации в здоровье нации» (Санкт-Петербург, 2015), Третьем Международном Микологическом Форуме (Москва, 2015), VI Научно-технической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых (с международным участием) «НЕДЕЛЯ НАУКИ - 2016» (Санкт-Петербург, 2016), IV Всероссийской научно-практической конференции «Инновации в здоровье нации» (Санкт-Петербург, 2016), VI Всероссийской научной конференции студентов и аспирантов «Молодая фармация - потенциал будущего» (Санкт-Петербург, 2016), Российско-китайской научно-практической конференции по медицинской микробиологии и клинической микологии «XIX Кашкинские чтения» (Санкт-Петербург, 2016), VII Всероссийской научной конференции студентов и аспирантов «Молодая фармация - потенциал будущего» (Санкт-Петербург, 2017).

Основные положения, выносимые на защиту.

^ Методы синтеза хлоридов 1,3,4-тиадиазолия.

^ Доказательство строения и индивидуальности синтезированных соединений с помощью ИК, УФ, ЯМР спектроскопии, масс-спектрометрии, элементного анализа, ТСХ.

^ Отношение к гидролизу хлоридов 1,3,4-тиадиазолия.

^ Антифунгальная активность полученных веществ в отношении дрожжевых и мицелиальных грибов.

^ Методики стандартизации наиболее перспективного хлорида 2-[(2)-1-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия.

^ Состав, и методика получения, таблеток хлорида 2-[(2)-1-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Я)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических

наук.

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России по направлению «Получение и изучение фармакологического действия биологически активных веществ с целью создания инновационных лекарственных средств» (№ государственной регистрации 01201252027) и в рамках проведения научно-исследовательских работ по Государственному контракту от 20 июля 2015 г. № 14.N08.12.0046.

Личный вклад автора в проведённое исследование и получение научных результатов. Основная часть исследования выполнена лично автором (не менее 80% общего объема), а именно: разработка плана исследования, все этапы исследовательской работы по синтезу, определению антимикробной активности и обработке полученных данных, разработка состава и методики получения таблеток, апробация результатов и их внедрение, написание диссертации и автореферата.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности.

Диссертация соответствует паспорту научной специальности 14.04.02 -фармацевтическая химия, фармакогнозия. Результаты проведенного исследования совпадают с областью исследования, пунктами 1 и 2 паспорта «Фармацевтическая химия, фармакогнозия». 1. Исследование и получение биологически активных веществ на основе направленного изменения структуры синтетического и природного происхождения и выявление связей и закономерностей между строением и свойствами веществ. 2. Формулирование и развитие принципов стандартизации и установление нормативов качества, обеспечивающих терапевтическую активность и безопасность лекарственных средств.

Публикации материалов исследования. По теме диссертации опубликовано 3 статьи в журналах, входящих в перечень рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования основных научных результатов диссертаций, рекомендованных ВАК Минобрнауки России, 3 патента РФ и 10 тезисов докладов.

Структура и объём работы. Материалы диссертационного исследования изложены на 126 страницах. Диссертация состоит из введения, 6 глав, заключения, списка сокращений и условных обозначений, списка литературы и приложения. Работа иллюстрирована 21 рисунком, содержит 25 таблиц. Библиография включает 128 ссылок на литературные источники.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия, фармакогнозия», Кошевенко Анастасия Сергеевна

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1. Разработаны новые эффективные методы синтеза хлоридов 1,3,4— тиадиазолия. Показано, что такие соединения удобно получать взаимодействием N'-арилтиобензгидразидов с малонилдихлоридом в кипящем ацетонитрил или взаимодействием N'-арилтиобензгидразидов с малондинитрилом (соотношение 2:1) в смеси диметилформамида с сухим хлористым водородом при температуре реакционной массы 60-62°С.

2. Строение и индивидуальность полученных хлоридов 1,3,4— тиадиазолия доказано с помощью ИК, УФ, ЯМР спектроскопии, масс-спектрометрии, элементного анализа.

3. Хлориды 1,3,4-тиадиазолия в стандартных условиях устойчивы к гидролизу в диапазоне pH от 1 до 10. В 3 % растворе гидроксида натрия, при t°= 90 - 95 °С, один из 1,3,4-тиадиазольных циклов раскрывается с образованием (2Z)-2-(3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)-Ы'-тиоароил-Ы-арилэтангидразида с последующей окислительной циклизацией последнего кислородом воздуха в 6-(3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)-2,4-диарил-4Н-1,3,4-тиадиазин-5-оны.

4. Полученные хлориды проявляют выраженное антифунгальное действие в отношении дрожжей рода Candida и мицелиальных грибов Aspergillus ssp. При этом наибольшей активностью обладает хлорид 1,3,4-тиадиазолия (IIIa), превышающий активность препаратов сравнения.

5. На основании компьютерного прогнозирования определен наиболее вероятный механизм противогрибкового действия хлоридов 1,3,4-тиадиазолия.

6. Хлорид 1,3,4-тиадиазолия (IIIa) по классификации Hodge и Sterner и классификации Сидорова К.К. относится к малотоксичным соединениям.

7. Разработаны методы стандартизации хлорида 1,3,4-тиадиазолия (IIIa).

8. Показана возможность получения таблеток хлорида 1,3,4-тиадиазолия (IIIa) на основе твердой дисперсной системы. Разработан состав и методика получения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кошевенко Анастасия Сергеевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ferreira, W.S. Novel 1,3,4-thiadiazolium-2-phenylamine chlorides derived from natural piperine as trypanocidalagents:Chemical and biological studies / W.S. Ferreira, L. Freire-de-Lima, V. B. Saraiva, F. Alisson-Silva, et al. // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2008.-P. 2984-2991

2. Marckwald, W. Ueber stereoisomere Thiosemicarbazide / W. Marckwald // Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. - 1893. - Vol. 1. - No. 26. - P. 30983115.

3. Stewart, T.G. Synthesis of Several Mesoionic 1,3,4-Thiadiazoles / T.G. Stewart, L.B. Kier, J. Pharm. // Science. - 1965. - No. 54. - P. 731.

4. Silva, E.F. Synthesis, and biological evaluation of new 1,3,4-thiadiazolium-2-phenylamine derivatives againstLeishmania amazonensis promastigotes and amastigotes / E.F. Silva, M.M. Canto-Cavalheiro, V.R. Braz, L. Cysne Finkelstein et al. // Journal of Medicinal Chemistry. - 2002. - Vol. 37. - P. 979-984.

5. Souza dos Santos Electronic effects on 13C NMR chemical shifts of substituted 1,3,4-thiadiazolium salts / Souza dos Santos, A.C. Echevarria // Magnetic Resonance in Chemistry. - 2001. -Vol. 39 - P. 182-186

6. Montanari, C.A. Synthesis and Antibacterial Activity of Some New 1,3,4-Thiadiazolium-2-arninide Derivatives / C.A. Montanari, T.D. Amaral, M. Giesbrechtt // Pharmaceutical Sciences. - 1997. - P. 565-568.

7. Kappel, J.C. Barany Parallel solid-phase syntheses of 1,3,4-thiadiazolium-2-aminides / J.C. Kappel, T.S. Yokum // Journal of Combinatorial Chemistry. - 2004. - Vol. 6(5) - P. 746-52.

8. Grynberg, N. Synthesis and in vivo antitumor activity of new heterocyclic derivatives of the 1,3,4-thiadiazollum-2-aminide clas / N. Grynberg, A.C. Santos, A. Echevarria // Anti-Cancer Drugs - 1997. - P. 88-91.

9. Maciel, M.A.M. Isolation and characterization of acyl thiosemicarbazides as intermediates in mesoionic compound synthesis / M. A. M. Maciel, A. Echevarria, V. M. Rumjanek // Química Nova - 1998. - No. 21. - P. 569- 572.

10. Britto, M.M. Synthesis of Mesoionic 4-(para-substituted Phenyl-5-2,4-dichlorophenyl)-1,3-4-thiadiazolium by Direct Cyclization via Acylation of Thiosemicarbazides / M.M. Britto, T.M.G. Almeida, A. Leitao, C.L. Donnici et al. // Synthetic Communications. - 2013. - P. 3359-3369.

11. Montanari, C.A. Biological microcalorimetry as a method for study of new drugs / C.A. Montanari, M.L.C. Montanari, A.E. Beezer, A.M. Giesbrecht // Química Nova - 1993. - No. 16. - P. 133- 137.

12. Montanari, C.A. Some spectroscopic properties of cyclic products of dehydroacylation of 1,4-diphenylthiosemicarbazide / C.A. Montanari, J.P.B. Sandall, Y. Miyata, J. Miller // Química Nova - 1993. - No. 16. - P. 404- 408.

13. Montanari, C.A. Structural studies on some 1,3,4-thiadiazolium-2-aminides and their rearrangement isomers using 15 N and 13 C NMR spectroscopy / C.A. Montanari, J.P.B. Sandall, Y. Miyata et al. // Chemical Society, Perkin Transactions. -1994. - No 2. - P. 2571 -2575.

14. Britto, M.M. On the synthesis of mesoionic 1,3,4-thiadiazolium-2-aminide and precursors / M.M. Britto, C.A. Montanari, C.L. Donnici // Heterocyclic Communications. - 1998. - No. 4. - P. 209- 216.

15. Britto, M.M. On the partitioning of some newly synthesized mesoionic 1,3,4-thiadiazolium-2-aminide and precursors evaluated by RP-HPLC / M.M. Britto, C.A. Montanari, C.L. Donnici, Q.B. Cass // Journal of Liquid Chromatography & Related Technologies. - 1999. - No 22. - P. 357-366.

16. Echevarría, A. Reaction of aroyl chlorides with 1,4-diphenylthiosemicarbazide: Formation of both 1,3,4-thiadiazolium-2-aminides and 1,3,4-triazolium-2-thiolate / A. Echevarría, S.E. Galembeck, M.A.M. Maciel, Miller // Heterocyclic Communications. - 1995. - No 1. - P. 129- 136.

17. Matsubara, Y.A. Novel Method for the Preparation of 2, 2'-Substituted-2, 3-dihydro-3-phenyl-1, 3, 4-thiadiazoles Using Trimethylsilyl Chloride / Y.A. Matsubara, K. Kitano, A. Tsutsumi, M. Yoshihara et al. // Chemical and Pharmaceutical Bulletin. -1994. - Vol. 42 - P. 373-374.

18. Kitano, K. Preparation of 2, 2-Disubstituted 2, 3-Dihydro-3-phenyl-1, 3, 4-thiadiazoles / K. Kitano, Y. Matsubara, M. Yoshihara, T. Maeshima // Chemical and Pharmaceutical Bulletin. - 1994. - Vol. 42 - P. 1912-1913.

19. Potts, K.T. Mesoionic ring systems, heterocycles of theoretical interest and synthetic potential / K.T. Potts // Heterocyclic Chemistry. - 1978. - Vol. 4 - P. 35-46.

20. Newton, C.G. Meso-ionic heterocycles (1976-1980) / C.G. Newton, C. A. Ramsden // Tetrahedron Letters. - 1982. - Vol. 38 - P. 2965-3011.

21. Ollis, W.D. Heterocyclic mesomeric betaines / W.D. Ollis, S.P. Stanforth, C.A. Ramsden // Tetrahedron Letters. - 1985 - Vol. 41 - P. 2239-2329.

22. Kappel, J.C. Parallel Solid-Phase Syntheses of 1,3,4-Thiadiazolium-2-Aminides / J.C. Kappel, T.S. Yokum, G. Barany // Journal of Combinatorial Chemistry-2004. - No. 6. - P. 746-752.

23. L'opez-Torres, E. Complexation versus thiadiazole formation for reactions of thiosemicarbazides with copper (II) / E. L'opez-Torres, A.R. Cowley, J.R. Dilworth // Dalton Trans. - 2007. - P. 1194-1196.

24. Byung, H.L. Synthesis and biological activity of anthelmintic thiadiazoles using an af-2 receptor binding assay / H.L. Byung, F.E. Dutton, M.F. Clothier, J.W. Bowman et al. // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 1999. - No. 9. - P. 17271732.

25. Scherowsky, G. Synthesis of 2,4-diaryl-1,3,4-thiadiazolium salts / G. Scherowsky // Tetrahedron Letters. - 1971. - P. 4985-4988.

26. Кузьмич, Н.Н. Строение, свойства и биологическая активность продуктов ацилирования гидразидов и тиогидразидов карбоновых кислот оксалил- и малонилдихлоридами.: дис. ... канд. хим. наук : 15.00.02 / Кузьмич Николай Николаевич. - СПб., 2009. - 152 с.

27. Kuo, Wen-Fa The Reaction Studies of -Chloroformylarylhydrazines with Thiols Thioureas and a -Cyclodiketones / Wen-Fa Kuo, Ming-Shyue Wu, Chun-Yen Chiu, Mou-Yung Yeh // Journal of the Chinese Chemical Society. - 2001. - No. 48. - P. 215-228.

28. Egorov, D.M. Reactions of 5-Substituted 1,3,4-Thiadiazole-2-thiones with Chloroacetylenephosphonates / D.M. Egorov, Y.L. Piterskaya, A.V. Dogadina, N.I. Svintsitskaya // Tetrahedron Letters. - 2015. - Vol. 56.- No. 12. - P. 1552 - 1554.

29. Jäger, G. Eine einfache synthese von 5-metyl-4-[1,3]thiazolo[2,3-b]1,3,4-thiadiazolium-2-amidaten / G. Jäger, H. Heitzer // Synthesis. - 1981. - No. 9. - P. 704 -706.

30. Pappalardo, S. Chemistry of N-heterocyclic sulfur compounds. Reaction of 2,5-dimercapto-1,3,4-thiadiazoles with 1,^-dibromoalkanes. Synthesis of tetrathia[(n+2).(n+2)](2,5)-1,3-4-thiadiazolophanes and dithia[(n+1) (n+1)](3,5)-1,3,4-thiadiazolinophanedithiones / S. Pappalardo, F. Bottino, C. Tringali / J. Org. Chem. -1987. - Vol. 52. - No. 3. - P. 405 - 412.

31. Polvonov, Kh. Reaction of 5-(substituted amino)-1,3,4-thiadiazoles with epichlorohydrin / Kh. Polvonov // O'zbekiston Kimyo Jurnali. - 2002. - No. 2. - P. 16 -20.

32. Mastalerz, H. A. 2-methylthio-3,5-diaryl-1,3,4-thiadiazolim cation; its reactions, and further exploration of the chemistry of 2-alkyl-3,5-diaryl-1,3,4-thiadiazolium cations / H. Mastalerz, T. Mohammad, M. S. Gibson // Canadian Journal of Chemistry. - 1987. - No. 12. - P. 2713-2716.

33. Kikelj, D. Product Class 17: Thiazoles Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformations / D. Kikelj, U. Urleb // Georg Thieme Verlag. -Vol. 11. -- 2001. - P. 627-834.

34. Pat. 4968494 USA, Methods and compositions for thrombolytic therapy. / D.A. Claremon, P.A. Friedman, D.C. Remy, A.M. Stern, — Nov, 6. — 1990. — 10 p

35. Zheng-Hua, Zh. Synthesis of novel triazolo[2,3-b]1,3,4-thiadiazolium salts / Zh. Zheng-Hua, Ch. Shu-Ling, Y. Zu-Guang // Organic Preparations and Procedures International. — 1991. — Vol. 23. — No. 5. — P. 679 — 682.

36. Potts, K.T. Ring Annulation with Heterocyclic Ylides. Annulation of Pyridinones to the Thiazole and 1,3,4-Thiadiazole Systems / K.T. Potts, Sh. Kanemasa // Journal of Organic Chemistry. - 1979. - Vol. 44. - No. 22. - P. 3808 - 3811.

37. Molina, P. Aza Wittig-type Reaction between the Iminophosphorane Derived from 3-Amino-4-phenylthiazole-2(3H)-thione and Iso(thio)cyanates: Preparation of Mesoionic Thiazolo[2,3-b]1,3,4-thiadiazoles and N,N-Bisheteroarylamines / P. Molina, A. Arques, A. Alias, M.D. Velasco // Tetrahedron Letters. - 1992. - Vol. 48. - No. 7. - P. 1285 - 1298.

38. Molina, P. Synthesis and electrochemical properties of the unknown N,N-bisheteroaryl amines bearing a fused heterocycle as N-substituent / P. Molina, A. Arques, A. Alias, M. D. Velasco // Tetrahedron Letters. - 1990. - V. 31. - No. 43. - P. 6219 - 6222.

39. Molina, P. Fused Thiazoles from 3-Amino-2-thioxo-2,3-dihydrothiazoles: Synthesis of Mesoionic Thiazolo[2,3-b]-1,3,4-thiadiazoles and 2,3-Dihydro-4H-thiazolo[2,3-b][1,3,4]thiadiazin-5-ium Derivatives / P. Molina, A. Arques, M.D. Velasco, J. M. Villalgordo // Synthesis. - 1988. - NO. 9. - P. 729 - 733.

40. Ege, G. 7-Methyl-4-phenyl-8H-1,3,5,6-dithiadiazocin-2-one, an Eight-Membered Heterocycle with Chiral Conformation / G. Ege // Angewandte Chemie International Edition. - 1967. - Vol. 6. - No 7.

41. Tugwell, P. Equivalence study of a topical diclofenac solution (pennsaid) compared with oral diclofenac in symptomatic treatment of osteoarthritis of the knee: a randomized controlled trial. / P. Tugwell, G.Wells, J. Shainhouse // The Journal of Rheumatology. - 2004. - Vol. 3.1- No. 10. - P. 2002-2012.

42. Li, Y. Thiadiazole - a Promising Structure in Medicinal Chemistry / Y. Li, J. Geng, Y. Liu, Sh. Yu et al. // ChemMedChem. - 2013. - Vol. 8. - No. 1. - P. 27-41.

43. Kawase, M. The chemistry of bioactive mesoionic heterocycles / M. Kawase, H. Sakagami, N. Motohashi // Topics in Heterocyclic Chemistry. - 2009. - Vol. 16. - P. 135-152.

44. Almeida, T.M.G. The Molecular Retention Mechanism in Reversed-Phase Liquid Chromatography of Meso-ionic Compounds by Quantitative Structure - Retention Relationships (QSRR) / T.M.G. Almeida, A. Leitao, M.L.C. Montanarib, C.A. Montanari // Hemistry & Biodiversity. - 2005. - Vol. 2. - P. 1691-1699.

45. Athayde, P.F. Synthesis and spasmolytic activity of mesoionic 1,4-diphenyl-5-(5-nitro-2-furanyl)-1,3,4-triazolium-2-thiolate hydrochloride / P.F. Athayde, J. Miller, G. Thomas, C.C. Araujo // Heterocyclic Communications. - 1996. - Vol. 2. - P. 573-580.

46. Amir, M. Non-carboxylic analogues of naproxen: design, synthesis, and pharmacological evaluation of some 1,3,4-oxadiazole/thiadiazole and 1,2,4-triazole derivatives. / M. Amir, H. Kumar, S.A. Javed // Archiv der Pharmazie (Weinheim). -2007. - Vol. 340. - No. 11. - P. 85.

47. Bayrak, H. Cyclization of some carbothioamide derivatives containing antipyrine and triazole moieties and investigation of their antimicrobial activities / H. Bayrak, A. Demirbas, N. Demirbas, S.A. Karaoglu // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2010. - Vol.45. - No. 11. - P. 32.

48. Avvaru, B.S. Carbonic anhydrase inhibitors. The X-ray crystal structure of human isoform II in adduct with an adamantyl anal ogue of acetazolamide resides in a less utilized binding pocket than most hydrophobic inhibitors /B.S. Avvaru, J.M. Wagner, A. Maresca // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2010. - Vol. 20. -No. 15. - P.81.

49. Moise, M. Synthesis and biological activity of some new 1,3,4-thiadiazole and 1,2,4-triazole compounds containing a phenylalanine moiety. / M. Moise, V. Sunel, L. Profire et al. // Molecules. - 2009. - Vol. 14. - No. 7. - P. 31.

50. Amir, M. Anti-inflammatory and gastro sparing activity of some new indomethacin derivatives / M. Amir, S. Kumar // Archiv der Pharmazie (Weinheim). -2005. - Vol. 338. - No. 1. - P.24-31.

51. Ku?ukguzel, S.G. Synthesis of some novel heterocyclic compounds derived from diflunisal hydrazide as potential anti-infective and anti-inflammatory agents / S.G. Ku?ukguzel, I. Ku?ukguzel, E. Tatar // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2007. - Vol. 42. - No. 7. - P. 893-901.

52. Ozadali, K. Synthesis and biological evaluation of isoxazolo[4,5-d]pyridazin-4-(5H)-one analogues as potent anti-inflammatory agents. / K. Ozadali, F. Ozkanli, S. Jain, P.P. Rao et al. // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2012. -Vol.20. - No. 9. - P. 22.

53. Salgin-Gök§en, U. 1-Acylthiosemicarbazides, 1,2,4-triazole-5(4H)-thiones, 1,3,4-thiadiazoles and hydrazones containing 5 -methyl-2-benzoxazolinones: synthesis, analgesic-anti-inflammatory and antimicrobial activities / U. Salgin-Gök§en, N. Gökhan-Kelekfi, O. Gökta§ et al. // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2007. - Vol. 15.

- No. 17. - P. 51.

54. Oru?, E.E. Synthesis of some novel azo derivatives of 3,5-dimethyl-1-(2-hydroxyethyl)pyrazole as potent analgesic agents / E.E. Oru?, B. Ko?yigit, E Kaymak?ioglu, B. Oral // Archiv der Pharmazie (Weinheim). - 2006. - Vol.339. - No.5.

- P. 72.

55. Pluta, K. Recent progress in biological activities of synthesized phenothiazines / K. Pluta, B. Morak-Mlodawska, M. Jelen // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2011. - Vol. 46. - No. 8. - P. 89.

56. Rostom, S.A. Design and synthesis of some thiazolyl and thiadiazolyl derivatives of antipyrine as potential non-acidic anti-inflammatory, analgesic and antimicrobial agents. / S.A. Rostom, I.M. el-Ashmawy, H.A. Abd el Razik // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2009. - Vol.17. - No. 2. - P. 95.

57. Kong, X.W. Synthesis and cytotoxic evaluation of novel dimethyl [1,1'-biphenyl]-2,2'-dicarboxylates bearing 1,3,4-thiadiazole moieties / X.W. Kong, Y.H. Zhang, T. Wang, Y. S. Lai et al. // Chemistry & Biodiversity. - 2008. - Vol. 5. - P. 1743

- 1752.

58. Mayhoub, A.S. Optimizing Thiadiazole Analogues of Resveratrol vs. Three Chemopreventive Targets / A.S. Mayhoub, L. Marler, T. P. Kondratyuk, E. J. Parket et al. // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2012. - Vol. 20 -P. 510 - 520.

59. Kumar, D. One-pot synthesis and anticancer studies of 2-arylamino-5-aryl-1,3,4-thiadiazoles / D. Kumar, B.R. Vaddula, K.H. Chang, K. Shah // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2011. - Vol. 21 - P. 2320 - 2323.

60. Rzeski, W. Anticancer, neuroprotective activities and computational studies of 2-amino-1,3,4-thiadiazole based compound / W. Rzeski, J. Matysiak, M. Kandefer-Szerszen, // Bioorganic & Medicinal Chemistry. -2007. - Vol. 15 - P. 3201 - 3207.

61. Yang, X.H. Synthesis, biological evaluation, and molecular docking studies of cinnamic acyl 1,3,4-thiadiazole amide derivatives as novel antitubulin agents / X.H. Yang, Q. Wen, T.T. Zhao, J. Sun, et.al // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2012. -Vol. 20 - P. 1181 - 1187.

62. Radi, M. Discovery and SAR of 1,3,4-thiadiazole derivatives as potent Abl tyrosine kinase inhibitors and cytodifferentiating agents / M. Radi, E. Crespan, G. Botta, F. Falchi et. al. // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2008. -Vol. 18 -P. 1207 - 1211.

63. Chang, J. Synthesis, Separation, and Theoretical Studies of Chiral Biphenyl Lignans (alpha- and beta-DDB) / J. Chang, R. Chen, R. Guo, C. Dong, et. al. // Helvetica Chimica Acta. - 2003. - Vol. 86 - P. 2239-2246.

64. Radi, M. Design and synthesis of thiadiazoles and thiazoles targeting the Bcr-Abl T315I mutant: from docking false positives to ATP-noncompetitive inhibitors / M. Radi, E. Crespan, F. Falchi, V. Bernardo, et al. // ChemMedChem - 2010. -Vol. 5 -P. 1226 - 1231.

65. Matysiak, J. Synthesis and antiproliferative activity of N-substituted 2-amino-5-(2,4-dihydroxyphenyl)-1,3,4-thiadiazoles / J. Matysiak, A. Opolski // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2006. -Vol. 14 - P. 4483 - 4489.

66. Cheng, S.-X. Synthesis of 4,4'-dimethoxy-5,6,5',6'-dimethenedioxy-2-alkyloxycarbonyl-2'-(4-substituted benzyl piperazin-1-yl)carbonyl-biphenyl / S.-X. Cheng, L.-M. Wang, J.-B. Chang, L.-B. Qu et.al. // Chinese Journal of Organic Chemistry. - 2004. -Vol. 24 - P. 691 - 696.

67. Senff-Ribeiro, A. Effect of a new 1,3,4-thiadiazolium mesoionic compound (MI-D) on B16-F10 murine melanoma / A. Senff-Ribeiro, A. Echevarria, E.F. Silva, S.S. Veiga // Melanoma Research. - 2003. -Vol. 13 -P. 465 - 472.

68. Moshafi, M.H. 5-Nitroimidazole-based 1,3,4-thiadiazoles: heterocyclic analogs of metronidazole as anti-Helicobacter pylori agents. / M.H. Moshafi , M. Sorkhi, S. Emami // Archiv der Pharmazie (Weinheim). - 2011. - Vol. 344. - No. 3. - P. 83.

69. Mirzaei, J. Synthesis and in vitro anti-Helicobacter pylori activity of N-[5-(5-nitro-2-heteroaryl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]thiomorpholines and related compounds. / J.

Mirzaei, F. Siavoshi, S. Emami // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2008. -Vol. 43. - No. 8. - P. 80.

70. Foroumadi, A Synthesis and anti-Helicobacter pylori activity of 5-(nitroaryl)-1,3,4-thiadiazoles with certain sulfur containing alkyl side chain. / A. Foroumadi, A. Rineh, S. Emami, et al. // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2008. -Vol. 18. - No. 1. - P. 20.

71. Chen, C.J. Synthesis and antifungal activities of 5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-sulfonyl-1,3,4-thiadiazole and 5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-sulfonyl-1,3,4-oxadiazole derivatives./ C.J. Chen, B.A. Song, S. Yang. // Bioorganic & Medicinal Chemistry. -2007. - Vol.15. - No. 12. - P. 9.

72. Kadi, A.A. Synthesis, antimicrobial, and anti-inflammatory activities of novel 2-(1-adamantyl)-5-substituted-1,3,4-oxadiazoles and 2-(1-adamantylamino)-5-substituted-1,3,4-thiadiazoles. / A.A. Kadi, N.R. ElBrollosy, O.A. Al-Deeb // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2007. - Vol. 42. - No. 2. - P.235-242.

73. Camoutsis, C. Sulfonamide-1,2,4-thiadiazole derivatives as antifungal and antibacterial agents: synthesis, biological evaluation, lipophilicity, and conformational studies. / C. Camoutsis, A. Geronikaki, A. Ciric // Chemical and Pharmaceutical Bulletin.

- 2010. - Vol.58. - No. 2. - P.160-167.

74. Dong, W. L. Synthesis and antiviral activity of new acrylamide derivatives containing 1,2,3-thiadiazole as inhibitors of hepatitis B virus replication / W.L. Dong, Z.X. Liu, X.H. Liu, Z.M. Li et al. // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2010. -Vol. 45. - P. 1919 - 1926.

75. Rodrigues, R.F. A comparative study of mesoionic compounds in Leishmania sp. and toxicity evaluation / R.F. Rodrigues, E.F. da Silva, E. Aurea, R. Fajardo-Bonin, et.al. // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2007. - Vol. 42 - P. 1039 -1043.

76. Salomao, K. In Vitro and In Vivo Activities of 1,3,4-Thiadiazole-2-Arylhydrazone Derivatives of Megazol against Trypanosoma cruzi / K. Salomao, E. M. de Souza, S. A. Carvalho, E. F. da Silvaet. al. // Antimicrobial Agents and Chemotherapy.

- 2010. - Vol. 54 -P. 2023 - 2031.

77. Behrouzi-Fardmoghadam, M. Synthesis and in vitro anti-leishmanial activity of 1-[5-(5-nitrofuran-2-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]- and 1-[5-(5-nitrothiophen-2-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-4-aroylpiperazines / M. Behrouzi-Fardmoghadam, F. Poorrajab, S.K. Ardestani, S. Emami et al. // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2008. -Vol. 16 -P. 4509 - 4515.

78. Hemmateenejad, B. A Mechanistic QSAR Study on the Leishmanicidal Activity of Some 5-Substituted-1,3,4-Thiadiazole Derivatives / B. Hemmateenejad, R. Miri, U. Niroomand, A. Foroumadi et al. // Chemical Biology & Drug Design. - 2007. -Vol. 69 - P. 435 - 443.

79. Liesen, A.P. Synthesis and evaluation of anti-Toxoplasma gondii and antimicrobial activities of thiosemicarbazides, 4-thiazolidinones and 1,3,4-thiadiazoles / A.P. Liesen, T.M. de Aquino, C.S. Carvalho, V.T. Lima, et al. // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2010. - Vol. 45 - P. 3685 - 3691.

80. Foroumadi, A. Synthesis and in vitro leishmanicidal activity of 2-(5-nitro-2-furyl) and 2-(5-nitro-2-thienyl)-5-substituted-1,3,4-thiadiazoles / A. Foroumadi, S. Pournourmohammadi, F. Soltani, M. Asgharian-Rezaee, et al. // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2005. - Vol. 15 - P. 1983 - 1985.

81. Collier, C. J. Product Class 12: 1,3,4-Thiadiazoles Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformations / C.J. Collier // Georg Thieme Verlag. - 2003. - Vol. 13. - P. 349-414.

82. Leistner, S. Multicyclic azines with heteroatoms in the 1 and 3 position. 12. Ring transformation of 3,1-benzothiazine-2,4-dithiones with carboxylic acid hydrazides to substituted 1,3,4-thiadiazoles or (in the presence of hydroxide iones) to 3-(acylamino)quinazolin-2,4-dithiones / S. Leistner, K. Hentschel, G. Wagner // Monatshefte für Chemie. - 1983. - No. 8-9. - P. 915-922.

83. Curtis, A.D.M. Product Class 14: 1,2,4-Triazoles Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformations / A. D. M. Curtis // Georg Thieme Verlag. - 2003. - Vol. 13. - P. 603-640.

84. Kier, L.B. Medicinal chemistry of the mesoionic compounds / L.B. Kier, E.B Roche // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 1967. - Vol. 54 - P. 148.

85. Grynberg, N.F. Considerations in Platinum and Gold Drug Design and The Synthesis of Chloro(2, 3-Diphenyl-1, 3, 4-Thiadiazolium-5-Thiolato-Sexo) Gold(I): The First Gold-Mesoionic Complex oflts Kind / N.F. Grynberg, R.M. Gomes, T.O. Shinzato, A. Echevarria et al. // Anticancer Research. - 1997. - Vol. 4. - No. 5. - P. 1025-1028.

86. Reis, C.M. Improved Synthesis of 1,3,4-Thiadiazolium-2-phenylamines using Microwave and Ultrasound Irradiation and Investigation of their Cytotoxic Activity / C.M. Reis, J. Echevarria-Lima, A. F. Mirandaa, A. Echevarria // Journal of the Brazilian Chemical Society. - 2011. - Vol. 22. - No. 8. - P. 1505-1510.

87. Oliveira, C.S. Drug Resistance Modulation in Staphylococcus Aureus, a New Biological Activity for Mesoionic Hydrochloride Compounds / C.S. Oliveira, V. S. Falcao-Silva, J. P. Siqueira-Júnior, D. P. Harding et al. // Molecules. - 2011. - Vol. 16. -P. 2023-2031.

88. Britto, M.M. On the partitioning of some newly Synthesized mesoionic 1,3,4-thiadiazolium-2-aminide and precursors evaluated by rp-hplc / M.M. Britto, C.A. Montanari, C.L. Donnici, Q.B. Cass // Journal of Liquid Chromatography & Related Technologies. - 1999. - Vol. 22. - No. 3. - P. 357-366.

89. Athayde-Filho, P.F. Synthesis, characterization and evaluation of the activity of ten mesoionic compounds against microorganisms / P.F. Athayde-Filho, J. Miller, A.M. Simas, K.X.F.R. Sena et al. // Acta Farmacéutica Bonaerense. - 1999. - Vol. 18. -P. 17-22.

90. Pat. 102013002127 Brazil, Preparation of triazolium and thiadiazolium mesoionic compounds for treatment of Chagas disease / P. F. F. Athayde, J.M. Jr Barbosa, R. C. B. Queiroz de Figueiredo, T. M. M. Higino, - Oct. 29. - 2014.

91. Shinzato, T.O. Antitumour activity of new mesoionic compounds against three murine tumours / T.O. Shinzato, N. F. Grynberg, R. M. Gomes, A. Echevarria et.al. // Medical Science Research. - 1989. - Vol. 17 - P. 865-866.

92. Deohate, P. P.Substituted [1,2,4,5]-Dithiadiazines and [1,3,4]-Thiadiazolidines; Synthesis, Characterization and Antimicrobial Study / P. Deohate, H. Toeppel // Indian Chemical Society. - 2012. - Vol. 89. - No. 12. - P. 1705-1710.

93. Pat. 2013031694 Japan, Preparation of [(heterocyclyloxy)-phenyl]-alkanamine compounds, related compounds, and salts thereof as medical antifungal agents / T. Yasuhiro, Y. Nobuhiko, K. Daisuke, T. Tetsuya, U. Yasunobu, H. Nobutaka, Y. Keiko, O. Naoya, Y. Toru, U. Fumihito, - Mar. 7. - 2013.

94. Mugnaini, C. The 4-quinolone-3-carboxylic acid motif as a multivalent scaffold in medicinal chemistry / C. Mugnaini, S. Pasquini, F. Corelli // Current Medicinal Chemistry. - 2009. - No. 16. - P. 1746-1767.

95. Bax, B.D. Type IIa - topoisomerase inhibition by a new class of antibacterial agents / B.D. Bax, P.F. Chan, D.S. Eggleston, A. Fosberry et al. // Nature. - 2010. - No. 466. - P. 935-940.

96. Hu, G.Q. Part II: Design, synthesis and antitumor action of C3/C3 bis-fluoroquinolones linked-cross 2,5-[1,3,4]oxadiazole / G.Q. Hu, Y. Yang, L. Yi, X. Wang, et al. // Acta Pharmaceutica Sinica. - 2010. - No. 45. - P. 1012-1016.

97. Hu, G.Q. Phase transfer catalyzed synthesis and bioactivity ofs-triazolo[3,4-b]thiadiazoles / G.Q. Hu, Z.Q. Zhang, Q.T. Xu, W.L. Huang et al. // Acta Chimica Sinica. - 2004. - No. 62. - P. 204-207.

98. Hu, G.Q. Design, synthesis and antitumor activity of C3/C3 bis-fluoroquonolones cross-linked with [1,2,4]triazolo[3,4-b] [1,3,4]thiadiazole / G.Q. Hu, Y. Yang, L. Yi, G.Q. Wang, et al. //Acta Pharmaceutica Sinica. - 2011. - Vol. 1. - No. 3. - P. 172-177.

99. Patt, H. M. Cysteine Protection against X Irradiation Tyree / H. M. Patt, E. B.; Straube, R. L.; Smith. // Science. - 1949. - Vol. 110 - P. 213-214.

100. Cressier, D. Synthesis, antioxidant properties and radioprotective effects of new benzothiazoles and thiadiazoles / D. Cressier, C. Prouillac, P. Hernandez, C. Amourette et al. // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2009. - No. 17. - P. 5275-5284.

101. Pat. 4968494 USA, Methods and compositions for thrombolytic therapy / D.A. Claremon, P.A. Friedman, D.C. Remy, A.M. Stern - Nov. 6. - 1990. - 10 p.

102. Greer, M.A. Health Effects Assessment for Environmental Perchlorate Contamination: The Dose Response for Inhibition of Thyroidal Radioiodine Uptake in

Humans / M.A. Greer, G. Goodman, R.C. Pleus, S.E. Greer // Environmental Health Perspectives. - 1992. - №4. - P. 571-572.

103. Пат. 2402550 РФ, МПК С 07 D 285/12, A 61 K 31/ 433, А 61 P 31/00. Хлорид 2-[(7)-1-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3,5- дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия и способ его получения / Кузьмич Н. Н., Архипова М. В., Яковлев И. П., Ананьева Е. П.; ГБОУ ВПО СПХФА Минздрава России. -№ 2009119977/04; заявл. 26.05.09; опубл. 27.10.10, Бюл. № 30. - 7 с.

104. Государственная фармакопея Российской Федерации XIII издания. Том 1. — М.: ФЭМБ, 2015. — 1469 с.

105. Кошевенко, А. С. Синтез и противогрибковая активность новых хлоридов 2-[(7)-1-(3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-3-ия / А.С. Кошевенко, И.П. Яковлев, В.Н. Юсковец, Е.П. Ананьева, Н. Н. Кузьмич, Г.В. Ксенофонтова // Химико-фармацевтический журнал. - 2017. - Т. 51. № 6. - С. 18-20.

106. Кошевенко, А.С. Хлорид 2-[(7)-1-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3н)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия как перспективное соединение для создания новых лекарственных средств / А.С. Кошевенко, В.Н. Юсковец, И.П. Яковлев, Е.П. Ананьева, Т.Л. Семакова // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2017. - № 2 (19). - С. 188-190.

107. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / под ред. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.

108. Веселов, А.В. In vitro активность флуконазола и вориконазола в отношении более чем 10 000 штаммов дрожжей: результаты 5-летнего проспективного исследования ARTEMISDiscв России / А.В. Веселов, Н.Н. Климко, О.И. Кречикова и др. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2008. - Т. 10. - № 4. - С. 345-354.

109. Азолы - Противогрибковые средства / Под редакцией профессора Фролова В. М. [Электронный ресурс]. - 2011. - Режим доступа:

http://lekmed.ru/info/stati/protivogribkovye-sredstva-3.html. (дата обращения: 13.09.16).

110. Васильева, Н.В. Роль патогенных и условно-патогенных грибов в жизни человека / А.Д. Юцковский, Н.В. Васильева, Л.М. Кулагина [и др.] // Учебное пособие / под редакцией з.д.н. РФ, д.б.н. проф. Елинова Н.П. - Выпуск II.

- СПб: Политехника-сервис, 2014. - 208 с.

111. Васильева, Н.В. Диагностика и лечение инвазивных микозов: современные рекомендации / Н.В. Васильева, Н.Н. Климко, В.А. Цинзерлинг // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. - 2010.- Т. 2., № 4. - С. 5-18.

112. Лагунин А.А. Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ PharmaExpert №2006613590 от 16 октября 2006 г.

113. Nes, W.R. Role of sterols in membranes / W.R. Nes // Lipids. - 1974. - V.9.

- P.596-612.

114. Yeagle, P.L. Differential effedts of ^lestero! and lanosterol on artifitial membranes / P.L. Yeagle, R.B. Martin, A.K. Lala, H.K. Lin et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1977. - V.74. - P.4924-4926.

115. Freter, С.Е. Membrane phospholipid alterations in response to sterol depletion of LM сe11s / С.Е. Freter, R.CLaderson, D.E. Sibert // Journal of Biological Chemistry. - 1979. - V.254. - P.6909- 6916.

116. Lepesheva, G.I. Sterol 14a-demethylase cytochrome P450 (CYP51), a P450 in all biological kingdoms / G.I. Lepesheva, M.R. Waterman // Biochimica et Biophysica Acta. - 2007. - Vol. 1770(3). - P.467-477.

117. Ghannoum, M. A. Antifungal agents: mode of artion, me^anisms of resista^e, and соп-elation of these me^anisms with barterial resista^e / M.A. Ghannoum, L.B. R^e // Clinical Microbiology Reviews. - 1999. - Vol. 12(4). - P. 501517.

118. Trott, О. AutoDoсk Vina: improving the speed and aссuraсy of doсking with a new spring fun^ion, effizient optimization and multithreading / О. Trott, A.J. Olson // Journal of Computational Chemistry. - 2010. - V. 31. - P. 455-461.

119. Steinchen, W. Catalytic mechanism and allosteric regulation of an oligomeric (p)ppGpp synthetase by an alarmone / W. Steinchen, J.S. Schuhmacher, F. Altegoer, C.D. Fage, V. Srinivasan, U. Linne // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2015. - Vol. 43. - No.112. - P. 13348-53.

120. Вастльева, Н.В. Определение 4yBCTBm^bHocrn вoзбудителей инвазившго кандидoза к флyкoназoлy и вoрикoназoлy no междyнарoдным стандартам / Н.В. Вастльева, Т.С. Бoгoмoлoва, Е.Р. Раyш и др. // Прoблемы медицинcкoй митгогии. - 2013. - Т 15. - №1. - С. 60-63.

121. Вастльева, Н.В. Определение видoв вoзбyдителей инвазивнoгo кандидoза: в ши^е быcтрых решений / Н.В. Вастльева, Е.Р. Раyш, Д.М. Лавникевич и др. // Прoблемы медицинcкoй митгогии. - 2013. - Т 15. - .№4. - C.87-91.

122. Schlar, G. Antimicrobial activity of econazole and miconazole in vitro and in experimental candidiasis and aspergillosis / G. Schlar, F. H. Kayser, M. C. Dupont // Chemotherapy. - 1976. - No. 22. - P. 211-220.

123. VanCutsem, J. M. Miconazole, a broad-spectrum antimycotic agent with antibacterial activity / J. M. VanCutsem, D. Thienpont // Chemotherapy. - 1972. - No.17. - P. 392-404.

124. Демихoвcкая, Е.В. Вангамицин - резистентные энтерoкoкки как вoзбyдители внyтрибoльничных инфекций / Е.В. Демихoвcкая // Бoлезни и Антибштики. - 2013. - № 8. - C. 68-71.

125. Прoзoрoвcкий, В.Б. Экстрем-метод oпределения cредней эффектившй дoзы и ее oшибки / В. Б. Прoзoрoвcкий, М. П. Прoзoрoвcкий, В. М. Демченга // Фарматгогия и тoкcикoлoгия. — 1978. — Т. 41 — № 4. — C. 407-509.

126. Мешкoвcкий, А. П. Иcпытания стабильшсти и ycтанoвление cрoка гoднocти лекарcтвенных препаратoв / А. П. Меш^в^ий // Фарматека. — 2000. — № 2. — C. 25 — 34.

127. Cакаева, И.В. Оcнoвные no^^bi и изyчению cтабильнocти лекарcтвенных cредcтв: oтечеcтвенный и междyнарoдный oпыт / И. В. Cакаева, Н.Д. бунятян, Е.Л. Ковалева, Е.И. Cаканян и др. // Ведoмocти наyчнoгo центра

экспертизы средств медицинского применения. — 2013. — № 3. — С. 8 — 11.

128. Пат. 2624857 РФ, МПК А 61 К 31/433, А 61 К 9/20, А 61 К 47/34, А 61 К 47/14, А 61 Р 31/10. Фармацевтическая композиция с противогрибковой активностью и способ ее получения / Вайнштейн В.А., Кошевенко А.С., Яковлев И.П., Юсковец В.Н., Наркевич И.А., Ананьева Е.П., Ивкин Д.Ю.; ФГБОУ ВО СПХФА Минздрава России. - № 2016102552; заявл. 26.01.16; опубл. 07.07.17, Бюл. № 19