“Гетарилфуроксаны: методология синтеза и конструирование новых фармакологически активных и высокоэнергетических систем” тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, доктор наук Ферштат Леонид Леонидович

• Ферштат Леонид Леонидович
• доктор наук
• 2020

Оглавление диссертации доктор наук Ферштат Леонид Леонидович

Список сокращений и условных обозначений

1. Введение

2. Синтез фармакологически активных и высокоэнергетических структур, содержащих фуроксановый цикл (Литературный обзор)

2.1 Синтез фармакологически ориентированных производных фуроксанов

2.1.1 Синтез, ЫО-донорные свойства и фармакологическая активность низкомолекулярных производных фуроксана

2.1.2 Синтез, ЫО-донорные свойства и фармакологическая активность фуроксансодержащих гибридов с небольшими органическими молекулами

2.1.3 Синтез, ЫО-донорные свойства и фармакологическая активность фуроксансодержащих гибридов с природными соединениями или их синтетическими аналогами

2.1.4 Синтез, ЫО-донорные свойства и фармакологическая активность фуроксансодержащих гибридов с природными или синтетическими лекарственными препаратами

2.2 Синтез высокоэнергетических производных фуроксанов

3. Обсуждение результатов

3.1 Синтез функционально замещенных фуроксанов

3.1.1 Синтез 3- и 4-нитрофуроксанов

3.1.1а Региоселективный метод синтеза 4-нитрофуроксанов на основе домино-трансформации 2-замещенных акриловых кислот

3.1.1б Региоселективный метод синтеза 3-нитрофуроксанов на основе каскадных трансформаций альдоксимов

3.1.2 Синтез 4-аминофуроксанов и 3-аминофуразанов на основе регио- и хемоселективного восстановления нитрофуроксанов

3.1.3 Дегидратация амидов фуроксанкарбоновых кислот

3.2 Применение нитрофуроксанов в синтезе азотсодержащих гетероциклических систем

3.2.1 Синтез (1Н-1,2,3-триазолил)фуроксанов

3.2.2 Синтез гидроксифуроксанов. Прототропная таутомерия и амбидентность в реакциях с электрофилами

3.2.3 Синтез гетарилсульфанил- и гетарилоксифуроксанов

3.2.4 Циклореверсия динитрофуроксана как подход к синтезу 3-нитроазолов

3.3 Применение аминофуроксанов в синтезе азотсодержащих гетероциклических систем

3.3.1 Циклоконденсация Вольфа в синтезе (1Н-1,2,3-триазолил)фуроксанов

3.3.2 Диазотирование 4-аминофуроксанов и 3-аминофуразанов как метод функционализации 1,2,5-оксадиазольного цикла

3.3.3 Исследование реакции нитрования 4,4'-диамино-3,3'-азофуроксана

3.4 Синтез гетарилфуроксанов на основе трансформаций нитрилов фуроксанового ряда

2

3.4.1 Синтез (Ш-тетразолил)фуроксанов и высокоазотных солей на их основе

3.4.2 Синтез (1Н-1,2,4-триазолил)фуроксанов

3.4.3 Синтез (1,2,4-триазинил)фуроксанов и их применение в тандеме реакций гетеро-Дильса-Альдера/ретро-Дильса-Альдера

3.4.4 Синтез (1,2,4-оксадиазолил)фуроксанов

3.4.5 Синтез ансамблей 1,2,5-оксадиазолов

3.5 Применение карбонильных и карбоксильных производных фуроксана в синтезе гетарилфуроксанов

3.5.1 Синтез (1,3,4-оксадиазолил)фуроксанов

3.5.2 Гетероциклизации бромацетилфуроксанов

3.5.2а Синтез тетразоло[5,1-Ь][1,3,4]тиадиазинов, включающих фуроксановый цикл

3.5.26 Синтез (тиазолил)фуроксанов и их дальнейшая постмодификация

3.5.3 Каскадные реакции фуроксанилальдоксимов в синтезе гетарилфуроксанов

3.6 Исследование фармакологической активности синтезированных соединений

3.6.1 Определение NO-донорной способности

3.6.2 Антипролиферативная и апоптоз-индуцирующая активность гетарилфуроксанов

3.6.3 Антиагрегантные свойства некоторых производных фуроксанов

3.7 Оценка физико-химических и детонационных параметров синтезированных соединений

3.7.1 Исследование термической стабильности 3-алкил-4-нитрофуроксанов

3.7.2 Определение физико-химических и детонационных параметров изомерных динитрофуразанилфуроксанов 108a,b

3.7.3 Определение физико-химических и детонационных параметров высокоазотных энергоемких солей тетразолилфуроксанов

4. Экспериментальная часть

4.1 Эксперимент к разделу 3.1.1а

4.2 Эксперимент к разделу 3.1.1б

4.3 Эксперимент к разделу

4.4 Эксперимент к разделу

4.5 Эксперимент к разделу

4.6 Эксперимент к разделу

4.7 Эксперимент к разделу

4.8 Эксперимент к разделу

4.9 Эксперимент к разделу

4.10 Эксперимент к разделу

4.11 Эксперимент к разделу

4.12 Эксперимент к разделу

3

4.13 Эксперимент к разделу

4.14 Эксперимент к разделу

4.15 Эксперимент к разделу

4.16 Эксперимент к разделу

4.17 Эксперимент к разделу

4.18 Эксперимент к разделу

4.19 Эксперимент к разделу

4.20 Эксперимент к разделу

5. Выводы

6. Список литературы

7. Публикации

Список сокращений и условных обозначений

Alk алкил

Ar арил

bmim 1-бутил-3-метилимидазолий

Bn бензил

DBU 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен

DCE 1,2-дихлорэтан

DFT теория функционала плотности (density functional theory)

emim 1-этил-3-метилимидазолий

ESI электрораспылительная ионизация (electrospray ionization)

Het гетарил

HMBC гетероядерная корреляционная спектроскопия ЯМР для наблюдения дальних констант спин-спинового взаимодействия (Heteronuclear Multiple Bond Correlation Spectroscopy)

HSQC гетероядерная корреляционная спектроскопия ЯМР для наблюдения прямых констант спин-спинового взаимодействия (Heteronuclear Single-Quantum Correlation Spectroscopy)

OTf трифлат

Py пиридин

TBAF тетрабутиламмоний фторид

TMS триметилсилил

ДМСО диметилсульфоксид

ДМФА ДД-диметилформамид

ДЭАД диэтилацетилендикарбоксилат

ИЖ ионные жидкости

ИК инфракрасная спектроскопия

НЭП неподеленная электронная пара

РСА рентгеноструктурный анализ

ТСХ тонкослойная хроматография

ЯМР ядерный магнитный резонанс

ЯЭО ядерный эффект Оверхаузера

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «“Гетарилфуроксаны: методология синтеза и конструирование новых фармакологически активных и высокоэнергетических систем”»

1. Введение

Актуальность работы. Один из векторов развития органической химии в XXI веке направлен на создание новых передовых материалов с оптимальными свойствами. Однако, несмотря на значительные достижения современного органического синтеза, процессы сборки отдельных синтетических блоков, входящих в состав перспективных материалов, зачастую многостадийны и сопряжены со значительными экспериментальными трудностями, что в результате приводит к колоссальному увеличению время-, энерго- и трудозатрат. Поэтому совершенствование существующих концепций органического синтеза, а также разработка новых методологий селективных трансформаций функционализированных молекул должны стать фундаментом конструирования молекулярных систем различных степеней сложности, включая фармакологически активные и энергоемкие соединения. Особое значение в развитии данного направления исследований имеют производные различных азотсодержащих гетероциклов, которые могут являться компонентами фармацевтических препаратов или энергоемких составов. В рамках данной работы объединение высокоэнергетической и фармакологической направленности для реализации технологий двойного назначения достигнуто на примере комбинации структурно разнородных азотсодержащих гетероциклических фрагментов с 1,2,5-оксадиазол-2-оксидным (фуроксановым) циклом. Фуроксаны относятся к уникальному классу гетероциклических соединений, которые одновременно могут служить эффективными донорами оксида азота (NO), проявляя широкий спектр фармакологической активности, и обладать комплексом ценных энергоемких свойств.

Среди лекарственных препаратов, внедренных к настоящему времени в клиническую практику, важное значение имеют NO-доноры - вещества из класса азот-кислородных систем, способные высвобождать в организме человека оксид азота (II) (NO). NO играет мультимодальную роль в организме и является одним из необходимых и универсальных регуляторов клеточного метаболизма, оказывая ключевое воздействие на разнообразные физиологические процессы. Благодаря этому, многие NO-донорные вещества обладают широким спектром фармакологической активности, воздействуя практически на все системы жизнеобеспечения человека. Однако внедренные на данный момент в медицинскую практику NO-донорные препараты обладают рядом недостатков. Длительное их применение приводит к развитию толерантности и проявлению побочных эффектов, связанных с резкой вазодилатацией (сильные головные боли, гипотензия). Поэтому поиск новых селективных NO-доноров, обладающих оптимальной скоростью генерации оксида азота и широким спектром действия, остается актуальным.

Наряду с поиском новых методов синтеза фармакологически активных соединений, не менее важным направлением исследований в области органической химии является создание новых высокоэнергетических материалов на основе азот-кислородных систем. Перспективные энергоемкие материалы должны обладать комплексом прикладных свойств, включающих высокую плотность, высокую энтальпию образования, положительный кислородный баланс, высокие скорость и давление детонации. Однако чрезвычайно высокие значения перечисленных параметров неизбежно приводят к экстремальной чувствительности высокоэнергетических соединений к механическим воздействиям, что, в свою очередь, влечет за собой ограничение их применимости. Поэтому поиск оптимального баланса между физико-химическими характеристиками взрывчатых веществ и допустимой чувствительностью к механическим воздействиям сохраняет высокую актуальность. Важно отметить, что среди известных гетероциклов производные фуроксанов обладают уникальным комплексом свойств для их потенциального применения в качестве высокоэнергетических материалов, включая наличие двух «активных» атомов кислорода в цикле, высокую плотность, высокую энтальпию образования и низкую летучесть. Поэтому объединение в одной молекуле фуроксанового цикла и других азотсодержащих гетероциклических фрагментов является перспективным направлением в создании новых высокоэнергетических материалов.

Цель работы. В связи с этим целью настоящей работы является разработка эффективных методов синтеза гетарилфуроксанов как фармакологически ориентированных и высокоэнергетических структур на основе тандемной методологии, заключающейся в предварительной функционализации фуроксанового цикла с последующим введением полученных функциональных производных в дальнейшие одно- и двухстадийные трансформации.

Для выполнения поставленной в работе цели необходимо было решить следующие основные задачи:

1. Разработка универсальных и малостадийных методов синтеза функциональных производных фуроксанов: изомерных 3- и 4-нитрофуроксанов, 4-аминофуроксанов и нитрилов фуроксанкарбоновых кислот как предшественников в построении гетарилфуроксанов.

2. Создание малостадийных и селективных методов конструирования гетарилфуроксанов, в которых фуроксановый цикл связан с гетероциклическим фрагментом напрямую или посредством гетероатомных мостиков, на основе трансформаций функционально замещенных фуроксанов.

3. Изучение прикладных свойств синтезированных соединений, в том числе:

7

- исследование их фармакологической активности и NO-донорной способности;

- оценка физико-химических и детонационных параметров полученных в ходе выполнения исследования энергоемких структур.

Научная новизна. В работе решена важная научно-прикладная проблема -предложена тандемная методология конструирования гетарилфуроксанов, включающая предварительную функционализацию фуроксанового цикла с последующим введением полученных функциональных производных в дальнейшие одно- и двухстадийные трансформации. Это новое направление в химии азот-кислородных систем открывает широкие возможности для получения разнообразных фармакологически активных и высокоэнергетических структур на основе фуроксанов.

Разработаны полностью региоселективные методы конструирования 3- и 4-нитрофуроксанов из доступных ациклических предшественников - альдоксимов и 2-замещенных акриловых кислот.

Предложены регио- и хемоселективные подходы к восстановлению изомерных 3- и 4-нитрофуроксанов, приводящие к образованию 3-аминофуразанов и 4-аминофуроксанов, соответственно.

Реализованы общие методы синтеза азидо-, гидрокси-, гетарилсульфанил- и гетарилоксифуроксанов на основе реакции нуклеофильного замещения нитрогруппы в 4-нитрофуроксанах под действием различных гетероатомных нуклеофилов.

Предложен метод синтеза неизвестных ранее (Ш-1,2,3-триазолил)фуроксанов посредством региоселективного [3+2]-циклоприсоединения азидофуроксанов к ацетиленам в среде ионных жидкостей или к енолят-анионам Р-дикарбонильных соединений, генерированных в условиях органокатализа.

Изучена склонность 4-гидроксифуроксанов к прототропной таутомерии и обнаружена их амбидентность в реакции метилирования, что открыло путь к синтезу ранее неизвестных производных фуроксанов - Д-метилфуроксан-4-онов.

Посредством циклореверсии динитрофуроксана при катализе ионными жидкостями предложен способ генерации нитроформонитрилоксида, циклоприсоединение которого к различным диполярофилам служит новым, общим методом синтеза 3-нитроазолов.

Изучена реакционная способность слабонуклеофильных амино-1,2,5-оксадиазолов в реакции диазотирования. Предложен простой метод синтеза и выделения в свободном виде ранее недоступных (1,2,5-оксадиазолил)диазониевых солей, последующее азосочетание которых с электронодонорными аренами и СН-кислотами привело к разработке общего метода синтеза азосоединений и гидразонов, содержащих 1,2,5-оксадиазольный цикл.

Продемонстрирован синтетический потенциал цианфуроксанов в синтезе структурно диверсифицированных гетарилфуроксанов, включающих тетразольный, 1,2,4-триазольный, 1,2,4-триазиновый, пиридиновый, 1,2,4- и 1,2,5-оксадиазольный циклы в своем составе.

Разработан регио- и диастереоселективный метод синтеза ранее неизвестных (изоксазолил)- и (изоксазолинил)фуроксанов на основе однореакторной последовательности нитрования исходных (фуроксанил)альдоксимов с последующим термолизом образующихся нитроловых кислот и дальнейшим [3+2]-циклоприсоединением генерированных нитрилоксидов к различным диполярофилам.

Предложены полностью региоселективные методы конструирования тиазолил- и (1,3,4-тиадиазинил)фуроксанов на основе гетероциклизаций бромацетилфуроксанов с тиосемикарбазидом и тиокарбогидразидом. Разработана серия подходов к структурной диверсификации (тиазолил)фуроксанового каркаса, что привело к получению обширной серии фармакологически ориентированных гетероциклических систем, включающих дополнительные фармакофорные фрагменты гидразона, пиразола и тиазоло[2,3-с][1,2,4]триазола.

Практическая значимость работы. Разработаны эффективные, высоко региоселективные, малостадийные и универсальные методы синтеза ранее недоступных полиядерных гетероциклических систем, объединяющих в своем составе фуроксановый цикл со структурно разнородными азотсодержащими гетероциклическими фрагментами (1,2,3- и 1,2,4-триазольным, 1,2,4- и 1,2,5-оксадиазольным, 1,2,4-триазиновым, пиридиновым, тетрагидроизохинолиновым, тиазольным, изоксазольным, 1,3,4-тиадиазиновым).

Изучен широкий спектр фармакологический активности серии синтезированных гетарилфуроксанов, включая КО-донорную, антипролиферативную, апоптоз-индуцирующую и антиагрегантную активности. Выявлены соединения-лидеры, проявляющие высокую антипролиферативную активность в отношении клеточных линий рака человека или обладающие селективным механизмом действия в качестве ингибиторов агрегации тромбоцитов. Обнаружена корреляция между высокой КО-донорной способностью и цитотоксической активностью гетарилфуроксанов.

Синтезированы высокоэнергетические производные гетарилфуроксанов, содержащих фуразановый и тетразольный циклы и дополнительные эксплозофорные группы. Полученные структуры обладают различным комплексом свойств, включая высокое содержание кислорода и азота и широкий диапазон чувствительности к механическим воздействиям (от инициирующих до практически нечувствительных), что определяет

возможную область их потенциального применения в качестве компонентов ракетных топлив и различных энергоемких составов.

Основные положения и результаты, выносимые на защиту:

• Тандемная методология конструирования неаннелированных полиядерных гетероциклических систем, включающих фуроксановый цикл.

• Регионаправленные методы синтеза функционально замещенных фуроксанов: 3- и 4-нитрофуроксанов, 4-аминофуроксанов, 4-азидофуроксанов, 4-гидроксифуроксанов и нитрилов фуроксанкарбоновых кислот.

• Гетарилфуроксаны, содержащие оксипиридиновый, индено[1,2-е][1,2,4]триазиновый и 1,2,4-оксадиазольный циклы и проявляющие значительную антипролиферативную и апоптоз-индуцирующую активность в отношении клеточных линий рабдомиосаркомы, меланомы, лейкемии, рака легких и кишечника.

• Изомерные динитрофуразанилфуроксаны и солевые структуры на основе анионов тетразолилфуроксанов, обладающие высокими детонационными параметрами и широким диапазоном чувствительности к механическим воздействиям.

Поскольку в основе работы лежит разработка общей методологии конструирования практически значимых производных гетарилфуроксанов, то в литературном обзоре представлены известные методы синтеза фармакологически ориентированных и высокоэнергетических структур, содержащих фуроксановый цикл.

Any powerful idea is absolutely fascinating and absolutely useless until you decide to put it to work.

Richard Bach, "Messiah's Handbook"

2. Синтез фармакологически активных и высокоэнергетических структур, содержащих фуроксановый цикл (Литературный обзор)

2.1 Синтез фармакологически ориентированных производных фуроксанов

Глобальная тенденция в современной органической и медицинской химии направлена на построение молекулярных архитектур различной степени сложности с учетом создания практических технологий и устойчивого развития [1-5]. В течение последнего десятилетия этот подход широко использовался для синтеза новых потенциальных лекарственных средств с улучшенными фармакокинетическими профилями. Кроме того, в последние годы получила бурное развитие концепция молекулярной гибридизации нескольких органических скаффолдов с различной фармакологической активностью, что может привести к разработке новых, более эффективных и менее токсичных препаратов [6,7]. Этот подход способствует разработке многофункциональных лекарств [8-10] и может быть полезен для преодоления проблемы множественной лекарственной устойчивости.

Со времени обнаружения лауреатами Нобелевской премии Furchgott, Ignarro и Murad ключевой роли молекулы оксида азота (NO) как ключевого регулятора клеточного метаболизма, влияющего на различные физиологические и патологические процессы у млекопитающих [11-13], были проведены многочисленные исследования, направленные на разработку новых NO-доноров. Установлено, что высокие концентрации NO могут вызывать апоптоз, приводящий к гибели опухолевых клеток, в то время как низкие концентрации NO ответственны за сосудорасширяющие и антиагрегантные свойства [14]. Таким образом, создание эффективных методологий конструирования новых NO-донорных гетероциклических систем является одной из быстроразвивающихся областей в современной органической и медицинской химии.

Среди разнообразных азот-кислородных фрагментов, способных выделять NO в физиологических условиях, фуроксановый (1,2,5-оксадиазол-2-оксидный) гетероцикл привлек значительное внимание благодаря его высокой стабильности в нормальных условиях и отсутствию развития нитратной толерантности при продолжительной терапии [15]. Кроме того, ранее было показано [16], что количество высвобождаемого NO сильно зависит не только от структуры заместителей в фуроксановом цикле, но также и от положения ^-оксидной группы гетероцикла в изомерных фуроксанах. Поэтому разработка

методов регионаправленного конструирования фуроксанового цикла с заданным положением Ы-оксидной группы сохраняет высокую актуальность.

Поскольку простые производные фуроксана являются мощными донорами N0, они обладают фармакологической активностью в отношении сердечно-сосудистой системы, включая вазодилатирующие и антиагрегантные свойства. Тем не менее, в последние годы основные усилия синтетической органической химии были направлены на создание гибридных потенциальных лекарственных средств, содержащих NO-донорный фуроксановый фрагмент, связанный с известным фармацевтическим блоком через соответствующий линкер (рис. 1). В зависимости от функциональной группы у С(3) атома углерода фуроксанового цикла можно управлять количеством высвобождаемого NO [16].

Рисунок 1. Структура NO-донорных гибридов, содержащих фуроксановый цикл.

2.1.1 Синтез, ЫО-донорные свойства и фармакологическая активность низкомолекулярных производных фуроксана

Хотя NO-донорный и фармакологический потенциал большинства простых производных фуроксана известен несколько десятилетий и в значительной мере обобщен в обзоре [17], в настоящем разделе представлены некоторые новые ключевые исследования по данной теме.

Тиол-зависимый механизм высвобождения N0 из фуроксанов в настоящее время является общепринятым, однако детали этого процесса остаются неопределенными. Поскольку фуроксановый цикл обладает сильным электроноакцепторным характером, оба атома углерода этого гетероцикла довольно электрофильны и подвержены нуклеофильным атакам. Таким образом, существует два основных пути, приводящих к высвобождению N0 из фуроксанов 1 в зависимости от того, атакует ли тиолят-анион, генерируемый в физиологических условиях, например, из цистеина, С(3) или С(4) атом углерода цикла (схема 1). Пути А и В в некоторой степени схожи, включая первоначальное образование промежуточных соединений 2 и 2' с последующим разрывом эндоциклической N-O-связи и генерацией анионов 3 и 3'. Интермедиаты 3 и 3' разлагаются до изомерных нитрозоэтиленов

functional group

drug or other pharmacophore

NO-donor

4 и 4' с элиминированием нитроксильного аниона. Эта редокс-форма окисляется до оксида азота N0, который может подвергаться дальнейшему окислению до нитрита и нитрата. Единственное различие между путями Л и B состоит в том, что в последнем механизме нельзя исключить разрыв связи С-К в интермедиате 2' с образованием нитрозооксима 5, который, в свою очередь, нитрозирует тиолят-анион до Б-нитрозотиола 6. Дальнейшая деградация интермедиата 6 приводит к N0 с одновременной регенерацией исходного тиола. Последние исследования механизма данного процесса [18] указывают на более вероятную атаку тиолят-аниона по С(3) атому при наличии сильных электроноакцепторных заместителей (С^ N02, Б02Лг) в этом положении гетероцикла.

N0 является сигнальной молекулой и обладает различными функциями в организмах млекопитающих. Высокие уровни высвобождения N0 вызывают цитотоксический эффект, воздействуя непосредственно на опухолевые клетки, главным образом через механизм апоптоза. С другой стороны, низкие концентрации N0 активируют растворимую форму гуанилатциклазы (sGC), которая приводит к дефосфорилированию гуанозин трифосфата ^ТР) с образованием циклического гуанозинмонофосфата (сОМР). В свою очередь, сОМР является мессенджером, который отвечает за расширение сосудов, ингибирование агрегации тромбоцитов и способствует активации цАМФ-зависимого транскрипционного фактора (СЯЕВ). СЯЕВ рассматривается как фактор транскрипции памяти; следовательно, через путь активации СЯЕВ N0 проявляет нейропротекторные и прокогнитивные эффекты [18] в ЦНС и может быть эффективен в терапии болезни Альцгеймера [19] (рис. 2).

Схема 1

е

о=м

б

5

цитотоксическая " активность

вазодилатация

ингибирование агрегации тромбоцитов

CREB

терапия болезни ^ нейропротекторные и прокогнитивные

Альцгеймера эффекты в ЦНС

Рисунок 2. Механизм действия NO.

Два наиболее перспективных NO-донорных фуроксана - CAS 1609 (схема 2) и CHF 2363 (схема 3), обладающие сосудорасширяющими и антиагрегантными свойствами, были синтезированы в середине 1990-х годов. CAS 1609 был получен с использованием четырехступенчатой последовательности из коммерчески доступной тетроновой кислоты 7. Первоначальное нитрозирование активной метиленовой группы субстрата 7 с последующей конденсацией промежуточно образующегося оксима с гидроксиламином привело к диоксиму 8. Последний был вовлечен в окислительную циклизацию двух вицинальных оксимных групп в фуроксан с одновременным раскрытием тетрагидрофуранового цикла и образованием эфира 9. Наконец, обработка соединения 9 водным аммиаком привела к целевому продукту CAS 1609 (схема 2) [17].

Схема 2

О HON NOH НО^Л С02Ме НО^ CONH2

Vi 1. NaNQ2. HCIt V^f РЬ(ОАс)4 > nh3h2Q, V^©

^o 0 2. NH2OHHCI SD 0 DCM"MeOH Me0H

7 8(63%) 9(55%) CAS 1609 (63%)

CAS 1609 является мощным NO-донором: он значительно повышает концентрацию cGMP и снижает артериальное давление и диастолическое давление в левом желудочке в низких дозах. В целом, данные измерения сердечно-сосудистой активности, исследованные in vitro и in vivo, доказали отсутствие развития толерантности и эффективность CAS 1609 как NO-донора пролонгированного действия [21].

Схожие фармакологические свойства были продемонстрированы соединением CHF 2363, легко синтезируемого посредством нуклеофильного замещения PhSO2-группы в фуроксане 10 [22]. Следует отметить, что реакция с субстратом 10 протекает хемоселективно только по положению C(4) цикла. Это общая тенденция в химии фуроксанов, согласно

которой атом углерода C(4) является более электрофильным, чем C(3) атом [23]. Бис(фенилсульфонил)фуроксан 10 был получен с помощью трехступенчатой последовательности из тиофенола (схема 3) [24]. Алкилирование тиофенола хлоруксусной кислотой с последующим окислением фенилсульфанильной группы приводит к фенилсульфонилуксусной кислоте 11. Соединение 11 подвергается реакции тандемного нитрозирования-нитрования, в результате чего образуется нитроловая кислота 12, которая in situ разлагается до нитрилоксида 13 с последующей его димеризацией в целевой продукт. CHF 2363 обладает значительной NO-донорной способностью и, как следствие, антиагрегантной и вазорелаксантной активностью [25].

Схема 3

PhSH

1. CICH2COOH, NaOH ,соон

2. 30% Н202, АсОН ' \02ph

11

Ph02S S02Ph

© // W

10(50%)

NaOH

Ph02S OEt

®JJ \

Et0H-H20 ©0'NVN

CHF 2363 (~ 99%)

100% HN03, AcOH

NO,

HON=

S02Ph

12

© © Ph02S—=N-0

13

CAS 1609 проявляет умеренные цитотоксические и генотоксические эффекты в очень высоких концентрациях (1 мМ), тогда как аналогичные свойства водорастворимого аналога CHF 2363 начинают проявляться при гораздо более низком пороге концентраций (5 мкМ). Авторы связали проявление этих эффектов с NO-донорной способностью фуроксанов, основываясь на двух экспериментальных наблюдениях. Во-первых, структурно аналогичные фуразановые аналоги, не способные высвобождать NO, не проявили такого рода активности. Во-вторых, цито- и генотоксические свойства обоих соединений в заданных концентрациях оказались существенно нивелированными в присутствии оксигемоглобина, который является известным перехватчиком NO [26].

При сканировании библиотеки из более чем 100 производных фуроксанов была обнаружена новая серия веществ, проявляющих антипаразитарные свойства в отношении Trypanosoma cruzi [27]. 3-Фенилсульфонильная группа в фуроксане 14a была трансформирована в винилсульфонильную посредством трехстадийной последовательности нуклеофильного замещения / окисления / элиминирования. Введение фуроксана 14b в реакцию Михаэля с EtO- и EtS-нуклеофилами привело к соединениям 14c,d (схема 4) [28]. Было обнаружено, что все четыре сульфонилфуроксана 14a-d, особенно соединение-лидер

14с, активны против трипаносом и лейшманий, ответственных за распространение болезни Шагаса и лейшманиоза, соответственно. Известно [29], что активные формы кислорода способствуют развитию окислительного стресса в паразите, приводя к ослаблению защитных механизмов и повышению способности к окислительному повреждению. Механистические исследования метаболизма показали, что фуроксаны 14Ь^ способствовали незначительному снижению концентрации конечных метаболитов, подтверждая тем самым участие митохондриальных дегидрогеназ в противопаразитарном эффекте. Более того, из-за высокой степени гомологии между митохондриальной сукцинат-дегидрогеназой и фумаратредуктазой, можно предположить ингибирование обоих этих ферментов фуроксанами [27].

Схема 4

-ОЕ1

Ph S02Ph 1. HSCH2CH2OH, MeONa Ph 02S^ Ph 02S^

VY 2. mCPBA, DCM "W Et0Na ^

// \\ © -'■-► // \\ © -// \\ ©

N4 .N 0 3. MsCI, Et3N, DCM N, ,N e ЕЮН N4 ,N e

О О ■ о ■ О О О О

14а 14Ь 14с (51%)

общий выход на 3 стадии 65% EtSH,

Et,N

Ph 02S^

УЧ ©

VN°oe

14d (95%)

-SEt

Другое низкомолекулярное производное фуроксана - 3-метилфуроксан-4-карбальдегид 15а (также известный как PRG150) - обладает высокой эффективностью в качестве потенциального нового анальгетика для терапии болезненной диабетической нейропатии. PRG150 легко синтезируется при взаимодействии кротонового альдегида с N2O3, образующимся in situ из нитрита натрия в кислой среде, с генерацией нитрооксима 16, дегидратация которого в условиях реакции приводит к целевому соединению (схема 5) [30]. Фуроксан PRG150 эффективен для облегчения механической аллодинии, определяющего симптома нейропатической боли, как это было показано на модели болезненной диабетической нейропатии у крыс с диабетом [31]. Недавно была исследована метаболическая стабильность и биораспределение этого соединения с использованием специально синтезированного PRG150, меченного 11C и 13N. Изображения позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) выявили более высокое поглощение 13№изотопа по сравнению с изотопом 11С в спинном мозге, что указало на ключевую роль высвобождения NO в соматосенсорной нервной системе, ответственного за анальгетический эффект PRG150 [32].

сно

Me

СНО

АсОН

o2n

X

N0HJ

16

15а (40%) PRG150

2.1.2 Синтез, NO-донорные свойства и фармакологическая активность фуроксансодержащих гибридов с небольшими органическими молекулами

Молекулярная гибридизация двух низкомолекулярных фрагментов сравнительно редко используется в современном направленном синтезе потенциальных лекарственных средств. Тем не менее, в некоторых случаях, как показано ниже, эта методология может быть весьма плодотворной в поиске новых фармакологически ориентированных гибридных органических систем. В частности, комбинация фуроксанового цикла с фрагментом N-ацилгидразона привела к разработке новых антибактериальных и противопаразитарных агентов. Широкий набор гидразонов 17a-r и 18a-r может быть легко получен взаимодействием легко доступных фуроксанкарбальдегидов 15a,b с соответствующими (гет)ароилгидразинами, преимущественно с высокими выходами (схема 6) [33-36]. Было обнаружено, что гидразоны 17d и 18d, содержащие 4-нитрофенильный фрагмент, активны против Trypanosoma cruzi (в форме амастигот), ответственных за болезнь Шагаса [33]. Противопаразитарная активность соединений 17d и 18d (IC50 = 2,88-2,90 мкМ) была несколько ниже, чем у эталонного препарата бензнидазола (IC50 = 1,50 мкМ), однако оба производных фуроксана были менее цитотоксичными. Более того, индекс селективности (который соответствует соотношению между цитотоксичностью и противопаразитарной активностью) соединения 17d был намного выше по сравнению с бензнидазолом. Следует также отметить, что по данным определения NO-донорной способности оба наиболее активных производных фуроксана 17d и 18d являются слабыми донорами NO [33]. Было обнаружено, что гибрид 18o эффективен против штамма M. tuberculosis и, что особенно важно, против штамма с множественной лекарственной устойчивостью. В то же время, гидразон 18r продемонстрировал высокую активность в отношении T. cruzi. Оба соединения 18o и 18r более активны, чем соответствующие препараты сравнения, они не являются мутагенными, стабильны в плазме и в водных растворах и удовлетворяют правилам Липински [34].

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Ферштат Леонид Леонидович, 2020 год

// W ©

N4 .N- Q

О О 104h (43%)

// w © N0*

NvN.oe 104i (21%)

NC

©// \\ 0o-VN

n ;n© 0

no2

104j (31%)

Для расширения круга энергоемких веществ, содержащих обогащенный азотом и кислородом 3-нитрофуроксанильный скаффолд, нами был дополнительно синтезирован хлороксим 105, включающий нитрофуразанильный фрагмент. Синтез субстрата 105 основан на окислении аминогруппы в аминофуразане 106, который был получен из соответствующего амидоксима 107, легко нарабатываемого в одну синтетическую стадию из малононитрила в соответствии с ранее опубликованной методикой [236] (схема 65). Реализация данного подхода привела к би-1,2,5-оксадиазол-#-оксиду 108а, в котором 3-нитрофуроксанильный фрагмент далее был количественно изомеризован в соответствующий 4-нитрофуроксан 108b при продолжительном кипячении в CCI4.

Схема 65

HON HON

rN 1. NaNQ2, 2N HCI ^ 2 \_/ 2 NaNQ2 > 2 \_/ ы 85% H202 ^

V 9 ми.гшш ui.n JJ 4. ---- . JJ V

VCN 2. NH2OH HCl, Н20 м м 20% HCl N4 98% H2S04

3. lOWNaOH 0 0 CHCk 20-25 °C

107 106

HON A „ A

02N У~с I N NXuQ ^fffj N

yY 1. NaCH(NQ2)2 DMF, 0-5 °C> p,N _

N4 2. AcONa )j—( N02 CCI4, Д NOz

0 3. NaN02, AcOH N4 „N ' N% _N

105 (48%) ° 0

108a (25%) 108b (86%)

Механизм представленной каскадной трансформации был подробно рассмотрен в разделе 3.1.1б на примере синтеза 4-алкил- и 4-арил-3-нитрофуроксанов. Строение всех полученных соединений было доказано совокупностью методов ИК, 13С и 14N ЯМР спектроскопии и элементным анализом. Для структур 104a,b и 108a,b было также выполнено рентгеноструктурное исследование (рис. 30).

Рисунок 30. Общий вид молекул (слева направо) 104а,Ь, 108а,Ь.

Таким образом, был реализован новый метод конструирования обширного ряда 3-нитроби-1,2,5-оксадиазольных систем, основанный на взаимодействии соответствующих хлороксимов с №СН(К02)2 с последующим однореакторным нитрозированием образующих геминальных динитросоединений. Данный подход позволяет избежать выделения

взрывоопасных интермедиатов и получать целевые соединения в одну синтетическую стадию. Некоторые представители синтезированных нитроби-1,2,5-оксадиазольных систем представляют интерес в качестве компонентов высокоэнергетических составов. Подробные данные о физико-химических параметрах и детонационных свойствах этих соединений обобщены в разделе 3.7.

3.5 Применение карбонильных и карбоксильных производных фуроксана в синтезе гетарилфуроксанов

В настоящей работе, помимо вышеупомянутых в разделе 3.1 функционально замещенных фуроксанов, в качестве исходных соединений в синтезе гетарилфуроксанов использовались также карбонильные и карбоксильные производные фуроксана, методы получения которых описаны в литературе. К их числу стоит отнести, прежде всего, гидразиды фуроксанкарбоновых кислот, а также бромацетил- и оксиминофуроксаны. В порядке упоминания этих предшественников далее будет излагаться их применение для реализации поставленных задач исследования.

3.5.1 Синтез (1,3,4-оксадиазолил)фуроксанов

В качестве нового подхода к синтезу ансамблей фуроксановых и 1,3,4-оксадиазольных циклов в настоящей работе исследовано взаимодействие моногидразидов фуроксанкарбоновых кислот с карбоновыми кислотами и их хлорангидридами в присутствии РОС1з. Ранее в нашей лаборатории на основе взаимодействия гидразидов фуроксанкарбоновых кислот 109а-с с бромцианом были синтезированы первые представители (5-амино-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фуроксанов 110а-с [237]. Однако этот метод имеет ограниченную область применения из-за узкого набора исходных субстратов (схема 66).

109В,с R = Н (Ь), Ас (с) 110Ь,с (81-84%)

Разработка нового синтетического подхода позволит существенно расширить круг структур, содержащих в одной молекуле фуроксановый и 1,3,4-оксадиазольный циклы. Эти

Схема 66

о

109а

110а (73%)

исследования проводили на примере гидразида 3-метил-4-фуроксанкарбоновой кислоты 109a, легко получаемого по известным методикам [238-240] в ходе четырехстадийного синтеза из ацетоуксусного эфира. Для получения ансамблей фуроксановых и 1,3,4-оксадиазольных циклов гидразид 109a вводился в реакцию конденсации с карбоновыми кислотами под действием POCb. В ходе реакции из карбоновых кислот образуются хлорангидриды, которые ацилируют исходный гидразид 109a с промежуточным образованием 1,2-диацилгидразинов 111a-h. Интермедиаты 111a-h циклодегидратируются in situ с образованием целевых 1,3,4-оксадиазолилфуроксанов 112a-h (схема 67). Этот подход к синтезу (1,3,4-оксадиазолил)фуроксанов носит общий характер: в реакцию успешно вступали алифатические, ароматические и гетероциклические карбоновые кислоты.

Схема 67

rcooh

РОС13

MeV-/NNHNH2 [RCOCI]

N^N POCI3I РИ Н , 60 °С

О О "

Me Я у-/ nhnh r

© н w

N rR

Me, /—О

* ®'/ w

109а 111а-И 112а-И (19-61%)

R = Вп (а), С1СН2 (Ь), РИ (с), 3-М02С6Н4 (с1), 4-М02С6Н4 (е), 4-МеОС6Н4 3,4-(МеО)2С6Н3 (д), 2-Ригу! (И)

Альтернативным вариантом синтеза подобного рода соединений стало использование в реакции не самих карбоновых кислот, а их хлорангидридов. Конденсация была проведена для некоторых замещенных ароматических и алифатических хлорангидридов (схема 68). Применение хлорангидридов карбоновых кислот позволяет уменьшить количество используемого дегидратирующего агента.

Схема 68

О 1М—N

Ме А Меч /О-р

/—г, МНМН2 РСОС! /, Л

в(ГМ N РОС13,РЩ60°С 0О'М-О'М

109а 112е,1-к (33-43%)

R = 4-М02С6Н4 (е), 3,4,5-(МеО)3С6Н2 (¡), МеОСН2 (¡), (№юп-2-у1)СН2 (к)

Строение всех полученных соединений 112а-к было установлено совокупностью методов ^ и ^ ЯМР спектроскопии, масс-спектрометрии и данными элементного анализа. Строение (1,3,4-оксадиазолил)фуроксанов 112е,к также было доказано совокупностью методов двумерных гетероядерных корреляций {1H-13C} HSQC, {1H-13C} HMBC и {^Н-1^} HMBC. Так, в спектре {1Н-13С} НМВС 1,3,4-оксадиазолилфуроксана 112к наблюдается корреляция протонов метильной группы с атомом углерода С(3) фуроксанового цикла (рис. 31), а в спектре {^Н-1^} НМВС этого же соединения имеет место корреляция протонов метильной группы с ^-оксидным атомом азота N(2) (рис. 32).

Рисунок 31. {1H-13C} HMBC спектр соединения 112k.

Рисунок 32. {1H-15N} HMBC спектр соединения 112k.

Для соединения 112e был зарегистрирован {1H-15N} HMBC спектр, в котором также имеет место корреляция протонов метильной группы с ^-оксидным атомом азота N(2). Кроме того, в спектре присутствует корреляция атома азота нитрогруппы с двумя ароматическими протонами бензольного кольца, находящимися в орто-положении к нитрогруппе (рис. 33).

Рисунок 33. {1H-15N} HMBC спектр соединения 112e.

Строение соединения 112e дополнительно подтверждено данными рентгеноструктурного анализа (рис. 34), согласно которым метильная группа находится у С(3) атома углерода фуроксанового цикла, а гетероциклические фрагменты, бензольное кольцо и нитрогруппа лежат практически в одной плоскости. Так, значения торсионных углов O(4)-N(5)-C(9)-C(10), C(11)-C(6)-C(5)-N(4) и N(3)-C(4)-C(3)-C(2) не превышают четырех градусов. Такое расположение функциональных групп друг относительно друга позволяет говорить о существенном вкладе сопряжения во взаимодействие между ними. Действительно, связи С(6)-С(5) и С(4)-С(3) между циклами значительно укорочены и составляют 1.462(3) и 1.448(2) Á соответственно. Для фуроксанового цикла наблюдается довольно сильное альтернирование длин связей N-O (N(1)-O(2) 1.469(2), N(2)-O(2) 1.371(1) Á) и некоторое различие в кратности C-N связей (C(2)-N(1) 1.321(2) и C(3)-N(2) 1.308(3)), при этом связь С(3)-С(2) также является удлиненной в значительной степени (1.419(2)), что указывает на достаточно слабую делокализацию электронной плотности в фуроксановом фрагменте. Подобное распределение длин связей весьма характерно для фуроксановых циклов и во многом обусловлено не только сопряжением с заместителями, но и влиянием N-оксидной группы. Еще меньшей делокализацией электронной плотности характеризуется

1,3,4-оксадиазольный цикл: в данном случае наблюдается четкое альтернирование длин связей (С(4)-К(3) 1.291(2), С(5)^(4) 1.298(1), NN 1.405(3)), практически полностью соответствующее двойным С-№ и ординарной N-N связям.

Рисунок 34. Общий вид молекулы 112e.

С целью расширения круга производных ансамблей фуроксановых и 1,3,4-оксадиазольных циклов были осуществлен ряд химических трансформаций синтезированных 1,3,4-оксадиазолилфуроксанов. Так, в соединении 112b хлорметильный фрагмент был введен в реакцию с солями гетероциклических тиолов. Реакция протекала уже при комнатной температуре в течение часа с образованием полигетероциклических соединений 113a,b. При взаимодействии соединения 112b с азидом натрия реакция протекала за пять минут с высоким выходом с образованием азида 114 - классического 1,3-диполя, который далее был введен в реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения с диметилацетилендикарбоксилатом (DMAD) с образованием триазола 115 также с высоким выходом (схема 69).

Схема 69

N-N Me n-n

O-N ' O-N

112b 113a,b (62-65%) O

113a HetSK = /""N—/\Н

NaN3

DMF, 20 °C

Ь Не1БК = ^ ~мн

Л

Ме" ^N1 ЭК

М1 Гл М, Ме „ м-Л

© © уК^Л РМАР , е @ 7 N-14 7 Ъ—С02Ме

О-Ы СОгМе

114<84%) 115(81%)

Таким образом, разработан новый тандемный метод построения (1,3,4-оксадиазолил)фуроксанов из доступного гидразида 3-метил-4-фуроксанкарбоновой кислоты и различных по своей химической природе карбоновых кислот и их хлорангидридов -алифатических, ароматических, гетероциклических. Также продемонстрированы

возможности дальнейшей постмодификации заместителей в 1,3,4-оксадиазольном цикле, позволяющей вводить дополнительные фармакофорные гетероциклические фрагменты в структуру (1,3,4-оксадиазолил)фуроксана.

3.5.2 Гетероциклизации бромацетилфуроксанов

Бромацетилфуроксаны, легко синтезируемые бромированием соответствующих ацетилфуроксанов [241,242], могут являться удобными предшественниками в синтезе гетарилфуроксанов. Сам бромацетильный структурный фрагмент относится к числу вицинальных биэлектрофилов, что позволяет вводить такого рода производные в реакции циклоконденсации с различными 1,3- и 1,4-бинуклеофилами для синтеза различных 5- и 6-членных гетероциклов. Благодаря сильному электроноакцепторному характеру фуроксанового цикла, можно было предполагать сравнительно высокую электрофильность атомов углерода бромацетильного фрагмента соответствующих производных фуроксана, что позволит проводить реакции циклоконденсации бромацетилфуроксанов с бинуклеофилами в мягких условиях.

3.5.2а Синтез тетразоло[5,1-Ъ][1,3,4]тиадиазинов, включающих фуроксановый цикл

Одним из направлений гетероциклизации бромацетильных производных стало построение на их основе тетразоло[5,1-Ъ][1,3,4]тиадиазиновой системы. До наших исследований конструирование бигетероциклической системы тетразоло[5,1-Ъ][1,3,4]тиадиазина 116 было описано лишь в одной работе. Этот метод включал в себя циклоконденсацию натриевой соли 1-амино-1#-тетразол-5-тиола 117 с а-бромацетофенонами при кипячении в АсОН. Исходное соединение 117 получали взаимодействием №№ с метиловым эфиром дитиокарбазата 118, который, в свою очередь, был синтезирован трехкомпонентной конденсацией гидразин-гидрата, сероуглерода и диметилсульфата [243] (схема 70). Однако существенным недостатком данного подхода является необходимость предварительного получения соединений 117 и 118. Кроме того, все стадии синтеза тетразоло[5,1-Ъ][1,3,4]тиадиазиновой системы протекают в сравнительно жестких условиях, что, с одной стороны, неприемлемо для фуроксанового цикла, а с другой - обуславливает актуальность разработки нового метода синтеза этих фармакологически ориентированных гетероциклических структур.

КОН II NaN3

N2H4H20 + CS2 + (Me0)2S02 --*"H2N 11

Pr0H-H20 ' ^ SMe Et0H-H20

118(60%) reflUX'17h NH2 о n N~ в Дг......J ......B, A' / N

reflux, 4 h

117 (85%) 118 (70-90%)

В качестве предполагаемого подхода к конструированию тетразоло[5,1-&][1,3,4]тиадиазинов, содержащих фуроксановый цикл, была исследована конденсация бромацетилфуроксана 119а с коммерчески доступным тиокарбогидразидом 120 с последующим нитрозированием образующихся гидразинов. Для оптимизации условий первой стадии процесса были взяты эквимольные количества обоих реагентов 119а и 120 и варьировались растворитель, температура и время реакции (табл. 26). Проведение конденсации в EtOH позволило получить гидробромид гидразинил-1,3,4-тиадиазина 121а с умеренными выходами, причем добавление кислотного катализатора практически не влияло на выход продукта (табл. 26, строки 1,2). В диоксане происходило разложение исходных соединений (строка 3). Применение диполярных апротонных растворителей способствовало увеличению выхода соединения 121а (строки 4-8). Проведение реакции в ДМСО позволило получить целевой гидробромид гидразинил-1,3,4-тиадиазина 121а с выходом, близким к количественному (строка 8).

Таблица 26. Оптимизация условий синтеза 1,3,4-тиадиазина 121.

О Br S N'N^NHNH2'HBr

H2N НгМНМ-^МНМНг H2N Jl¿

// \\© -120-^ ^

чо о° V%e

119а 121а

№ Растворитель T, oC Время, ч Выход 6а,а %

1 EtOH 20 12 55

2 EtOH 20 12 60б

3 диоксан 20 1 _в

4 MeCN 0 ^20 2 84

5 MeCN 20 1 77

6 ДМФА 20 0.5 85

7 ДМСО 20 0.5 90

8 ДМСО 20 1 95

Примечания к таблице: а Указаны выходы выделенных продуктов. б Использовалась конц. HCl в качестве добавки. в Происходило разложение исходных соединений.

В аналогичных условиях был синтезирован гидразин 121Ь, содержащий 3-метилфуроксанильный фрагмент. Однако оба соединения 121а,Ь оказались нестабильны при хранении как в твердом виде, так и в растворах, что связано с повышенной склонностью фуроксанового цикла к раскрытию под действием сильных нуклеофилов (в данном случае -гидразиновая группа). Поскольку такая низкая стабильность затрудняла характеризацию 1,3,4-тиадиазинов 121а,Ь, то оба эти соединения были охарактеризованы в виде гидразонов посредством добавления по окончании реакции в реакционную массу 4-нитробензальдегида (схема 71).

Схема 71

h2N.

Br

// W©

О

119a

О

Br

Me,

m// w

0O'NVN 119b

S

x

h2nhn nhnh2 _120_>

DMSO, 20 °C

S

x

h2nhn nhnh2 120

DMSO, 20 °C

H2n

-NHNH2' HBr

H W© О' о 121a

4-02NC6H4CH0 H=N

H \\©

Me

-NHNH2- HBr

© // V

122a (95%)

4-02NC6H4CH0

Me

© н V ©0'NwN

121b

122b (76%)

no2

NO,

Учитывая низкую стабильность соединений 121a,b, дальнейшее их нитрозирование проводили in situ с целью трансформации гидразиновой группы в азидную с последующей возможной таутомеризацией образующихся азидов 123 в целевые тетразолы. В таком однореакторном режиме нитрозирование протекало успешно, причем в качестве продуктов реакции были выделены именно тетразоло[5,1-й][1,3,4]тиадиазины 116. Условия данного тандемного процесса были далее распространены на другие а-(галогенметил)кетоны 119, содержащие алифатические, ароматические и различные гетероциклические заместители. Во всех случаях были получены целевые тетразоло[5,1-£][1,3,4]тиадиазины 116 с хорошими и высокими выходами (схема 72).

в

х

НгМШЧ МН1ЧН2

N Ж

Строение всех полученных соединений было доказано совокупностью методов ИК, и 13С ЯМР спектроскопии и масс-спектрометрии высокого разрешения. Нами также было обнаружено, что гидразинил-1,3,4-тиадиазины 121е,е-], не содержащие фуроксанового цикла в своем составе, являются стабильными соединениями, что позволило провести их характеризацию комплексом физико-химических методов анализа. Кроме того, строение тетразоло[5,1-й][1,3,4]тиадиазинов 116а,Ь было дополнительно подтверждено данными рентгеноструктурного анализа (рис. 35).

Рисунок 35. Общий вид молекул 116а (слева) и 116Ь (справа).

Азидо-тетразольная таутомерия является частным случаем кольчато-цепной

таутомерии. Такой процесс часто встречается в ряду азотсодержащих гетероциклов,

содержащих азидную группу в а-положении к внутрициклическому атому азота

пиридинового типа. Равновесие «азид-тетразол» может смещаться в ту или иную сторону в

зависимости от ряда факторов: тип гетероцикла, электронные эффекты заместителей,

полярность растворителя. Как правило, преобладание азидной формы характерно в

156

неполярных растворителях и для п-избыточных гетероциклов. Для установления возможности существования азидной формы синтезированных тетразоло[5,1-¿][1,3,4]тиадиазинов 116 были зарегистрированы их ИК и 1Н ЯМР спектры в растворах в CHCl3 и CDCl3, соответственно. Однако во всех случаях не было зафиксировано характерных частот колебания азидной группы в ИК спектрах (2130-2150 см-1), а в 1Н ЯМР спектрах не происходило удвоения сигнала протонов метиленовой группы 1,3,4-тиадиазинового цикла. На основании этих данных можно утверждать, что в случае соединений 116 равновесие азидо-тетразольной таутомерии полностью смещено в сторону тетразольной формы.

Таким образом, был разработан новый, однореакторный метод синтеза 7#-тетразоло[5,1-й][1,3,4]тиадиазинов на основе каскадной последовательности конденсации галогенацетильных производных с тиокарбогидразидом с последующим in situ нитрозированием образуюшихся гидразинил-1,3,4-тиадиазинов и азидо-тетразольной таутомеризацией. На основании совокупности физико-химических методов анализа было установлено, что все полученные соединения существуют именно в тетразольной форме как в твердом виде, так и в растворах. Предложенный подход носит общий характер и позволяет конструировать широкий ряд производных малоизученной 7#-тетразоло[5,1-¿][1,3,4]тиадиазиновой системы в мягких условиях с хорошими выходами.

3.5.26 Синтез (тиазолил)фуроксанов и их дальнейшая постмодификация

В качестве другого направления гетероциклизации бромацетилфуроксанов была изучена их реакционная способность в синтезе (тиазолил)фуроксанов. За основу предполагаемого подхода к такого рода гетероциклическим структурам была исследована конденсация бромацетилфуроксанов 119 с тиосемикарбазидом. Известно [244,245], что аналогичная реакция фенацилбромидов протекает с образованием всех трех возможных региоизомеров: 2-амино-1,3,4-тиадиазинов (преобладающий региоизомер), 2-гидразинилтиазолов и 3-амино-2-тиазолиминов. Поэтому исследования в ряду фуроксанов были начаты с оптимизации условий реакции на примере соединения 119а. Во всех случаях в реакцию вводились эквимольные количества исходных реагентов. Варьировались растворители, различные добавки, температура и время реакции (табл. 27). Проведение конденсации в этаноле привело к региоселективному образованию гидробромида гидразинилтиазола 124а с выходом 63% (табл. 27, строка 1). Добавление в реакционную массу NaHCO3 позволило получить свободный гидразинилтиазол, однако с меньшим выходом (строка 2), в то время как в присутствии DBU происходило осмоление реакционной массы (строка 3). Проведение реакции в полярных апротонных растворителях привело к существенному увеличению выхода соединения 124а (строки 4-7), причем добавление

157

кислотных катализаторов несколько снижало выход (строка 4). Поскольку наибольший выход (тиазолил)фуроксана 124а был получен при осуществлении конденсации в ацетонитриле, то для последующих реакций использовали его в качестве растворителя.

Таблица 27. Оптимизация условий получения (тиазолил)фуроксана 124а.

1ЧНМН2НВг

\\

Ул®

119а

Вг

Б

х

Н21Ч 1ЧН1\1Н2

н,м

/ГЛ®

124а

№ Растворитель Добавка Т, °С Время, ч Выход 124а,а %

1 БЮН - 20 4 63

2 БЮН МаНСОэ 3^20 2 40б

3 МеСМ ББи 0 0.2 в

4 МеСМ НВг 0 12 73

5 МеСМ - 20 4 95

6 ДМФА - 20 1 90

7 ДМСО - 20 2 92

Примечания к таблице: а Указаны выходы выделенных продуктов. б Указан выход свободного (тиазолил)фуроксана. в Происходило разложение исходных соединений.

В найденных условиях в реакцию циклоконденсации с тиосемикарбазидом были введены другие производные бромацетилфуроксанов 119а,Ь,к,1. (1#-Пиррол-1-ил)фуроксан 119к был получен по реакции Клаусона-Кааса соединения 119а с 2,5-диметокситетрагидрофураном. Во всех случаях были получены целевые гидразинилтиазолы 124 с высокими выходами. Интересно отметить, что в случае 4-(бромацетил)-3-фенилфуроксана 1191 конденсация с тиосемикарбазидом в найденных оптимальных условиях приводила к первичному продукту нуклеофильного замещения 125. Дальнейшая циклизация аддукта 125 в целевой тиазол 124d была успешно осуществлена при нагревании в АсОН при 80 оС (схема 73).

в

х

Н2М гчнмн2 МеСЫ,20 °С

еО'М

РЬ

®11 V

1ЧННВг

1чнмн2 _

N

125 (89%)

АсОН, 80 °С МНМН2НВг

// V э

119а,Ь,к,I

Вг Э

Л я

н2м мн1чн2

МеСМ,20 °С м' ^ /О'

О

МеО

О

ОМе

АсОН,80 °С (77%)

119а Р = 4-1ЧН2 119Ь З-Ме -119к Р = 4-(1Н-ругго1-1-у1) 1191 1* = 3-Р11

124а-с1 (84-95%)

Гидразинилтиазолы 124а^ оказались более стабильными веществами при хранении в твердом виде по сравнению с описанными в предыдущем разделе гидразинил-1,3,4-тиадиазинами 121а,Ь. Однако при приготовлении растворов этих соединений в ДМСО-ёб для регистрации спектров ЯМР они претерпевали очень быстрое разложение. С точки зрения возможной практической применимости производных (тиазолил)фуроксанов как фармакологически ориентированных систем необходимо провести дополнительную постмодификацию этих соединений. Для этой цели были исследованы возможные конденсации гидразинилтиазолов с различными электрофильными реагентами. В частности, было обнаружено, что гидразиновая группа в соединениях 124а^ легко вступает в конденсацию с альдегидами при комнатной температуре. Поэтому нами был реализован однореакторный вариант проведения обеих реакций, начиная с исходных бромацетилфуроксанов 119а,Ь,к,1. В результате была синтезирована обширная серия гидразонов 126а-т, включающих (тиазолил)фуроксановый каркас и фрагмент ароматического или коричного альдегида (схема 74).

Функционально замещенные тиазолы могут использоваться в конструировании гетероциклической системы тиазоло[2,3-с][1,2,4]триазола. В частности, на примере взаимодействия гидразинилтиазола 124Ь с ортоформиатом в присутствии СБзСООН было получено бициклическое производное 127а. Окислительная циклизация гидразона 126И под действием РЫ(ОЛс)2 также успешно протекает в мягких условиях с удовлетворительным выходом тиазоло[2,3-с][1,2,4]триазола 127Ь (схема 75).

Вг

// \\ о

119а, Ь, к, I

Б

I

Н2М шмнг

МеС1Ч, 20 °С

мД.

1ЧНМН2НВг

// \\

^сно

К I,

124а-с1

N. 126а-1

м^2

о0

126в (64%)

Ме Н

0-М

РИ

12611 (81%)

О

N Н

о-м® ^ о©

126к (61%)

РЬ

чпв

Н

о-м© оме мЬе

126Г (83%) 0Ме

Ме

Н О-М

С1

1261 (58%)

О

N

N

Н

о©

ОМе ОЕ1

1261 (70%)

126д (82%)

Ме

Н

п /Г ^

о-м

РИ

126] (85%)

О

У-оМе

0° ОМе

126т (58%)

ОМе

Схема 75

Ме.

МН1\1Н2НВг

О5*'

Меч

о о

124Ь

12611

НС(ОМе)3 _

ср3соон,20°с е ®м ы

127а (29%)

Ме Н

О-М

Ме /-^М

у /

СН2С12, 20 °С е N Р|1

О ^О

127Ь (51%)

С целью формирования пиразольного цикла при тиазолилфуроксановом каркасе была

исследована циклоконденсация гидразинилтиазолов 124 с 1,3-дикетонами. Взаимодействие

субстрата 124Ь с ацетилацетоном в АсОН при 20 оС привело к целевому пиразолу 128а,

однако с очень низким выходом (11%). По-видимому, это связано с более слабо

выраженными электрофильными свойствами 1,3-дикетонов по сравнению с ароматическими

альдегидами. Поиск оптимальных условий показал, что добавление неорганических кислот

в качестве катализаторов приводит к существенному увеличению выхода соединения 128а,

очевидно, за счет протонирования исходного ацетилацетона и увеличения электрофильности

карбонильной группы (табл. 28, строки 2-4). Увеличение температуры реакции способствует

уменьшению времени реакции и требует меньшего количества катализатора для полной

160

конверсии исходного гидразина 124Ь (строки 6-9). При замене АсОН на ЕЮН в качестве растворителя пиразол 128а также образовывался, но с меньшими выходами (строки 10-13). Поэтому в качестве оптимальных были выбраны условия проведения реакции в АсОН при 80 оС в присутствии 35 мольн.% №БО4.

Таблица 28. Оптимизация условий синтеза (пиразолил)тиазола 128а.

1ЧНМН2НВг

пи е Ме М{?

124Ь 128а

№ Растворитель Катализатор (мольн.%) Т, °С Время, ч Выход 128а,а %

1 АсОН - 20 72 11

2 АсОН НС1 (25) 20 72 70

3 АсОН НС1 (100) 20 24 71

4 АсОН НС1 (200) 20 24 71

5 АсОН - 80 10 35

6 АсОН НС1 (25) 80 2 43

7 АсОН НС1 (25) 80 4 64

8 АсОН НС1 (25) 80 10 83

9 АсОН Н28О4 (35) 80 6 93

10 ЕЮН - 20 72 -б

11 ЕЮН - 80 10 7

12 ЕЮН НС1 (25) 80 6 71

13 ЕЮН Н28О4 (35) 80 10 87

Примечания к таблице: а Указаны выходы выделенных продуктов. б Реакция не протекала.

В найденных условиях в циклоконденсацию были введены другие гидразинилтиазолы 124 и 1,3-дикетоны. Во всех случаях были получены целевые (пиразолил)тиазолы 128а^ с высокими выходами. Взаимодействие соединения 124Ь с гексафторацетилацетоном привело не только к образованию смеси пиразола 128с, но и его предшественника -гидроксипроизводного 128И. Увеличение времени реакции с 6 часов до 11 позволило довести процесс до конца и выделить пиразол 128с в качестве единственного продукта. В то же время, были найдены условия хемоселективного синтеза гидроксипиразола 128И при проведении циклоконденсации в ЕЮН (схема 76).

АсОН, Н2304 (35 то1.%), 80 °С, 11 И

1ЧН1ЧН,НВг

(86%)

•Д.

О о

■ЛА* /

АсОН, Н2304 (35 то1.%), /)—<& 7 N К

124а,Ь,с)

80 °С, 6 И I*2 = Ме, Р11, СР3

128а-д

о ©Т ио^з

128И

IV = 4-МН2 (124а), | З-Ме (124Ь), 3-Р11 (124(1)

ЕЮН, 0.35 ед. Н2304, 80 °С, 5 И (65%)

е

Ме

Ме

128а (93%)

©7 п ©

Т^Л-Л ?

N

Р,С

-Э

128Ь (82%)

Э Ме

^ Н-Л«

0~м ^з N 128с (86%)

Ж2 РЬ мА Ж

СР, °~М© '^—{5 М'-^РИ

128с1 (70%)

0 Р|1 М{Г

л И у. I

128е (67%)

©

РИ

о

РИ

128Г (82%)

n ^ср3

128д (94%)

128д

Взаимодействие гидразинилтиазолов 124Ь,d с циклическими 1,3-дикетонами (димедоном и индандионом) протекало исключительно с образованием продуктов моноконденсации - гидразонов 129a-d, причем аддукты с димедоном 129а,Ь находились в нацело енолизованной форме (схема 77). Очевидно, что образование пиразольного цикла в данном случае невозможно ввиду значительных стерических препятствий, вызванных циклическим строением исходных 1,3-дикетонов. Тем не менее, важно отметить, что для синтеза гидразонов такого типа необходимо применение более жестких условий и катализа кислотами Брёнстеда по сравнению с синтезом гидразонов 126, что объясняется различной электрофильностью карбонильных групп в ароматических альдегидах и Р-дикетонах.

Схема 77

он

Меч Ме

м н

Л\ I N Х -в

129а К = Ме (75%) 129Ь Р = Р|1 (74%)

МНМН,НВг

_Ме АсОН, Н2304 (35 то!.*) © // \\ ® 80 °С, 6 11 ®0' V

124Ь,с1

АсОН, Н2304 (35 то1.%),

80 °С, 6 И М

129с К = Ме (75%) 129(1 = Р|1 (70%)

Таким образом, был разработан региоселективный метод синтеза (тиазолил)фуроксанов, содержащих гидразиновый фрагмент при тиазольном цикле, на основе циклоконденсации бромацетилфуроксанов с тиосемикарбазидом. Посредством

трансформации гидразиновой группы предложена серия подходов к структурной диверсификации (тиазолил)фуроксанового каркаса, что привело к получению обширной серии фармакологически ориентированных гетероциклических систем, включающих дополнительные фармакофорные фрагменты гидразона, пиразола и тиазоло[2,3-с][1,2,4]триазола.

3.5.3 Каскадные реакции фуроксанилальдоксимов в синтезе гетарилфуроксанов

В разделе 3.4.5 настоящей работы было описано получение хлороксимов фуроксанового ряда и их применение в синтезе серии 3-нитробифуроксанов. С другой стороны, известно, что хлороксимы легко элиминируют HCl под действием органических и неорганических оснований, генерируя нитрилоксиды [246]. Учитывая высокую реакционную способность нитрилоксидов в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения, данный подход служит удобным методом конструирования различных гетероциклов с эндоциклической N-O связью - изоксазолов, изоксазолинов, 1,2,4-оксадиазолов [247-249].

С целью разработки метода синтеза неизвестных ранее (изоксазолил)- и (изоксазолинил)фуроксанов была изучена возможность генерации

фуроксанкарбонитрилоксидов с их последующим [3+2]-циклоприсоединением к различным диполярофилам. Для оптимизации условий реакции в качестве модельного субстрата был выбран хлороксим 102а. Варьировались различные основания для генерации нитрилоксида 130а, количество эквивалентов диэтилацетилендикарбоксилата (DEAD) как диполярофила, характер реакционной среды, температура и время реакции (табл. 29). Во всех случаях использовались эквимольные количества основания по отношению к исходному хлороксиму 102а. Было обнаружено, что под действием органических оснований, а также в присутствии K2CO3 в MeCN происходило разложение исходного фуроксана 102а (табл. 29, строки 1, 2, 5). Применение AcONa и CsF было неэффективно и приводило к целевому (изоксазолил)фуроксану 131а лишь в следовых количествах (строки 9, 16-20). В остальных случаях изоксазол 131а был получен с невысокими выходами в смеси с продуктом димеризации нитрилоксида 130а - терфуроксаном 132а. Применение K2CO3 в Et2O в присутствии избытка диполярофила при 20 оС протекало наиболее селективно и приводило к наибольшим выходам соединения 131а (до 40%, строки 10-12), однако терфуроксан 132а был также выделен в небольших количествах. С другой стороны, образование продукта димеризации 132а было преобладающим при использовании K2CO3/Et2O-H2O, K2CO3/[bmim]BF4, Rb2CO3/Et2O, CS2CO3M2O и Cs2CO3/[bmim]BF4 (строки 6, 14, 15, 22, 23). Проведение реакции в отсутствие оснований при рН 4 по аналогии с недавно

опубликованной работой [250] также привело к смеси соединений 131а и 132а с низкими выходами (строка 25).

Таблица 29. Оптимизация условий синтеза (изоксазолил)фуроксана 131а на основе трансформаций хлороксима 102а.

HON

M6W^CI Base

„ ®/ГЛ -

WN

102а

Me

©L