Синтез и свойства конъюгатов замещенных гидрокси-1,4-нафтохинонов с N-ацетил-L-цистеином и глутатионом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Сабуцкий, Юрий Евгеньевич

• Сабуцкий, Юрий Евгеньевич
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Сабуцкий, Юрий Евгеньевич

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Нафтохиноны и их биологическая активность

1 2 Природные аминокислотные конъюгаты хинонов и вторичных

метаболитов

1.3 Модификация нафтохинонов путем конъюгации с углеводами

1.4 Модификация нафтохинонов путем конъюгации с аминокислотами

Глава 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1 Взаимодействие 2-хлортриалкилнафтазаринов с ь-цистеином

2.2 Взаимодействие К-ацетил-ь-цистеина с триалкилнафтазаринами

2.3 Взаимодействие Ы-ацетил-ь-цистеина с хлоралкилнафтазаринами

2.4 Взаимодействие 2-гидрокси-З-замещенных 6,7-дихлорнафтазаринов с 1чГ-ацетил-ь-цистеином

2 5 Взаимодействие М-ацетил-ь-цистеина с полихлорированными

нафтазаринами

2.6 Синтез 3-метилфлавиолина и его метиловых эфиров

2 7 Синтез 3-гидроксиметил-, 3-хлорметил-, 3-метоксиметил-, и

3-ацетоксиметилпроизводных 2,7-диметоксиюглона

2 § Разработка метода тиометилирования замещенных 2-гидрокси-

1,4-нафтохинонов Ы-ацетил-ь-ци стенном и параформальдегидом

^ д Взаимодействие метиловых эфиров флавиолина и 3-метилфлавиолина с Ы-ацетил-ь-цистеином и параформальдегидом. Синтез фибро-статинов В, С, Б и их аналогов

2 ю Взаимодействие метиловых эфиров 3-гидроксиметил-, 3-хлорметил-, 3-ацетоксиметил-, и 3-метоксиметилфлавиолина с М-ацетил-ь-цистеином и параформальдегидом

2 11 Синтез водорастворимых бисглутатионильных конъюгатов

гидроксиалкилнафтазаринов

Изучение цитотоксической и антирадикальной активности вновь полученных К-ацетил-ь-цистеинильных и глутатионильных конъюгатов ряда нафтазарина

Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

БЛАГОДАРНОСТИ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и свойства конъюгатов замещенных гидрокси-1,4-нафтохинонов с N-ацетил-L-цистеином и глутатионом»

ВВЕДЕНИЕ

Полигидроксилированные нафтохиноны ряда нафтазарина (5,8-дигидрокси-1,4-нафтохинона) - широко распространенная в природе группа соединений, представители которой выделены из растений, грибов, микроорганизмов и животных [1-3]. Разнообразная активность нафтазаринов - от антибактериальной до противоопухолевой, делает вещества этого класса перспективными для поиска среди них веществ - "лидеров", прототипов лекарственных средств. На основе наиболее доступного пигмента морских ежей - эхинохрома, в ТИБОХ ДВО РАН был создан лекарственный препарат Гистохром™, применяемый для лечения инфаркта миокарда, ишемической болезни сердца [4,5], а также при лечении травм и ожогов глаз [4,5], других заболеваний, связанных с кровоизлияниями в стекловидное тело и сетчатку, дегенеративными и воспалительными заболеваниями роговой, сосудистой и сетчатой оболочек глаза [6]. Установлено, что эхинохром, являющийся биоантиоксидантом [7,8], эффективно защищает кардиомиоциты от побочных токсических эффектов противоопухолевых лекарственных препаратов, вызывающих повышенную продукцию активных форм кислорода и снижение митохондриального мембранного потенциала в клетках сердца [9]. В экспериментах на изолированных кардиомиобластах крыс показано, что обработка кардиомиобласт эхинохромом приводит к значительному увеличению массы митохондрий и функций окислительного фосфорилирования [10], что может быть использовано при лечении различных митохондриальных дисфункций. Кроме того, обнаружено, что эхинохром является неконкурентным ингибитором ацетилхолинэстеразы [11] и в этом качестве может быть полезен для лечения нервно-мышечных расстройств, болезней Альцгеймера и Паркинсона [12]. Эхинохром в дозе 1 мг/кг нормализовал уровень экспрессии гена р53 в клетках костного мозга мышей линии БНК в условиях модели хронического стресса [13]. Высокая эффективность эхинохрома и разнообразные направления его использования в клинической практике делает перспективным поиск новых малотоксичных водорастворимых антиоксидантов - структурных аналогов эхинохрома.

Одним из продуктивных направлений создания новых лекарственных средств является модификация биологически активных природных соединений и

синтез на их основе новых веществ с фрагментами, повторяющими структуру биологически активного фармакофора [14-17]. Эхинохром мало растворим в воде, поэтому в медицинской практике используют его натриевую соль [4], растворы которой, по сравнению с эхинохромом, быстро окисляются кислородом воздуха, что ограничивает срок годности препарата и требует применения дорогостоящих ампул для его хранения. В связи с этим, основными направлениями модификации эхинохрома являются: повышение растворимости в воде, снижение токсичности, при сохранении уже имеющейся биологической активности, которую связывают с антиоксидантными (антирадикальными) свойствами хинона. Продуктивным путем модификации хинонов является их конъюгация с пептидами и аминокислотами, несущими тиольную функцию. К таким аминокислотным производным относится трипептид глутатион, обладающий антиоксидантными свойствами и участвующий в механизмах детоксикации и защиты организма от окислительного стресса. Ранее в нашей лаборатории были синтезированы конъюгаты гидроксинафтазаринов с глутатионом, которые обладали хорошей растворимостью в воде, стабильностью полученных водных растворов, низкой токсичностью и высокой кардиопротективной активностью in vivo, сравнимой с эхинохромом [18].

Целью нашей работы являлась разработка эффективных методов синтеза аминокислотных конъюгатов l-цистеина, >1-ацетил-ь-цистеина и цистеинсодержащего трипептида глутатиона, в которых аминокислотные радикалы присоединены к ядру 1,4-нафтохинонов через атом серы для последующего изучения эффектов аминокислотных заместителей на растворимость конъюгатов в воде, антирадикальную и биологическую активность. Вторым направлением данного исследования являлась разработка метода тиометилирования замещенных 2-гидрокси-1,4-нафтохинонов N-ацетил-ь-цистеином и параформальдегидом и синтез ряда конъюгатов, в которых ацетилцистеинильный остаток соединен с хиноидным ядром через метиленовое звено. Применение этой реакции к нафтохинонам, содержащим гидроксильные группы в ароматическом ядре, позволило впервые синтезировать природные биологически активные фибростатины В, С, D, и их аналоги. Кроме того, были разработаны методы синтеза 3-метил-, 3-гидроксиметил-, 3-хлорметил-, 3-ацетоксиметил- и 3-метокси-метилпроизводных 2,7-диметоксиюглона, и изучена их реакционная способность в

реакции тиометилирования N-ацетил-ь-цистеином. Показано, что при катализе уксусной кислотой функциональные группы 3-метилзамещенных радикалов легко замещаются остатком N-ацетил-ь-цистеина. Предложена улучшенная методика синтеза биологически активных 2,3-8,8'-бисглутатионил-7-алкил-5,6,8-тригидрокси-1,4-нафтохинонов с использованием доступных и нетоксичных реагентов. Проведен скрининг антирадикальной активности вновь полученных N-ацетил-ь-цистеинильных производных 1,4-нафтохинона по способности обесцвечивать окрашенный дифенилпикрилгидразильный радикал. Исследование цитотоксической активности in vitro, выполненное на клетках асцитной карциномы Эрлиха, позволило выявить перспективные малотоксичные водорастворимые производные нафтазарина для дальнейших исследований in vivo. Найденные в ходе выполнения данной работы корреляции позволят выполнить методами органического синтеза дальнейшую модификацию и оптимизацию структуры, направленную на получение нового поколения малотоксичных водорастворимых антиоксидантов - аналогов эхинохрома.

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

В настоящем литературном обзоре приведена краткая информация о природных и синтетических гидрокси-1,4-нафтохинонах, проявляющих высокую биологическую активность и нашедших применение в медицине. На примере природных нафтохинонов лаусона, лапахола, юглона, эхинохрома и шиконина показано развитие подхода к получению новых биологически активных соединений путем модификации природных нафтохинонов через их конъюгацию с углеводами. Кроме того, в литературном обзоре описаны природные конъюгаты хинонов и вторичных метаболитов с аминокислотами. Рассмотрены работы по синтезу конъюгатов нафтохинонов и родственных природных соединений с аминокислотами и трипептидом глутатионом, направленные на получение новых биологически активных соединений.

1.1. Нафтохиноны и их биологическая активность

Нафтохиноны являются распространенными метаболитами растений, животных, грибов, и бактерий [1-3]. Спектр биологического действия природных и синтетических 1,4-нафтохинонов разнообразен [19,20], и включает противовирусную [21], фунгицидную [22], антимикробную [23,24], антипаразитическую [25,26], цитотоксическую [27] и противоопухолевую активность [28,29]. Некоторые представители 1,4-нафтохинонов находят применение в медицине [4,25,30-32].

Один из наиболее известных нафтохинонов лаусон 1, выделенный из тропического кустарника Ьа\узота тегт1з (хна) [33], известен своей способностью

ОН О

3 К'=Я2=Н (юглон)

4 Я'=ОН; Я2=Н

5 Я1=Н; Я2=ОН

1(лаусон)

2(лапахол)

окрашивать шерсть и шёлк в оранжевый цвет, а паста, приготовленная из растертых листьев хны, с античных времен [1] и по сей день используется женщинами для окрашивания волос в характерный красный цвет.

Лапахол 2 - красящее вещество, найденное во многих видах тропических растений семейства Bignoniaceae [33-35], представляет собой пренильное производное лаусона. У лапахола и его производных обнаружена противоопухолевая, антипаразитарная, антималярийная, противовоспалительная, антисептическая и другие активности [35]. Изначально этот нафтохинон привлек к себе внимание выраженной противоопухолевой активностью, однако высокая токсичность помешала найти ему практическое применение в качестве противоопухолевого средства [35]. В настоящее время активно исследуются производные р-лапахона - продукты циклизации боковой цепи лапахола, обладающие более высокой активностью при пониженной токсичности [36,37].

Другой природный нафтохинон юглон 3, изомерный лаусону, имеет гидроксильную группу в положениии 5 и легко образует комплексные соединения с катионами металлов М2+, М3+ [33]. Юглон 3 содержится в листьях и незрелых плодах грецкого (Juglans nigra) и маньчжурского ореха {Juglans mandshuricd) в виде гликозида 1,4-дигидроюглона, который легко гидролизуется ферментами клеток и быстро окисляется на воздухе до хинона [33]. Юглон 3 и производные 2- и 3-гидроксиюглонов 4, 5 проявляет цитотоксические, антибактериальные и фунгицидные свойства [27,33,38^2], благодаря чему препараты на основе юглона используются в медицинской и ветеринарной практике для лечения грибковых и бактериальных заболеваний кожи и полости рта [43,44]. Способность юглона 3 и его гомолога 2-метилюглона (плюмбагина) 6 в малых концентрациях ингибировать развитие микроорганизмов позволяет использовать хинон в качестве природного консерванта для сохранения безалкогольных напитков и других пищевых продуктов [33].

ojr

О

8(менадион)

Интересным биологическим действием обладает хинон мизакимицин 7 -метаболит бактерии Streptomyces misakiensis [45]. В концентрации 0,1 мкг/л этот хинон в 35 раз увеличивает интенсивность деления клеток млекопитающих. Такое свойство является совсем не характерным для соединений ряда нафтохинона, так как в большинстве случаев они действуют как ингибиторы биохимических процессов [46].

Многие лекарственные противоопухолевые препараты, созданные на основе природных соединений, такие как менадион 8 [47], антрациклиновые гликозиды (доксорубицин, даунорубицин, аклациномицин А) [48-50], имеют в своей структуре 1,4-нафтохиноидный фрагмент. Для лечения малярии и пневмонии, вызываемой простейшими микроорганизмами Pneumocystis jirovecii, используется препарат «Маларон (Malarone®)», активным началом которого является синтетическое производное лаусона - атовакуон 9 [51,52].

ОН О

АА

LI J

W

он о

10 (нафтазарин)

Наблюдаемая для большинства хинонов цитотоксичность обусловлена их ассоциацией и интеркаляцией с ДНК, а также способностью хиноидной С=С-С=0 связи реагировать с тиолсодержащими белками и азотистыми основаниями путем михаэлевского 1,4-присоединения, ингибируя таким образом их функции в клетке [53]. Другой механизм цитотоксичности связан с обратимым одноэлектронным восстановлением хинона в семихинонный анион-радикал, способный реагировать с кислородом и генерировать супероксид-анион, вызывая этим окислительный стресс [54].

Среди нафтохинонов особое место занимают полигидроксинафтохиноны, относящиеся к группе нафтазарина (5,8-дигидрокси-1,4-нафтохинона) 10. Отличительной особенностью соединений этой группы является легкость

9 (атовакуон)

таутомерных переходов между хиноидной и ароматической частью (схема 1). Положение таутомерного равновесия зависит от характера заместителей в нафта-зариновом ядре, рН среды и растворителя. В зависимости от условий таутомерное равновесие может смещаться. Обычно равновесие сдвинуто в сторону таутомера с более электронодонорными заместителями в хиноидном ядре [55-57].

Схема 1

Благодаря отмеченным особенностям строения соединения нафтазаринового ряда способны эффективно перехватывать свободные радикалы [7,58] и связывать ионы Бе , ответственные за образование активных форм кислорода [8], избыточное содержание которых в организме приводит к развитию различных патологических состояний [59].

Наиболее известным и доступным соединением этого класса является эхинохром И (2,3,5,6,8-пентагидрокси-7-этил-1,4-нафтохинон) - пигмент, обнаруженный в панцирях и иглах многих видов морских ежей [1-3]. Антиоксидантная активность эхинохрома обусловлена нафтазариновым ядром и тремя р-гидроксильными группами, расположенными во 2, 3 и 6 положениях молекулы. Замена этих гидроксилов на метоксигруппы сводит антиоксидантную активность эхинохрома практически к нулю [58].

При ишемии (сужении просвета питающего сосуда) и реперфузии миокарда происходит избыточная генерация активных форм кислорода и активация свободнорадикальных процессов, что приводит к повреждению миокарда [60]. В связи с этим, была исследована возможность применения антиоксидантных препаратов в кардиологии. В экспериментах на моделях ишемии-реперфузии миокарда показано высокое кардиопротекторное действие эхинохрома и родственных полигидрокси-1,4-нафтохинонов [61]. На основе наиболее доступного и эффективного нафтохинона - эхинохрома был разработан оригинальный отечественный лекарственный препарат «Гистохром™», нашедший применение в

кардиологии, офтальмологии, а также при лечении хронических заболеваний лёгких [4,5,30,31,62]. В офтальмологической практике «Гистохром™» применяется при лечении травм и ожогов глаз, заболеваний, связанных с кровоизлияниями в стекловидное тело и сетчатку, дегенеративными и воспалительными заболеваниями роговой, сосудистой и сетчатой оболочек глаза [4,6,31].

В работах корейских ученых и сотрудников ТИБОХ ДВО РАН, выполненных на изолированных крысиных кардиомиоцитах, было установлено, что эхинохром эффективно защищает кардиомиоциты от побочных токсических эффектов некоторых лекарственных препаратов (доксорубицина, нитропруссида натрия, а также третбутилпероксида), которые связаны с повышенной продукцией активных форм кислорода и снижением митохондриального мембранного потенциала в клетках [9].

Недавние исследования показали, что обработка клеток кардиомиобласт крыс Н9с2 эхинохромом П вызывает значительное увеличение массы митохондрий и функций окислительного фосфорилирования, что может быть клинически полезным при лечении различных митохондриальных дисфункций [10]. Позднее было найдено, что эхинохром является неконкурентным ингибитором ацетилхолинэстеразы [11], что открывает перспективы использования эхинохрома для лечения нервно-мышечных расстройств, а также болезней Альцгеймера и Паркинсона [12].

ОН О О К 12.: (шиконин)

Ещё одним представителем соединений ряда нафтазарина, используемым в медицине, является шиконин 12 - хиноидный вторичный метаболит, продуцируемый растением ЬНИозрегтит егуЖгогЫгоп (воробейник краснокорневой) [63]. Шиконин 12 обладает противоопухолевым [63,64], противовирусным [65], ранозаживляющим [32,63], противовоспалительным [32,63] и антимикробным действием [63,66]. Установлено, что в растении помимо

13: Я-СНзСО-14: Я=(СНз)2СНСО-15: К=(СНз)2СН-СН2СО-16: К=НО(СНз)2ССН2СО-

он о

шиконина 12 содержатся его производные 13-16 - сложные эфиры по гидроксилу боковой цепи, в основном ацетил-13 и изобутирилшиконин 14 .

В Биолого-почвенном институте ДВО РАН, совместно с ТИБОХ ДВО РАН, на основе экстракта суммы нафтохиноидных пигментов, выделяемых из оригинальной культуры клеток Ь. егуЛгогМгоп [67], было разработано высокоэффективное антимикробное и противовоспалительное средство "Масло шикониновое" [32], применяемое при лечении хронических рожистых воспалений, трофических язв и других заболеваний кожи и слизистых оболочек. В настоящее время шиконин производится биотехнологически и является хорошей основой для синтеза производных с целью получения новых эффективных противоопухолевых препаратов [64] и веществ, способных подавлять репликацию лекарственно-устойчивых штаммов ВИЧ-1 [65].

R = H!7,R=ß-D-Glc 18_

МеО'

19

Недавно Брингман и сотр. [68,69] выделили из каллусной культуры клеток тропической лианы Triphyllum peltatum новые гидроксинафтохиноны дионкохинон В \1_, его О-гликозид по С-6 (дионкохинон А) 18 и дионкохинон С 19, проявляющие высокую активность против паразитических протистов Leishmania major. Помимо этого, дионкохинон В 17 и его гликозидное производное дионкохинон А ¿8 индуцировали апоптоз двух линий опухолевых клеток лимфомы человека и множественной миеломы при отсутствии токсического эффекта на нормальные клетки человеческой крови.

- 121.2. Природные аминокислотные конъюгаты хинонов и вторичных метаболитов

Аминокислотные производные хинонов относительно редко встречаются в природных объектах [70]. Большая их часть была выделена из бактерий рода Б^ерЮтусез, а также морских и пресноводных губок отряда ИгОуосегаИс^а [71-74]. Чаще всего такие соединения образуются в процессе обработки сырья природного происхождения при нарушении целостности клеток, так как в живых системах вещества этих классов (аминокислоты и хиноны) находятся в различных клеточных структурах [70].

Хиноны являются очень реакционноспособными соединениями [75], поэтому в живых системах встреча хинонов с аминокислотами или пептидами практически всегда приводит к их взаимодействию и образованию конъюгатов [70]. На модели природного гетероциклического галенохинона 20 было показано, что аминокислоты, содержащие в своём составе И- и Б-нуклеофильные фрагменты, по-разному реагируют с хиноном 20. Так реакция хинона 20 с К-ацетил-ь-цистеином протекает с образованием конъюгата 21 - продукта 1,4-присоединения тиола по хиноидной части, в то время как К[а-ацетил-ь-лизин - аминокислота с незащищенной аминогруппой, реагирует с фурановым фрагментом молекулы с раскрытием гетероцикла и образованием конъюгата 22 [76].

Многие химические и физиологические явления, такие как энзиматическое потемнение пищи, изменение цвета различных растений в процессе обработки,

аллергические контактные дерматиты и кожные воспаления, бактерицидная активность и цитотоксичность связаны с образованием и активностью аминокислотных конъюгатов хинонов [70]. Установлено, что при обработке кофейных зёрен [77] происходит окисление кофейной кислоты 23 в 1,2-бензохинон 24, который легко присоединяется к аминокислотам с образованием окрашенных хинон-аминокислотных конъюгатов 25, отвечающих за коричневый цвет кофе (схема 2).

Схема 2

соон соон соон

он о о

23 (кофейная кислота) 24 25

Организмы, продуцирующие метаболиты хиноидной природы, имеют специфическую защитную систему от их токсического действия. Так, например, для актиномицетов и грибов установлены две основные системы защиты, обеспечивающие их устойчивость к своим собственным вторичным метаболитам. Первая система защиты основана на изменении чувствительности бактерий (грибов) к этим метаболитам, а вторая - на изменении токсичности нафтохинонов, которая реализуется путем их фосфорилирования или ацетилирования [20].

Характерными примерами природных хинон-аминокислотных конъюгатов являются разнообразные соединения сесквитерпенового ряда 26-29, выделенные из морских и пресноводных губок отряда В1с1уосегаис1а, содержащие а-аминокислотные остатки в 1,4-бензохиноидном ядре [71,72]. Проведенные исследования показали наличие у соединений 26-29 фунгицидной, противовирусной, цитотоксической активности, а для соединений 28 и 29 -способности селективно ингибировать экспрессию онкогена Нег-2/Ыеи, повышенная экспрессия которого приводит к развитию злокачественных новообразований [78]. Следует отметить, что это единственные соединения природного происхождения, способные ингибировать данный онкоген [72].

26 R=H (глицин)

27 R=CH(CH3)2 (валин)

28 R=CH2OH (серии)

29 R=CH(CH3)OH (треонин)

Богатым продуцентом аминокислотных конъюгатов низкомолекулярных полициклических соединений являются бактерии семейства Streptomyceaceae. Сотрудники японской фармацевтической корпорации Такеда в 1987 году впервые выделили из культуральной жидкости почвенных микроорганизмов Streptomyces catenulae subsp. griseospora конъюгаты 1,4-нафтохинона и N-ацетил- L-цистеина, названные ими фибростатинами A-F 30-35 [73,79]. Интересной особенностью фибростатинов A-F 30-35 является S-конъюгация аминокислоты цистеина 36 (в виде N-ацетильного производного 37) через метиленовый мостик боковой цепи.

А 30 R1=H, R2=Me, R3=OMe В 31 R=OMe, R2=Me, R3=OMe С 32 R1=OMe, R2=H, R3=OMe D 33 R1=OMe, R2=Me, R3=OH E 34 R'=H, R2=CH2OH, R3-OMe F 35 R'=OMe, R2=CH2OH, R3=OMe

Исследование свойств этих соединений показало, что фибростатины A-F эффективно ингибируют in vitro пролилгидроксилазу куриных эмбрионов [73,79]. Поскольку известно, что в тканях животных с различными экспериментальными и патологическими фиброзами активность пролилгидроксилазы увеличена [80], то способность фибростатинов ингибировать активность этого фермента может стать основой при создании лекарственных средств для лечения фиброзов.

N-Ацетил-ь-цистеин 37 является нетоксичным водорастворимым лекарственным препаратом, который применяют как муколитический агент [81], детоксикант, используемый при передозировке популярного жаропонижающего препарата парацетамола [82], а также как предшественник в биосинтезе глутатиона

- серусодержащего трипептида - у-ь-глутамил-ь-цистеинил глицина [83], отвечающего в организме за детоксикацию чужеродных соединений.

NHR

со2н ^

к

но2с*

А.

SH

N Н

С02Н

SH

36 R=H (L-цистеин)

38 (глутатион восстановленный, GSH)

37 R=Ac (N-ацетил-ь-цистеин, NAC-SH)

Интересным природным М-ацетил-ь-цистеинильпым конъюгатом, необратимо ингибирующим протеолитическую активность 20Б протеасом и нашедшим широкое применение в молекулярной биологии, является антибиотик лактацистин 39, продуцируемый стрептомицетами и впервые выделенный группой Омура [84]. Позднее Кори и сотрудники осуществили его полный синтез [85].

Представителями природных конъюгатов вторичных метаболитов с >1-ацетил-ь-цистеином, выделенными из стрептомицетов японскими учеными [86], являются тетрациклический конъюгат 009 А 40, его метиловый эфир 41 и гидроксилированный аналог 009 В 42. Конъюгат WS 009 А 40 при низкой

Me

Me

39

S *J

токсичности (LD50 > 300 мг/кг, мыши) в дозах 10' - 10' М в экспериментах in vitro проявлял свойство антагонистов эндотелиновых рецепторов.

Me

40 R1 =R2=H

41 R1 =Н, R2=Me

42 R1 =OH, R2=H

co2r2

Позднее, из штамма Streptomyces MI 384-DF12 были выделены другие карбоциклические конъюгаты N-ацетил-ь-цистеина - цисфлуоретин 43 и его метиловый эфир 44. В этих соединениях остаток N-ацетил-ь-цистеина присоединен к ядру через метиленовый мостик, подобно упомянутым ранее фибростатинам 3035 [87]. Цисфлуоретин 43 был нетоксичен для мышей в дозах до 100 мг/кг при интраперитональном введении, а в дозах 9.4 мкг/мл ингибировал in vitro глутатион-S-трансферазу из печени крыс.

ОМе ОН

NHAc

S. Д. ^^ C02R

МеО

43 R=H (цисфлуоретин); 44 R=Me

Представителем конъюгатов N-ацетил-ь-цистеина и тетрациклических метаболитов, в котором аминокислота присоединена к полициклическому ядру, является сеонгомицин 45 - минорный метаболит, продуцируемый Streptomyces murayamaensis [88].

45

Примером аминокислотных конъюгатов, в которых остаток ^ацетил-ь-цистеина присоединен к хиноидному ядру, являются нафтохиноны 46, 47 [74], выделенные из культуральной среды бактерий 81гер1отусе$ эр. Примечательно, что соединение 46 представлено двумя изомерными конъюгатами с ь- и о-конфигурацией аминокислотного остатка, в то время как диметиловый эфир 47 был выделен в виде изомера с ь-конфигурацией ацетилцистеинильного радикала.

При исследование свойств ^ацетил-ь-цистеинильных конъюгатов 46, 47 было установлено, что эти соединения игибируют фосфатазу сёс25А,

участвующую в процессе клеточного деления. Авторы полагают, что повышенная экспрессия фосфатазы сс!с25А может вызывать трансформацию нормальных клеток в опухолевые [74].

Штамм Streptomyce s sp. К04-0144 продуцирует сесквитерпеноидный N-ацетилцистеинильный конъюгат цислабдан 48, который эффективно потенцирует активность известных антибиотиков в отношении метициллин-резистентных штаммов Streptococcus aureus [89], Следует отметить, что родственный сесквитерпен, не имеющий аминокислотного остатка, не проявляет антимикробных свойств.

Штамм морской бактерии З^ерЮтусез ^чзеш, выделенный из глубоководных осадков, собранных у Канарских островов, продуцирует необычный гетероциклический конъюгат бензоксацистол 49, который ингибирует активность киназы-Зр гликоген-синтазы [90].

Недавно, американские микробиологи выделили из штамма бактерий Б^ер^тусез, собранных на образцах почвы из горящих угольных месторождений в Аппалачских горах, группу полициклических антибиотиков, названных френолицинами [91]. Одно из этих соединений - френолицин С 50, является конъюгатом пиранонафотохинона с ]Ч-ацетил-ь-цистеином.

1.3. Модификация нафтохинонов путем конъюгации с углеводами

Впервые модификацию природного нафтохинона лапахола 2 провели Де Оливейра с сотр. [92], которые для изучения влияния гликозидного остатка на противоопухолевое действие лапахола конденсировали лапахол 2 и ацетобромглюкозу 51 и получили тетра-О-ацетил-Р-о-глюкопиранозид лапахола 52, последующее дезацетилирование которого раствором МеОКа/МеОН привело к глюкозиду 53 с выходом 85 % (схема 3).

Схема 3

При исследовании противоопухолевой активности этих соединений было установлено, что ацетилированный глюкозид лапахола 52 в дозах 130 мг/кг подавлял рост лимфоцитной лейкемии Р-388 у мышей, в то время как сам лапахол 2 и его глюкозид 53 были неактивны.

- 19В следующей работе Де Оливейра и сотр. [93], используя а-ацето-бромглюкозу 51 и а-ацетобромгалактозу 54, методом Кёнигса-Кнорра получили соответствующие ацетилированные гликозиды юглона и лаусона 55-57 (схема 4). Было установлено, что при лечении мышей с асцитной формой опухоли Эрлиха тетраацетилгликозидами 52, 55-57 [93], гликозиды лаусона 56, 57 в дозах 14-18 мг/кг, юглона 55 - 6.5 мг/кг и лапахола 52 - 150 мг/кг ингибировали рост опухоли на 98-100 %. Среди исходных нафтохинонов только юглон 3 полностью ингибировал развитие опухоли, лаусон 1 и лапахол 2 были неактивны.

Схема 4

51 R=OAc, R'=H 54 R= Н, R'=OAc

I R=OH, R -H 3 R=H, R^OH

Ag2C03 Py

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сабуцкий, Юрий Евгеньевич, 2014 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Thomson R.H. Naturally occurring quinones. 2nd ed. London - New York : Acad. Press, 1971.-734 p.

2. Thomson R.H. Naturally occurring quinones. 3rd ed. London - New York : Chapman and Hall, 1987. - 732 p.

3. Thomson R.H. Naturally occurring quinones. 4th ed. London - New York : Blackie Acad. And Professional, 1997. - 746 p.

4. Мищенко Н.П., Федореев C.A., Багирова B.JI. Новый оригинальный отечественный препарат Гистохром™ // Хим.-фарм. журн. 2003. Т. 37., № 8. С. 49-53.

5. Мищенко Н.П., Федореев С.А., Догадова Л.П. Препарат гистохром для офтальмологии // Вестник ДВО РАН. 2004. № 3. С. 111-119.

6. Жемчугова A.B., Куренков В.В. Антиоксидантный препарат Гистохром в офтальмологической практике // Офтальмология. 2008. Т. 5, № 3. С. 77-81.

7. Богуславская A.B., Храпова Н.Г., Максимов О.Б. Полигидроксинафто-хиноны - новый класс природных антиоксидантов // Изв. АН СССР, сер. хим. 1985. №7. С. 1471-1476.

8. Lebedev A.V., Ivanova M.V., Levitsky D.O. Echinochrome, a naturally occurring iron chelator and free radical scavenger in artifical and natural membrane system // Life Sei. 2005. Vol. 76, № 8. P. 836-875.

9. Jeong S.H., Kim H.K., Song I.-S., Lee S.J., Ко K.S., Rhee B.D., Kim N., Mishchenko N.P., Fedoreyev S.A.,. Stonik V.A, Han J. Echinochrome A protects mitochondrial function in cardiomyocytes against cardiotoxic drugs // Mar. Drugs. 2014. Vol. 12. P. 2922-2936.

10. Jeong S.H., Kim H.K., Song I.-S., Noh S.J., Marquez J., Ко K.S, Rhee B.D., Kim N., Mishchenko N.P., Fedoreyev S.A., Stonik V.A., Han J. Echinochrome A increases mitochondrial mass and function by modulating mitochondrial biogenesis regulatory genes // Mar. Drugs. 2014. Vol. 12. P. 4602^615.

11. Lee S.R., Pronto J.R.D., Sarankhuu B.-E., Ко K.S., Rhee B.D., Kim N., Mishchenko N.P., Fedoreyev S.A., Stonik V.A., Han J. Acetylcholinesterase inhibitory activity of pigment Echinochrome A from sea urchin Scaphechinus

mirabilis И Mar. Drugs. 2014. Vol. 12. P. 3560-3573.

12. Giacobini E. Cholinesterase inhibitors: new roles and therapeutic alternatives // Pharmacol. Res. 2004. Vol. 50. P. 433^40.

13. Карева E.H., Тихонов Д.А., Мищенко Н.П., Федореев С.А., Шимановский H.JI. Влияние гистохрома на экспрессию р53 в клетках красного костного мозга мышей в условиях модели хронического стресса // Хим.-фарм. журн. 2014. Т. 48, №3. С. 9-12.

14. The Practice of Medicinal Chemistry. Ed. Wermuth C.G. London: Acad. Press, 2003.-768 p.

15. Смит B.A., Дильман А.Д. Основы современного органического синтеза - М. : БИНОМ, 2009. - 750 с.

16. Tietze L.F., Bell Н.Р., Chandrasekhar S. Natural product hybrids as new leads for drug discovery // Angew. Chem. Int. Ed. 2003. Vol. 42. P. 3996-4028.

17. Wach J.-Y., Gademann K. Reduce to the Maximum: Truncated Natural Products as Powerful Modulators of biological Processes // Synlett. 2012. Vol. 23. P.163-170.

18. Anufriev V.Ph., Novikov V.L., Maximov O.B., Elyakov G.B., Levitsky D.O., Lebedev A.V., Sadretdinov S.M., Shvilkin A.V., Afonskaya N.I., Ruda M.Y., Cherpachenko N.M. Synthesis of some hydroxynaphthazarins and their cardioprotective effect under ischemia - reperfusion in vivo II Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998. Vol. 8, № 6. P. 587-592.

19. Koyama J. Anti-infective quinone derivatives of recent patents // Recent Pat. Antiinfect. Drug Discov. 2006. № 1. P. 113-125.

20. Babula P., Adam V., Havel L., Kizek R. Noteworthy secondary metabolites naphthoquinones - their occurrence, pharmacological properties and analysis // Curr. Pharrm. Analysis. 2009. N 5. P. 47-68.

21. Sendl A., Chen J., Jolad S., Stoddart C., Rozhon E., Kernan M. Two new naphthoquinones with antiviral activity from Rhinacanthus nasutus II J. Nat. Products. 1996. Vol. 59. P. 808-811.

22. Eilenberg H., Pnini-Cohen S., Rahamim Y., Sionov E., Segal E., Carmeli S., Zilberstein A. Induced production of antifungal naphthoquinones in the pitchers of the carnivorous plant Nepenthes khasiana II Exp. Bot. 2010. Vol. 61, № 3.

Р. 911-922.

23. Riffel A., Medina L. F., Stefani V., Santos R. C., Bizani D., Brandelli A. In vitro antimicrobial activity of a new series of 1,4-naphthoquinones // Braz. Med. Biol. Res. Vol. 35, № 7. 2002. P. 811-818.

24. Khambay В., Batty D., Cahill M., Denholm I. Isolation, characterization, and biological activity of naphthoquinones from Calceolaria andina II Agric. Food. Chem. 1999. Vol. 47. P. 770-775.

25. Гаттеридж У.Э., Хатчинсон Д.Б., Лэттер B.C., Падни М. Способ лечения и (или) профилактики протозойной паразитарной инфекции. Применение атовакуона и прогуанила для приготовления лекарственного препарата для лечения протозойных инфекций: Пат. № 2108092 Российская Федерация: Дзе Веллкам Фаундейшн Лимитед (GB) - №95113501/14; заявл. 25.11.1993; опубл. 10.01.1998, Бюл. № 45. - 11 с.

26. Schuckl D.C., Ferreira S.B., Cruz L.N., da Rocha D.R., Moraes M.S., Nakabashi M., Rosenthal P.J., Ferreira V.F., Garcia C.R.S. Biological evaluation of hydroxynaphthoquinones as anti-malarials // Malaria J. 2013. Vol. 12. P. 234-239.

27. Inbaraj J., Chignell C. Cytotoxic action of juglone and plumbagin: a mechanistic study using HaCaT keratinocytes // Chem. Res. Toxicol. 2004. Vol. 17. P. 55-62.

28. Song G., Kim Y., You Y., Cho H., Ahn B. Naphthazarin derivatives (VII): antitumor action against ICR mice bearing ascetic S-180 cells // Arch. Pharm. Res. 2001. Vol. 24, № 3. P. 190-193.

29. Kanaan Y., Das J., Bakare O., Enwerem N., Berhe S., Beyene D., Williams W., Zhou Y., Copeland R. Jr. Biological evaluation of 2,3-dichloro-5,8-dimethoxy-l,4-naphthoquinone as an anti-breast cancer agent // Anticancer Res. 2009. Vol. 29. P. 191-200.

30. Еляков Г.Б., Максимов О.Б., Мищенко Н.П., Кольцова Е.А., Федореев С.А., Глебко Л.И., Красовская Н.П., Артюков А.А. Лекарственный препарат «Гистохром» для лечения острого инфаркта миокарда и ишемической болезни сердца. Пат. № 2137472 Российская Федерация: Тихоокеан. Ин-т биоорган. Химии ДВО РАН. - № 98118369/14; заявл. 12.10.1998; опубл. 20.09.1999, Бюл. №26.-9 с.

-11031. Еляков Г.Б., Максимов О.Б., Мищенко Н.П., Кольцова Е.А.. Федореев С.А., Глебко Л.И., Красовская Н.П., Артюков А.А. Препарат «Гистохром» для лечения воспалительных заболеваний сетчатки и роговицы глаз. Пат. № 2134107 Российская Федерация: Тихоокеан. Ин-т биоорган. Химии ДВО РАН. - № 98118370/14; заявл. 2.10.98; опубл. 10.08.99, Бюл. № 22. - 5 с.

32. Журавлев Ю.Н., Федореев С.А., Булгаков В.П., МузарокТ.И., Береснева Н.В., Головко Е.И. Противовоспалительное и антимикробное средство «Масло шикониновое». Пат. № 2141840 Российская Федерация: Биолого-почвенный институт Дальневосточного отделения РАН. - № 91119408/14; заявл. 12.10.1998; опубл. 20.11.1997, Бюл. № 68. - 7 с.

33. Жунгиету Г.И., Влад JI.A. Юглон и родственные 1,4-нафтохиноны. Кишенёв: Штииница, 1978.-95 с.

34. Hussain Н., Krohn К., Ahmad V.U., Miana G. A., Green I.R. Lapachol: an overview // ARKIVOC. 2007. Vol. 2. P. 145-171.

35. Driscoll J., Hazard G., Wood H., Goldin A. Structure-antitumor activity relationships among quinone derivatives // Cancer. Chemoter. Rep. 1974. Vol. 4, Part 2. P. 1-362.

36. Pardee A.B., Li Y., Li С.J. Cancer Therapy with |3-Lapachone // Curr. Cancer Drug Tar. 2002. Vol. 2, № 3. P. 227-242.

37. da Silva Junior E.N., de Souza M.C.B.V., Pinto A.V., Pinto M.C.F.R., Goulart M.O.F., Barros F.W.A., Pessoa C., Costa-Lotufo L.V., Montenegro R.C., de Moraes M.O., Ferreira V.F. Synthesis and potent antitumor activity of new arylamino derivatives of nor-p-lapachone and nor-a-lapachone // Bioorgan. Med. Chem. 2007. Vol. 15. P. 7035-7041.

38. Jeon J.-H., Lee C.-H., Kim M. K., Lee H.-S. Antibacterial effects of juglone and its derivatives against oral pathogens // J. Korean Soc. Appl. Biol. Chem. 2009. Vol. 52, №6. P. 720-725.

39. Ambrogi V., Artini D., de Carneri I., Castellino S., Dradi E., Logemann W., Meinardi G., Di Somma M., Tosolini G., Vecchi E. Studies on the antibacterial and antifungal properties of 1,4-naphthoquinones // Br. J. Pharmacol. 1970. Vol. 40, №4. P. 871-880.

40. Полоник С.Г., Толкач A.M., Уварова Н.И., Стехова С.И., Шенцова Е.Б. Ацетилированные гликозиды 2,5- и 2,8-дигидрокси- 1,4-нафтохинонов, обладающие антигрибковой активностью. Пат. № 1088346 СССР: Тихоокеан. Ин-т биоорган. Химии ДВНЦ АН СССР. - № 3506842/23-04; заявл. 28.09.1982; опубл. 30.12.1986, Бюл. № 48. - 4 с.

41. Полоник С.Г., Толкач A.M., Стехова С.И., Шенцова Е.Б., Уварова Н.И. Синтез ацетилированных гликозидов гидроксиюглонов и изучение их антигрибковой активности // Хим.-фарм. жури. 1989. Т. 26. С. 31-32.

42. Полоник С.Г., Прокофьева Н.Г., Агафонова И.Г., Уварова Н.И. Противоопухолевая и иммуностимулирующая активность О- и S-ацетилгликозидов 5-гидрокси-1,4-нафтохинона (юглона) // Хим.-фарм. журн. 2003. Т. 37. С. Ъ-\.

43. Кабишев К.Э. Фитопрепараты в отечественной дерматологической практике // Вестник Воронежского гос. университета, сер.: химия, биология, фармация. 2005. №. 1.С. 189-204.

44. Бондаренко С.П. Разведение нутрий. Донецк : АСТ-Сталкер, 2001. - 111 с.

45. Imai S., Fujioka К., Furihata К., Furihata К., Seto Н. Misakimycin, a mammalian cell growth stimulating substance produced by Streptomyces misakiensis II J. Antibiot. 1993. Vol. 46, № 8. P. 1323-1325.

46. Hook I., Mills C., Sheridan H. Bioactive Naphthoquinones from Higher Plants // In: Atta-ur-Rahman (Ed.) Studies in Natural Product Chemistry / Amsterdam, Elsevier Science Publisher. 2014. Vol. 41. P. 119-160.

47. Lamson D.W., Plaza S.M. The anticancer effect of vitamin К // Altern. Med. Rev. 2003. Vol. 8, №3. P. 303-318.

48. Янгсон P.M. Медицинский энциклопедический словарь. СПб.: ACT, Астрель, Харвест, 2005.- 1376 с.

49. Arcamone F. Medicinal Chemistry Series, Vol. 17, G. Stevens ed., New York: Academic Press, 1981. P. 1^10.

50. Hori S., Shirai M., Hirano S., Oki Т., Inui Т., Tsukagoshi S., Ishizuka M., Takeuchi Т., Umezawa H. Antitumor activity of new anthracycline antibiotics, aclacinomycin-A and its analogs, and their toxicity // Gann. 1977. Vol. 68, № 5. P. 685-690.

- 11251. Durand R., Prendki V., Cailhol J., Hubert V., Ralaimazava P., Massias L., Bouchaud O., Bras J. Plasmodium falciparum malaria and atovaquone-proguanil treatment failure // Emerg. Infect. Dis. 2008. Vol. 14, № 2. P. 320-322.

52. Srivastava I.K., Rottenberg H., Vaidya A.B. Atovaquone, a broad spectrum antiparasitic drug, collapses mitochondrial membrane potential in a malarial parasite // J. Biol. Chem. 1997. Vol. 272, № 7. P. 3961-3966.

53. O'Brien P.J. Molecular mechanism of quinone cytotoxicity // Chem. - Biol. Interactions. 1991. N 80. P. 1-41.

54. Kumagai Y., Shinkai Y., Miura Т., Cho A.K. The Chemical Biology of Naphthoquinones and its environmental implications // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2012. V 52. P. 221-247.

55. Бердышев Д.В., Глазунов В.П., Новиков B.JI. Изучение механизмов антиоксидантного действия 2,3,5,6,8-пентагидрокси-7-этил-1,4-нафтохинона (эхинохрома А) с использованием теории функционала плотности. Сообщение 1. Взаимодействие эхинохрома А с гидроперекисным радикалом // Изв. АН, сер. хим. 2007. № 3. С. 400^115.

56. Glazunov V.P., Tchizhova A.Ya., Pokhilo N.D., Anufriev V.Ph., Elyakov G.B. First direct observation of tautomerism of monohydroxynaphthazarins by IR-spectroscopy // Tetrahedron. 2002. Vol. 58, № 9. P. 1751-1757.

57. Глазунов В.П., Якубовская А.Я., Похило Н.Д., Бочинская Н.В., Ануфриев

B.Ф. Прямое наблюдение прототропной таутомерии (поли)гидроксинафта-заринов методом ИК-спектроскопии // Изв. АН, сер. хим. 2003. № 1.

C. 186-194.

58. Utkina N.K., Pokhilo N.D. Free radical scavenging activities of naturally occurring and synthetic analogues of sea urchin naphthazarin pigments // Nat. Prod. Commun. 2012. Vol. 7, № 7. P. 901-904.

59. Halliwell B. Reactive Oxygen Species in Living Systems: Source, Biochemistry, and Role in Human Disease // Am. J. Med. 1991. Vol. 91, № 3. P. 14-22.

60. Mimic-Oka J. Simic D.V., Simic T.P. Free radicals in cardiovascular disease // Facta Universitatis. 1999. Vol. 6, № 1. P. 11-22.

61. Швилкин A.B., Серебрякова Л.И., Цкитишвили O.B., Садретдинов С.М., Кольцова Е.А., Максимов О.Б., Мищенко Н.П., Новиков B.JL, Левицкий Д.О.,

Руда М.Я. Влияние эхинохрома на экспериментальное реперфузионное повреждение миокарда // Кардиология. 1991. Т. 31, № 11. С. 79-81.

62. Козлов В.К., Козлов М.В., Гусева О.Е., Лебедько О.А., Морозова Н.В. Антиоксидантная активность эхинохрома А при хронических воспалительных заболеваниях лёгких у детей // Тихоок. Мед. журн. 2009. № 3. С. 116-117.

63. Papageorgiou V.P., Assimopoulou A.N., Couladouros Е.А., Hepworth D., Nicolaou K.C. The chemistry and biology of alkannin, shikonin, and related naphthazarin natural products // Angew. Chem. Int. Ed. 1999. Vol. 38. P. 270-300.

64. Lee H., Magesh V., Nam D., Lee E., Ahn K., Jung M., Kim D., Kim J., Kim S. Shikonin, acetylshikonin, and isobutyroylshikonin inhibit VEGF-induced angiogenesis and suppress tumor growth in lewis lung carcinoma-bearing mice // Yakugaku Zasshi. 2008. Vol. 128, № 11. P.161-168.

65. Chen X., Yang L., Zhang N., Turpin J., Buckheit R. W., Osterling C., Oppenheim J.J., Howard Z. Shikonin, a component of Chinese herbal medicine, inhibits chemokine receptor function and suppresses human immunodeficiency virus type 1 // Antimicrob. Agents Ch. 2003. Vol. 47, № 9. P. 2810-2816.

66. Карягина Т.Б., Арзуманян В.Г., Тимченко T.B., Байрамашвили Б.В. Антимикробная активность препаратов шиконина // Хим.-фарм. журн. 2001. Т. 35, №8. С. 30-31.

67. Bulgakov V.P., Kozyrenco М.М., Fedoreyev S.A., Mischenko N.P., Denisenko V.A., Zvereva L.V., Pokushalova T.V., Zhuravlev Yu.N. Shikonin production by p-fluorophenylalanine resistant cell of Lithospermum erythrorhizon II Fitoterapia. 2001. Vol. 72. P. 394-401.

68. Bringmann G., Riidenauer S., Irmer A., Bruhn Т., Brun R., Heimberger Т., Stiihmer N., Bargou R., Chatterjee M. Antitumoral and antileishmanial dioncoquinones and ancistroquinones from cell cultures of Triphyophyllum peltatum (Dioncophyllaceae) and Ancistrocladus abbreviatus (Ancistrocladaceae) // Phytochemistry. 2008. Vol. 69, № 13. P. 2501-2509.

69. Bringmann G., Zhanga G., Hagera A., Moosa M., Irmera A., Bargoub R., Chatterjeeb M. Anti-tumoral activities of dioncoquinones В and С and related naphthoquinonesgained from total synthesis or isolation from plants // Eur. J. Med.

Chem. 2011. Vol. 46, № 12. P. 5778-5789.

70. Bittner S. When quinones meet amino acids: chemical, physical and biological consequences // Amino Acids. 2006. № 30. P. 205-224.

71. Marcos I.S., Conde A., Moro R.F., Basabe P., Diez D., Urones J.G. Quinone/Hydroquinone sesquiterpenes // Mini Rev. Org. Chem. 2010. № 7. P. 230-254.

72. Sladic D., Gasic M. Reactivity and biological activity of a marine sesquiterpene hydroquinone avarol and related compound from sponges of the order Dictyoceratida II Molecules. 2006. № 11. P. 1-33.

73. Ishimaru T., Kanamaru T., Ohta K., Okazaki H. Fibrostatins, new inhibitors of prolyl hydroxylase. Taxonomy, isolation and characterization // J. Antibiot. 1987. Vol. 40, №9. P. 1231-1238.

74. Kulanthaivel P., Perun T., Belvo M., Strobel R., Poul D., Williams D. Novel naphthoquinones from a Streptomyces sp. // J. Antibiot. 1999. Vol. 52, № 3. P.256-262.

75. Ulrich H., Richter R. Die para-Chinone der Benzol- und Naphthalin-Reihe. // In: Müller E. (Ed.) Methoden der Organischen Chemie. / Stuttgart : Georg Thieme Verlag. - 1977.- 832 p.

76. Wang J., Bourguet-Kondracki M., Londgeone A., Dubois J., Valentin A., Copp B. Chemical and biological exploration of the electrophilic reactivity of the bioactive marine natural product halenaquinone with biomimetic nucleophiles // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011. Vol. 21. P. 1261-1264.

77. Melo M. Chemistry of Brazilian green coffee and the quality of the beverage // Turrialba. 1975. Vol. 25. P. 243-248.

78. Bacus S.S., Ruby S.G., Weinberg D.S., Chin D., Ortiz R., Bacus J.W. HER-2/Neu oncogene expression and proliferation in breast cancers // Am. J. Path. 1990. Vol. 137,№ l.P. 103-111.

79. Ishimaru T., Kanamaru T., Ohta K., Okazaki H. Structures of fibrostatines, new inhibitors of prolyl hydroxylase II J. Antibiot. 1987. Vol. 40, № 9. P. 1239-1248.

80. Pott G., Eberhardt G., Gerlach U. Activity of procollagen-prolyl-hydroxylase and N-acetyl-ß-glucosaminidase in liver biopsies from patients with chronic liver disease // Klin. Wochenschr. 1979. Vol. 57. P.587-588.

- 11581. Henke M.O., Ratjen F. Mucolytics in cystic fibrosis // Paediatr. Respir. Rev. 2007. № 8. P. 24-29.

82. Kanter M.Z. Comparison of oral and i.v. acetylcysteine in the treatment of acetaminophen poisoning//Am. J. Health-Syst. Ph. 2006. Vol. 63 P. 1821-1827.

83. Dilger R.N., Baker D.H. Oral N-acetyl-l-cysteine is a safe and effective precursor of cysteine // J. Anim. Sci. 2007. Vol. 85 P. 1712-1718.

84. Omura S., Fujimoto T., Otoguro K., Matsuzaki K., Moriguchi R., Tanaka II., Sasaki Y. Lactacystin, a novel microbial metabolite, induces neuritogenesis of neuroblastoma cells // J. Antibiot. 1991. Vol. 44, № 1. P. 113-116.

85. Corey E.J., Li W.-D.Z. Total synthesis and biological activity of lactacystin, omuralide and analogs // Chem. Pharm. Bull. 1999. Vol. 47, № 1. P. 1-10.

86. Miyata S., Ohhata N., Murai H., Masui Y., Ezaki M., Takase S., Nishikawa M., Kiyoto S., Kohsaka M. WS009 A and B, new endothelin receptor antagonists isolated from Streptomyces sp. No. 89009// J. Antibiot. 1992. Vol. 45, № 7. P. 1029-1040.

87. Aoyama T., Zhao W., Kojima F., Muraoka Y., Naganawa H., Takeuchi T., Aoyagi T. Cysfluoretin, a new inhibitor of glutathione S-transferase, produced by Streptomyces sp. MI384-DF12 // J. Antibiot. 1993. Vol. 46, № 9. P. 1471-1474.

88. Carney J.R., Hong S.-T., Gould SJ. Seongomycin: a new sulfur-containing benzo[6]fluorene derived from genes clustered with those for kinamycin biosynthesis //Tetrahedron Lett. 1997. Vol. 38 P. 3139-3142.

89. Fukumoto A., Kim Y.-P., Matsumoto A., Takahashi Y., Shiomi K., Tomoda H., Omura S. Cyslabdan, a new potentiator of imipenem activity against methicillin-resistant Staphylococcus aureus, produced by Streptomyces, sp. K04-0144 // J. Antibiot. 2008. Vol. 61, № 1. P. 1-6.

90. Nachtigall J., Schneider K., Bruntner C., Bull A.T., Goodfellow M., Zinecker H, Imhoff J.F., Nicholson G., Irran E., Sussmuth R.D., Fiedler H.P. Benzoxacystol, a benzoxazine-type enzyme inhibitor from deep-sea strain Streptomyces sp. NTK 935 //J. Antibiot. 2011. Vol. 64. P. 453-457.

91. Wang X., Shaaban K.A., Elshahawi S.I., Ponomareva L.V., Sunkara M., Zhang Y., Copley G.C., Hower J.C., Morris A.J., Kharel M.K., Thorson J.S. Frenolicins C-G, Pyranonaphthoquinones from Streptomyces sp. RM-4-15 // J. Nat. Prod. 2013. Vol.

-11676. P. 1441-1447.

92. da Consolacao M., Linardi M.C., de Oliveira M.M., Sampaio M.R A lapachol derivative active against mouse lymphocytic leukemia P-388 // J. Med. Chem. 1975. Vol. 18., № 11. P. 1159-1161.

93. de Oliveira M.M., Linardi M.C., Sampaio M. R. Effects of quinone derivatives on an experimental tumor // J. Pharm. Sci. 1978. Vol. 67, № 4. P. 562-563.

94. Полоник С.Г., Толкач A.M., Уварова Н.И. Гликозилирование эхинохрома и родственных гидроксинафтазаринов ортоэфирным методом // Журн. орган, хим. 1994. Т. 30. № 2. С. 248-253.

95. Полоник С.Г. Гликозилирование шиконина методом Гельфериха // Хим. прир. соед. 2009. №2. С. 212.

96. Yehua S., Jiansheng X., Yanguang W., Xun H., Xianfu L. Synthesis and antitumor activity of new shikonin glycosides // Eur. J. Med. Chem. 2010. Vol. 45. P. 27132718.

97. Hao H., Li-Ping В., Zhi-Hong J. Synthesis and human telomeric G-quadruplex DNA-binding activity of glucosaminosides of shikonin/alkannin // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012. Vol. 22. P. 1582-1586.

98. Pelageev D.N., Dyshlovoy S.A., Pokhilo N.D., Denisenko V.A., Borisova K.L., von Amsberg G.K., Bokemeyer C., Fedorov S.N., Honecker F., Anufriev V.Ph. Qinone-carbohydrate nonglucoside conjugates as a new type of cytotoxic agents: Synthesis and determination of in vitro activity // Eur. J. Med. Chem. 2014. Vol. 77. P. 139-144.

99. Кочетков H.K., Бочков А.Ф., Дмитриев Б.А., Усов А.И., Чижов О.С., Шибаев В.Н. Химия углеводов. - М. : Химия, 1967. - С. 223-224.

100. Толкач A.M., Полоник С.Г., Стехова С.Б., Прокофьева Н.Г., Уварова Н.И. Синтез, цитотоксическая и противогрибковая активность ацетилированных тиогликозидов 1,4-нафтохинонов // Хим.-фарм. журн. 1988. Т. 23, № 12. С. 1485-1488.

101. Полоник С.Г., Толкач A.M., Шенцова Е.Б., Уварова Н.И. Синтез и цитостатическая активность 2-бром-З-алкилюглонов и родственных тиоглюкозидов на их основе // Хим.-фарм. журн. 1995. Т. 29, № 10. С. 9-11.

102. Полоник С.Г., Толкач A.M., Уварова Н.И. Взаимодействие ацетилированных тиоглюкозидов ряда 1,4-нафтохинона с нуклеофильными реагентами // Изв. АН, сер. хим. 2009. № 5. С. 1034-1038.

103. Полоник С.Г., Денисенко В.А. Синтез и свойства конденсированных тетрациклических производных тиогликозидов 1,4-нафтохинона // Изв. АН, сер. хим. 1996. № 2. С. 477^79.

104. Thomson R.H. Studies in the Juglone Series. III. Addition Reactions // J. Org. Chem. 1951. Vol. 16, №7. P. 1082-1090.

105. Федоров C.H., Полоник С.Г., Шубина JI.K., Капустина И.И., Стоник В.А., Шастина В.В., Квак Я.Й., Парк Дж.И., Джин Дж.О., Квон Я.Ч. Средство, стимулирующее апоптоз клеток лейкемии человека Пат. № 2372919 Российская Федерация: Тихоокеан. Ин-т биоорган. Химии ДВО РАН. - № 2007148014/15; заявл. 21.12.2007; опубл. 20.11.2009, Бюл. № 32. - 12 с.

106. Fedorov S.N., Shubina L.K., Kuzmich A.S., Polonik S.G. Antileukemic properties and structure-activity relationships of O- and S-glycosylated derivatives of juglone and related 1,4-naphthoquinones // Open Glycosci. 2011. Vol. 4. P. 1-6.

107. Еременко E.M., Антимонова О.И., Шекалова О.Г., Полоник С.Г, Маргулис Б.А., Гужова И.В. Новые вещества, увеличивающие экспрессию Hsp70 и его биологическую активность // Цитология. 2010. Т. 52. С. 235-241.

108. Лазарев В.Ф., Онохин К.В., Антимонова О.И., Полоник С.Г., Гужова И.В., Маргулис Б.А. Кинетика изменения шаперонной активности белков Hsp70 и Hdjl в клетках миелоидной лейкемии человека U-937 после теплового или лекарственного прекондиционирования // Биохимия. 2011. Т. 76. С. 724-728.

109. Walter S., Buchner J. Molecular chaperones - cellular machines for protein folding //Angew. Chem. Int. Ed. 2002. Vol. 41. P. 1098-1113.

110. Chaudhuri Т. K., Paul S. Protein-misfolding diseases and chaperone-based therapeutic approaches // FEBS J. 2006. Vol. 273. P. 1331-1349.

111. Gorohovsky S., Temtsin-Krayz G., Bittner S. Synthesis of N-quinonyltaurines // Amino Acids. 2003. № 24. P. 281-287.

112. Pachatouridis С., Couladouros E.A., Papageorgiou V.P., Liakopoulou-Kyriakides M. Derivatives of aminoquinones with N-protected amino acids // Lett. Pept. Sci. 1998. №5. P. 259-262.

113. Song Y., Yang P. Sinthesis, DNA scission chemistry, and an investigation of the reactive oxygen species of two 2,6-dimethoxyhydroquinone-3-mercaptoacetic acid-peptide conjugates // Aust. J. Chem. 2001. Vol. 54. P. 253-259.

114. Katritzky A., Huang L., Sakhuja R. Efficient syntheses of naphthoquinone-dipeptides // Synthesis. 2010. Vol. 42, № 12. P. 2011-2016.

115. Troshkova N.M., Goryunov L.I., Shteingarts V.D., Zakharova O.D., Ovchinnikova L.P., Nevinsky G.A. Synthesis and cytotoxicity evaluation of polyfluorinated 1,4-naphthoquinones containing amino acid substituents // J. Fluorine Chem. 2014. Vol. 168. P. 18-26.

116. Ambrose E.J., James A.M, Lowick J.H. Differences between the electrical charge carried by normal and homologous tumour cells // Nature. 1956. Vol. 177. P. 576-577.

117. Monks T. J., Lau S. S. Glutathione conjugation as a mechanism for the transport of reactive metabolites // Adv. Pharmacol. 1994. Vol. 27. P. 183-210.

118. Nickerson W.J., Falcone G., Strauss G. Studies on quinone-thioethers. I. Mechanism of formation and properties of thiodione // Biochemistry-US. 1963. Vol. 2, №3. P. 537-543.

119. Strauss G., Falcone G., Nickerson W.J. Studies on quinone-thioethers. II. Photochemical and hydrolytic cleavage of thiodione // Biochemistry-US. 1963. Vol. 2. № 3. P. 543-546.

120. Ramsay E.E., Dilda P.J. Glutathione S-conjugates as prodrugs to target drug-resistant tumors // Front. Pharmacol. [Электронный ресурс]. 2014. http://journal.frontiersin.org/Journal/10.3389/fphar.2014.00181/full. D01:10.3389 /fphar.2014.00181

121. Brunmark A, Cadenas E. 1,4-Reductive addition of glutathione to quinone epoxides. Mechanistic studies with HPLS with electrochemical detection under anaerobic and aerobic conditions. Evaluation of chemical reactivity in terms of autoxidation reactions // Free Radic. Biol. Med. 1989. Vol. 6, № 2. P. 149-165.

- 119122. Tedeschi G., Chen Sh., Masscy V. DT-diaphorase. Redox potential, steady-state, and rapid reaction studies // J. Biol. Chem. 1995. Vol. 270. P. 1198-1204.

123. Buffinton G.D., Ollinger K., Brunmark A., Cadenas E. DT-diaphorase-catalysed reduction of 1,4-naphthoquinone derivatives and glutathionyl-quinone conjugates //J. Biochem. 1989. Vol. 257. P. 561-571.

124. Ollinger K., Llopis J., Cadenas E. Study of the redox properties of naphthazarin (5, 8-dihydroxy-I ,4-naphthoquinone) and its glutathionyl conjugate in biological reactions: one- and two-electron enzymatic reduction // Arch. Biochem. Biophys. 1989. Vol. 275, № 2. P. 514-530.

125. Belinsky M., Jaiswal A.K. NAD(P)H:quinone oxidoreductasel (DT-diaphorase) expression in normal and tumor tissues // Cancer Metastasis Rev. 1993. Vol. 12, №2. P. 103-117.

126. Nicholas R.B., Sandra L.G., Malcolm V.G. Anthracycline antibiotic augmentation of microsomal electron transport and free radical formation // Mol. Pharmacol. 1977. Vol. 13. P. 901-910.

127. Burton H., David S.B. Addition reactions of quinones. Part I. The reaction of cysteine and thiourea and its derivatives with some quinones // J. Chem. Soc. 1952. P. 2193-2196.

128. Сабуцкий Ю.Е., Полоник H.C., Денисенко B.A., Дмитренок П.С., Полоник С.Г. Синтез водорастворимых конъюгатов производных нафтазарина (5,8-дигидрокси- 1,4-нафтохинона) с ^ацетил-ь-цистеином // Журн. орган, хим. 2013. Т. 49, № 8. С. 1157-1164.

129. Petrova S. A., Ksenzchek О. S., Kolodyzhny М. V. Redox properties of echinochrome A // J. Electroanal Chem. 1995. Vol. 384, №> 1-2. P. 131-137.

130. Лебедев A.B., Иванова M.B., Красновид Н.И., Кольцова Е.А. Кислотные свойства и взаимодействие с супероксид анион-радикалом эхинохрома А и его структурных аналогов // Вопр. мед. хим. 1999. Т. 45. С. 123-130.

131. Serjeant Е.Р., Dempsey В. Ionisation constants of organic acids in aqueous solution. New York: Pergamon, 1979. - 989 p.

132. Moore R.E., Scheuer P.J. Nuclear magnetic resonance spectra of substituted naphthoquinones. Influence of substituents on tautomerism, anisotropy, and stereochemistry in the naphthazarin system // J. Org. Chem. 1966. Vol.31, № 10.

Р. 3272-3283.

133. Shiau W.-I., Duesler E.N., Paul I.C., CurtinD.Y.. Blann W.G., Fyfe C.A. Investigation of crystalline naphthazarin В by carbon-13 NMR spectroscopy using "magic angle" spinning techniques and by x-ray diffraction: evidence for a dynamic disordered structure // J. Am. Chem. Soc. 1980. Vol. 102, № 13. P. 4546-4548.

134. Lee K.H., Moore H.W. Partial synthesis of fibrostatins // J. Korean Chem. Soc. 2003. Vol. 47, № 1. P. 47-58.

135. Snyder S.A., Tang Z.-Y., Gupta R. Enantioselective total synthesis of (-)-napyradiomycin A1 via asymmetric chlorination of an isolated olefin // J. Am. Chem. Soc. 2009. Vol. 131. P. 5744-5745.

136. Bansal V., Thapliyal P.C., Khanna Dimethyl sulfoxide and anhydrous copper (II) sulfate as alkylating reagent for 1,4-quinones // Synthetic Commun. 1995. Vol. 25, № 11. P. 1669-1675.

137. F. Coppa, F. Fontana, F. Minisci, M.C. Nogueira Barbosa, E. Vismara. Homolitic alkylation of naphthoquinone and methyl-naphthoquinone. Enthalpic, steric and polar effects // Tetrahedron. 1991. Vol. 47, № 35. P. 7343-7352.

138. Fieser L.F., Oxford A.E. Alkylation of para quinones with acyl peroxides // J. Am. Chem. Soc. 1942. Vol. 64, № 9. P. 2060-2065.

139. Sabutskii Yu.E., Polonik S.G., Denisenko V.A., Dmitrenok P.S. A new method of thiomethylation of hydroxy- 1,4-naphthoquinones by N-acetyl-l-cysteine; First synthesis of fibrostatins В, С and D // Synthesis. 2014. Vol. 46, № 20. P. 27632770.

140. Девис Д., Перрет M. Свободные радикалы в органическом синтезе. М. : Мир, 1980.-С. 76-88.

141. Buratti W., Gardini G.P, Minisci F., Bertini F., Galli R., Perchinunno M. Nucleophilic character of alkyl radicals - V. Selective homolitic a-oxyalkylation of heteroaromatic bases // Tetrehedron. 1971. Vol. 27. P. 3655-3668.

142. Rakita S.E. Quinone methides. New Jersey : John Wiley & Sons, 2009. - P. 1-14.

143. Fuson R.C., McKeever C.H. Organic reactions, Vol. 73. New Jersey : John Wiley & Sons, 2008.-P. 64-89.

144. Mathieu J., Weill-Raynal J. Formation of C-C bond, Vol. 1. Introduction of a

functional carbon atom. Stuttgart: Georg Thime Publishers, 1973. - P. 2-10.

145. Sharma A., Santos I.O., Gaur P, Ferreira V.F., Garcia C.R.S., da Rocha D.R. Addition of thiols to o-quinone methide: New 2-hydroxy-3-phenylsulfanylmethyl [l,4]naphthoquinones and their activity against the human malaria parasite Plasmodium falciparum (3D7) // Eur. J. Med. Chem. 2013. Vol. 59. P. 48-53.

146. Сабуцкий Ю.Е., Полоник С.Г. Синтез водорастворимых бисглутатионильных конъюгатов 7-алкил-5,6,8-тригидрокси-1,4-нафтохинонов // Журн. орган, хим. 2014. Т. 50, № 5. С. 765-766.

147. Carmichael J., DeGraff W.G., Gazdar A.F., Minna J.D., Mitchell J.B. Evaluation of a tetrazolium-based semiautomated colorimetric assay: assessment of chemosensitivity testing // Cancer Res. 1987. Vol. 47. P. 936-942.

148. Freshney R.I. Culture of animal cells. A manual of basic technique. 3rd ed. Willey-Liss : New York, 1994. - 486 p.

149. Беккер Г. Введение в электронную теорию органических реакций. М. : Мир, 1977.-С.87.

150. Райхард К. Растворители и эффекты среды в органической химии. М. : Мир, 1977.-С. 128-133.

151. Singh Н., Folk T.L., Scheuer P.J. Synthesis of juglone derivatives : hydroxy, acetyl and ethyl substituents // Tetrahedron. 1969. Vol. 25, № 21. P. 5301-5310.

152. Geber N.N., Wieclawek B. The Structures of Two Naphthoquinone Pigments from an Actinomycete//J. Org. Chem. 1966. Vol. 31. P. 1496-1498.

153. Leffler M.T., Hathaway R.J. Naphthoquinone antimalarials. XIII. 2-Hydroxy-3-substituted-aminomethyl derivatives by the Mannich reaction // J. Am. Chem. Soc. 1948. Vol. 70. P. 3222-3223.

154. Ануфриев В.Ф., Чижова А.Я., Денисенко B.A., Новиков В.JI. Химия производных нафтазарина. I. Реакции 2-гидроксинафтазаринов с предельными альдегидами // Журн. орган, хим. 1993. Т. 29, № 10. С.2008-2017.

155. Пелагеев Д.Н., Панченко М.Н., Похило Н.Д., Ануфриев В.Ф. Синтез 2,2-(этан - 1,1 - диил) бис (3,5,6,7,8 - пентагидроксинафтохинона) - метаболита морских ежей Spatangus purpureus, Strongelocentrotus intermedius и S. droebachiensis //Изв. АН, сер. хим. 2010. № 7. С. 1439-1443.

Новиков В.Л., Ануфриев В.Ф., Левицкий Д.О., Лебедев A.B., Садретдинов С.М., Швилкин A.B., Афонская Н.И., Руда М.Я., Черпаченко Н.М., Максимов О.Б., Еляков Г.Б. Полигидрокси-1,4-нафтохиноны, обладающие свойством протектора миокарда при его ишемии и реперфузии. Пат. № 1822549 СССР: Тихоокеан. Ин-т биоорган. Химии ДВО АН СССР и Всесоюзный кардиологический научный центр АМН СССР. - № 4765332/04; опубл. 06.12.1989- 10 с.

123

БЛАГОДАРНОСТИ:

Автор выражает благодарность своему научному руководителю к.х.н. Полонику С.Г. за помощь в выполнении и написании диссертационной работы; сотрудникам ТИБОХ ДВО РАН к.х.н. Денисенко В.А., к.ф.-м.н. Глазунову В.П., к.х.н. Дмитренку П.С., Денисенко Д.В., Моисеенко О.П. за запись ЯМР, ИК-, и масс-спектров; д.б.н. Калинину В.И. за помощь в переводе и полезные советы при подготовке статьи в журнал Synthesis. Автор приносит глубокую благодарность к.б.н. Юрченко Е.С. за эксперименты по определению цитотоксической активности вновь полученных соединений, а также всем сотрудникам лаборатории органического синтеза природных соединений за поддержку и теплую атмосферу в коллективе.

Автор выражает благодарность организациям, оказавшим финансовую поддержку данной работы: Международному научно-техническому центру (проект № 4009) и Российскому фонду фундаментальных исследований (проект №72-7-77505).