Синтез и исследование замещенных пятичленных гетероциклов как потенциальных доноров NO тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Онучина, Ольга Александровна

• Онучина, Ольга Александровна
• кандидат фармацевтических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Онучина, Ольга Александровна

Список сокращений и обозначений.

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Сиднонимнны.

1.1. Получение сиднониминов.

1.2. NO-донорные свойства сиднониминов.

1.3. Биологически активные производные сиднониминов.

2. Оксатриазолы.

2.1. Получение оксатриазолов.

2.2. NO-донорные свойства оксатриазолов.

2.3. Некоторые биологически активные производные оксатриазолов.

3. Фу роксаны.

3.1. Получение фуроксанов.

3.2. NO-донорные свойства фуроксанов.

3.3. Некоторые биологически активные производные фуроксанов.

4. Биологически активные соединенна сочетающие различные фармакофорные группы.

5. Циклические гуанидины.

5.1. Получение циклических гуанидинов.

5.2 .NO-донорные свойства циклических гуанидинов.

5.3. Биологическая активность циклических гуанидинов.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

6. Синтез /У-алкил-УУ-гидроксимочевин и

V-алкилацетгидроксамовых кислот.

7. Синтез 1Ч-алкил-1Ч-Г11дрокси1МОчевиных производных знлеутона.

8. Биологическая активность полученных соединений.

8.1. Изучение фармакологической активности.

8.1.1. Изучение противовоспалительной активности.

8.1.2. Изучение анальгетической активности.

8.1.3. Изучение антиаллергической активности.

8.1.4. Изучение противоязвенной активности.

8.1.5. Острая токсичность.

9. Метаболизм гидроксимочевин бензофуранового ряда.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и исследование замещенных пятичленных гетероциклов как потенциальных доноров NO»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Проблема создания новых эффективных лекарственных средств используемых в терапии воспалительных заболеваний продолжает оставаться одной из актуальнейших в медицинской химии.

Воспаление можно рассматривать как комплекс физиологических процессов происходящих в организме в ответ на инфекцию, ишемию или другие внешние и внутренние факторы, приводящее к повреждению клеток или тканей. Внешние флогогены (агенты, вызывающие воспалительную реакцию) по своей природе могут быть биологическими (инфекционными - бактерии, вирусы, грибки, животные-паразиты), физическими (механическая, термическая, лучевая энергия), химическими (кислоты, щелочи, боевые отравляющие вещества, скипидар и т. д.). Внутренними причинами воспаления обычно являются очаг некроза ткани, гематома, образовавшиеся камни, отложение солей и др.

Развитие воспалительной реакции организма обусловлено образованием различных медиаторов воспаления, как тканевых, так и клеточных.

К основным клеточным медиаторам относятся простогландины (PG), лейкотриены (LT) и липоксины (LX). Они образуются в результате метаболизма арахидоновой кислоты, под действием ферментов циклооксигеназы (СОХ), 5-липоксигеназы (5-LO) и 12-липоксигеназы (12-LO) соответственно. С блокированием синтеза этих медиаторов связывают механизм действия многих противовоспалительных препаратов. Так, например, действие НПВС обусловлено блокированием различных изоформ СОХ (СОХ-1 и СОХ-2), что приводит к прекращению образования PG.

Значимую роль в патогенезе воспаления играет и другая группа производных арахидоновой кислоты - лейкотриены. Они образуются под влиянием фермента 5-LO и рассматриваются в качестве важных медиаторов аллергических воспалительных реакций. Лекарственные препараты способные блокировать данный путь воспаления, на сегодняшний день очень малочисленны. К ним относятся анатагонисты лейкотриеновых рецепторов (пранлу-каст, зафирлукаст) и ингибиторы фермента 5-липоксигеназы (зилеутон, фен-леутон).

Наиболее известным ингибитором 5-LO является препарат зилеутон. Зилеутон содержит фрагмент гидроксимочевины, находящийся во втором положении бензотиофенового кольца. Структурными аналогами бензотиофена, являются производные бензофурана. В литературе описано несколько гидро-ксимочевинных производных бензофурана способных ингибировать 5-LO. Характерно, что во всех описанных подобных соединениях гидроксимоче-винный фрагмент присоединен ко второму положению бензофурановой системы.

В настоящее время большой практический интерес представляет получение новых активных соединений этой группы. Поэтому, выбор в качестве базовых структур для поисковых исследований производных бензофурана, кислородных аналогов бензотиофена, представляется перспективным и актуальным направлением медицинской химии. Вследствие этого, исследование соединений, являющихся структурными аналогами зилеутона и содержащих гидроксимочевинную функцию в третьем положении бензофурана является перспективным направлением поиска новых противовоспалительных средств.

При создании новых препаратов обладающих противовоспалительной активностью большое внимание уделяется получению высокоэффективных и безопасных лекарственных средств. Так, например, НПВС обладают сильным ульцерогенным действием. Известно, что такое соединение как оксид азота действует как многофункциональный гастропротекти вный медиатор влияющий на различные аспекты физиологии желудочно-кишечного тракта, включая секрецию бикарбонатов и слизи, тканевой противовоспалительный ответ и др. Поэтому, введение в молекулу препарата NO-донорного фрагмента является перспективным направлением в медицинской химии, и получение таких соединений, так называемых «пролекарств», на сегодняшний день остается актуальной задачей медицинской химии. Такие «пролекарства» подвергаются трансформации в организме, с высвобождением непосредственно противовоспалительного агента (НТТВС) и оксида азота. Кроме того, наличие NO-донорнош фрагмента повышает биодоступность препарата, увеличивая, таким образом, его фармакологическую активность. Наиболее известными примерами таких лекарственных средств на сегодняшний день являются NO-аспирин, NO-диклофенак и NO-напроксен.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

- синтез новых производных Л^алкил-А^-гидроксимочевин и iV-алкил-ацетгидроксамовых кислот на основе гетероциклических соединений - в основном, в ряду производных бензофурана.

- синтез соединений, сочетающих в своей структуре группировки, характерные для ингибиторов 5-LO, с фрагментами фуроксана, способного выступать в качестве донора оксида азота.

- исследование биологических свойств полученных соединений.

- изучение метаболизма соединений, проявивших наиболее значимую противовоспалительную активность.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Получены новые производные Л^-алкил-Л^гидроксимочевин и iV-алкилацетгидроксамовых кислот на основе 3-ацетил-5-гидрокси-2-11-бензофурана, а также производные гидроксимочевин, содержащие в своей структуре фрагмент фуроксана - потенциального донора оксида азота.

Методом ЯМР 'Н спектрометрии и масс-спектрометрии установлена структура полученных соединений.

Соединения изучены по фармакологическим показателям, характерным для ингибиторов 5-липоксигеназы, то есть по противовоспалительной и противоаллергической активностям. Соединения, содержащие в своей структуре фрагмент фуроксана, были исследованы также на гастропротекторную активность.

Проведено исследование метаболизма соединений, проявивших наиболее значимую проти вовоспалител ьную активность, и установлены их метаболические превращения in vivo.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Показана перспективность поиска новых соединений, способных оказывать противовоспалительный и гастропротекторный эффекты.

Показано, что проявляемая соединениями противовоспалительная активность по механизму действия ближе к ингибиторам 5-липоксигеназы, чем к нестероидным противовоспалительным средствам.

Доказано, что основным процессом метаболизма у изученных соединений является гидроксилирование по метальной группе во втором положении бензофуранового кольца, что, по-видимому, обуславливает снижение противовоспалительной активности.

СВЯЗЬ ЗАДАЧ ИССЛЕДОВАНИЯ С ПРОБЛЕМНЫМ ПЛАНОМ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ НАУК

Диссертационная работа выполнена в рамках комплексной темы кафедры фармацевтической химии с курсом токси кологической химии фармацевтического факультета ММА им. И.М. Сеченова "Совершенствование контроля качества лекарственных средств", (№ госрегистрации 01.200.110545).

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Результаты проведенных исследований доложены на следующих конференциях и совещаниях.

XII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», 18-22 апреля 2005 г. Москва; «Синтез и фармакологическое исследование JV-[l-(5алкилокси-2-метилбензофуран-3-ил)этил]-Л^-гидроксимочевин>>.

Международная конференция по химии гетероциклических соединений, посвященная 90-летию со дня рождения А.Н. Коста, 21-23 ноября 2005 г. Москва; «Синтез и исследование гидрокеимочевин, содержащих NO-донорные фрагменты».

Апробация работы проведена на заседании лаборатории медицинской химии ФГУП ГНЦ по Антибиотикам 19 февраля 2007г. и на заседании кафедры фармацевтической химии с курсом токсикологической химии ММА им. И.М. Сеченова и 28 февраля 2007г.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Обнаружение и подтверждение медиаторной роли оксида азота в организме млекопитающих открыло путь к разработке принципиально новых лекарственных средств. Это связано с тем, что целый ряд различных патологических состояний может возникать в связи с недостатком оксида азота в организме. В настоящее время ведется активный поиск различных соединений, способных служить генераторами оксида азота в организме.

Известно, что донорами оксида азота являются соединения, относящиеся к различным химическим группам [1-4]. На приведенной ниже схеме 1 представлены различные типы доноров N0. nh rnh—^ nh2

Гуанидины

R2N—NO Нитрамины

R0— N02 Нитроэфиры

RO—NO Нитриты rn+=n— оI

О"

Ноноаты

RS—NO S-Нитрозо-соединения nr

Мезоионные оксатриазолы

RC=N—ОН R1 Оксимы

О" ^NR Сиднонимины

1,2-Диазет-1,2-диоксиды Фуроксаны

Схема 1.

К числу наиболее важных типов гетероциклических соединений, среди которых обнаружены эффективные генераторы оксида азота, относятся сиднонимины, фуроксаны, имидазолы и оксатриазолы.

1. Сиднонимины

Сидноны - 1,2,3-оксадиазол-5-оны, первые представители класса мезо-ионных соединений, были получены в 1935 году [5] действием уксусного ангидрида на производные iV-нитрозоглицина.

Ac,0 Щ

NO COOH l\ /^o О

Схема 2.

Экзоциклические азотные аналоги сиднонов, сиднонимины, были синтезированы в 1957 году [4,6]. К настоящему времени получено множество различных производных сиднониминов. Биологическое и химическое исследование соединений этого ряда показало их значительный потенциал, как доноров оксида азота [6-9].

Характерной особенностью мезоионных соединений является то, что нет хорошего способа расставить в них связи с соблюдением обычных правил валентностей и зарядов. - + +

N—СН N=CH N—СН v —* V —н \\

NH NXo>^NH

А вс Схема 3.

На схеме выше показаны резонансные структуры сиднониминов, характеризующие распределение зарядов в их молекулах и дающие возможность для расчетов энергии каждой из структур, позволяющих оценить их вклад в резонансный гибрид. С энергетической точки зрения "недостатками" структур А, В и С является наличие отрицательного заряда на атоме углерода в первой из них и отрицательный заряд на атомах азота в двух других. Поскольку каждая из указанных структур вносит значимый вклад в истинную «промежуточную» структуру и определяет химические и физико-химические свойства производных этого мезоионного гетероцикла, такие соединения принято изображать без указания положения двойных связей в цикле: r.

N—CH

Сам термин мезоионный был предложен, исходя из необычной структуры этих соединений, и сочетает в себе понятия мезомерный + ионный, которые вместе и отражают особенности этих гетероциклических систем. Наличие в сиднонах циклической системы шести ^-электронов, расположенных на пяти р-орбиталях определяет ароматический характер этих соединений [10].

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Онучина, Ольга Александровна

выводы.

1. Впервые получены бензофурановые производные Л^алкил-Л^-гидрокси-мочевин и iV-алкилацетгидроксамовых кислот, являющиеся структурными аналогами противовоспалительного препарата зилеутон. Использование в синтезе этих соединений реакции Неницеску позволило получить соединения, содержащие в 5 положении молекулы различные заместители.

2. Впервые синтезированы производные гидроксимочевин 2-метилбензо-фурана и бензотиофена, содержащие в своей структуре фрагмент фу-роксана, потенциального экзогенного донора оксида азота. Исследована кинетика гидролиза полученных ^-ацетокси-[ 1 -(бензотиофен-2-ил)этил]изотиомочевин в кислой и щелочной средах.

3. Показано, что большой ряд синтезированных соединений проявляет фармакологические свойства, характерные для ингибиторов 5-липокси-геназы. Обнаружено, что они обладают противовоспалительной и противоаллергической активностью. Соединения, сочетающие в своей структуре гидроксимочеви нный фрагмент, характерный для ингибиторов 5-липоксигеназы, и фуроксановый заместитель, проявляют гастро-протекторную активность.

4. Изучена in vivo биотрансформация бензофурановых производных iV-ал-кил-Л^-гидроксимочевин, с использованием хромато-масс-спектромет-рии. Установлено, что при наличии метальной группы во втором положении бензофурановош цикла наблюдается процесс её гидроксили-рования. Можно предполагать, что именно этим обусловлено значительное снижение противовоспалительной активности 2-метилпроиз-водных бензофурана, по сравнению с производными, не имеющими метального заместителя.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Онучина, Ольга Александровна, 2007 год

1. Гранте В.Г. Лекарства. Фармакологический, биохимический и химический аспекты. М.: Вузовская книга, 2001. - 408 с.

2. Жунгиету Г.И., Граник В.Г. Основные принципы конструирования лекарств. Кишинев: Издательско-полиграфический комплекс Государственного Университета Молдовы, 2000. - 300 с.

3. Граник В.Г., Рябова С.Ю., Григорьев Н.Б. Экзогенные доноры оксида азота и ингибиторы его образования. // Успехи химии. 1997. - т. 66. -№8.-С. 713-808.

4. Yamamoto Т., Bing R.J. Nitric oxide donors. // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. -2000. Vol. 225. - Ш 3. - P. 200-206.

5. Earl J.C. and Mackney A.W. The action of acetic anhydride on N-nitrosophenylglycine and some of its derivatives. I I J. Chem. Soc. 1935. -P. 899-900.

6. Brookes P., Walker J. Formation and properties of sydnone imines, a new class of meso-ionic compound, and some sydnones related to natural a-amino-acids. // J. Chem. Soc. 1957. - Vol. 4. - P. 4409-4416.

7. Rehse K., Kampfe M., Schleifer K-J. New NO-donors with antithrombotic and vasodilating activities: 3-aiylalkyl-iV-nitroso-5-sydncMie imines. // Arch. Pharm. 1993. - Vol. 326. - P. 483-487.

8. Schonafinger K. Heterocyclic NO prodrugs. // IL Farmaco. 1999. - Vol. 54.-P. 316-320.

9. Newton C.G., Ramsden C.A. Meso-ionic heterocycles. // Tetrahedron. -1982. Vol. 38. - № 20. - P. 2965-3011.

10. Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений. М.: Мир, 1996. - 464 с.

11. Stewart F.H.C. The chemistry of the sydnones. // Chem. Rew. 1964. -Vol. 64. -№ l.-P. 129-147.

12. Яшунский В.Г., Холодов JI.E. Химия сиднониминов. // Успехи химии. -1980.-т. 54.-С. 54-91.

13. Огородникова В.В., Холодов Л.Е., Яшунский В.Г. Кинетика и механизм кислотной циклизацииiV-замещенных JV-нитрозо-а аминоаце-тонитрилов в сиднониминах. // ХГС. - 1977. - № 1. - С. 39-46.

14. Яшунский В .Г., Оловянишникова З.А., Огородникова В.В., Холодов JI.E. Новый способ образования производных сиднониминов. // ХГС. -1980.-№ 1.-С. 117.

15. Ullrich Т., Oberle S., Abate A., Schroder Н. Photoactivation of the nitric oxide donor SIN-l. // FEBS Lett. 1997. - Vol. 406. - P. 66-68.

16. Feelish M., Ostrowski J., Noack E. On the mechanism of NO release from sydnonimines. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1989. - Vol. 14. - № 11. - P. 13-22.

17. Schrammel A., Pfeiffer S., Schmidt K., Koesling D., Mayer B. Activation of soluble guanylyl cyclase by the nitrovasodilator 3-morpholinosydnonimine involves formation of S-nitrosoglutathione. // Mol. Pharmacol. 1998. - Vol. 54. - P. 207-212.

18. Pat. 59098076, JP, Sydnonimine derivatives. / Masatoshi В., Kenji H., Tomoo S., Hiromoto K., Tadashi Т., Masatsune K., Hiroyoshi H., Nobuyuki I., Shiyuuji A. // C. A. 1984. - Vol. 101. - № 21. - P.l 1926t.

19. Pat. 58032870, JP, Sydnonimine derivatives, process for production thereof, and use thereof. / Hidaka H., Matsumoto I., Yoshizawa J., Kotani S. // C. A. 1983. - Vol. 99. - № 13. - P.105252f.

20. Pat. 4551454, US, 3-(4-Alkoxycarbonylpiperazin-1 -yl)-sydnonimines, a process for their preparation and use. / Schonafinger K., Beyerle R., Bohn H., Just M., Martorana P.A., Nitz R.-E. // C. A. 1983. - Vol. 98.-№9.-P. 72104h.

21. Pat. 4888333, US, Allymercaptoacetylsydnonimines, processes for their preparation, and their use. / Bohn H., Just M., Nitz R.-E. U C. A. 1989. -Vol. 110. -№ 5. - P. 39002s.

22. Pat. 3819914, DE, Substituierte 3-aminosydnonimine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung. / Schonafinger K., Beyerle R., Bohn H., Melitta J. // C. A. 1990. - Vol. 112. - № 5. - P.235315c.

23. Pat. 3800830, DE, Substituierte 3-sydnonimine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung. / Schonafinger K., Beyerle R., Bohn H. // C. A. 1990. - Vol. 112. - № 5. - P.35690h.

24. Pat. 4277609, US, Sydnone imines. / Stein R.P. // C. A. 1981. - Vol. 95. -№ 9. - P.80974v.

25. Pat. 4301285, US, Sydnonimine CNS stimulants. / Stein R.P. // €. A. -1982. — Vol. 96. № 11. - P.85559u.

26. Pat. 4371697, US, 3-14Hydroxymethyl>2-phenyleAyl}W-[(phenylanMno> carbonyl.-sydnone imine. / Stein R.P. // C. A. 1983. - Vol. 98. - № 25. -P.215594f.

27. Pat. 4446322, US, Hydroxyl protected 3-(2-hydroxy-2-phenylethyl)-Ar-(phenylamino)carbonyl.sydnone imine intermediates. / Stein R. P. // C. A. -1981. Vol. 95. - № 9. - P.80974v.

28. Asmawi M.Z., Moilanen E., Annula K., Rahkonen P., Kankaanranta H. Effects of nitric oxide donors GEA 3162 and SIN-1 on ethanol-induced gastric ulceration in rats. // Europ. J. Pharmacol. 1999. - Vol. 378. - № 1. - P. 123-132.

29. Регистр лекарственных средств, M., ООО «РЛС-2002», 2002. 1504 С.

30. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В 2-х ч. М.: Медицина, 2000.-т. 1.-624 с.

31. Bohn Н., Beyerle R., Martorana Р.А., Schonafinger K.J. CAS 936, a novel sydnonimine with direct vasodilating and nitric oxide-donating properties: effects on isolated blood vessels. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1991. - Vol. 18.-№4.-P. 522-529.

32. Feelisch M. The use of nitric oxide donors in pharmacological studies. I I Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1998. - Vol. 358. - P. 113-122.

33. Megson I. L. Nitric oxide donor drugs. // Drugs Future. 2000. - Vol. 25. -№7.-P. 701-715.

34. Bohn H., Martorana P.A., Schonafinger K. Cardiovascular effects of the new nitric oxide donor, pirsidomine. Hemodynamic profile and tolerance studies in anesthetized and conscious dogs. // Europ. J. Pharmacol. 1992. -Vol. 220.-P. 71-78.

35. Граник В.Г. Оксид азота. M.: Вузовская книга, 2004. - 360 с.

36. Левина В.И., Григорьев Н.Б., Граник В.Г. Психотропные препараты сиднофен и сиднокарб как доноры оксида азота. // ХГС. 2004. - № 4. -С. 604-607.

37. Rehse К., Schleifer K.-L., Ludtke Е., Bohme Е. Chemical reactivity of ni-trosimines and its implications for their pharmacologic properties. // Arch. Pharmacol. 1994. - Vol. 327. - P. 359-364.

38. Just M., Schonafinger K. Antitrombotic properties of a novel sydnonimine derivative. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1991. - Vol. 17. - № 3. - P. 121126.

39. Finnegan W.G., Henry R.A. Synthesis and reactions of 1-mtroso-l-alkyl-guanyl- and -2-carbamylhydrazines. // J. Org. Chem. 1965. - Vol. 30. - P. 567-575.

40. Hanley R.N. Cyclic mesoionic compounds. Part 17. Synthesis, spectroscopic properties and chemistry of l,2,3,4-oxatriazolium-5-aminides and 1,2,3,4-tetrazolium-5-olates. // J. Perc. Transact. I. 1979. - P.736-740.

41. Masuda K., Kamiya Т., Kashiwa K. Studies on mesoionic compounds. III. Synthesis of v|/-3-aryl-5-imino-3,5-dihydro-l-oxa-2,3,4-triazole hydrochlorides and their derivatives. // Chem. Pharm. Bull. 1971.- Vol. 19. - P. 559563.

42. Karup G.L., Preikschat H.F., Wilhelmsen E.S., Petersen S.B., Mar-cinkiewicz E., Cieslik K., Gryglewski RJ. Mesoionic oxatriazole derivatives- a new group of NO-donors. // Pol. J. Pharmacol. 1994. - Vol. 46. - P. 541-549.

43. Pat. 3911668, DE, 3- and 5-substituted l,2,3,4-oxatriazole-5-imine compounds, a process for their preparation and use. / Schonafinger K., Bohn H., Beyerle R., Just M. // C. A. 1991. - Vol. 114. - № 11. - P.10201 lu.

44. Holm P., Kankaanranta M-K.T., Moilanen E. Radical releasing properties of nitric oxide donors GEA 3162, SIN-1 and S-nitrozo-iV-acetylpenicill-amine. // Eur. J. Pharmacol. 1998. - Vol. 346. - № 1. - P. 97-103.

45. Lund M.Q., Kier L.B., Glennon R.A., Egle J.L. Jr. Preliminary studies of mesoionic 3-(substituted-aryl)-ij/-oxatriazoles as potential antihypertensive agents. // J. Med. Chem. 1982. - Vol. 25. - № 12. - P. 1503-1505.

46. Pat. 9403442, WO, 3- and 5-substituted l,2,3,4-oxatriazole-5-imine compounds, a process for the preparation thereof. / Karup G.L., Preikshat H.F., Petersen S.B., Corell T.N., Alhede B.I.F. // C. A. 1994. -Vol. 120. - № 21. -P.270417y.

47. Rehse К., Konig P. Mesoionic oxatriazoles and related noncyclic nitroso-hydrazine derivatives. // Arch. Pharmacol. 1995. - Vol. 38. - P. 137-142.

48. Vilpo J.A., Vilpo L.M., Vuorinen P., Moilanen E., Metsa-Ketela T. Cytotoxicity of mesoionic oxatriazoles: a novel series of nitric oxide donors. // Enzymology and biochemistry. 1994. - Vol. 4. - P. 287-291.

49. Pat. 2015878, BP, Biocidal compositions / Wood J., Jones R.F., Davies J.H. // C. A. 1980. - Vol. 93. - № 3. - P.26443s.

50. Lund M.Q., Kier L.B., Glennon R.A., Egle Jr. Preliminary studies of mesoionic 3-(substituted-aryl)-y-oxatriazoles as potential antihypertensive agents. // J. Med. Chem. 1982. - Vol. 25. - № 12. - P. 1503-1505.

51. Wang P.G., Xian M., Tang X., Wu X., Wen Z., Cai Т., Janczuk A.J. Nitric oxide donors: chemical activities and biological applications. // Chem. Rev. -2002.-Vol. 102.-P. 1091-1134.

52. Pat. 4329355, US, Mesoionic antitumor compositions and methods for using the same in the treatment of cancer. // Henry D.W., Ryan K.J., Grange E.W. // C. A. 1982. - Vol. 97. - № 8. - P.61018m.

53. Gryglewski R.J., Marcinkiewicz E., Robak J., Michalska Z., Madej J. Mesoionic oxatriazoles (МОТА): NO-donating characteristics and pharmacology. // Cur. Pharmacol. Design. 2002. - Vol. 8. - № 3. - P. 167-176.

54. Nurrninen M.-L., Vapaatalo H. Effect of intracerebroventricular and intravenous administration of nitric oxide donors on blood pressure and heart rate in anaesthetized rats. // Br. J. Pharmacol. 1996. - Vol. 119. - № 7. - P. 1422-1436.

55. Taylor-Robinson A.W. Antimalarial activity of nitric oxide: cytostasis and cytotoxicity towards Plasmodium falciparum. // Biochem. Soc. Trans. -1997. Vol. 25. - P. 262-267.

56. Хмельницкий Л.И., Новиков C.C., Годовикова Т.И. Химия фуроксанов. -М.: Наука, 1996.-383 с.

57. Gasco A., Boulton A.J. Furoxans and benzofuroxans. // Adv. Heterocycl. Chem. 1981. - Vol. 29. -P. 251-340.

58. Koreff R. Ueber einige abkommlinge des p-naphtochinons. // Berichte. -1886.-Vol. 19.-P. 176-184.67.11incki M. Ueber das dinitrosonaphtalin. // Berichte. 1886. - Vol. 19. - P. 349-351.

59. Green A.G., Rowe F.M. Synthesis of some furoxane derivatives by oxidizing agents. // J. Chem. Soc. 1912. - Vol. 101. - P. 2452-2459.

60. Godovikova T.I., Rakitin O.A., Golova S.P., Vozchikova S.A., Khmelnit-skii L.I. 3,4-Dinitrofuroxan the first example of a pernitro heterocycle. // Mendeleev. Commun. - 1993. - P. 209-211.

61. Резников B.A., Володарский ji.B. Взаимодействие 2-замещенных 5,5-диметил-4-oKco-l -пирролин-1 -оксидов с нуклеофильными реагентами и синтез нитроксильных радикалов производных пирролидина. // Изв. РАН,сер.хим.- 1990.-№2.-С. 390-395.

62. Gasco А.М., Stilo A.Di, Fruttero R., Sorba G., Gasco A., Sabatino P. Synthesis and structure of a trimer of the furoxan system with high vasodilator and platelet antiaggregatory activity. // Liebigs Ann. Chem. 1993. - P. 441-444.

63. Scholl R. Einwirkung von stickstoffietroxyd auf aromatische ketoxime und auf glyoxime. // Berichte. 1890. - Vol. 23. - P. 3490-3505.

64. Beckman E. Zur isomerie der benzaldoxime. // Berichte. 1889. - Vol. 22. -P. 1588-1597.

65. Holleman A.F. Ueber die einwirkungsproducte von salpetersaure. // Berichte. 1888. - Vol. 21. - P. 2835-2840.

66. Boyer J.H., Ellzey S.E. Deoxygenation of aromatic o-dinitroso derivatives by phosphines. // J. Org. Chem. 1961. - Vol. 26. - P. 4684-4685.

67. Boulton A.J., Gripper Gray A.C., Ratritzky A.R. Synthesis and reactions of some benzofuroxans derivatives. //1. Chem. Soe. 1965 - P. 5958-5961.

68. Feelisch M., Schonafinger S., Noak E. Thiol-mediated generation of nitric oxide accounts for the vasodilator action of furoxans. // Biochem. Pharmacol. 1992. - Vol. 44. - P. 1149-1156.

69. Medana C., Ermondi G., Fruttero R., Di Stilo A., Ferretti C., Gasco A. Furoxans as nitric oxide donors. 4-phenyl-3-furoxancarbonitrile: thiolmediated nitric oxide release and biological evaluation. И J. Med. Chem. -1994. Vol. 37. - P. 4412-4416.

70. Feelish M., Noak E. Thiol-induced generation of nitric oxide (NO) accounts for the vasodilator action of furazan-2-oxides. // Naunyn Schmied. Arch Pharmacol. 1989. - Vol. 339. - P. 67-72.

71. Sako M., Oda S., Ohara S., Hirota K., Maki Y. Facile synthesis and NO-generating property of 4H- 1,2,5.oxadiazolo[3,4-<i]pyrimidine-5,7-dione 1-oxides. // J. Org. Chem. 1998. - Vol. 63. - P. 6947-6951.

72. Sorba G., Medana С., Fruttero R., Cena С., Stilo A.P., Galli U., Gasco A.M. Water soluble furoxan derivatives as NO prodrugs. // J. Med. Chem. 1997. - Vol. 40. - № 4. - P. 463-469.

73. Ferreoli R, Folco G.C., Ferretti A., Gasco A.M., Medana C., Fruttero R., Cevelli M., Gasco A. A new class of furoxan derivatives as NO donors: mechanism of action and biological activity. // Brit. J. Pharmacol. 1995. -Vol. 114.-P. 816-820.

74. Calvino R, Fruttero R., Ghigo D., Bosia A., Pescarmona G.P., Gasco A. 4-Methy 1-3-aryl sulfony 1 furoxans: a new class of potent inhibitors of platelet aggregation. // J. Med. Chem. 1992. - Vol. 35. - P. 3296-3300.

75. Bohn H., Brendel J., Martorana P.A., Schonafmger K. Cardiovascular actions of the furoxan CAS 1609, a novel nitric oxide donor. // Brit. J. Pharmacol. 1995. - Vol. 114. - P. 1605-1612.

76. Mu Li, Feng S., Go M.L. Study of synthesis and cardiovascular activity of some furoxan derivatives as potential NO-donors. // Chem. Pharm. Bull. -2000. Vol. 48. - № 6. - P. 808-816.

77. Ghigo D., Heller R., Calvino R., Alessio P., Fruttero R., Gasco A., Bosia A., Pescarmona G.G. Characterization of a new compound, S35b, as a gua-nylate cyclase activator in human platelets. // Biochem. Pharmacol. 1992. -Vol. 43. -P.1281-1288.

78. Hecker M., Vorhoff W., Вага A.T., Mordvintcev P.I., Busse R. Characterization of furoxans as a new class of tolerance-resistant nitrovasodilator. // Naunyn-Schmied. Arch. Pharmacol. 1995. - Vol. 351 - P. 426-437.

79. Ferioli R., Fazzini A., Foko G.C., Fruttero R., Calvino R., Gasco A., Bon-grani S., Civelli M. No-mimetic furoxans: arylsulphonylfuroxans and related compounds. // Pharmacol. Res. 1993. - Vol. 28. - P. 203-212.

80. Fruttero R., Boschi D., Di Stilo A., Gasco A. The furoxan system as a useful tool for balancing "hybrids" with mixed arantagonist and NO-like vasodilator activities. // J. Med. Chem. 1995. - Vol. 38. - № 25. - P. 49444949.

81. Kerwin J.F., Lancaster J.R., Feldman P.L. Nitric oxide: a new paradigm for second messengers. // J. Med. Chem. 1995. - Vol. 38. - № 22. - P. 43434362.

82. Wu G., Morris S.M. Arginine metabolism: nitric oxide and beyond. // Biochem. J. 1998. - Vol. 336. - P. 1-17.

83. Яхонтов Л.Н., Глушков Р.Г. Синтетические лекарственные средства. — М.: Медицина, 1983. 272 с.

84. Граник В.Г. Основы медицинской химии. М.: Вузовская книга, 2001.-384 с.

85. Malmstrom R.E., Bjorne Н., Alving К., Weitzberg Е., Lundberg J.O.N. Nitric oxide inhibition of renal vasoconstrictor responses to sympathetic contransmitters in the pig in vivo. И Nitric Oxide: Biology and chemistry. -2001. Vol. 5. - № 2. - P. 98-104.

86. Левина В.И., Пятакова H.B., Бусыгина О.Г., Северина И.С., Григорьев Н.Б., Граник В.Г. Известные антигипертензивные препараты клонидин и гуанфацин новые доноры NO. // ХГС. - 2002. - т. 426. - № 12. - С. 1625-1629.

87. Samuelsson В. Leukotrienes: mediators of immediate hypersensitivity reactions and inflammation. // Science. 1983. - Vol. 220. - P. 568-575.

88. Smith L.J. Leukotrienes in asthma. The potential therapeutic role of an-tileukotriene agents. I I Arch. Intern. Med. 1996. - Vol. 156. - P.2181-2189.

89. Barriers N. Effects of antileukotrienes in the treatment of asthma. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - Vol. 161. - P. 73-76.

90. Holgate S., Sampson A. Antileukotriene therapy. // Am. J. Respir. Crit. Care Med.-2000.-Vol. 161.-P. 147-153.

91. Muri E.M.F., Nieto M.J., Sindelar R.D., Williamson J.S. Hydroxamic acids as pharmocological agents. // Cur. Med. Chem. 2002. - Vol. 9. - P. 1631-1653.

92. Carter G.W., Young P.R., Albert D.H., Bouska J., Dyer R., Bell R.L., Summers J.B., Brooks D.W. 5-Lipoxygenase inhibitory activity of zileuton. // J. Pharm. Exp. Ther. 1991. - Vol. 256. - P. 929-937.

93. Israel E., Fischer A.R., Rosenberg M.A., Lilly C.M., Callery J.C., Shapiro J. The pivotal role of 5-lipoxygenase products in the reaction of aspirin-sensitive asthmatics to aspirin. // Am. Rev. Respir. Dis. 1993. - Vol. 148. -P. 1447-1451.

94. Pat. 4873259, US, Indole, benzofuran, benzothiophene containing lipoxygenase inhibiting compounds. / Summers J.B. Jr., Gunn B.P., Brooks D.W. // C. A. 1989. - Vol. 110. - № 7. - P.57509s.

95. Транше В.Г. Органическая химия. Реакция Неницеску. М.: Вузовская книга, 2003. - 384 с.

96. Микерова Н.И., Алексеева JI.M., Панишева Е.К., Шейнкер Ю.Н., Гра-ник В.Г. Исследование реакции 2-хлор-5-метилбензохинона с производными /?-аминокротонового эфира. // ХГС. 1990. - № 3. - С. 324328.

97. Raileanu D., Palaghita M., Nenitzescu C.D. Nenitzescu synthesis of 5-hydroxyindoles -II. 5,6,7-trimethoxyindoles and cyclization of enamino hy-droquinones,- quinones and intermedial imino derivatives. // Tetrahedron. -1971. Vol. 27. - P. 5031-5047.

98. Муханова Т.И., Алексеева Л.М., Кулешова Е.Ф., Шейнкер Ю.Н., Граник В.Г. Синтез З-ацил-5-оксииндолов и З-ацил-5-оксибензофуранов. Влияние растворителя на направление реакции Неницеску. // ХФЖ. -1993.-№2.-С. 60-65.

99. Bernatek Е. The reaction between acetylacetone and benzoquinone. II. Some new derivatives of benzofuran. // Acta Chem. Scand. 1953. - Vol. 7. -P. 677-681.

100. Gadaginamath G.S., Rajesh R., Pujar S.R. Synthesis and chemistry of some derivatives of benzofuran. // Synth. Commun. 2003. - Vol. 33. - № 13.-P. 2285-2292.

101. Kawase M., Kikugawa Y. Chemictry of amine-boranes. Part 5. Reduction of oximes, O-acyl-oximes, and O-alkyl-oximes with pyridine-borane in acid. // J. Chem. Soc. Per. Trans. 1. -1979. P. 643-645.

102. McCasland G.E., Blanz E. Jr., Furst A. Some urea and picrate derivatives of pyridoxamine. // J. Org. Chem. 1959. - Vol. 24. - P. 1000-1001.

103. Borch R.F., Bernstein M.D., Durst H.D. The cyanohydridoborate anion as a selective reducing agent. // J. Am. Chem. Soc. 1971. - Vol. 93. - № 12. -P. 2897-2904.

104. Kaczor A., Proniewicz L.M. The structural study of acetohydroxamic and oxalodihydroxamic acids in DMSO solution based on the DFT calculations of NMR spectra. // J. Mol. Struc. 2004. - Vol. 704. - P. 189-196.

105. Napoli C., Ignarro L.J. Nitric oxide-releasing drugs. // Annu. Rev. Toxicol. 2003. - Vol. 43. - P. 97-123.

106. Bandarage U.K., Janero D.R. Nitric oxide-releasing nonsteroidal antiinflammatory drugs: novel gastrointestinal-sparing drugs. // Mini Rew. Med. Chem. 2001. - Vol. 1. - P. 57-70.

107. Barrachina H.D., Panes J., Esplugues J.V. Role of nitric oxide in gastrointestinal inflammatory and ulcerative duseases: perspective for drugs development. // Curr. Pharm. Design. 2001. - Vol. 7. - P. 31-48.

108. Gasco A.M., Boschi D., Gasco A. Unsymmetrically substituted furoxans. Part 15. Bromination of dimethyl furoxan and related compounds with NBS. // J. Heter. Chem. 1995. - Vol. 32. - № 3. - P. 811-814.

109. Freyria A.M., Paul J., Belleville J., Broyer P., Eloy R. Rat peritoneal macrophage procoagulant and fibrinolytic activities. An expression of the local inflammatory response. // Сотр. Biochem. Physiol. Acta. 1991. -Vol. 99.-№ 4.-P. 517-524.

110. Шварц Г.Я., Сюбаев P.Д. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению новых нестероидных противовоспалительных препаратов. // Ведомости научного центра экспертизы и гос. контроля JIC МЗ России. 2000. - № 1. - С. 44-50.

111. Sharpe T.J., Smith Н. Effects of drugs on the acute inflammation following intraperitoneal injection of antigen into actively sensitised rats. // Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 1979. - Vol. 60. - № 2. - P. 216-221.

112. Derelanko M., Long J. Carbenoxolone sodium protects rat gastric mucosa against ethanol-induced necrosis. // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1981. -Vol. 166. - № 3. - P. 394-397.

113. Pa!op D., Conejo L., Sacristan A. Involvement of endogenous nitric oxide and sulfhydryl compounds in ebrotidine-induced gastroprotection. // Ar-zneim.-Forsch.Drug Res. 1997. - Vol. 47. - № 1. - P. 468-471.

114. Stewart A.O., Bhatia P.A., Martin J.G., Summers J.B., Rodriques K.E., Martin M.B., Holms J.H., Moore J.L., Craig R.A. Structure-activity relationships of iV-hydroxyurea 5-lipoxygenase inhibitors. // J. Med. Chem. 1997. - Vol. 40. - P. 1955-1968.

115. Joshi E.M., Heasley B.H., Chordia M.D., Macdonald T.L. In vitro metabolism of 2-acetylbenzotiophene: relevance to zileuton hepatotoxicity. // Chem. Res. Toxicol. 2004. - Vol. 17. - P. 137-143.

116. Трофимов Ф.А., Муханова Т.И., Гринев A.H., Шведов В.И. Исследования в области хинонов. О взаимодействии и-бензохинона с производными /?-диалкиламиновинилкетонов. Н ЖОХ. 1967. - № 3. - С. 2185-2188.

117. Муханова Т.И. Синтез и некоторые превращения З-ацил-5-оксибензофуранов.: Дис. на соискание уч. степени канд. хим. наук. -Обнинск., 1971. 87 с.

118. Emmons W.D., Freeman J.P. Reactions of dinitroolefins with nucleophilic reagents. // J. Org. Chem. 1957. - Vol. 22. - P. 456-458.