Синтез N-галогенпроизводных гликолурила, их галогенирующая и окислительная способность в реакциях с производными антипирина и исследование свойств синтезированных соединений тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Быстрицкий, Евгений Леонидович

• Быстрицкий, Евгений Леонидович
• кандидат химических наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат химических наук Быстрицкий, Евгений Леонидович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СИНТЕЗ, ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И ПРИМЕНЕНИЕ

ИМИДАЗОЛИН-2-ОНОВ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ.

1.1. Методы синтеза азагетероциклов, содержащих имидазолиноновый цикл, с использованием мочевин.

1.1.1. Синтез моноциклических имидазолин-2-онов.

1.1.2. Методы синтеза бициклических азагетероциклов.

1.2. РЕАКЦИИ С УЧАСТИЕМ АТОМА АЗОТА.

1.2.1. N-Галогенирование.

1.2.2. N-Ацилирование.

1.2.3. N-Нитрование и N-нитрозирование.

1.2.4. N-Алкилирование.

1.2.5. N-Гидроксиалкилирование. Реакция Манниха.

1.3. РЕАКЦИИ ПО КАРБОНИЛЬНОЙ ГРУППЕ.

1.4. РЕАКЦИИ ПО УГЛЕРОД-УГЛЕРОДНЫМ СВЯЗЯМ.

ГЛАВА 2. НОВЫЕ МЕТОДЫ СИНТЕЗА N-ГАЛОГЕНПРОИЗВОДНЫХ

ГЛИКОЛУРИЛА, ИССЛЕДОВАНИЕ ИХ ХИМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ В РЕАКЦИЯХ С НЕПРЕДЕЛЬНЫМИ ПРОИЗВОДНЫМИ АНТИПИРИНА.

2.1. Новые методы синтеза N-галогенгликолурилов и реакции их взаимного превращения.

2.2. Особенности галогенирования производных антипирина N-галогенгликолурилами.

2.2.1. Хлорирование.

2.2.2. Бромирование.

2.2.3. Иодирование.

2.2.4. Превращения 4-галогенантипиринов под действием галогенгликолурилов.

2.3. Новые методы синтеза N-ацилпроизводных 4-аминоантипирина.

2.4. Реакции присоединения галогенов в различных средах по двойным связям с использованием галогенгликолурилов.

2.4.1. Особенности сольволитического галогенирования стирола.

2.4.2. Сольволитическое галогенирование непредельных ацилпроизводных 4-аминоантипирина.

2.5. Экспериментальная химическая часть.

ГЛАВА 3. ИССЛЕДОВАНИЕ НЕКОТОРЫХ ХИМИЧЕСКИХ И ФИЗИКО

ХИМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ.

3.1. Антиоксидантная активность синтезированных соединений.

3.2. Зависимости химической активности и некоторых квантово-химических параметров синтезированных соединений.

3.3. Экспериментальная часть.

ГЛАВА 4. ИССЛЕДОВАНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ

СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ.

4.1. Антиоксиданты - новый перспективный класс биологически активных соединений.

4.2. Биологически активные вещества, проявляющие антимутагенную активность.

4.2.1. Экспериментальная часть (метод оценки антимутагенной активности).

4.2.2. Исследование влияния на острую токсичность четыреххлористого углерода:.

4.3. Исследование острой токсичности.

4.4. Исследование цитотоксичности и противовирусной активности

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез N-галогенпроизводных гликолурила, их галогенирующая и окислительная способность в реакциях с производными антипирина и исследование свойств синтезированных соединений»

В настоящее время химия бициклических бисмочевин является одной из перспективных и интенсивно развивающихся областей современной химии гетероциклических соединений и охватывает множество направлений, основные аспекты которых отражены в ряде обзоров и многочисленных периодических публикациях отечественных и зарубежных специалистов.

Неуклонно возрастающее внимание к бициклическим бисмочевинам стимулируется обнаружением у них как разнообразной биологической активности (противосудорожной, психотропной, ферментиндуцирующей и др.), так и установлением у них ряда специальных свойств (дезинфицирующее действие, активирование отбеливателей перекисного типа, применение в составе взрывчатых веществ и пр.). Кроме того, в ряде работ показано, что некоторые N- производные (N-галоген, N-ацил, N-гидроксиметил) бициклических бисмочевин являются превосходными реагентами для органических субстратов, а это обстоятельство открывает новые перспективы их использования в органическом синтезе. Среди вышеперечисленных производных бициклических бисмочевин особого внимания заслуживают N-галогензамещенные бициклические бисмочевины, благодаря своей полифункциональности и высокой реакционной способности.

В плане изыскания фармакологически активных соединений немаловажным является поиск и исследование оригинальных биологически активных препаратов, синтезированных на основе бициклических бисмочевин или с использованием их N-замещенных производных, а эти результаты вносят существенный вклад в развитие химии гетероциклических соединений.

Настоящая работа выполнена в соответствии с перечнем научных направлений ТПУ «Синтез и технология биологически активных соединений лекарственных средств), мономеров и полимеров для термостойких материалов»

ЦЕЛЬ РАБОТЫ: Разработка удобных методов синтеза N-галогензамещенных бициклических бисмочевин; исследование особенностей галогенирования N-галогенпроизводными бициклических бисмочевин на примере антипирина и его 4-Ы-непредельных замещенных производных; выявление веществ с фармакологической активностью и исследование некоторых физико-химических свойств синтезированных соединений.

СТРУКТУРА И СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ:

Работа состоит из введения, четырех глав, выводов и списка цитируемой литературы.

Первая глава посвящена обзору литературных данных о методах синтеза, химических свойствах и применению имидазолин-2-онов и их производных.

Во второй главе излагаются и обсуждаются результаты поиска новых методов синтеза N-галогенпроизводных гликолурила, исследованию их химических свойств в реакциях с антипирином и его непредельными производными и приведена экспериментальная химическая часть.

В третьей главе приводятся результаты исследования некоторых химических и физико-химических свойств синтезированных соединений.

В четвертой главе излагаются и обсуждаются результаты исследований острой токсичности и биологической активности синтезированных соединений, приводится экспериментальная часть.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА: Впервые синтезирован 2,4,6,8-тетрайод-2,4,6,8-тетраазобицикло[3.3.0.] октан-3,7-дион - удобный реагент для препаративного йодирования органических субстратов. В ходе изучения реакционной способности N-галогензамещенных бициклических бисмочевин найдены условия, при которых обеспечиваются их взаимные превращения. На основе реакции бензолсульфосалициловой соли антипирина с N-хлор- (бром-, йод-) производными гликолурила найдены условия синтеза 4-хлор- (бром-, йод-) замещенных антипирина. В ходе исследования взаимодействия 4-галогенантипиринов с различными N-галогензамещенными гликолурила установлено, что реакция проходит только в случае использования тетра-Ы-бромгликолурила, давая при этом неизменно 4-бромантипирин. Разработан удобный метод синтеза 4-N-ацилпроизводных 4-аминоантипирина реакцией 4-аминорантипирина с карбоновой кислотой в присутствии каталитических количеств арилсулфокислоты в индифферентном органическом растворителе, образующем азеотроп с водой.

Определены стереохимические особенности присоединения и сравнительная галогенирующая активность тетра-М-галогенгликолурилов в реакции сольволитического галогенирования стирола в метаноле. Показано, что взаимодействие олеиновой кислоты с тетра-1Ч-галогенгликолурилами при 20 С в присутствии галогеноводородов, спиртов или воды приводит к образованию соответствующих продуктов присоединения по непредельной связи, тогда как увеличение температуры этой же реакции наряду с протеканием реакции присоединения завершается образованием соответствующих 8,9-замещенной стеариновой кислоты. Найдены условия сольволитического галогенирования антипириламида олеиновой кислоты N-галогенгликолурилами в различных средах с образованием новых продуктов присоединения по двойной связи. Определены зависимости эмпирически рассчитанных зарядов на атомах возможных структурных изомеров поли-N-галогенгликолурилов от типа галогена и предложено объяснение их ступенчатой галогенирующей активности галогенгликолурилов.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ: Разработаны новые препаративные методы получения N-галогензамещенных бициклических бисмочевин и изучены их некоторые химические свойства, открывающие путь к малодоступным, следовательно мало изученным соединениям. При изучении антиоксидантных свойств синтезированных соединений обнаружены вещества, обладающие рекордной антиоксидантной активностью, превосходящие таковую у эталонных препаратов. Установлено, что некоторые из синтезированных соединений являются малотоксичными и проявляют выраженную антимутагенную активность на модели химического мутагенеза. Кроме того, данные соединения обладают защитным действием и увеличивают выживаемость животных в условиях воздействия летальных доз тетрахлорметана. Некоторые из полученных соединений проявляют выраженное прямое противовирусное действие.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Быстрицкий, Евгений Леонидович

выводы

1. Впервые найдены условия синтеза 2,4,6,8-тетраиод-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,7-диона - удобного реагента для препаративного иодирования органических субстратов.

2. На примере галогенирования бензолсульфокислой соли 1-фенил-2,3-диметилпиразолона-5 (антипирина) определены условия синтеза 4-галогенпроизводных антипирина с использованием тетра-N-галогензамещенных бициклических бисмочевин.

3. Разработан эффективный способ получения N-ацилпроизводных 4-амино-1-фенил-2,3-Диметилпиразолона-5 прямой реакцией 4-аминоантипирина со свободными карбоновыми кислотами в присутствии каталитических количеств арилсульфокислоты в индифферентном оргаическом растворителе, образующем азеотроп с водой.

4. Определены стереохимические особенности присоединения и сравнительная галогенирующая активность тетра^-галогенгликолурилов в реакциях сольволитического галогенирования стирола в метаноле.

5. В ходе изучения препаративных возможностей тетра-N-галогенгликолурилов показано, что реакции последних с олеиновой кислотой при комнатной температуре приводят к сольволитическому присоединению галогенов к непредельной связи кислоты, тогда как увеличение температуры этих реакций, наряду с присоединением галогенов, сопровождается процессом межмолекулярной дегидратации с образованием соответствующих 8,9-замещенных ангидридов стеариновой кислоты.

6. Найдены условия селективного протекания процесса сольволитического галогенирования антипириламида олеиновой кислоты с сохранением амидной связи и целостности пиразолонового цикла.

7. При изучении антиоксидантных свойств синтезированных соединений выявлены малотоксичные соединения, обладающие рекордной антиоксидантной активностью. Полученные данные открывают перспективу для найденных препаратов в плане их использования для нужд медицины и промышленности.

8. Полученные соединения являются малотоксичными, в условиях эксперимента они проявляют выраженную антимутагенную, гепатозащитную активность, проявляют выраженное антивирусное действие в отношении вируса везикулярного стоматита. А г

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Быстрицкий, Евгений Леонидович, 2003 год

1. Neville R.B. Formation of l,3-dimethyl-5,5-hydantoin and related reactions // J. Org. Chem.- 1958. - T. 23. - C. 1588.

2. Заявка 6475471 Япония Способ получения .^,М-диметил-4,5-дигидроксиимидазолидин-2-она / Такагиси Тосио; Заявл. 16.09.87. N 62233512. Опубл. 22.03.89.- РЖХим. 1990, 6Н143П.

3. Vail S.L., Barker R.H., Merniff P.G. Formation and identification of cis- and trans-dyhydroxy imidazolidinones from ureas and glyoxal. // J.Org. Chem.-1965,-V.30.- P.2179.

4. Пат. N1171437 ФРГ. МКИ С 07 D Способ получения имидазолидинонов. / Petersen Н. РЖХим., 5Н 155П (1966)

5. L.Siemonsen. //Liebigs Ann. Chem. 1904. -T.37.-C. 102.

6. H.Pauly, H.Sauter. // Chem. Ber. 1930. - T. 63. - C. 2063.

7. Hayward R.C. Synthesis of the anticonvulsant drug 5,5-diphenylhydantoin

8. J.Chem. Educ.- 1983. p. 512.

9. Mergen F., Poupaert J.H., DeKeyser J.-L., Dumont P. Beitrag zum stereochemischen Ablauf der Biltz-Reaktion. // Pharmazie.- 1989.- Vol.44, N 2,- S. 110-112.

10. P.H.Laursen, W.A.Thews, B.E.Christensen. //J.Org.Chem. 1957. - T. 22. - C. 274.

11. П.Бакибаев А.А, Яговкин А.Ю., Филимонов В.Д. "Мочевины в органическом синтезе. V. Реакции ароматических кетонов и 1,2-дикетонов с мочевинами в муравьиной кислоте" // ЖОрХ.-1991.- Т.27, N.7.-C.1512-1519.

12. А.А.Бакибаев, А.Ю.Яговкин. Мочевины в органическом синтезе. VII. Регионаправленная циклизация 1,4-ди(2-фенилэтан-1,2-дионил)-бензола с бензилиденбисмочевиной // Журн.орг.химии. 1994. - Т. 27. - С. 133.

13. T.Shimizu, J.Hayashi, K.Teramura. A formation of 1,3-diaryl-5-(hydroxyimirio)imidazolidine-2,4-diones // Bull.Chem.Soc.Jpn. 1986. - T. 59.-C. 2038.

14. Заявка WO 86/070070, Междунар. PCT, A process for preparation 4-methyl-4-imidasolin-2-one and derivates thereof. Andrews Glenn C.WO PCT 8602070; РЖХим., 2Ю81Р (1986)

15. А.А.Бакибаев, А.Ю.Яговкин, Т.И.Савченко, В.Д.Филимонов, Г.С Сейлиханов. Синтез бициклических бисмочевин и производных имидазола // Изв. вузов. Химия и химическая технология. — 1989. Т.32, N7. -С.38-41.

16. Butler R.A., Hussain J. Mechanistic Studies in the Chemistry of Urea. Part 8. Reactionsof Urea, 1 Methylurea, and 1,3-Dimetylurea with Some Acyloins and Butan- 2,3-dione (Diacetil) // J. Chem. Soc. Perkin Trans. - 1981. - Part 2. -N 2. -P. 310-315.

17. Пат. N1935279 ФРГ. МКИ С 08 G 73/06. 4,5-aromatisch. sub. Polyimidazolone / Herbert N., Herbert W.; Заявл. ; Опубл. - РЖХим. 1979, 5С335П.

18. Purushothaman E., Pillai V.N.R. Regiospecific photochemical transformations of 4,5-diarylimidazolin-2-ones: ketal formation and cyclodehydrogenation // Proc. Indian Acad. Sci. Chem Sci.- 1989,- Vol.101 .,N5,- P.391-399.

19. Завьялов С.П., Дорофеева О.В., Таганова O.K. Синтез имидазолинонов-2 // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1985. - N 7. - С. 1677-1679.

20. Завьялов С.П., Дорофеева О.В., Таганова O.K. Синтез 4(5)-алкил-имидазолинонов-2 // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1986. - N 9. - С. 21452147.

21. Завьялов С.И., Ситкарева И.В., Дорофеева О.В., Румянцева Е.Е. Синтез 4-метил-5-алкилимидазолинонов-2 // Изв. АН СССР. Сер хим.- 1987,- N8.-С.1887-1890.

22. Завьялов С.И., Ситкарева И.В., Ежова Г.И. и др. Новая система для прямого превращения а-бромкетонов в 4-имидазолин-2-оны // Хим. гетероц. соед. 1990,- N6,- С.847-848.

23. Макарова Н.В., Земцова М.Н., Моисеев И.К. Синтез некоторых гетероциклических производных адамантана// Химия гетероцикл. соединений. 1994. - С. 249.

24. Н.В.Макарова, М.Н.Земцова, И.К.Моисеев. Синтез гетероциклов на основе 1-бром-3-(адамантил-1)пропанона //Химия гетероцикл. соединений. 1995. - С. 130.

25. M.Srivastava, R.Lakhan. // Indian j Chem. 1992. - 3 IB. - С. 440.

26. Schweitzer C.E. Ethyleneurea. II. Syntheses from ethylene gly- col or ethanolamine and urea (or carbon dioxide and ammonia) // J. Org. Chem.-1950. -V. 15. P.475-480.

27. Пат.1120832 Великобритания, Preparation of a difluroamino compound. / РЖХим. 7П 242П (1969)

28. А.С. 329180 СССР, Способ получения 4- карбоксиимидазолин-2-она / Радул О.М., Гунар В.И., Завьялов С.И.; РЖХим., 24Н 217П (1972)

29. R.Sulsky, J.P.Demers. Synthesis of cyclic hydroxyureas// Synth. Commun. 1989. T. 19. - C. 1871.

30. А.Ф.Пожарский, В.А.Анисимова, Е.Б.Цупак. Практические работы по химии гетероциклов. Ростов-на-Дону: Изд-во РГУ, 1988.

31. Заявка 2855226 ФРГ Способ получения бензимидазолона-2 /Хейсе X., Хилле Е., Вагнер Р., Кюммель К. ; РЖХим., 7Н 137П (1981).

32. Заявка 55-129271 Япония. МКИ С07 Д 235/26. Способ получения производных бензимидазолона-2 / Игата Акитоси, Цукахара Реити,

33. Симадзое Кикую. Заявл. 28.03.79, N 54-3565 1; опубл. 6.10.80. - РЖХим., 1981, 22Н233.

34. Пат. 622009 Швейцария Способ получения бензимидазолонов-2 /Хари С., Ринальди Е., Сомло Д.; РЖХим., 21Н 192П (1981).

35. Заявка 3827867 ФРГ Способ получения циклических мочевин /Фишер X; РЖХим., 23Н 153П (1990).

36. E.Dolen, M.Pekin. A new synthesis of 2-benzimidazolinone // Eczacilig Derg. Marmara Univ. 1989. - T.5. - C. 163. РЖХим., 7Ж 286 (1991)

37. J.S.Wiczopec, I.Talik. // Rocz. Chem. 1962. - T. 5. - C. 967.

38. J.B.A.Thijssen, A.G.Knaeps, J.J.P.Heykants. // J. Labb.Compd., Radiopharm. 1983. - T.20. - C. 861.

39. M.R.Ibrahim, Z.A.Fataftah, O.A.Hamed. Synthesis of N,N'-diacylated 2,2'-biphenylenurea // J. Chem. Eng. Data. 1988. -N 1. - T. 33. - p. 69.

40. Заявка 61-229866 Япония. Способ получения 1,3-диметил-2-имидазолидинона / Кадзимото Нобуюки, Вада Масару, Мидзуно Хидеки; Заявл.3.04.85. N 60-69044. Опубл. 14.10.86. ; РЖХим., 21Н182П (1987).

41. Заявка 61-233674 Япония Способ получения 1,3-диметил-2-имидазолидинона / Нагата Тэруюки, Кадзимото Ноюбуки, Вада Масару, Мидзута Хидеки; Заявл. 8.04.85. Опубл. 17.10.86.; РЖХим., 21Н183П (1987).

42. Заявка 61-236769 Япония Способ получения 1,3-диметил-2-имидазолидинона /Нагата Тэруюки, Кадзимото Ноюбуки, Вада Масару, Мидзута Хидеки; РЖХим., 1Н153П (1988).

43. В.Лебедев, Л.И.Хмельницкий, Л.В.Епишина, Л.И.Суворова, И.В.Заиконникова, И.Е.Зимакова, С.В.Киршин, А.М.Карпов, В.С.Чудновский, М.В.Повстяной, В.А.Ересько. / В кн. Целенаправленный поиск новых нейротропных препаратов. -Зинантне, Рига, 1983. С. 81.

44. J.Poupaert, J.-L.De Keyser, D.Vandervost, P.Dumont. Phase-tranfer catalysis by poly(ethylenglycol)600 in the Biltz synthesis of phenytoin // Bull. Soc. Chim. Belg. 1984. - T. 6. - C. 493.

45. A.R.Butler, E.Leitch. Mehanistic studies in the chemistry of urea. Part 4. Reaction of urea, 1-methylurea and 1,3- dimethylurea with benzyl in acid solution//J. Chem. Soc., Percin Trans. 1980. - Т. 2.-C. 103-105.

46. A.R.Butler, I.Hussain, E.Leitch. Mehanistic studies in the chemistry of urea. Part 5. // J. Chem. Soc., Percin Trans. 1980. - T. 2. - C. 106.

47. А.А.Бакибаев, Т.И.Савченко, В.Д.Филимонов, А.Ю.Яговкин, А.Н.Новиков. Новиков А.Н. "Реакции бис-1,2-дикетонов. 111. Региоселективная бициклизация бис-1,2-дикетонов с мочевиной" // Журнал орг. химии. 1988. - Т. 24. - С. 2581-2584.

48. C.J.Broan, A.R.Butler, D.Reed, I.H.Sader. // J. Chem. Soc., Percin Trans. -1989.-Т. 2.-C.731.

49. C.J.Broan, A.R.Butler. // J. Chem. Soc., Percin Trans. 1991. - T. 2. - C. 1501.

50. C.J.Broan, A.R.Butler. // J. Chem. Soc., Percin Trans. 1992. - T. 2. C. 23.

51. В.А.Ересько, М.В.Повстяной, Л.В.Епишина, О.В.Лебедев, Л.И.Хмельницкий, С.С.Новиков. / В кн. Химия 1,2-дикарбонильных соединений (Тез. докл. IV Всесоюзн. конф.). Рига, 1976. С.51.

52. Butler A.R., Hussain. Mechanisti Studies in the Chemistry of Urea. Part 9. Reactions of 1,2 Diaminoethane and Related Compounds with Urea and N

53. Alkylated Ureas // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1981. - Part 2. - N 2. - P. 316320.

54. P.H.Boyle, E.O'Brien. // Proc.R.Ir.Acad. Math. Phys. Sci. 1983. T. 83. - C. 13.; РЖХим., 23 Б 430 (1986)

55. Пат. 1569650 ФРГ Непрерывный способ получения фталоцианина меди из фталсвого ангидрида и мочевины /Нитцшман Р.Е., Киндлер X., Веленрентер Г.; РЖХим., 16 Н 290П (1975).

56. Бакибаев А.А., Яговкин А.Ю., Вострецов С.Н. Методы синтеза азотсодержащих гетероциклов с использованием мочевин и родственных соединений. // Успехи химии. 1998. - т.67. - №4. - с.333-352.

57. Ware Е. Chemistry of hydantoins // Chem. Rev. 1950. - vol. 46. - №3. -p.403-431.

58. Левина Р.Я., Величко Ф.К. Успехи химии барбитуровых кислот. // Успехи химии. 1960. - №8. - с.929-971.

59. Lopez С. A. The Chemistry of Hydantoins // Adv. Heterocycl. Chem. 1985. -№38. - p. 177-207.

60. Wiebe L. Syntesen af barbiturater // Dan. kemi. 1985. - vol.66. - №9. -p.245-251. - p.253-255.

61. Bojarski J.T., Mokrosz J.L., Barton H.J., Paluchowska M.H. Recent progress in barbituric acid chemistry // Adv. Heterocycl. Chem. 1985. - №38. - p.229-297.

62. Wood W.G., Wacher C., Scriba P.C. Halogenation of acetylendiureine. // Z. Anal. Chem. 1980. - №301. - p. 119.

63. Пат. 2638434 США Tetrachloroglycoluril derivatives as chlorin liberators in ointments. / Adkins H.B. -Опубл. 12.05.53 РЖХим. - 1954. 19082П.

64. Klopoter A., Dziala G. // Przemysl. Chemiczry. 1984. - vol.63. - №12. -p.639-643.

65. Slezak F.B., Hirsch A., Rosen I. J. Halogenation of glycolurile and diureidopen-tane. // J. Org. Chem. 1960. - vol.25. - №4. - p.660-661.

66. Slezak F.B., Bluestone H., Magee T.A., Wotis J. Bromination of glicoluril // J. Org. Chem. 1962. - vol.27. - №6. - p.2181-2183.

67. Biltz П., Behrens O. Uber Clorination auf acetilenharnstoff // Ber. 1910. -№43 p. 1984-1996.

68. Пат. 3187004 США /С.А. 1965.-№63,- 13273.

69. А.с. 1675300 СССР Способ получения поли-И-хлорированных бицик-лических бисмочевин / Бюлл. изобр. 1991. - №33.

70. Яговкин А.Ю. Синтез бициклических бисмочевин октанового ряда и производных имидазола с использованием мочевины и исследование их химических свойств: Автореф. дис. .канд. хим. наук, Томск: Томский политехнический университет. 1994. 139с.

71. Chucha W.T. J. Preparation of mono-N-chlorurea // Nash.Chem. 1980. -№40. - p. 123-124.

72. Лебедев О.В., Хмельницкий Л.И., Епишина Л.В. и др. Насыщенные би-циклические бисмочевины новый класс веществ с психофармакологической активностью // В сб.; Целенаправленный поиск новых нейротропных препаратов. Рига, Зинатне. - 1983. - с.81-93.

73. Пат. 5138061 США Thioacylating reagents/Bellau В., Brillon D., Dacharie В. РЖХим. 1993. - 180109П.

74. Hall H.K., Schneider А.К. // J. Am. Chem. Soc. 1958. - №80. - p.6409.

75. Frick J.G., Kottis B.A., Reid J.D. Chemical and physical effects of finishing cotton with methylol derivates of ethylenurea // Text. Res. J. 1959. - №29. -p.314.

76. Kohn H., Cravy M.J., Arceneaux J.H. et al. Synthesis and spectral properties of substituted imidasolones and imidasolines // J. Org. Chem. 1977. - vol.42. -№6. - p.941-948.

77. Schaeffer J.H., Bargava P.S. // J. Pharm. Sci. 1962. - №51. - p. 1116.

78. Schaeffer J.H., Bargava P.S. // J. Pharm. Sci. 1964. - №53. - p. 137.

79. Kohn H. //J. Am. Chem. Soc. 1976. - №98. - p.3690.

80. Davies S.G., Martlock A.A. // Tetrahedron Lett. 1991. - vol.32. - №36. -p.4791-4794.

81. Пат. 4766221 США N-acyl substituted cyclic ureas/ Floyd W.C.; РЖХим. -1989. 15Н123П.

82. Angeli A. // Cazz. Ital. 1889. - №19. - p.593.

83. Biltz H. // Ber. 1907. - №40. - p.4806-4810.

84. Kuhling D. Uber die Acylierung von Glikolurilen // Lieb. Ann. Chem. 1973. -№2. - p.263-277.

85. Пат. 1909877 ФРГ Verfahren zur Herstllung von Acettylglikolurilen / Kuhling Dieter; РЖХим. 1974. 22Н231П.

86. Boilcau J., Carail M., Wimmer E., Gallo R., Perriot M. Derives niters acetyles glicolurile // Propellants, Explos., Pyrotechn. 1985. - vol.10. - №4. - p. 118120.

87. Способ получения 1,4-динитротетрагидроимидазо4,5 d. - 1H, 3H -имидаюлдиона - 2,5. / Zeman S., Dimun M. A.c. 223661 ЧССР / РЖХим. -1987. 4Н145П.

88. Способ получения динитротетрагидроимидазозоло4, 5-d.имидaзoл -2,5(1 Н. ЗН) диона /Dimun М., Truchlik S., Kabatova V., Zeman S. A.c. 235587 ЧССР / РЖХим. - 1987. 21Н185П.

89. Fang Y., Li F. // Hanneng cailiao Energ. Mater. - 1996. - vol.4. - №2. - p.62-67 / РЖХим. - 1997. 4Б4369.

90. Способ получения динитротетрагидроимидазозоло4, 5^.имидазол -2,5(1 Н, ЗН) диона /Dimun М., Halmo F., Truchlik S., Kabatova V., Zemanova E. A.c. 243573 ЧССР / РЖХим. - 1988. 17Н133П.

91. Takeda М., Inage М., Wada Н., Tawaki Н. Imidazolinones as brain activators Пат. 4X86817 США / РЖХим. 1991.21066П.

92. Заявка 4107857 ФРГ / РЖХим. 1993. ЮОЮ5П.100. 1,3-диглицил-4(5)-фенилимдазолинон как мономер для получения высокопрочных и теплостойких эпоксиполимеров /Коротких М.И.,

93. Способ получения 1-(2,3-эпитиопропил) -3-(2,3-эпоксипропил) -бензимидазолона 2 /Коротких М.И., Швайка О.П., Асланов А.Ф. А.с. 938550 СССР заявл. 28.03.88; опубл. 30.06.90/ РЖХим. - 1993. ЗН114П.

94. Способ получения 1-(2,3-эпитиопропил) -3-(2,3-эпоксипропил) -бензимидазолона 2 /Коротких М.И., Швайка О.П., Асланов А.Ф. А.с. 938550 СССР №4399597/31-04 заявл. 28.03.88; опубл. 30.06.90 / РЖХим. -1993. ЗН114П.

95. Байсалбаева С.А., Бутин Б.М. //Изв.АН КазССР. Сер.хим 1991. - №6 -с. 61-63.

96. Verfahren zur Hersteelung von cyclischen N,N' Dimethyl-harnstoffen / Betz K., Hahn E., Fikentscher R. А.с. 1574600 СССР / РЖХим. - 1990. 23H155П.

97. Process for preparing cyclic urea derivates./ Ito Kazuhisa, Fukuda Ioshio заявл. 10.09.85, № 851114124; опубл. 1.04.87 Заявка 0215964 ЕВП / H:{bv/ 1987/ 24Н149П.

98. Nematollahi J., Ketcham R. The reaction of ureas with glioxal. // J. Org. Chem. 1963. -№28. - p.2378.

99. Ю8.Способ получения тетра-Ы-алкильных производных бициклических мочевин /Новиков С.С., Суворова Л.И., Лапшина Л.В. Заявка 0215964 ЕВП А.С. №366709. заявл. 6.11.70; опубл 28.03.78 / РЖХим. 1978. 24Н149П.

100. Способ получения производных ацетиленкарбамида /Тэрада Ютака, Хатиго Синъити, Исиси Тамаки, Сумимото Кагэку Когё к.к. Заявка № 57136482, заявл. 1.08.82; опубл. 14.02.84. .

101. Способ получения производных ацетиленкарбамида /Тэрада Ютака, Хатиго Синъити, Исиси Тамаки, Сумимото Кагэку Когё к.к. Заявка № 5927892; заявл. 4.08.82; опубл. 14.02.84.1 1 l.Shimasaki С., Kanayama R., Yochida Н., Yugamidani М. // Bull. Chem. Soc.

102. Jpn. 1987. - №60. - p. 193-200. 112.Shimasaki C., Yochida H., Iwai Y., Wakabayashi M. // Nippon Kagaku Kaishi. - 1983.-P.1761

103. Petersen H. Syntheses of Cyclic Ureas by a-Ureudoalkytation. // Synthesis. 1973. - №5. - p.243-292.

104. Способ получения производных ацетиленкарбамида /Тэрада Ютака, Хатиго Синъити, Исиси Тамаки, Сумимото Кагэку Когё к.к. заявл. 12.08.82; опубл. 16.02.84.3аявка 59-29688 Япония / РЖХим. 1985. 6Н230П.1 2 3

105. N,N ,N ,N -tetrakis(substituted benzyl)-acytelencarbamide derivates./ Sasaki Manji, Ebina Chinehito, Jkamura Haruki, Yachigo Shinichi, Ishii Tamaki заявл. 30.01.86; опубл. 26.01.88. Пат. 4712792 США / РЖХим. 1989. ЗН126П.

106. Hellmann Н., Haas G. // Chem. Ber. 1957. - №90. - p.50-53.1 17.Zinner N., HerbigN. // Chem. Ber. 1956. - №89. - p.2131 -2136.

107. Acetylendiharnstoffderivate und ihre Verwendung zumStabilisiren von Kunstoffen./ Aumuller A., Neuman P., Trauth H. заявл. 22.12.86; опубл. 30.06.88. Заявка 3643887 ФРГ / РЖХим. 1989. 17Н136П.

108. Федоренко JI.A., Повстяной М.В., Беляева Н.П., Клюев Н.А. Тез. докл. 16 Укр. конф. з opraHinHoi xiMii, Терношль. 1992. - с.255.

109. Ein neur Zugang zur Carben-Chemie./Wanzlick H.W., Schikora E. // Chem. Ber. 1961. - №94. - p.2389-2393.

110. Bates H.A., Smilowitz L., Lin J. Preparation of (3aa, 6aa)-l,3-dibenzylhexahydro-lH-tieno3,4-d.imidazol-2(3H)-one. // J. Org. Chem. -1985,-№6. p.899 - 901.

111. Bates H.A., Smilowitz L., Rosenblum S.B. A practical stereospecific synthesis of the biotin precursor (3aa, 6aa)-l ,3-dibenzylhexahydro-l H-tieno3,4-d.imidazol-2(3H)-one 1,1-dioxide // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1985. -p.353.

112. Kikigawa Y., Yamada S. The reaction of substituted ureas whith sodium borohydride in pyridine // Tetrahedron Lett. 1969. - p.699 - 702.

113. Quast H., Stawitz J. // Tetrahedron Lett. 1976. - p.3803.

114. Katz L.E., Popp F.D. J. The synthesis and reactions of 1,5.6,10b-tetrahydroimidazo5,l-a.isoqunolin-3(2)thione. // Heterocycl. Chem. 1968. -№54. - p.635 - 637.

115. Bates H.A., Condulis N., Stein N.L. // J. Org. Chem. 1986. - vol.51. - №12. -p.2228-2229.

116. Суворова Л.И., Епишина Л.В., Лебедев О.В. и др. Исследование в области химии бициклических бисмочевин. Сообщение 4. Восстановление бициклических бисмочевин и их О-алкилпроизводных.// Изв. АН СССР. Сер.хим. 1979. - №10. - с.2286-2289.

117. Михантьев Б.И., Калмыков В.В. // Мономеры. Химия и технология СК. Тр. Воронежского ун-та. 1966. - №4. - с.51.

118. Трищинская Б.В., Абрамова Н.Д., Рудакова Е.В. и др. // Изв АН СССР. Сер.хим. 1988. - №8. - с.1882-1885.131 .Sukies L. // Res. trav. chim. 1927. - №46. - p.77.

119. Vail S„ Barker R.H., Mannitt P.Z. The formation of N,N'-dihydroethylenebisamides from glyoxal and selected amides.// J. Org. Chem. -1965.-№30.-p. 1195 1199.

120. Metzger C., Kurz J. // Chem. Ber. 1975. - vol.108. - №1. - p.372.

121. Vapour Phase oxidation of hydroxy compounds to corresponding carbonyl compounds./Howe Brian Keith, Hardy Francis Robert Frederick, Clark Douglas Alfred. N 456140, заявл. 4.05.73; опубл. 25.11,74.Пат. 456140 Австралия / РЖХим. 1976. 8Н32П.

122. Procede de fabrication d'urees cycliques de structure imidazolidinque et son application notamment dans la fabrication d'apprets textiles./Mabire F., Avain В. заявл. 811.83; опубл. 10.05.85. Заявка 2554447 Франция / РЖХим. -1986. 7Н184П.

123. Biltz Н. // Lieb. Ann. Chem. 1907. - №368. - p. 173.

124. Dunnavant W.R. The oxydation of 4,5-diphenyl-2-imidazolone. // J. Org. Chem. 1956. - vol.21. - №12. - p.1513.

125. Petersen H. // Textilveredlung. 1970. - №5. - p.437.

126. Petersen H. // Textile Research. Journal. 1971. - №41. - p.239.

127. Petersen H. // Lieb. Ann. Chem. 1969. - №726. - p.89.141 .Dinwoodie A.H., Fort G., Parker J.B. Difluoroimide Chemistry. Part III. Replacement reactions.//J. Chem. Soc. (C). 1970. - №8. - p.l 108.

128. Herstellung von Cyclischen NjN'-Dimethylharnstoffen./Lothar F., Eggersdorfer M„ Voges D. заявл. 05.01.88; опубл. 13.07.89.3аявка 3800083 ФРГ / РЖХим. 1990. 7Н163П.

129. Grillon Е., Gallo R., Pierrot M. et al. Isolation and x-ray structure of the intermediate dihydroimidazolidine (DH1) in the synthesis of glycoluril from glyoxal and urea.// Tetrahedron Lett. 1988. - vol.29. - №9. - p.1015.

130. Шуталев А.Д. // Хим. гетероц.соед. 1993. - №12. - с. 1645-1649.

131. Газиева Г.А., Кравченко А.Н., Лебедев О.В. и др. // Изв. РАН. Сер. хим. -1998,-№8.-с. 1604-1607.

132. Способ получения оптически активных лактонов./Охаси Нахито, Исидзуми Кикуо, Симако Кодзо, Икеда Такахару, Сумимото Кагаку когё к.к. заявл. 30.04.82; опубл. 10.11.84. Заявка 58-192886 Япония РЖХим. -1985. 40160П.

133. Способ получения оптически активных лактонов./Минами Масаёси, Сумимото Кагаку когё к.к. заявл. 6.1 1.82; опубл. 16.05.84. Заявка 59-84888 Япония РЖХим. 1985. 1 Ю79П.

134. Li N. Maluendes S., Blessing R.H. etc. // J. Am. Chem. Soc. 1994. -vol.116. -№15,- p.6494-6507.

135. Cyclic ureas./Felix Raymond заявл. 24.11.86; опубл. 9.02.88. Пат. 4724261 США РЖХим. 1988. 2Ю231П.

136. Goosen A., Tajaard J. // J. S. Afr. Chem. Inst.- 1975,- N.28. P. 196.

137. Benson W.P., McBee E.T., Rand L.//Org. Synth.- 1962.- Vol.42.- P.73.

138. Химия. Справочное руководство / Д.: Химия,- 1975.- С. 123.

139. Лурье Ю.Ю. Справочник по аналитической химии / М.: Химия. -1979. С. 349—363.

140. Патент 2063969 РФ Способ получения 2,4,6,8-тетраазабицикло 3.3.0октан-3,7-диона. / О.А. Шелудяков, А.Ю. Яговкин, А. А. Бакибаев и др.-Заявл. 23.06.93, опубл. 20.07.96,-Бюл. № 20.

141. Кулев Л.П., Степнова Г.М. Синтез и фармакологические свойства ацилированных производных 4-амино-2,3-диметил-1 -фенил-пиразолона-5. // Изв. СО АН СССР. №5,- С.251.

142. Регистрационное удостоверение №96/316/2 «Иодантипирин». ВФС 422776-96.

143. Патент РФ 2106344 Способ получения 1-фенил-2,3-диметил-4-иодпиразолона-5 / Медведева С.Г., Юсубов М.С., Шмидт Е.В., Филимонов в.Д.

144. Саратиков А.С., Ахмеджанов P.P., Бакибаев А.А., Хлебников А.И., Новожеева Т.П., Быстрицкий E.J1. Регуляторы ферментативных систем детоксикации среди азотсодержащих соединений / Томск: Сибирский издательский дом. 2002. - 264 с.

145. E.И. Короткова, Ю.А. Карбаинов. Вольтамперометрический способ определения суммарной активности антиоксидантов. Патент РФ МПК G01N 33/00. № 2002-1 15-232 от 6.06.02.

146. Г.Г. Гарифуллина, А.Я. Герчиков, С.Б. Денисова, В.Р. Хайруллина. Антиокислительная эффективность экстрактов корня солодки голой// Тез. докл. VI Международной конф. «Биоантиоксидант», 16-19 апреля, 2002г., г. Москва, с. 100-101.

147. Дурнев А.Д. Модификация мутационного процесса в клетках человека. // Вестник РАМН. 2001. - № 10.С.70-76.

148. Инге Вечтомов С.Г. Генетика с основами селекции: Учеб. Для биол. спец. ун-тов. - М.: Высш. шк. - 1989.-591с.

149. Ходулей В.В. Модификации мутагенеза и антиканцерогенез. // Вестник РАМН. 1993. - № 1.С.34-40.

150. Дурнев А.Д., Середенин С.Б. // Фармакологическая проблема поиска и применения антимутагенов. // Вестник РАМН. -1993. №1.С. 19-24.

151. Дурнев А.Д., Середенин С.Б. // Мутагены: скрининг и фармакологическая профилактика воздействий. М. 1998.с.326.

152. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. 2-е изд., перераб. И доп. - Л.: Медгиз, 1963,- 152 с.

153. Recknagel R., Glende Е., Dolak J., Waller R. Mechanism of carbon tetrachloride toxity //Toxicol. And Appl. Pharmacol. 1989. - Vol. 93. -N2.-P. 245 -256.

154. Connor H., Thurman R., Chen G et al. Clarification of the relationship between free radical spin trapping and carbon tetrachloride metabolism in microsomal systems // Free Radic. Biol. Med. 1998. - Vol. 24, N6.-P. 1364- 1368.

155. Вi asi F., Albano E., Chiapotto E., Corongiu F. In vivo and in vitro evidence concerning the role of lipid peroxidation in the mechanism of hepatocyte death due to carbon tetrachloride. // Cell. Biochem. Funct. 1991. -Vol. 9, N 2. - P. 111-118.

156. Katsumata Т., Murata Т., Yamagushi M. Alterations in calcium content and Ca 2+ ATP -ase activity in the liver of rats orally administrated carbon tetrachloride // Mol. Cell. Biochem. - 1998. - Vol. 185, N 1-2. P. 253 -259.

157. Саратиков А.С., Венгеровский А.И., Чучалин B.C. Экстракт солянки холмовой (лохеин) эффективная защита печени. -Томск: «STT» 2000.- 114 с.

158. Государственная Фармакопея СССР, Испытание на цитотоксичность. Москва, 1998, вып. XI, т. 1, с. 182 183

159. ФСП 42-013524/302. Интерферон лейкоцитарный человеческий сухой. -14 с.