Синтез и реакции фосфатов гидроксиимидатов линейной и циклической структуры тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Уфимцев, Андрей Сергеевич

• Уфимцев, Андрей Сергеевич
• кандидат химических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат химических наук Уфимцев, Андрей Сергеевич

Введение 5.

1. Глава 1. Обзор литературы по методам синтеза фосфорилированных гидроксиимидатов циклической и ациклической структуры 9.

1.1 Методы получения и физико-химические свойства гетероциклических соединений на основе гидроксиимидатов 9.

1.2 Фосфорилированные гидроксиимидаты линейного строения 10.

1.3. Биологическая активность фосфорилированных гидроксиимидатов 15.

2. Глава 2. Синтез гидроксиимидатов и фосфорилированных гидроксиимидатов линейного строения обсуждение результатов) 18.

2.1 Синтез гидроксиимидатов 18.

2.2 Синтез и свойства О-фосфорилированных гидроксиимидатов 26.

2.3 Методы синтеза и свойства ^фосфорилированных и О^Ч -дифосфорилированных гидроксиимидатов 33.

3. Глава 3. Синтез и реакции фосфатов гидроксиимидатов циклического строения 50.

3.1 Взаимодействие гидроксиэтан- и гидроксипропанимидатов с хлорокисыо фосфора. Синтез 1,3,2-оксазафол-3-инов 50.

3.2 2-Хлор-2-оксо-4-алкокси-(5,5-диметил)-1,3>2оксазафосфол-3-ины в реакциях с нуклеофильными реагентами 56.

3.3 Реакции аминолиза Р-замещенных 1,3>2-оксазафосфол-3-инов 72.

3.4 Синтез гидрохлоридов замещенных 1,3,2-оксазафосфол-3-инов и реакция их перегруппировки 75.

Глава 4. Биологическая активность и токсикологические свойства синтезированных фосфатов гидроксиимидатов циклической и ациклической структуры 88.

5. Глава 5. Экспериментальная часть 97.

Выводы 111.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и реакции фосфатов гидроксиимидатов линейной и циклической структуры»

Актуальность темы. Фосфорилированные гидроксиимидаты и гидрокситиоимидаты являются реакционноспособными соединениями и нашли применение в качестве синтонов для получения различных классов и типов фосфорорганических соединений, в том числе обладающих полезной биологической активностью. Результаты ранее выполненных исследований свидетельствуют, что не все возможные структуры гидроксиимидатов, а также хлорангидридов кислот трех- и четырехкоординированного фосфора были использованы для синтеза фосфорилированных гидроксиимидатов. Практически совсем не изучались химические свойства циклических фосфорилированных гидроксиимидатов, что существенно ограничивало использование этих соединений в синтезах широкого ассортимента фосфорорганических продуктов.

Цель работы. Разработка методов синтеза фосфатов а-гидроксиимидатов линейного и циклического строения, исследование их свойств и поиск областей практического использования.

Для достижения сформулированной цели предстояло решить следующие задачи: Изучить реакции, приводящие к технологичным методам синтеза О-фосфорилированных гидроксиимидатов с использованием цианоалкилфосфатов.

Разработать способы получения линейных фосфорилированных гидроксиимидатов на основе фосфорилирования хлорангидридами или эфирхлорангидридами фосфорной кислоты гидроксиимидатов и О-фосфорилированных гидроксиимидатов. Разработать способы получения и синтезировать новые гетероциклические структуры - 1,3,2-оксазафосфол-3-ины, содержащие в эндоположении четырехкоординированный фосфор.

В постановке задачи и обсуждении результатов работы принимал участие к.х.н. доцент Юхно Ю. М. Изучить реакции 1,3.2-оксазафосфол-3-инов с нуклеофильными реагентами и хлористым водородом по нескольким реакционным центрам этих гетероциклов (положения 2,3,4). Внеэкспериментальным методом получить прогноз биологической активности синтезированных циклических и ациклических фосфатов гидроксиимидатов и изучить их токсикологические свойства. Научная новизна. В результате выполненных исследований получены следующие научные результаты: В найденных нами условиях а-гидроксиимидаты и полный хлорангидрид фосфорной кислоты (хлорокись фосфора) при молекулярном соотношении реагентов 1:1 образуют новые фосфорсодержащие гетероциклические системы - 1,3,2-оксазафосфол-3-ины. 1,3,2-оксазафосфол-3-ины вступают в реакции замещения атома хлора, связанного с фосфором, со спиртами, фенолом, аминами, фенилгидразином, морфолином, а также замещения алкоксильной группы в положении 4 на аминогруппу под действием аминов. В результате впервые получены новые Р-замещенные 1,3,2-оксазафосфолины. Установлено, что при взаимодействии 2-алкокси-2-окси-4-алкокси-5,5-диметил-1,3,2-оксазафосфол-3-инов с хлористым водородом происходит протонирование атома азота цикла (положение 3) и образуются гидрохлориды, имеющие четкие температуры плавления. При температурах, превышающих точки плавления, эти гидрохлориды претерпевают внутримолекулярную перегруппировку с образованием новых пятичленных циклов - 1,3,2-оксазафосфолидин-4-онов. Практическая ценность. В результате разработанных нами эффективных методов синтеза были получены новые линейные и гетероциклические фосфаты гидроксиимидатов с выходами 65-90 %. По параметрам острой токсичности эти соединения охарактеризованы как умеренно опасные вещества (3 класс опасности, ГОСТ 12.1.007.-76) и рекомендованы для изучения биологической активности с целью выявления среди них потенциальных лекарственных препаратов или химических средств защиты растений.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на VI, VIII, IX, X межвузовских научно-практических конференциях молодых ученых Волгоградской области (Волгоград, 2001, 2002, 2003, 2005 г.), а также на X Международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии - 2004» (Волгоград 2004 г.), на XIII Международной конференции по химии соединений фосфора (С.Петербург, 2002), на XIV международной конференции «Химия фосфорсодержащих соединений» (Казань, 2005 г.), на XI Международная научно-техническая конференция «Наукоемкие химические технологии -2006» (Самара, 2006).

Публикация результатов. По теме диссертации опубликованы 2 статьи в «Журнале общей химии», 3 статьи в сборнике научных трудов ВолгГТУ «Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов». Опубликованы тезисы 9 научных докладов. Получен патент РФ на способ получения 2-оксо-2-алкокси-5,5-диметил-1,3,2-оксазафосфолидин-4-онов.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста, содержит 45 таблиц и 13 рисунков, состоит из введения, 5 глав, выводов, списка литературы, включающего 79 наименований и одного приложения.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Уфимцев, Андрей Сергеевич

Выводы

1. Разработаны методы синтеза и осуществлен синтез фосфатов а-гидроксиимидатов линейного и циклического строения, изучены их свойства и реакции, выполнен прогноз биологической активности синтезированных соединений.

2. При взаимодействии гидроксиимидатов с хлорокисыо фосфора в присутствии триэтиламина, при соотношении реагентов гидроксиимидат : хлорокись фосфора : триэтиламин = 3:1:3 образуются трис-амидофосфаты; таким образом, были синтезированы исключительно Ы-фосфорилированные гидроксиимидаты с выходом 64-78%.

3. На основе реакции О-фосфорилированных гидроксиимидатов с дифенилхлорфосфатом синтезированы линейные 0,Ы-дифосфо-рилированные гидроксиимидаты с выходом 80-84 %.

4. Впервые осуществлена реакция а-гидроксиимидатов с хлорокисыо фосфора. При мольном соотношении гидроксиимидат : хлорокись фосфора : триэтиламин = 1:1:2, при температуре 15-45 °С образуются пятичленные гетероциклические соединения 2-хлор-2оксо-4-алкокси-1,3,2-оксазафосфол-3-ины. При взаимодействии этих гетероциклов с нуклеофильными реагентами осуществлено замещение атома хлора в положении 2 (у фосфора) на различные кислород- и азотсодержащие группы, а в положении 4 алкоксильная группа замещена на аминогруппу.

5. В результате реакции Р-замещенных 1,3,2-оксазафосфол-3-инов с хлористым водородом впервые синтезированы хлористоводородные соли этих гетероциклов, причем происходит протонирование атома азота (положение 3). При нагревании выше температур плавления происходит внутримолекулярная перегруппировка и образуются новые 5-членные гетероциклы - замещенные 1,3,2-оксазафосфолидин-4-оны, которые синтезированы с выходом 90-95 %.

6. По результатам внеэкспериментального скрининга у синтезированных замещенных 5-членных фосфатов гидроксиимидатов прогнозируются следующие виды биологической активности: инсектицидная, антигерпесная, иммунозащитная, спермицидная и др. У линейных фосфатов гидроксиимидатов также прогнозируются актуальные виды биологической активности. В результате исследования острой токсичности соединения охарактеризованы как умеренно опасные вещества (3 класс опасности, ГОСТ 12.1.007.-76).

112

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Уфимцев, Андрей Сергеевич, 2006 год

1. Шишкин В.Е., Юхно Ю.М., Но Б. И. Реакция эфиров имино-а-оксикарбоновых кислот с треххлористым фосфором.// ЖОХ 1976 Т. 46. вып 7. С. 1649.

2. А. С. 505650 (СССР). Способ получения 2-хлор-4-алкокси-1,3,2-оксазафосфолинов-З./Б. И. Но, В. Е. Шишкин, Ю. М. Юхно Опубл. в Б. И., 1976, №9.

3. А. С. 498313 (СССР). Способ получения 2-хлор-2-алкил-4-алкокси-1,3,2-оксазафосфолинов-З./Б. И. Но, В. Е. Шишкин, Ю. М. Юхно. Опубл. в Б. И., 1976, №1.

4. Luber J. , Schmidpeter А. Vier- und funfgliedridg Phosphorheterocyclen, XIX. 1,3,2 A,3-Oxazaphospholine. Chem. Zeit., 1976, b. 100, No. 9, s. 392393.

5. Шишкин B.E., Юхно Ю.М., Но Б.И. Замещенные 1,3,2-оксазафосфор-ины- 3-новые гетероциклы. //ЖОХ 1976 Т. 46 вып. 2 С. 440.

6. Шишкин В.Е., Юхно Ю.М., Но Б. И., Глинский Ю. Д. Синтез и свойства 1,3,2-оксазафосфоринов-3.//ЖОХ 1975 Т. 45 вып. 11 С. 2554.

7. Юхно Ю. М. Синтез и изучение свойств фосфорилированных эфиров иминокарбоновых кислот. Дис. канд. Хим. наук. Волгоград , 1976190 с.

8. Шишкин В. Е., Зотов Ю. JL, Но Б. И. Фосфорилированные иминоэфиры вреакциях с аммиаком и аминами //ЖОХ 1978 Т. 43 вып. 1 С. 73-82 .

9. Шишкин В.Е., Юхно Ю. М., Уфимцев С. В., Но Б. И. Бутил(2-гидрокси-2-метил)пропанимидат и диметилфосфит в реакции Атертона-Тодда. // ЖОХ 2002. Т. 72. вып. 11. С. 1925-1926.

10. Шишкин В.Е., Юхно 10. М., Но Б. И. N-силилированные и N-фосфорилированные фосфонаты с иминоалкоксигруппами.// ЖОХ 1975. Т. 45 с вып. 4. С. 949.

11. Но Б. И., Юхно Ю. М., Еремин С. Н., Шишкин В. Е., Медников Е. В., Тихомиров П. В. Окислительное фосфорилирование а-гидроксинитрилов в условиях реакции Атертона-Тодда.// ЖОХ 1992. Т62 вып. 11. С. 2336-2339.

12. Но Б. И., Шишкин В. Е., Юхно Ю. М. Нуклеофильные реакции метилфосфнатов, содержащих имино-алкокси группы.// Функциональные органические соединения и полимеры: Сб. науч. тр. Волгоград 1977. С. 28-30.

13. Шишкин В. Е., Юхно 10. М., Но Б. И. Реакции хлорангидридов кислот фосфора с солями эфиров иминокислот. //ЖОХ 1977. Т. 7 вып. 1. С. 225.

14. Шишкин В. Е., Юхно Ю.М., Но Б. И., Мамутова Н. Н. Хлористо-вдородные соли метилфосфонатов с имидатной группой в эфирном радикале.//ЖОХ 1976. Т. 46. вып 10. С.2220-2231.

15. Но Б. И., Шишкин В. Е., Юхно Ю. М. «Расщепление по Пиннеру» гидрохлоридов фосфорилированных иминоэфиров.//Функциональные органические соединения и полимеры: Сб. науч. тр. Волгоград 1977 С. 39-42.

16. Шишкин В. Е., Юхно Ю. М. Зотов Ю. Л. Синтез и термическое разложение гидрохлоридов О-фосфорилированной а-оксиизомасленной кислоты.// Функциональные органические соединения и полимеры: Сб. науч. тр. Волгоград 1975. С. 85-88.

17. Шишкин В. Е., Юхно Ю. М. Гидрохлориды алкил-(со-имно-со-алкокси-алкил)фенилфосфонатов (фосфатов) в реакциях термолиза и алкоголиза. //Функциональные органические соединения и полимеры: Сб. науч. тр. -Волгоград 1978. С. 12-21.

18. Шишкин В. Е., Юхно Ю. М., Но Б. И. Эфиры метилфосфоновой кислоты содержащие карбамил//ЖОХ 1974. вып. 4. Т. 44. С. 953-954.

19. Елфимова С. Н. Гидрохлориды иминоэфиров диалкилфосфонкарбоновых кислот, их свойства и применение для синтеза замещенных алкилфофонатов: Дис. канд. хим. наук.- Волгоград. 1982 с. 211.

20. Шишкин В. Е., Но Б. И., Юхно Ю. М, Иванова JI. А. Синтез 0,N-дифосфорилированных оксииминоэфиров и их свойства.// ЖОХ 1981. Т.51.С. 959.

21. А. с. 767115 (СССР). Способ получения 0-алкил-со-(0-алкилметилфосфоноил)-имино-со-алкоксиалкил.метилфосфонатов./Но Б. И., Шишкин В. Е., Юхно Ю. М. Опбл. в Б. И. 1980 №36.

22. Шишкин В. Е., Медников Е. В., Исакова Е. В., Но Б. И. Синтез N-кремнийсодержащих С-фосфорилированных имидатов.// ЖОХ 1997. Т. 67. С. 1219-1220

23. Шишкин В. Е., Юхно Ю. М., Но Б. И. N-силилированные алкил-со-имино-со-алкилалкоксиметилфосфонаты. //Химия и технология полупродуктов и полимеров: Сб. науч. тр. Волгоград 1979. С. 13-15.

24. Но Б. И., Шишкин В. Е., Юхно Ю. М., Петрова И. А. Синтез и превращения фосфорилированных эфиров имино-а,р-оксикарбоновых кислот.// Химия и технология элементоорганических продуктов и полимеров: Сб. науч. тр. Волгоград 1979. С. 8-13.

25. Шишкин В. Е. ., Юхно Ю. М., Но Б. И. Ацетилирование и бензоилирование фосфорилированных иминоэфиров. ЖОХ 1975. Т. 45. вып. 2 С. 474.

26. Шишкин В. Е. ., Юхно 10. М., Но Б. И. Фосфорилированные эфиры иминооксикарбоновых кислот хлорангидридами кислот фосфора. Синтез, технология и переработка химических материалов: тез. докл. Волгоград 1980. С. 25

27. Шишкин В. Е. ., Юхно Ю. М. Фосфорилирование алкил-(со-имино-со-алкоксиалкил)фенилфосфонатов (фосфатов) монохлорангидридами кислот фосфора.// Функциональные органические соединения и полимеры. Сб. науч. тр. Волгоград 1978. С. 21-25

28. Промоненков В. К., Каспаров В. А., Варнавская Н. С. Фосфор-органические пестициды сегодня и завтра. М: Химия 1986 98 с.

29. Мельников. Н. Н. Химия и технология пестицидов. М: Химия 1974. 768 с.

30. Рубцов М.В., Банников А.Г. "Синтетические химико-фармацевтические препараты" М: 1971 -329 с.

31. Мельников H.H., Грапов А.Ф. Основные тенденции в мировом потреблении инсектицидов и акарицидов. // Химия в сельском хозяйстве. 1980. Т. 18 вып. 6. С.41-44.

32. Шишкин В.Е., Медников Е.В., Но Б.И. Превращения имидатов в реакции Тодца-Атертона. // Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов.: Сб. науч. тр. ВолгГТУ. Волгоград, 1994. С.53-56.

33. Шишкин В.Е., Медников Е.В., Но Б.И. Фосфорилирование имидатов реакцией Тодда-Атертона. // ЖОХ. 1986. Т. 56. Вып. 5. С. 1192-1193.

34. А. с. 767115 (СССР). Способ получения 0-алкил-0-алкил-метилфосфонил)имино-со-алкокси.метилфосфонатов./ Но Б. И., Шишкин В. Е., Юхно Ю. М. Опубл. в Б. И. 1980 №36.

35. А. с. 507041 (СССР). Способ получения фосфорилированных имидатов./ Но Б. И., Шишкин В. Е., Юхно Ю. М. Опубл. в Б. И. 1976 №47.

36. А. Гар. Инсектициды в сельском хозяйстве. М: Колос. 1974.-254 с.

37. Зильберман E.H., Сладков А.И. О взаимодействии нитрилов, третичныхспиртов и хлористого водорода. //ЖОХ.-1961. Т.31. С.245-249.

38. Pinner A. Ueber die Unwandlung des hitsilein Imide.// Berlin.-1890.-B. 23.-S.2617-2919.

39. Зильберман E.H. Реакции нитрилов. -M.: Химия, 1972.- 448 с.

40. Кириллов М., Петрова И., Петров Г. Реакционная способность нитрила фосфонуксусной кислоты.- В кн.: Труды III конф. Химия и применение фосфорорганических соединений. М.: Наука, 1972.- С.379-386.

41. Пудовик А.И., Хусаинова И.Г. Эфиры и нитрилы пропилфосфонуксусуной кислоты. // ЖОХ. 1969. Т. 39, вып. 11. С. 2426-2429

42. Roger R., Neilson D. G., The Chemistry of imidates./ Chemical Revies. 1961.61. № 2. p 179-211.

43. Patai S. The Chemistry of amidines and imidates. Intersciens: London. 1975.677 p.

44. Назаров И. H., Ахрем А. А., Камерницкий А. В. Препаративный метод синтеза циангидринов.//ЖОХ. 1956 Т. 55. вып. 6. С. 1345-1348.

45. Шишкин В.Е., Юхно 10. М., Но Б. И. О получении ю-имино-(о-алкоксиловых эфиров фосфорной и фосфоновой кислоты.//ЖОХ. 1978. Т. 48. вып. 3. С. 535-539.

46. Лабораторная техника органической химии. Под. ред./ Б. Кейла. М: Мир,1966. 275 с.

47. Айвазов Б. В. Введение в хроматографию. М: Высшая школа. 1982. 239с.

48. Pinner A., Klein F. Unwandlung der Nitrile in Imide. // Berlin.-1877. B. 10.-S. 1889-1897.

49. Schaefer F. C., Peter G. A. Base catalyzed reaction nitrils with alcohols. A convenient ronte to imidates and amidine solts // J. of org. chem. 1961. p. 412-418.

50. Шишкин В. E., Юхно Ю. М., Но Б. И. Цианапкиловые эфирыметилфосфоновой кислоты.//ЖОХ. 1975. Т. 45. вып. 11. С. 2411-2413.

51. Уфимцев С. В. Фосфорилированные гидроксиимидаты, проявляющие пестицидную активность. -Дис. канд. хим. наук. Волгоград. 1989. с. 159.

52. А. с. 405903 (СССР) Способ получения эфиров (3-(диалкоксифосфон)иминокарбоновых кислот./Но Б. И., Шишкин В.Е., Елфимова С. Н. Опубл. в Б. И. 1973. № 45.

53. Шишкин В.Е., Медников Е.В., Но Б.И., Шишкина Н.В. Об основности фосфорсодержащих иминоэфиров.//ЖОХ. 1979. Т.49. вып. 12. С. 27202724.

54. Шишкин В.Е., Медников Е.В., Но Б.И. Основность и строение фосфорсодержащих иминоэфиров./УХимия и технология элементоорганических соединений полимерных материалов. Казань, 1978.-С.57-59.

55. Шишкин В. Е., Медников Е. В. Но Б. И., Шишкина Н. В., Изучение основности фосфорилированных иминоэфиров в неводных средах.//Химия и технология элементорганических полупродуктов и полимеров: Сб. науч. тр. Волгоград 1979 С. 3-7.

56. Шишкин В.Е., Медников Е.В., Анищенко О.В., Но Б.И. Двухступенчатыйвариант реакции Пиннера в синтезе гидрохлоридов диалкоксифосфорилалкилимидатов. // ЖОХ. 1999. Т. 69, вып. 10. С. 1748.

57. Шишкин В.Е., Медников Е.В., Зубарева Е.В., Но Б.И. Новый структурныйтип фосфорсодержащих имидатов и их гидрохлоридов. // ЖОХ. 1996. Т. 66, вып. 1.С. 166.

58. Коновалова И. В., Бурнаева Л. А., Темникова Г. С., Пудовик А. Н. Кинетика реакции циалкилизоцианатофосфитов с этиловым эфиром бензоилмуравьиной кислоты. // ЖОХ. 1976. Т. 46. вып. 10. С. 14441447.

59. Коновалова И. В., Гареев Р. Д., Бурнаева Л. А. Михайлова Н. В. Пудовик А. Н. К механизму взаимодействия моноизоцианата диметилфосфористой кислоты с бензоилфосфонатами.// ЖОХ. 1980. Т. 50. вып. 2. С. 285-290.

60. Kuba E. Alexander D. 2,5-Dihidro-l,3,2oxazaphospho(v)les. Preparation andproperties. J. Chem. Soc. Chem. Communs, 1977. № 24. p. 934-955.

61. Завлин П. M. Исследование взаимодействия хлорангидридов кислот фосфора с конкурирующими нуклеофильными реагентами.// Химия и применение фосфорорганических соединений. Труды 4 конференции. М. 1976.

62. Беллами JI. Инфракрасные спектры сложных молекул. // М.: Ил., 1963.590 с.

63. Пурдела Д., Вылчану Р. Химия органических соединений фосфора. М.:1. Химия, 1972.-752 С.

64. Боксинер Е. В., Шавлинский А. И., Фельдман И. X. Химия имноэфирови амидинов. //ЖОХ. 1968. Т. 38. вып. 3. С. 999-101.

65. Дроздов И. С., Бехли А. С. О реакции иминоэфиров с аммиаком и первичными аминами. //ЖОХ. 1944. Т. 14. вып 1. С. 280-291.

66. Б. В. Айвазов. Введение в хроматографию.М: Высшая школа,1983. -240 с.

67. Казицина J1. А. Куплетская Н. Б. Применеие УФ- ЯМР-, ИКспектроскопии в органической химии. М: Высшая школа, 1971. -265с.

68. Полякова А. А. Хмельницкий Р. А. Масс-спектрометрия в органической химии. Д.: Химия 1972. 367с.