Синтез и исследование свойств производных перзамещенной изофталевой кислоты тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Комар, Наталья Андреевна

• Комар, Наталья Андреевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Комар, Наталья Андреевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. Литературный обзор

1.1 Способы получения гидроксинитрозосоединений

1.1.1 Введение нитрозогруппы в ароматическое кольцо

1.1.2 Получение оксимов

1.1.3 Гидролиз нитрозоанилинов

1.1.4. Окислительные методы

1.1.5 Метод циклоконденсации изонитрозо-Р-дикетонов с кетонами

1.2. Химические свойства производных перзамещенной нитрозоизофталевой кислоты

1.2.1 Гидрирование перзамещенных нитрозосоединений

1.2.2 Алкилирование производных нитрозоизофталевой кислоты

1.2.3 Димеризация нитрозосоединений

ГЛАВА II. Синтез новых ариламидов перзамещенной аминоизофталевой кислоты

2.1 Получение калиевых солей ариламидов 2-гидрокси-5-нитрозо-4,6-диметилизофталевой кислоты

2.2 Выделение и доказательство строения свободных ариламидов нитрозоизофталевой кислоты

2.3 Восстановление перзамещенных ариламидов нитрозоизофталевой кислоты с целью получения новых аминопроизводных

2.4 Хлорацетилирование и диэтиламинирование производных

аминоизофталевой кислоты с ариламидными заместителями в кольце

ГЛАВА Ш. Синтез модифицированных соединений ряда сложных эфиров

перзамещенной аминоизофталевой кислоты

3.1. Ацетилирование сложных эфиров перзамещенной аминоизофталевой кислоты

3.2. Хлорацетилирование производных аминоизофталевой кислоты со сложноэфирными заместителями

3.3. Диалкиламинирование хлорацетилпроизводных аминоизофталевой

кислоты

ГЛАВА IV. Исследование аминопроизводных перзамещенной изофталевой кислоты на биологическую активность

4.1. Исследование in vivo на лабораторных крысах

4.2. Исследование in vitro на культурах бактерий

ГЛАВА V. Экспериментальная часть

5.1. Получение исходных веществ

5.1.1. Удаление влаги из используемых растворителей

5.1.2. Получение изонитрозоацетилацетона

5.1.3. Получение эфиров ацетондикарбоновой кислоты

5.1.4 Получение производных нитрозоизофталевой кислоты со

сложноэфирными заместителями

5.1.4 Получение ариламидов ацетондикарбоновой кислоты

5.2. Реакции циклизации изонитрозоацетилацетона с диариламидами ацетондикарбоновой кислоты

5.3. Получение новых аминопроизводных изофталевой кислоты с ариламидными заместителями

5.4. Хлорацетилирование и диэтиламинирование производных аминоизофталевой кислоты с ариламидными заместителями в

кольце

5.5 Ацетилирование сложных эфиров перзамещенной аминоизофталевой кислоты

5.6. Хлорацетилирование перзамещенных аминопроизводных со сложноэфирными заместителями в кольце

5.7. Диалкиламинирование хлорацетилпроизводных сложных эфиров аминоизофталевой кислоты

5.8. Исследование аминопроизводных перзамещенной изофталевой кислоты

с ариламидными группами на биологическую активность

5.8.1 Исследования in vivo на лабораторных крысах

5.8.2 Исследования in vitro на культурах бактерий

5.9. Условия записи УФ, ИК, ЯМР и масс-спектров

ВЫВОДЫ

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и исследование свойств производных перзамещенной изофталевой кислоты»

ВВЕДЕНИЕ

Известно, что ароматические нитрозосоединения представляют большой практический интерес во всем мире. Исходя из таких соединений, получают соответствующие амины, а на их основе - важные лекарственные препараты, например, парацетамол, тайленол, панадол, применяемые как жаропонижающие, противовоспалительные средства и анальгетики [1-5]. Особое внимание обращают на себя полностью замещенные производные нитрозоизофталевой кислоты, содержащие алкоксикарбонильные заместители в орто-положениях по отношению к гидроксилыюй группе, так как они могут служить полупродуктами при получении веществ, обладающих биологической активностью. Так, например, диэтил 5-[(М,М-диэтилглицил)амино]-2-гидрокси-4,6-диметилизофталат проявляет

выраженные противоаритмические свойства [6]. Получать важные лекарственные средства исходя из нитрозосоединений является целесообразным, так как они легко превращаются в нитро- и аминосоединения, химическое строение которых полностью определяется строением промежуточных нитрозосоединений. Существует несколько методов получения нитрозосоединений, но наибольший интерес вызывает метод циклоконденсации изонитрозо-Р-дикетонов с кетонами. Примечательно, что данный способ не требует жестких условий и безопасен, а самое главное, что при его использовании возможно получать полностью замещенные нитрозосоединения с теми заместителями в кольце, которые содержатся в молекулах исходных кетонов и Р-дикетонов, а также эфиров [7]. В результате были получены перзамещенные нитрозосоединения с алкильными и сложноэфирными заместителями в бензольном ядре. При переходе к аминопроизводньтм биологическая активность таких соединений существенно возрастает, поскольку длина алкильных цепочек влияет на растворимость соединений и на способность проникать через липидные

мембраны клеток. Нитрозосоединения с другими заместителями в кольце получены не были, а данный метод синтеза открывает такие возможности.

Поэтому в настоящей работе получены новые производные нитрозоизофталевой кислоты с ариламидными заместителями в кольце методом циклоконденсации. Впервые обнаружено, что в ДМСО эти нитрозосоединения существуют в оксимной форме. На основе полученных нитрозосоединений синтезированы аминопроизводные, обладающие бактерицидным и бактериостатическим действием, на что получено положительное решение о выдаче патента. Установлено, что эти соединения оказывают антиаритмическое и гипотензивное действие на животных. Проведена реакция хлорацетилирования аминосоединений, в результате которой получены новые хлорацетильные производные.

В рамках представленной работы проведена модификация аминогруппы в эфирах перзамещенной изофталевой кислоты, впервые получены их ацетильные и хлорацетильные производные. Осуществлена реакция диалкиламинирования перзамещенных эфиров хлорацетилизофталевой кислоты.

Этим и некоторым другим вопросам, связанным с получением, доказательством строения и изучением свойств производных перзамещенной изофталевой кислоты, посвящена данная работа, которая имеет как теоретическое значение, так и на практике может решить некоторые задачи в фармацевтической промышленности и органической химии в целом.

Глава I Литературный обзор

1.1 Способы получения гидроксинитрозосоединений

Существует несколько способов получения нитрозофенолов, но большинство из них объединяет то, что при их использовании получают нитрозосоединения простого строения; в то же время перзамещенные нитрозопроизводные представляют больший интерес для некоторых направлений фармацевтической промышленности. Но так как эти соединения получить гораздо сложнее, необходима альтернатива традиционным методам синтеза.

Относительно недавно был разработан способ получения нитрозофенолов путем циклоконденсации изонитрозоацетилацетона с диалкиловыми эфирами ацетондикарбоновой кислоты, который позволил существенно расширить список получаемых нитрозосоединений с различными заместителями в бензольном кольце.

1.1.1 Введение нитрозогруппы в ароматическое кольцо

Получить нитрозофенолы можно непосредственно при взаимодействии азотистой кислоты с фенолами. Для этого их растворяют в щелочном растворе, после того как будет добавлен нитрит натрия, загружают разбавленную минеральную кислоту, для образования азотистой кислоты, реакционную смесь охлаждают [8-10] (Схема 1).

он

он

N01402, НХ

ЫаХ

+ н2о

(1)

я

N0

Механизм реакции и кинетика нитрозирования подробно описаны в работах [11-17].

Хотя этот метод синтеза известен уже давно, часто появляются его модификации [18-19], так, например, используют нитрит аммония вместо нитрита натрия [20-21], также предлагается использовать новые нитрозирующие агенты [22-23], например, этилсульфат нитрозония. Фенолы с алкильными заместителями нитрозируют нитритом натрия в спиртовом растворе, так как они плохо растворяются в щелочной среде [24-25]. Иногда при нитрозировании фенолов используют алкилнитрит в спиртовом растворе щелочи [26]. Используя данные нитрозирующие агенты можно получить нитрозофенолы как в нейтральной, так и в щелочной средах, а также в органическом растворителе.

При использовании прямого нитрозирования почти всегда получают «яра-нитрозофенолы. Получить оршо-нитрозофенолы сумел Кронхейм, он нитрозировал фенолы, у которых уже занято «а/>а-положение, азотистой кислотой в присутствии солей меди [27-30]. Вскоре было предложено использовать дополнительный растворитель - этиленгликоль [31-32], благодаря которому возможно использовать фенолы с трет-алкильными группами.

Существует реакция нитрозодеметаллирования, при которой происходит замещение на нитрозогруппу металлсодержащей части. Нитрозодеметаллирование осуществляют для соединений, которые нельзя нитрозировать обычными способами, такие как бензол, метилбензол, диметилбензол [33]. Хорошо подвергаются нитрозированию элементоорганические соединения, имеющие в ароматическом кольце фосфор, титан, сурьму, ртуть, свинец, олово. [34-35]

1.1.2 Получение оксимов

Данный способ заключается в действии гидроксиламина на пара-бензохиноны (Схема 2).

Так, при взаимодействии идра-бензохинона с гидроксиламином в кислой среде, можно получить ио/?я-бензохинонмонооксим [36]. Из-за того что хиноны не устойчивы в щелочах [37], данную реакцию осуществляют солянокислым гидроксиламином в воде или в растворе спирта. Для того чтобы образующийся при оксимировании НС1 не разлагал оксим и не присоединялся к хинону, нейтрализуют часть кислоты, добавляя ацетат натрия, и контролируют рН раствора [38-39].

Так как гидроксиламин может восстанавливать хиноны как в нейтральной, так и кислой и щелочной средах, это приводит к тому, что данный способ получения нитрозосоединений не всегда подходит. Так, хинон восстанавливается гидроксиламином в нейтральной среде до пара-дигигидроксибензола, а при взаимодействии 3,5-дихлор-1,4-бензохинона с щелочным гидроксиламином получается соответствующий пара-дигигидроксибензол даже легче, чем при использовании хлорида олова [40]. Вторым ограничением данного способа является чувствительность к пространственным затруднениям [41-42], например, карбонильная группа в галоген- и алкилзамещенных хинонах не дает оксимов, если в орто-положениях к ней находятся два любых заместителя [43]. Поэтому, при получении нитрозосоединений оксимирование хинонов используют редко.

1.1.3 Гидролиз иитрозоанилинов

Также можно получать нитрозофенолы гидролитическим отщеплением диалкиламииогруппы от /2-нитрозо-М,М-диалкиланилинов. Для осуществления данной реакции л-нитрозо-]Ч,К-диалкиланилины нагревают с водными растворами щелочей [44], или с растворами бисульфита натрия [45] (Схема 3):

Так как 1^,М-диалкиланилины, необходимые при проведении данного метода синтеза, получить так же сложно, как соответствующие замещенные фенолы, которые можно нитрозировать обычным способом, данная реакция значительного распространения при синтезе пара- нитрозофенолов не нашла, ее используют обычно для получения диалкиламинов [46-47].

1.1.4 Окислительные методы

Есть способ окислительного нитрозирования аренов, предложенный Баудишем [48]. Необходимость этого метода обусловлена тем, что нет простого способа получения орлго-нитрозофенолов [49].

При взаимодействии солянокислого гидроксиламина и пероксида водорода с бензолом и его производными в присутствии солей меди, вводятся в орто-положение друг к другу нитрозогруппа и гидроксигруппа Так можно осуществить ввод гидрокси- и нитрозогруппы в бензол, метилбензол, этилбензол, бензойную кислоту, хлорбензол. Механизм реакции Баудиша, подробно описан в работах [50-53].

Но реакция Баудиша не нашла большого применения, так как выходы орто-нитрозофенолов получаются низкими. Данный способ применяется преимущественно для синтеза нитрозофенолов в виде растворов в неполярных растворителях, которые используются для аналитического определения ионов различных металлов [54].

Таким образом, легче всего получают лара-нитрозофенолы с простыми группами в кольце. Получение лара-нитрозофенолов, содержащих сложноэфирные или алкильные группы, более трудоемко при использовании методов, описанных выше. Это обусловлено низкой доступностью соответствующих замещенных фенолов, являющимися обязательными исходными соединениями при нитрозировании обычными способами.

Способов получения ор/ло-нитрозофенолов существует еще меньше, чем для «ора-нитрозофенолов. По методам Баудиша получают малое число оршо-нитрозофенолов в растворе или в виде комплексов с медью, получение чистых нитрозосоединений трудоемко. Также для получения орто-нитрозофенолов как и для /гяра-изомеров, необходимы исходные ароматические соединения с заместителями в кольце.

1.1.5 Метод циклоконденсации изонитрозо-Р-дикетонов с кетонами

На кафедре органической химии СибГТУ был разработан способ получения нитрозофенолов путем циклоконденсации изонитрозо-р-дикарбонильных соединений с кетонами, который существенно расширяет список получаемых нитрозосоединений.

Авторам удалось успешно осуществить циклоконденсацию изонитрозоацетилацетона с ацетоном в спиртовом растворе зтилата натрия [55]. В результате были получены два изомерных нитрозофенола: орто-изомер

(3,5-диметил-2-нитрозофенол) и «ара-изомер (3,5-диметил-4-нитрозофенол) (схема 4):

о о

Л

Н,С УГ сн3 ион

он

н,с'

,N0

сн.

щс сна

(4)

Таким же образом были получены яара-нитрозофенолы, содержащие такие заместители, как СбН5, И-СН3ОС5Н4, С1С6Н4, а-тиенил, Л-СН3С6Н4

При получении нитрозофенолов с диарильными заместителями в кольце авторы методики вводили в реакцию циклизации производные изонитрозодибензоилметана [56] (Схема 5):

О О

он

О

n0

н3с сн3

Реакцию проводили в трет, бутиловом спирте в присутствии трет, бутилата калия [56]. Увеличение основности среды, видимо, способствовало увеличению концентрации карбанионов кетона и увеличению скорости реакции циклоконденсации.

Были выделены пара-нитрозофенолы следующего строения [57]:

он

А

n0

~~ С6Н5, С6Н5; п-С6Н4С1, п-СбН4С1; С6Н5, п-СДО!; С6Н6, ш-С6Н4Вг;

Было установлено, что направление циклизации во многом определяется природой иона щелочного металла, входящего в алкоголят, и растворителем, в котором происходит циклизация [58].

При проведении реакции циклизации в среде диметилсульфоксида с порошковой натриевой щелочью [56] изменяется направление реакции и получается ряд алкилированных /ю/?а-нитрозофенолов вместо орто-изомеров, образующихся в среде этилата натрия (Схема 6):

К-1, Н; СН3, Н; С2Н5, Н; С5НП, Н; С6Н5, Н; С6Н5, СН3

Бьшо установлено на примере взаимодействия диэтилового эфира ацетондикарбоновой кислоты с кетонами [59], что для протекания реакции в данном случае достаточно применить спиртовый раствор щелочи вместо этилата натрия. Продуктами реакции являлись пара-изомеры нитрозофенолов [59] (схема 7).

он

(6)

N0

о он о

о т О

с2н50

НЯС

к

жж

с2н5

(7)

Я=СН3, П-С6Н4С1, п-С6Н4СН3, С6Н5

Изучая данную реакцию циклоароматизации, авторам удалось также получить в среде спиртового раствора щелочи ряд нитрозофенолов с алкоксикарбонильными заместителями в кольце, исходными веществами являлись эфиры ацетондикарбоновой кислоты [60] (Схема 8): ООО

о он о

н,с

1)КОН, С,Н5ОН 2) НС1

(В)

кон

N0

Л-СНз, С2Н5, С3Н7, С^, С5Н, 1,1-С4Н9,|

Для того чтобы прийти к таким соединениям, необходимо было получить диалкиловые эфиры ацетондикарбоновой кислоты, их синтезировали по известной методике [24] (Схема 9):

О

ОН

Н^Оф 803 СО, н2о

ОН

+ 2ЯОН

НС1

2Н20

и О

о

(9)

ои

Я-СНз, С2Н5, С3Н7, С4Н9, С5НП, 1-С4Н9, ьС5Ни

Таким образом, видно, что реакции циклизации проводили только с диалкиловыми эфирами ацетондикарбоновой кислоты, не была изучена реакция с другими ее производными.

1.2 Химические свойства производных перзамещенной нитрозоизофталевой кислоты

1.2.1 Гидрирование перзамещенных нитрозосоединений

Реакцию восстановления авторы работы [60] осуществили по

следующей схеме (Схема 10)

Я-СНз, С2Н5, С3Н7, С4Н9, С5НП, 1-С4Нд, 1-С5Н

Гидрирование алкиловых эфиров полностью замещенной нитрозоизофталевой кислоты осуществляли водородом на катализаторе Рс1/С в среде этилацетата.

Известно, что яара-аминофенолы и их производные являются основой распространенных фармацевтических препаратов (парацетамол, тайленол, панадол и др.), применяемых в медицине как жаропонижающие средства и анальгетики [61-65]. Из «дра-аминофенолов, которые содержат алкоксикарбонильные группы в орто-положениях к гидроксилу, синтезированы перспективные для медицины соединения. Так, диэтил 5-[(ТЧ,К-диэтилглицил)амино]-2-гидрокси-4,6-диметилизофталат проявляет ярко выраженные противоаритмические свойства. Впервые данное соединение было получено в Германии в 1988 году [6] по следующей схеме (Схема 11):

о о

сгн5оос^ с^ соосгн, 21ч1а с2н5сюс^ ^с^ у=оос2н5 2 сн3сос1

-ЫаС1

с с н2 н2

I

с с н н

Ыа N3

С2Н5ООС С СООС2Н5

2 СН3СОС1 сн сн

о

II

с2н5-о-с

-ЫаС1

о=с с=о

I I

СН3 СН3

-НОН

н3сг

о II 21,7%

о

II

с-о-с2н5

сн3

он о

СН3>ГО2 1еП-С4Н9ОК

с-о-с2н5 с2н3-о-с Н,

ОС2Н5

с2н5о-

С-0-С2Н5

С1СН2СОС1

С2Н5>МС2Н5

сн3 н,с

С2Н5ОН 3

СН2С1

сн2

ОС2Н5

(11)

По приведенной схеме это вещество получали в Китае [66].

Как видно, ключевым соединением в данной схеме синтеза является аминофенол IV, из которого далее по стандартным методикам получают хлорацетильное производное V а затем аминированием - конечный продукт VI. Недостатками данного метода является то, что пятистадийный синтез аминофенола IV протекает с суммарным низким выходом - около 14 %. При этом четвертая стадия, превращение производного пирана II в нитрофенол III, проводится в трет-бутилате калия с нитрометаном, это трудоемко и взрывоопасно, так как трет-бутшат калия получают из металлического калия и третичного бутилового спирта, обычно в атмосфере азота или аргона. В результате образуется - диэтил 2-гидрокси-4,6-диметил-5-нитроизофталат (Ш), из которого при гидрировании получают диэтил 5-амино-2-гидрокси-4,6-диметилизофталат (IV), причем на стадию гидрирования расходуется значительное количество водорода и затрачивается длительное время - 3 суток.

Поэтому авторы работы [7] использовали реакцию циклоароматизации для улучшения немецкого способа (схема 12):

CaHjOOC^ yCOOC2Hs

С с н2 j н2

+

о о

„,=/V\H,

H2, Pd / С; ЕЮАс

noh

VII

78%

(12)

В предлагаемом способе авторы исходили из диэтилового эфира ацетоидикарбоновой кислоты (I), как и в известной схеме 11. Однако на первой стадии вместо ацетилирования I, что приводило к образованию пиранового цикла (II), авторы воспользовались реакцией циклизации соединения I с изонитрозоацетилацетоном. При этом сразу образовался перзамещенный «яра-нитрозофенол - диэтил 2-гидрокси-4,6-диметил-5-нитрозоизофталат (VII), путем гидрирования которого получают диэтиловый эфир IV. Предложенный способ позволил сократить число стадий от вещества I до IV и повысить выход в 4,5 раза. При этом процесс стал более безопасным и проводится при комнатной температуре. Кроме того, стадия восстановления требует вдвое меньшего количества водорода и значительно меньшего времени гидрирования, так как нитрозогруппа легче восстанавливается, чем нитрогруппа.

1.2.2.Алкилирование производных нитрозоизофталевой кислоты

Алкиловые эфиры перзамещенной нитрозоизофталевой кислоты авторы [67-68] алкилировали при атмосферном давлении и интенсивном перемешивании. Для этого калиевую соль гексазамещенного пара-нитрозофеонола суспендируют в среде абсолютного диэтилового эфира, добавляя йодистый алкил в 100 - 200 кратном мольном избытке относительно калиевой соли ляра-нитрозофенола. Затем кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение суток. Продукт переходит в эфирный раствор, цвет реакционной смеси изменяется от зеленого до желтого. Осадок образовавшейся соли иодида калия отфильтровывают, фильтрат упаривают и затирают с гексаном до образования кристаллов (Схема 13).

R, R! = Me, Me; Me, Et; Et, Me; Et, Et; Pr, Me; Pr, Et; Bu, Me; Bu, Et; i-Bu, Me; i-Bu, Et; i-Am, Me; i-Am, Et.

Авторами было установлено, что, несмотря на большую локализацию заряда на атоме кислорода гидроксигруппы, реакция алкилирования перзамещенных нитрозофенолов протекает по атому кислорода нитрозогруппы с образованием энергетически более выгодных алкиловых эфиров гексазамещенных хиноноксимов.

1.2.3. Димсризация нитрозосоединений

Известно, что многие нитрозосоединения в растворе имеют голубую или зеленую окраску, это можно объяснить тем, что в растворе они находятся в мономерной форме. Но в твердом состоянии нитрозосоединения часто димеризуются, находясь в виде бесцветных или светло-желтых кристаллов. Димеры нитрозосоединений чаще всего имеют структуру N,N'-диоксидов азосоединений [69]. Например, нитрозобензол в твердом состоянии находится в виде М,М'-диоксида азобензола. Это надежно подтверждено с помощью физических и химических методов анализа [70-76], а также согласуется с данными рентгеноструктурного исследования [77-79].

Благодаря криоскопическому методу исследования было установлено, что у некоторых нитрозосоединенй понижается температура замерзания, это как раз объясняется распадом димера на мономер [80]. Но не стоит забывать, что благодаря сопряжению у ароматических нитрозосоединений наблюдается стабилизация мономерной формы [81]. Сопряжение между электронодорными заместителями и нитрозогруппой приводит к еще большей устойчивости мономерной формы [82-84]. Если же в орто-положениях относительно нитрозогруппы в нитрозобензолах находятся

большие по размеру заместители, то происходит стабилизация димерной формы [85-88].

Нитрозофенолы с алкоксикарбонильными заместителями находятся только в нитрозоформе [89], при растворении таких соединений в водной щелочи происходит постепенное изменение цвета с оранжевого до ярко-зеленого. Данные УФ и ЯМ? !Н спектроскопии подтвердили, что для таких нитрозофенолов характерен переход от димерной формы к мономерной. В ЯМР 'Н спектрах, были зафиксированы сигналы метальной группы димера и мономера, измеряя соотношение интенсивности сигналов метильной группы в мономере и димере, была построена кинетическая кривая увеличения концентрации мономера от времени. Процесс перехода димера в мономер происходит на 95% в течении 45 минут [90].

Было установлено, что происходит димеризация в гексазамещенных пара-нитрозофенолах и по данным рентгеноструктурного анализа. С помощью порошковой рентгеновской дифракции было проведено исследование димеризации перзамещенных нитрозофенолов со сложноэфирными заместителями в кольце. Процесс происходит обратимым образом: в щелочной среде наблюдается мономеризация, а в кислой -димеризация [91].

Подводя итог литературного обзора, можно констатировать, что из всех рассмотренных способов получения нитрозосоединений, циклоконденсация дает наибольшие возможности для синтеза нитрозофенолов с разнообразными заместителями в кольце. В то эюе время в реакции циклоконденсации в качестве активированного кетона использовали лишь эфиры ацетондикарбоновой кислоты. В результате из всех возможных производных перзамещенной нитрозоизофталевой кислоты синтезированы только ее сложные эфиры. Возмоэюности протекания цикло ароматизации с другими активными синтонами, например, с ариламидами ацетондикарбоновой кислоты, остались не изученными, хотя

такая реакция могла бы привести к новым, перспективным соединениям — 1 ариламидам перзамещенной нитрозоизофталевой кислоты,

Кроме того, следует отметить, что к настоящему времени были синтезированы только нитрозо- и аминопроизводные эфиров перзамещенной изофталевой кислоты. При этом, как видно из обзора, не было осуществлено модифицирование аминогруппы, которое могло значительно повлиять на биологическую активность изучаемых соединений.

Поэтому продолжение исследований в данной области представляется актуальным как в теоретическом плане, так и в области практического применения.

Исходя из вышеизложенного, целью диссертационной работы является исследование реакции образования новых производных перзамещенной изофталевой кислоты, изучение их свойств, установление строения и выявление биологической активности. Задачи исследования:

• Синтез ариламидов ацетондикарбоновой кислоты и циклизация с изонитрозоацетилацетоном. Выделение новых производных нитрозоизофталевой кислоты и доказательство их строения.

• Восстановление ариламидов нитрозоизофталевой кислоты с целью получения новых производных аминоизофталевой кислоты и доказательство их строения.

• Модификация ариламидов полностью замещенной аминоизофталевой кислоты реакцией хлорацетилирования и диалкиламинирования.

• Модификация эфиров перзамещенной аминоизофталевой кислоты по аминогруппе путем ее ацетилирования, хлорацетилирования и диалкиламинирования.

• Выявление биологической активности производных аминоизофталевой кислоты in vitro на бактериях и in vivo на животных.

Глава II Синтез новых ариламидов перзамещенной аминоизофталевой кислоты

2.1 Получение калиевых солей ариламидов 2-гидрокси-5-нитрозо-4,6-диметилизофталевой кислоты

Известно, что полностью замещенные сложные эфиры (метиловый, этиловый, пропиловый, бутиловый) нитрозоизофталевой кислоты, могут служить полупродуктами при получении веществ, обладающих биологической активностью. Исходя из этого, мы решили изучить возможность получения производных перзамещенной нитрозоизофталевой кислоты сходного строения, однако содержащих ариламидные группы вместо сложноэфирных, что открывает возможности для синтеза новых биологически активных веществ.

Первым этапом в решении поставленной задачи стало получение исходных ариламидов ацетондикарбоновой кислоты. Синтезировали их по известной методике, открытой еще в 1903 году [92]; по этому способу нагревали диэтиловый эфир ацетондикарбоновой кислоты (АДКК) в запаянной ампуле с соответствующими лара-замещенными анилинами в течение 24 часов (Схема 14).

ООО

МН2Я

Я=С6Н5, С6Н4С1-п, С6Н4Вг-/1, С6Н4СН3-н

Учитывая, что в литературе были описаны только температуры плавления ариламидов АДКК, для более надежной идентификации мы записали их ЯМР 'Н спектры, которые подтвердили строение этих соединений.

Мы разработали методику, по которой циклизацию ариламидов ацетондикарбоновой кислоты, растворенных в ДМСО, проводили с изонитрозоацетилацетоном в абсолютном этиловом спирте, содержащем калиевую щелочь. Реакция прошла успешно, в результате были впервые получены ранее неизвестные производные нитрозоизофталевой кислоты с ариламидными заместителями в 2,6-положениях по отношению к гидроксилу, которые мы выделяли в виде калиевых солей (Схема 15) [93-96].

ООО

а - г

Я=С6Н5 (1а), С6Н4С1-л (16), С6Н4Вг-и (1в), СбН4СН3-л (1г)

Все соединения имели зеленый цвет. Время реакции изменялось в зависимости от заместителя от 6 ч до 48 ч. Выходы калиевых солей перзамещенной нитрозоизофталевой кислоты с ариламидными группами изменялись в пределах 67-90%. Для доказательства строения всех полученных соединений использовали ЯМР ]Н, ЯМР 13С, ИК и электронную спектроскопию и масс-спектрометрию. На рисунках 1 и 2 представлены ЯМР 'Н и ЯМР 13С спектры калий 2,6-бис(фенилкарбамоил)-3,5-диметил-4-нитрозоф енолята.

В ЯМР 'Н спектре присутствуют сигналы шести протонов метальных групп с хим.сдвигом 2.75 м.д. в виде синглета, сигналы протонов ароматических колец с хим.сдвигом 7.02-7.81 м.д., сигналы двух протонов аминогрупп выходят в слабом поле с хим.сдвигом 11.16 м.д. в виде уширенного синглета.

1л_|Д|_

г-г-г-у -- I ■ ■ I ' ' I.....I ■ ' ■ ■ Г' ---1-- "'I..... • • | • '-1--Г'-- 1 | ' 1 | ' ' ■ • I ' I "

11.5 II0 10.5 \0.0 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 «Л 5.5 5 0 4.5 4.0 3.5 3.0 13 рр»

н ® т а

Рисунок 1 - ЯМР 'Н спектр калий 2,6-бис(фенилкарбамоил)-3,5-диметил-4-нитрозофенолята.

В ЯМР 13С спектре присутствуют сигналы характерные для атомов углерода калий 2,6-бис(фенилкарбамоил)-3,5-диметил-4-нитрозофенолята.

3 3 I:

1«* 17* I«» 1М I* ГМ Ш Н9 М М «в Я 4« * П » ррт

Рисунок 2 - ЯМР 13С спектр калий 2,6-бис(фенилкарбамоил)-3,5-диметил-4-нитрозофенолята.

В УФ спектрах синтезированных соединений присутствовали полосы поглощения в области длин волн 603-613 нм, характерные для п-л;* перехода нитрозогруппы.

Спектральные данные соединений I а-г представлены в таблице 1. Таблица 1 - Калиевые соли нитрозосоеднений с ариламидными

заместителями

Веществ о Выход ЯМР спектр, 5, м.д. ЯМРС13 спектр, 5, м.д. Масс-спектр УФ спектр ^макс.» НМ (8)

1а 88% 2.75 (2СН3) 7.01 (2Наром.) 7.30 (4Наром.) 7.81 (4Наром.) 11.14 (2NH) 17.2, 119.4, 122.4, 125.0, 128.5, 131.6, 140.5, 160.3, 167.5, 177.0 93, 66, 39,32 603(73)39 3 (16960)

16 70% 2.75 (2СН3) 7.32 (4Наром.) 7.84 (4Наром.) 11.48 (2-NH) 17.0, 120.7, 120.8, 126.5, 128.4, 131.8, 139.4, 160.2, 167.5, 176.8 127, 92 65, 44, 32 612 (72), 392 (18390)

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Комар, Наталья Андреевна

выводы

1 Впервые ариламиды ацетондикарбоновой кислоты применены в качестве синтонов для циклоароматизации, что позволило расширить препаративные возможности реакции и синтезировать ряд ранее неизвестных производных нитрозоизофталевой кислоты.

2 Установлено, что полученные ариламиды перзамещенной нитрозоизофталевой кислоты в растворе ДМСО находятся исключительно в оксимной форме, без димер-мономерного равновесия. Это явление обнаружено и для эфиров нитрозоизофталевой кислоты.

3. Изучение процесса восстановления полученных нитрозопроизводных позволило его усовершенствовать и впервые синтезировать новые аминопроизводные ариламидов перзамещенной изофталевой кислоты.

4. Проведена модификация аминопроизводных ариламидов и эфиров изофталевой кислоты по аминогруппе, что позволило впервые синтезировать новые хлорацетамино- и диэтиламиноацетаминопроизводные.

5. Установлено, что синтезированные аминопроизводные ариламидов перзамещенной изофталевой кислоты обладают полезной биологической активностью: бактерицидными и бактериостатическими свойствами, оказывают антиаритмическое и гипотензивное действие на животных.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Комар, Наталья Андреевна, 2014 год

Библиографический список

1 Данилов, Е.А. Введение в химию и технологию химико-фармацевтических препаратов [Текст] / Е.А. Данилов, М.К. Исляйкин; под ред. Г.П. Шапошникова. - Иваново: 2002. - 284 с.

2 Guan, Y. Study of synthesis of paracetamolum [Text] / Y. Guan, N. Chen, F. Li, Z. Liao, Yang // Guangdong Gongue Daxue Xuebao. - 1997. - V.14, №2. - P.39-42.

3 Мелентьева, Г.А. Фармацевтическая химия [Текст] / Г.А. Мелентьева. -2-е изд. -М.: Медицина, 1976. - Т.1. - 826с.

4 Jacquet, J. Biological effects of nitroso derivatives [Text] / J. Jacquet,, C.H. Huynh, P. Boutibonnes // C.R. Acad. Sci, D. - 1974. - V.278(16). - P.2053-2054.

5 Sargent, M.V. Reaction of some 1,4-bensoquinone monooximes with methanolic hydrogen chloride [Text] / M.V. Sargent // J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1.-1982.-№4.-P. 1095-1098

6 Eiden, F. 5-Aminoacetamido-4,6-dimethyl-2-hydroxy-isophtalic acid diethyl ester: synthesis investigation of antiarrhythmic properties [Text] / H. P. Leister, D. Mayer // Arzneimittel-Forschung. - 1983. - № 33. - S. 101-105.

7 Пат. 2410371 Российская Федерация, МПК С 07С 229/64. Гексазамещенные /ш/>я-аминофенолы со сложноэфирными группами в 2,6 положениях по отношению к гидроксилу / Товбис М.С., Слащинин Д.Г., Роот Е.В., Соколенко В.А., Задов В.Е.; заявитель и патентообладатель ГОУ ВПО Сибирский государственный технологический университет. - №2009118074/04; заявл. 12.05.2009; опубл. 27.01.2011, Бюл. №3. 6с.

8 Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии [Текст] / Вейганд-Хильгетаг. - М.: Химия, - 1968. - 944 с.

9 Orndorff, W.R. Dinitrosoresorcinol [Text] / W.R. Orndorff, M.L. Nichols // J. Amer. Chem. Soc.- 1923.-V.45.-P.1536-1539.

10 Freund, H.E. Explosion bei der Herstellung von Trinitrosophloroglucin [Text] / H.E. Freund // Angew. Chem. - 1961. - Bd.73. - S.433.

11 Challis, B.C. Chemistry of nitrosocompounds. Ш. Nitrosation of substituted benzenes in concentrated acids [Text] / B.C. Challis, R.J. Higgins, A.J. Lawson //J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. - 1972. - №12. -P.1831-1836.

12Ibne-Rasa, K.M. The mechanism of nitrosodecarboxylation of 3,5-dibrome-4-hidroxybenzoic acid and nitrosodeprotonation of 2,6-dibromophenol [Text] / K.M. Ibne-Rasa, // J. Amer. Chem. Soc.- 1962. - V.84. - P.4962-4969.

13 Gonzalez-Mancebo, S. Nitrosation of phenolic compounds: inhibition and enhancement [Text] / S. Gonzalez-Mancebo, M.P. Garcia-Santos, J. Hernández-Benito, E. Calle, J. Casado // J. Agr. and Food Chem. - 1999. -V.47, №6. - P.2235-2240.

14Bayliss, N.S. The spectrophotometry of sodium nitrite solutions in aqueous sulfuric acid and perdone acid and the equilibrium between nitrosonium ion and nitrous acid [Text] /N.S. Bayliss, R. Dingle, D.W. Watts, R.J. Wilkie // Austral J. Chem. - 1963. - V.16, №6. - P.933-942.

15 Turney, T.A. Nitrous acid and nitrosation [Text] / T.A. Turney, G.A. Wright // Chem. Rev. - 1959. - V.59, №3. - P.497-513.

16Wiechert, K. Nitrozation and condensation of aromatic compounds with sodium nitrite in anhydrous hydrogen fluoride [Text] / K. Wiechert, K. Schwabe // Z. Chem. - 1975. - Bd. 15, №2. -S.49-50.

17Бородкин, Г.И. it - Комплексы производных ацеиафтилена с нитрозоний-катионом. Кинетическая шкала относительной устойчивости катионных а- и я - комплексов. [Текст] / Г.И. Бородкин, И.Р. Еланов, М.М. Шакиров, В.Г Шубин // Журн. орг. хим. - 1991. -Т.27, вып.5. - С.889-900.

18 Пат. R0108558 Румыния. Preparation of 4-nitrosophenol by back nitrosation method [Text] / M. Chiga, L. S. Harles, F. Angheluta; Chem. Abstr. -1994. - V. 132. - P. 222338.

19 Пат. Румыния R0108864. Process for the preparation of 4-nitrosophenol / N. Badicioiu; Chem. Abstr. - 1994. -V. 132. P. 236871.

20 Пат. 2350867 ФРГ, С 07 С. Nitrosation and diazotization with ammonium nitrite solutions / W. J. Wassen.; Chem. Abstr. -1974. -Vol. 81. P. 13250.

21 Li, J. Synthesis of p-nitrosophenol [Text] / J. Li // Guangzhou Huagong. -1996.-V. 24. №2.-P. 34-36.

22 Зык, H. В. Нитрозирование ароматических соединений этилсульфатом нитрозония [Текст] / Н. В. Зык // Изв. РАН. Сер. хим. -1999. - Т. 3. №. 2. -С. 510-513.

23 Ворожцов, H.H. Основы синтеза промежуточных продуктов и красителей [Текст] / H.H. Ворожцов. - М: ГОСНИТИ, 1955. - 839с.

24 Синтезы органических препаратов. Сб. 1. - М: Госиздатинлит, 1949. -604 с.

25 Пат. 2077635. С 07 С Франция, Nitrosophenols / H. Pascal, J. Vaganay, J. Dubar // Chem.Abstr. 1972. Vol. 77. P. 61559.

26 Henrich, F. Ueber die Constitution des Mononitrosoresorcins [Text] / F. Henrich // Chem. Ber. - 1902. - Bd. 35. - S. 4191-4195.

27 Cronheim, G. O-Nitrosophenols. I. The typical properties of o-nitrosophenol and its inner complex metal salts [Text] / G. Cronheim // J. Org. Chem. -1947.-Vol. 12. №1.-P. 1-6.

28 Cronheim, G. O-Nitrosophenols. П. New substituted o-nitrosophenols and characteristic properties of there inner complexes metal salts [Text] / G. Cronheim // J. Org. Chem. - 1947. - Vol. 12. № 1. - P. 7-19.

29 Cronheim, G. O-Nitrosophenols. III. Some additional characteristics of substituted o-nitrosophenols [Text] / G. Cronheim // J. Org. Chem. - 1947. Vol. 12. №6. - P. 20-29.

30 Трубникова, В.И. Влияние солей меди на реакцию нитрозирования фенола [Текст] / В.И. Трубникова, И.Я. Лубяницкий, В.А. Преображенский, A.A. Милорадов, A.M. Гольдман, М.С. Фурман // Журн. орган, хим. - 1977. - Т. 13, вып.7. - С.1435-1439.

31 Тарнопольский, Ю. И. Синтез устойчивых алкил-о-нитрозофенолов [Текст] / Ю. И. Тарнопольский, Я. И. Шпинель, JL И. Денисович // Журн. орган, хим. - 1976. - Т. 12. Вып. 5. -С. 1124-1125.

32 Тарнопольский Ю. И. Экстракция меди алкил-орто-нитрозофенолами [Текст] / Ю. И. Тарнопольский, Я. И. Шпинель, В. Ф. Борбат // Журн. неорган, хим. - 1977. - Т. 22. Вып. 4. - С. 1031-1033.

33 Ароматические нитрозосоединения / Е. Ю. Беляев, Б. В. Гидаспов С-Пб.: Теза, 1996.-208 с.

34 Беляев, Е. Ю. Строение и свойства нитрозосоединений. Синтез солей о-нитрозофенолов и нитрозоариламинов [Текст] / Е. Ю. Беляев, JI. М. Горностаев, С. В. Петрова // Журн. орган, хим. - 1975. - Т. 11. Вып. 9. -С. 1931-1934.

35 Grdenic, D., Nitrosocompounds by reaction of organomercurials with nitrosylchloride [Text] / D. Grdenic, V. Vrdoljak, B. Korpar-Colig // Croat. Chem. Acta. - 1996. - Vol. 69. № 4. - P. 1361-1366.

36 Goldschmidt H. Ueber die Nitrosophenole [Text] / H. Goldschmidt // Chem. Ber. - 1884. - Bd. 17. - S. 213-217.

37 Woskressensky, A. Ueber die Zusammensetzung der Chinasaure [Text] / A. Woskressensky // Lieb. Ann. - 1838. - Bd. 27. - S. 257-269.

38Vaughan, W. R. The effect of alkyl groups on 4-nitro- and 4- nitroso-phenols [Text] / W. R. Vaughan, G. K. Finch // J. Org. Chem. - 1956. - Vol. 21. № 11.-P. 1201-1210.

39 Kehrmann, F. Ueber das Dioxim des Thymochinons [Text] / F. Kehrmann, J. Messinger// Chem. Ber. - 1890. - Bd. 23. - S. 3557-3564.

40 Hantzsch, A. Constitution der Chlor- und Bromanilsäure [Text] / A. Hantzsch, К. Zur. Schniter// Chem. Ber. - 1887. - Bd. 20. - S. 2279-2282.

41 Губен-Вейль. Методы органической химии [Текст] / Губен-Вейль. - Т.2. М.: Химия, 1967.-1032с.

42 Kehrmann, F. Ueber die Isomeric der beiden Benzoyläther und Methyläther des Clorchinon-meta-oxims [Text] / F. Kehrmann, // Chem. Ber. - 1894. Bd. 27.-S. 217-219.

43 Goldschmidt, H. Ueber die Nitrosophenole [Text] / H. Goldschmidt, H. Schmid // Chem. Ber. - 1884. - Bd. 17. - S. 2060-2065.

44 Baeyer, A. Ueber die Einwirkung der salpetrigen Säure auf Dimethylanilin und über Nitrosophenol [Text] / A. Baeyer, H. Caro // Chem. Ber. - 1874. -Bd. 7. - S. 963-968.

45 Boon, W. R. Respiratory stimulants. Part 1. Fully-substituted ureas derived from сш-alkylenediamines [Text] / W. R. Boon // J. Chem. Soc. - 1947. - P. 307-318.

46 A.c. №1114673 СССР, С 07 С 81/05, С 07 D 295/02. Способ совместного получения морфолина и п-нитрозофенола [Текст] / М.Ю. Могилевский, О.В. Чекина, О.Д. Киселева, С.А. Мороз (СССР). - опубл. Б.И. - 1984. -№35.

47 Губен, И. Методы органической химии [Текст] / И. Губен. - Т.4, вып. 1, кн. 1. — М.; Госхимиздат, 1949. - С. 770с.

48 Baudisch, О. Simple formation of о-nitrosophenol from benzene and hydroxylamine by air oxidation. Preparation of о-nitrosophenol and nitrosocresol from benzene or toluene by hydrogen peroxide oxidation [Text] / O. Baudisch //Naturwissenschaften. -1939. - Vol. 27. № 2. - P. 768769.

49 Baudisch, O. Über o-Nitroso-Phenol [Text] / O. Baudisch, N. Karzeff // Chem. Ber. - 1912. -Bd.45.-S. 1164-1171.

50Maruyama, K. Studies on the Baudisch reaction. I. The synthesis of o-nitrosophenols [Text] / K. Maruyama, ,1. Tanimoto, R. Goto // J. Org. Chem. - 1967. - V.32. -P.2516-2521.

51 Tanimoto, I. Baudisch reaction. Copper (II) - hydroxylamine complex [Text] / I. Tanimoto // Bull. Chem. Soc. Japan. - 1970. - V.43, №1 - P. 139142.

52 Tanimoto, I. Baudisch reaction. Ш. Possible intermediate in the reaction [Text] / I. Tanimoto // Bull. Chem. Soc. Japan. - 1970. - V.43, №4. -P.1182-1185.

53 Maruyama, K. Studies on the Baudisch reaction. IV. The reaction mechanism [Text] / K. Maruyama, I. Tanimoto // Bull. Chem. Soc. Japan. -1971.-V.44.-P.3120-3123.

54 Бусев, А. И. Синтез новых органических реагентов для неорганического анализа [Текст] / А. И. Бусев. - М.: МГУ, 1972. - 245 с.

55 Беляев, Е. Ю. Исследование реакции образования нитрозофенолов путем ароматизации изонитрозо-Р-дикарбонильных соединений с кетонами под действием алкоголятов металлов [Текст] / Е. Ю. Беляев, JT. М. Горностаев, А. П. Еськин, Г. А. Субоч, А. В. Ельцов, М. С. Товбис // Журн. орган, хим. - 1977. - Т. 13. Вып. 11. - С. 2307-2311.

56 Беляев, Е. Ю., Изучение реакции циклизации изонитрозо-Р-дикарбонильных соединений с кетонами под действием алкоголятов щелочных металлов [Текст] / Е. Ю. Беляев, А. В. Ельцов, Б. Б. Кочетков, Н. Ф. Орловская, М. С. Товбис // Журн. орган, хим. - 1982. -Т. 18. Вып. 7. - С. 1489-1495.

57 Способ получения диарилзамещенных п-нитрозофенолов : а. с. СССР : №897768, МКИ С 07 С 81/05. / Е. Ю. Беляев // Бюл. изобретений. 1982. №2.

58 Орловская, Н. Ф. Влияние катиона металла, координированного с катализирующим основанием на скорости направления циклизации изонитрозо-р-дикетонов с кетонами [Текст] / Н. Ф. Орловская, Т. И. Никуличева, Е. Ю. Беляев, М. С. Товбис // Тез. докл. краевой конференции «Химия внешнесферных комплексных соединений». -Красноярск. - 1983. - С. 189.

59 Субоч, Г. А. Синтез нитрозофенолов конденсацией изонитрозо-р-дикетонов с кетонами [Текст] / Г. А. Субоч, Н. Ф. Орловская, И. В.

Семин, А. В. Голоунин, М.С. Товбис // Изв. вузов. Химия и хим. технол. - 2005. - Т. 48. № 8. - С. 117-118.

60 Слащинин, Д.Г. Каталитическое гидрирование перзамещенных п-нитрозофенолов [Текст] / Д.Г. Слащинин, М.С. Товбис, Е.В. Роот, В.Е. Задов, В.А. Соколенко // Журн. орг. хим. - 2010. - Т. 46. Вып. 4. - С. 527-529.

61 A.C. №536167 СССР, МКИ С 07 С 91/44. Способ получения п-аминофенолов [Текст] / И.А. Абрамов, В.А. Градов, С.С. Кузнецова, A.C. Волкова, А.Я. Клубов, В.П. Гостихин, К.Н. Белоногов / - опубл. Б.И.- 1976. -№13.

62 Англ.пат.2202219 С 07 С. p-Aminophenol and p-aminophenetole from p-nitrosophenol [Text] / A. Girantet, M. Gominet / Chem. Abstr. - 1972. -V.77.-P. 126226

63 Пат. США 3.683.034, С 07 С, 260/620. Substituted hydroquinones [Text] / W. Doering, W. Farrissey, F. Frulla / Chem. Abstr. 1972. - V.77. -P.114031.

64 Пат. США 3.676.503, С 07 С, 260/621Н. Catalytically preparing hydroquinones [Text] / W. Doering, W. Farrissey, F. Frulla / Chem. Abstr. 1972-V. 77 - P.101155.

65 Lalor, F.J. Intramolecular oxime-acyl attack: routes to 1,2,4-triazine 4-oxides and 1,2,3-triazoles [Text] / F.J. Lalor, F.L. Scott // J. Chem. Soc. -1969. - P.1034-1043.

66 www.chembuyersguide.com/partners/chemlin2-l 15.html

67 Слащинин, Д. Г. Реакция алкилирования перзамещенных пара-нитрозофенолов [Текст] / Д. Г. Слащинин, Ю. А. Алемасов, Д. И. Илюшкин, В. А. Соколенко, М. С. Товбис, С. Д. Кирик // Журнал Сибирского федерального университета. Химия. - 2011. - Т.4. № 3. - С. 233-247.

68 Slaschinin, D.G. Persubstituted p-benquinone monoxime alkyl ethers and their molecular structure / D.G. Slaschinin, Y.A. Alemasov, D.I. Eushkin,

W.A. Sokolenko, M.S. Tovbis, S.D. Kirik // J. of Molecular Structure. -2012. -V. 1015. - P. 173-180.

69 Gowenlock, B. G. Geometrical isomerism of dimeric nitrosomethane [Text] / B. G. Gowenlock, J. Trotman // J. Chem. Soc. - 1955. - № 12. - P. 41904196.

70 Gowenlock, B. G. Dinitroso and polynitroso compounds [Text] / B. G. Gowenlock, G.B. Richter-Addo // J. Chem. Soc. - 2005. - № 34. - P. 797809.

71 Фойер, Г. Химия нитро- и нитрозогрупп [Текст] / Г. Фойер. - М.: Мир, 1972. -536 с.

72 Orrell, K.G. Study of the Monomer-Dimer Equilibrium of Nitrosobenzene Using Multinuclear One- and Two-Dimensional NMR Techniques [Text] / K.G. Orrell, V.Sik, D. Stephenson // J. Magnetic Resonance in Chemistry. -1987. -№25. - P. 1007-1011.

73 Lumsden, M.D. Solid-State 15N NMR Studies of the Nitroso Group in the Nitrosobenzene Dimer and /?-Nitroso-N,N-dimethylaniline [Text] / M.D. Lumsden, G. Wu, R.E. Wasylishen, R.D. Curtis // J. Am. Chem. - 1993. - № 115. - P. 2825-2832.

74 Gowenlock, B. G. 13C NMR spectroscopic studies of C-nitroso compounds. The orientation of the nitroso group in substituted nitrosobenzenes [Text] / B. G. Gowenlock, M. Cameron, A.S.F. Boyld // Can. J. Chem. - 1994. - № 72.-P. 514-518.

75 Fletcher, D. A. Structural investigations of C-nitrosobenzenes. Part 1. Solution state 'H NMR studies [Text] / D. A. Fletcher, B. G. Gowenlock, K.G. Orrell // J. Chem. Soc. Perkin Trans 2. - 1997. - P. 2201-2205.

76 Fletcher, D. A. 4-Iodonitrosobenzene. Structural and spectroscopic studies of the monomeric solid and of previously unreported dimmers [Text] / D. A. Fletcher, B. G. Gowenlock, K.G. Orrell // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. -1995.-P. 191-197.

77 Dietrich, H. The crystal structure of the trans-dimer of nitrosobutane [Text] / H. Dietrich, D. C. Hodgkin//J. Chem. Soc. - 1961. - P. 3686-3690.

78 Gowenlock B. G. Structure of the trans-Dimer of 2,6-Di-isopropylnitrosobenzene [Text] / B. G. Gowenlock, K.J. McCullough // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. - 1989. - P. 551-553.

79 Gowenlock, B. G. Structure of the trans-Dimer of 2-Methyl-2-nitrosopropane [Text] / B. G. Gowenlock, K.J. McCullough, R.B. Manson // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. - 1988. - P. 701-703.

80 Bamberger, E. Oxydation aliphatischer Basen vom tipus

\ c_NHj [Text] / E. Bamberger, R. Seligman // Chem. Ber. - 1903. -Bd. 36. - S. 685-700.

81 Swartz, J. R. Nature of aliphatic c-nitrosocompounds. I. Study of the rate of dissociation of the aliphatic c-nitroso dimer in various solvents [Text] / J. R. Swartz // J. Amer. Chem. Soc. - 1957. - Vol. 79. № 16. - P. 4353-4355. 82Nakamoto, K. Spectroscopic study of the monomer and the dimer in nitrosobenzene derivatives [Text] / K. Nakamoto, R. E. Rundle // J. Amer. Chem. Soc. - 1956. Vol.78. № 6. - P. 1113-1118. 83 Holmes, R. R. Studies on nitroso compounds. II. Dimerisation of 4-substituted 2, 6-dichloronitrosobenzenes. An equilibrium controlled by the resonance effect of param substituents [Text] / R. R. Holmes // J. Org. Chem. - 1965. - Vol. 30. № 9. - P. 3837-3840. 84Mijs, W. J. Synthesis and properties of aromatic nitroso compounds [Text] / W. J. Mijs // Ree. trav. chim. - 1958. - Vol. 77. № 3. - P. 746-752.

85 Holmes, R. R. Reduction potential and effect of ortho substituents on dimerisation of aromatic nitroso compounds [Text] / R. R. Holmes // J. Org. Chem. - 1964. - Vol. 29. № 9. - P. 3076-3078.

86 Smith, P. A. S. Open chain nitrogen compounds [Text] / P. A. S. Smith. -New-York: W.A. Benjamin, 1965. -Vol. 2. -531 p.

87 Lüttke, W. Spectroscopic investigations of nitroso compounds. 11. Vibrational frequency and bonding character of the NO bond as arquments in the determination at the stucture of the nitroso dimmers [Text] / W. Lüttke // Z. Electrochem. - 1957. - Bd. 61. № 3. - S. 976-986.

88 Gowenlock, B. G. Nitrosoanisoles. Sensitive indicators of dimerisation criteria for C-nitrosoarenes [Text] / B. G. Gowenlock, M.J. Maidment, K.G. Orrell // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. - 2001. - P. 1904-1911.

89 Товбис, M. С. Кислотно-основные свойства пространственно-затрудненных л-нитрозофенолов [Текст] / М. С. Товбис, Е. Ю. Беляев, Г. И. Письменная, А. В. Догадина, А. В. Ельцов // Журн. орг. хим. -1979. -Т. 15. - Вып. 2. - С. 356-360.

90 Семин, И.В. Димеризация пространственно-затрудненных пара-нитрозофенолов [Текст] / И.В. Семин, В.А. Соколенко, М.С. Товбис // Журн. орг. хим. - 2007. - Т.43. - вып. 4. - С.545-548.

91 Алемасов, Ю.А. Димеризация в гексазамещенных пара-нитрозофенолах по данным рентгеноструктурного анализа [Текст] / Ю.А Алемасов, Д.Г. Слащинин, М.С. Товбис, С.Д. Кирик // Журнал Сибирского федерального университета. Химия. - 2010 - Т.З. - С.45-57.

92 Besthorm, Е. Ueber die Einwirkung von Acetondicarbonsäureester auf Anilin [Text] / E. Besthorm, E. Garden // Berichte. - 1903 - № 33 - С 34393447.

93 Федорова, H.A. Синтез солей новых ариламидов 2-гидрокси-5-нитрозо-4,6-диметилизофталевой кислоты [Текст] / H.A. Федорова, Д.Г. Слащинин, A.B. Любяшкин, И.В. Петерсон, М.С. Товбис / Журн. орг. Хим. - 2013. - Т. 49. Вып.8. - С. 1250-1251.

94 Федорова, H.A. Синтез новых производных амидов изофталевой кислоты [Текст] / H.A. Федорова, Е. В. Медянина, A.B. Любяшкин, М.С. Товбис, Д.Г. Слащинин // Материалы V Региональной научно-практической конференции «Химическая наука и образование Красноярья».-Красноярск. -2011 - С. 87-90.

95 Федорова, H.А. Получение перзамещенных амидов 5-нитрозоизофталевой кислоты [Текст] / Н.А. Федорова, А.В. Любяшкин, М.С. Товбис, Д.Г. Слащинин // Materialy VII miçdzynarodowej naukowi-praktycznej konferencji «Perspektywiczne opracowania s^ naukg i technikami - 2011» Chemia i chemiczne technologie. Polska. - 2011. -Vol.49.-P. 29-31.

96 Федорова, Н.А. Синтез новых ариламидов 2-гидрокси-5-нитрозо-4,6-диметилизофталевой кислоты [Текст] / Н.А. Федорова, М.С. Товбис Д.Г. Слащинин // Всероссийская научно-практическая конференция «Лесной и химический комплексы - проблемы и решения». Красноярск. - 2012. - Т. 2. - С. 129 - 130.

97 Комар, Н.А. Получение и свойства новых ариламидов 2-гидрокси- 5-нитрозо-4,6-диметилизофталевой кислоты [Текст] / Н.А. Комар, Д.Г. Слащинин, И.В. Петерсон, М.С. Товбис // Журнал Сибирского федерального университета. Химия. -2014.-Т. 7.-Вып. 1.-С. 36-41.

98 Комар, Н.А. Идентификация новых ариламидов 2-гидрокси-5-нитрозо-4,6-диметилизофталевой кислоты [Текст] / Н.А. Комар, М.С. Товбис, Д.Г. Слащинин // Materialy IX miçdzynarodowej naukowi-praktycznej konferencji «Naukowa przestrzen Europy - 2013» Chemia i chemiczne technologie. Wydawca: Sp. z o.o. «Nauka i studia». - 2013. - Vol. 30. - P. 65-67.

99 Федорова, Н.А. Идентификация ариламидов 2-гидрокси-5-нитрозо-4,6-диметилизофталевой кислоты с помощью метода масс-спектрометрии [Текст] / Н.А. Федорова, М.С. Товбис Д.Г. Слащинин О.В. Тепляшина // Всероссийская научно-практическая конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Молодые ученые в решении актуальных проблем науки» Красноярск. - 2013. - Т. 2. - С. 147-149.

100 Тарасевич, Б.Н. ИК спектры основных классов органических соединений [Текст] / Б.Н. Тарасевич // Справочные материалы, МГУ имени М.В. Ломоносова. - 2012. - С. 25.

101 Слащинин, Д. Г. Сип- и апти- изомерия на примере перзамещенного /га/>а-нитрозофенола [Текст] / Д. Г. Слащинин, Д. В. Антишин, М. А. Дёмин, М. С. Товбис // Всероссийская научно-практическая конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Молодые ученые в решении актуальных проблем науки». Красноярск. -2010. -Т.2. - С. 157-159.

102 Комар, Н.А. Получение аминопроизводных перзамещенных ариламидов изофталевой кислоты и продуктов их хлорацетилирования [Текст] / И.В. Петерсон, Г.А. Субоч, М.С. Товбис // Журн. орг. хим. -2014. - Т. 50. Вып. 8. - С. 1218-1219.

103 Комар, Н.А. Получение аминопроизводных перзамещенных ариламидов изофталевой кислоты и изучение их биологической активности [Текст] / Н.А. Комар, М.С. Товбис, Д.Г. Слащинин, О.В. Тепляшина // Всероссийская научно-практическая конференция Лесной и химический комплексы — проблемы и решения. Красноярск. - 2013. Т.2. - С. 65 - 69.

104 Машковский, М. Д. Лекарственные вещества. Пособие по фармакологии для врачей [Текст] / М. Д. Машковский. - М.: Медицина, 1985.-620 с.

105 Aronson J. К. Meyler's Side Effects of Analgesics and Antiinflammatory Drugs [Text] / J. K. Aronson. - Elsevier.: 2010. - P. 165-223.

106 Слащинин Д.Г. Ацилирование по нитрозогруппе в перзамещенных пара-нитрозофенолах / Д.Г. Слащинин, Д.Ю. Лешок, Е.В. Роот, В.А. Соколенко, М.С. Товбис, С.Д. Кирик // Журнал Сибирского федерального университета. Химия. - 2012.-Т. 4.-Вып. 5.-С. 417-429.

107 Fedorova. N.A. Structural study of the acylation products of persubstituted para-nitrosophenols [Text] / N.A. Fedorova, D.Y. Leshok, D.G. Slaschinin, M.S. Tovbis, S.D. Kirik // J. of Molecular Structure. -2014.-V. 1063.-P. 341-350.

108 Комар, H.A. Ацетилирование перзамещенных аминофеноловгсо сложноэфирными заместителями [Текст] / H.A. Комар, М.С. Товбис, О.В. Тепляшииа // Всероссийская научно-практическая конференция «Молодые ученые в решении актуальных проблем науки». Красноярск . -2014. - Т. 2. - С. 96-99.

109 Гордон, А., Спутник химика [Текст] / А. Гордон, Р. Форд. - М.: Мир, 1976.-541 с.

110 Вейганд, К. Методы эксперимента в органической химии [Текст] / К. Вейганд. - Т. 2. М.: Издат. ин. лит., 1952. - 736 с.

111 Комар, H.A., Новая схема синтеза диэтил-5-[(М,К -диэтилглицил)амино] - 2 - гидрокси -4,6- диметилизофталата [Текст] / H.A. Комар, Д.Г. Слащинин, Г.А. Субоч М.С. Товбис // Химико-фармацевтический журнал. Методы синтеза и технология производства лекарственных средств. -2014. - Т.48. № 8. - С. 33-35.