Синтез и исследование производных 1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазиндиона-5,6 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Кудаярова, Рушания Равильевна

• Кудаярова, Рушания Равильевна
• кандидат химических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат химических наук Кудаярова, Рушания Равильевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ПРОИЗВОДНЫХ НЕСИММЕТРИЧНЫХ ТРИАЗИНОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Синтез производных 1,2,4-триазина из семикарбазидов.

1.2. Синтез производных 1,2,4-триазина из тиосемикарбазидов.

1.3. Синтез производных 1,2,4-триазина на основе аминогуанидинов.

1.4. Получение 1,2,4-триазинов из гидразина и его производных.

1.5. Производные 1,2,4-триазина как биологически активные вещества.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и исследование производных 1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазиндиона-5,6»

Актуальность темы. Несимметричные триазины - перспективный класс гетероциклических соединений, обладающий разнообразным спектром биологического действия. Большой интерес у исследователей вызывает наличие у производных 1,2,4-триазина фармакологической и пестицидной активностей. Среди них выявлены фунгициды, инсектициды, акарициды, гербициды, регуляторы роста и развития растений, лекарственные и ветеринарные препараты, а также предложено их применение в качестве стабилизаторов-антиоксидантов для широкого класса полимеров. Однако известные возможности синтеза 1,2,4-триазинов ограничены доступностью исходного сырья, многостадийностью процесса и трудоёмкостью методов получения, вследствие чего несимметричные триазины до настоящего времени не находят широкого применения.

В литературе описаны производные 1,2,4-триазина, содержащие кислород в положениях 3; 5; 3 и 5; 3 и 6. Что касается 5,6-диоксозамещённых несимметричных триазинов, то они изучены недостаточно. Поэтому актуальными и перспективными представляются исследования по разработке методов синтеза на основе доступного нефтехимического сырья и изучению физико-химических и биологических свойств 1,2,4-триазиндионов-5,6.

Работа выполнена в соответствии с научно-технической программой Министерства образования РФ «Научные исследования высшей школы в области химии и химических продуктов» (приказ Минобразования РФ от 08.02.2000 г., №391).

Цель работы. Целью исследований является синтез соединений ряда 1,2,4-триазиндиона-5,6, изучение их физико-химических свойств и биологической активности.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

- анализ и обобщение литературных данных о методах получения, физико-химических и биологических свойствах 1,2,4-триазинов;

- разработка методов получения соединений ряда 1,2,4-триазиндиона-5,6 на основе доступного диэтилового эфира щавелевой кислоты (диэтилоксалата);

- изучение некоторых химических превращений полученных соединений ряда 1,2,4-триазиндиона-5,6; исследование биологической активности синтезированных 1,2,4-триазиндионов-5,6.

Научная новизна. Впервые разработаны одностадийные методы синтеза 1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазиндионов-5,6 реакцией диэтилоксалата с семикарбазидом, тиосемикарбазидом и аминогуанидином.

Впервые разработаны методы получения 4-амино- и 4-фенил-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазиндионов-5,6 на основе диэтилоксалата, гидразин-гидрата, анилина и муравьиной кислоты.

Химическими превращениями 1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазиндионов-5,6 получены их производные, ранее не описанные в литературе. На основе 3-гидрокси-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазиндиона-5,6 Ц) получены

3-гидразино- (6), 3-анилино- (7), 3-этокси- (8), З-гидрокси-4-ацетил- (12), З-гидрокси-4-метил-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазиндионы-5,6 (14), триазиноксиуксусная кислота (9) и другие соединения, а на основе 3-меркапто-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазиндиона-5,6 (2) получены 3-алкилтиопроизводные (15,16), 3-натрийсульфидо-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазиндион-5,6 (17), триазинтиоуксусная кислота (18). дисульфид (19) и триазинсульфокислота (20).

Конденсацией 3-амино-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазиндиона-5,6 (3) с бензоилхлоридом и уксусным ангидридом получены N-замещённые аминотриазиндионы-5,6 (21,22), с бензальдегидом и фурфуролом - бензилиден-и фурфурилидентриазиндионы-5,6 (23,24), а также получен ряд аммониевых солей (25-28).

Практическая ценность работы. Разработаны новые методы синтеза производных 1,2,4-триазиндиона-5,6 на основе доступного нефтехимического сырья.

Исследована противомикробная активность новых соединений ряда 1,2,4-триазиндиона-5,6. Установлено, что З-гидрокси-4-метил- и

3-натрийсульфидо-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазиндионы-5,6 обладают умеренным и активным действием против ряда патогенных и условно-патогенных микроорганизмов.

Показано, что 3-амино- и З-гидрокси-4-ацетил-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазиндионы-5,6 способствуют стимуляции иммунной системы и активизации в кишечнике нормофлоры.

Испытания пестицидной активности соединений 1,2,4-триазинового ряда показали, что наибольшую гербицидную активность проявили 4-амино- и

4-фенил-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазиндионы-5,6. Ростстимулирующую активность проявил 3-гидрокси-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазиндион-5,6.

Апробация работы. Представленные в диссертации результаты были доложены на VII Международной научно-технической конференции «Проблемы строительного комплекса России» при VII Международной специализированной выставке «Строительство, коммунальное хозяйство, энерго-ресурсосбережение - 2003» (Уфа, 2003), XVI Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Уфа, 2003), научно-практической конференции «Нефтепереработка и нефтехимия - 2003» (Уфа, 2003), 54-й научно-технической конференции студентов, аспирантов и молодых учёных (Уфа, 2003), VIII Международной научно-технической конференции при VIII Международной специализированной выставке «Строительство. Коммунальное хозяйство. Энергосбережение. Электротехника и энергетика 2004» (Уфа, 2004), 55-й научно-технической конференции студентов, аспирантов .и молодых учёных (Уфа, 2004). На международных конференциях доклады удостоены дипломами I - II степени.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 6 статей.

Структура и объём работы. Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов, списка литературы и приложения. Работа изложена на 170 страницах, включает 6 таблиц, 5 рисунков, приложения; список литературы состоит из 221 библиографического наименования.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Кудаярова, Рушания Равильевна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Впервые проведены исследования реакции конденсации диэтилового эфира щавелевой кислоты с семикарбазидом, тиосемикарбазидом и аминогуанидином. Установлено, что: а) взаимодействием диэтилоксалата с семикарбазидом получен 3-гидрокси-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазиндион-5,6 (мольное соотношение исходных реагентов диэтилоксалат : семикарбазид = 0,48:0,50; растворитель -метанол); б) реакцией диэтилоксалата с тиосемикарбазидом синтезирован 3-меркапто-, а с аминогуанидином - 3-амино-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазиндионы-5,6.

2. Установлено, что 4-амино-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазиндион-5,6 может быть получен конденсацией дигидразида щавелевой кислоты с муравьиной кислотой. Синтез необходимо проводить в среде ДМФА при температуре 153°С в течение 3 часов, при мольном соотношении исходных реагентов дигидразид щавелевой кислоты : муравьиная кислота = 1,25:1,0.

Впервые разработан способ получения 4-фенил-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазиндиона-5,6 на основе диэтилоксалата, анилина, гидразин-гидрата и муравьиной кислоты.

3. Изучены некоторые химические превращения 3-гидрокси-, 3-меркапто-и 3-амино-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазиндионов-5,6 с целью расширения ассортимента биологически активных производных несимметричных триазинов. Реакциями 3-гидрокси-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазиндиона-5,6 получены гидразино-, анилино-, этокситриазиндионы и триазиноксиуксусная кислота; проведены реакции ацилирования и алкилирования по азоту в положении 4.

На основе 3-меркапто-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазиндиона-5,6 получены алкилтиотриазиндионы, триазинтиоуксусная кислота, дисульфид и триазинсульфокислота. Реакциями 3-амино-1,4,5,6-тетрагидро

1,2,4-триазиндиона-5,6 получены амино-, бензилиден- и фурфурилидентриазиндионы.

4. Синтезированы и исследованы физико-химические характеристики 28 соединений ряда 1,2,4-триазиндиона-5,6, ранее не описанные в литературе.

5. Исследована биологическая активность синтезированных соединений.

Установлено, что: а) З-гидрокси-4-метил- и 3-натрийсульфидо-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазиндионы-5,6 обладают наибольшей активностью против ряда патогенных и условно-патогенных микроорганизмов; б) 3-амино- и З-гидрокси-4-ацетил-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазиндионы-5,6 в большей степени способствуют стимуляции иммунной системы и коррекции естественного микробиоценоза кишечника; в) 4-амино- и 4-фенил-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазиндионы-5,6 проявляют наибольшую гербицидную активность; 3-гидрокси-1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазиндион-5,6 проявляет ростстимулирующую активность.

149

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Кудаярова, Рушания Равильевна, 2004 год

1. Общая органическая химия / Под ред. Д. Бартона и У.Д. Оллиса. Т.8: Перевод с англ. под ред. Н.К. Кочеткова. М.: Химия, 1985. - С.751.

2. Пюльман Б. Электронная биохимия. М.: Наука, 1996. - 97с.

3. Овсепян Т.Р., Геворкян Ю.А., Ароян А.А., Париникян Г.М., Тумасян Э.Н. Синтез и мутагенное действие 6-хлорметил, цианометил- и Р-аминоэтилпроизводных замещённых 1,3,5-триазинов // Химико-фармацевтический журнал, 1977. №12. - С.35-39.

4. Ивин Б.А., Филов В.А., Крайз Б.О. и др. Корреляция противоопухолевой активности и токсичности 6-замещённых амино-2,4-диэтиленимино-1,3,5-триазинов с некоторыми их физико-химическими свойствами // Хим.-фарм. ж., 1978. №4. - С.67-73.

5. Ивин Б.А., Филов В.А., Крайз Б.О. и др. Количественные аспекты связи противоопухолевой активности и токсичности диазиридинил-симм. триазинов с их физико-химическими свойствами // Вопросы онкологии, 1979. №7. - С.71-75.

6. Яхонтов JI.H., Вахатова Г.М. Поиски лекарственных препаратов в ряду 1,3,5-триазинов//Хим.-фарм. ж., 1981. -№8.-С.27-41.

7. Стуков А.Н., Корсаков М.В., Храпова Т.Н. и др. Влияние диоксадэта на опухоли, перевитые в головной мозг // Вопросы онкологии, 1986. №10. -С.64-67.

8. Антонян С.Г., Заплишный В.Н., Погосян Г.М., Либинзон Р.Е. и др. Синтез и биологическая активность бисйодметилатов аминоэфиров-симм-триазинсодержащих дикарбоновых кислот // Хим.-фарм. ж., 1986. №2. -С.172-175.

9. Трин Б., Кюне В. Применение триазиновых гербицидов в ГДР: токсико-гигиенические проблемы // Гигиена и санитария, 1986. №5. - С.47-49.

10. Рейдалова Л.И., Приказчикова Л.П., Хутова Б.М. и др. Рострегулирующая активность диметиламиновинилпиримидинов и триазинов // Физиологически активные вещества, 1986. Вып. 18. - С.50-52.

11. Патент 6214769, США. МПК7 А 01 N 43/64, А 01 N 47/36. Гербицидные N-(1,3,5-триазин-2-ил).-аминокарбонил]бензолсульфонамиды / Burdick Bruce, ets. Заявл. 09.05.2000., опубл. 10.04.2001. // РЖХим., 2002. -06-190.348П.

12. Мельников Н.Н., Новожилов К.В. и др. Справочник по пестицидам. -М.: Химия, 1985.-352с.

13. Мазитова А.К., Хамаев В.Х. Несимметричные триазины. Получение, свойства и применение. Уфа: Реактив, 1999. - 112с.

14. Заявка 2454760, Франция. МКИ А 01 N 43/64, С 07 D 253/06. Гербициды -1,2,4-триазиноны-5 / Gererani Roberto. Заявл. 01.07.78, опубл. 26.12.80.

15. Пат. 4614799, США. МКИ С 07 D 253/06. НКИ 544/182. N-Methilol 4-amino-1,2,4-triazine-5-ones / Tocker. Опубл. 30.09.86. // РЖХим., 1987. -13066П.

16. Пат. 2146251, Россия. МКИ С 07 D 253/06, A 01N 43/707. Азометины 1,2,4-триазинов, обладающие рострегулирующей и гербицидной активностями. Опубликован 10.03.2000.

17. Кругленко В.П., Повстяной М.В. Синтез и биологическая активность 2,3-дифункционально-замещённых 1,2,4-триазина // Хим.-фарм. ж., 1979. №7. - С.61-63.

18. Русинов B.JL, Мясников А.В., Пиличева T.JI., Чупахин О.Н., Киприанова Е.А., Гарагуля А.Д. Противомикробная активность нитропроизводных азоло-1,5-А.пиримидина и азоло[5,1-С][ 1,2,4]триазина // Хим.-фарм. ж., 1990. №1. - С.39-40.

19. Diels О., Dorp A. Ueber die Constitution der Monosemicarbazone und Acetylhydrazone von 1,2-diketonen. Ber., 1904. - Vol.37. - P.3183-3191.

20. Wolff Z. 1,2,4-Triazine // Ann., 1902. Vol. 325. - P.348.

21. Fusco R., Rossi S., Mantegazza G., Jommasini R. // Ann.Chim. 1952. -Vol. 42. - P.94; Chem. Abstr. - 1953. - Vol. 47. - P.4301.

22. Zu Zhang-E., Zou Jian-Ping Синтез 5-замещённых фениламино-6-фенил-1,2,4-триазин-З-онов // Acta chim. Sin., 1995. Vol. 53. - №2. - P. 193-198.

23. Busch M., Kuspert K. // Prakt. Chem., 1936. Vol. 144. - P.273.

24. Polonovsky M., Resson M., Raizmen P. // Compt. rend. 1953. - Vol. 235. -P.1310.

25. Vinot N., Packo J. Etude de Г action du chlorhydrate de semicarbazide sur les oc-dicetones // C.R. Acad, sci., 1970. Vol.270. - №11. - P. 1042-1044.

26. Иоффе И.С., Томчин А.Б., Русаков E.A. Семикарбазоны и тиосемикарбазоны гетероциклического ряда. IX. Превращения N-изатин-Р-семикарбазонов в щелочной среде // ЖОХ, 1969. Т. 39. - №10. -С.2345-2351.

27. Хамаев В.Х., Данилов В.А., Ханнанов Р.Н., Мазитова А.К. Производные 1,2,4-триазин-5-она // ЖОХ, 1994. Т.ЗО. - Вып. 5. - С.777-781.

28. Мазитова Э.Ш. Синтез, свойства и возможные области применения несимметричных триазинонов // Дисс. на соискание уч. степ. канд. хим. наук.-Уфа, 2002.- 158с.

29. Hadacek J., Slouka J. Химия моноциклических ассимметричных триазинов //Folia, 1966.- Vol.7. P.l 19.

30. Dornow A., Menzel H., Marx P. // Chem. Ber., 1964. Vol.97. - P.2173-2178, 2185-2195.

31. Dornow A., Abele W., Menzel H. // Chem. Ber., 1964. Vol.97. -P.2179-2185.

32. Tisler M., Vrbaski Z. Reaction of 4-arilthiosemicarbazides with some a-ketoacides and synthesis of some substituted 3-thioxo-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazines // J. Org. Chem., 1960. Vol.25. - №5. - P.770-773.

33. Slouka J., Sloukova J. // Acta Univ. Polack. Olomuk., 1965. Vol.18. - P.24.

34. Артемьев С.А. Синтез и изучение свойств производных 1,2,4-триазинов и разработка технологии получения З-меркапто-6-фурфурил-1,2,4-триазинона-5(4Н) // Дисс. на соиск. уч. степ. канд. техн. наук. Уфа, 1994.- 130с.

35. Gladych. J.M.Z., Hornby R., Hunt J.H., Jack D. // J. Med. Chem. 1972. -№15. - P.277-281.

36. Томчин А.Б., Иоффе И.С., Русаков E.A. Превращения тиосемикарбазонов О-окси- и О-аминоглиоксалевых кислот // ЖОХ, 1971. Т.41. - Вып. 8. -С.1791.

37. Хамори-Хорняк М., Долешалл Г., Хорняк Г. 3-Тио-6-(2'-оксиэтил)-1,2,4-триазин-3,5-(2Н,4Н)дион // СГС. Ереван, 1972. - №9. - С.76-77.

38. Dannis J., Diebel К. // Bull. Soc. chim. France. 1970. - P. 1606.

39. Brach Clize Z. Синтез 6-гидрокси-2-метил-3-тиоксо-2Н-1,2,4-триазин-5-она // Synth. Commun., 1996. Vol.26. - №11. - P.2075-2084.

40. Пат. 2165554, ФРГ. МКИ С 07 D 253/06. Способ получения 1,2,4-триазин-5-он производных. Опубликован 05.06.73.

41. Paudler W., Chen Т.К. 1,2,4-Triazines. Ill Anconveniet synthesis of 1,2,4-triazines and their covalent hydration // J. Heter. Chem., 1970. Vol.7. -№4. - P.767-771.

42. Keem В., Krass D., Paudler W. Etilimine derivatives of some 1,2,4-triazines // J. Heter. Chem., 1976. Vol.13. - №4. - P.807-811.

43. Zee-Cheng K., Cheng C. N-Methyl-as- triazine analog of the natural pyrimidines // J. Org. Chem., 1962. Vol.27. - №3. - P.976-981.

44. Falco E., Pappas E., Hitchings G. 1,2,4-Triazine analogs of the natural pyrimidines//J. Am. Chem. Soc., 1956. Vol.78. - №9. - P.1938-1941.

45. Gut J. Jednoducha synthesa 6-azauracilu a 6-azathyminu // Chem. Zisty., 1957. Vol.51. - №10. - P.1947-1950.

46. Zeigy J.R. // Chem. Abstr. 1954. - Vol.48. - P.188.

47. Андрейчиков Ю.С., Кольцова C.B., Жикина И.А., Некрасов Д.Д. Синтез оксо- и тиоксопроизводных 1,2,4-триазинов // ЖОХ, 1999. Т.35. -Вып.10. - С.1567-1572.

48. Erickson J.Y. // J. Am. Chem. Soc., 1952. Vol.74. - P.4708.

49. Dornow A., Pietsch H., Marx P. Desaminierung von 4-amino-l,2,4-triazinen // Chem. Ber., 1964. Vol.97. - P.2647-2651.

50. Slouka J., Nalera K. // Collect. Czeck. Chem. Communs, 1970. №8. - P.2508.

51. Хамаев B.X., Мазитова A.K., Артемьев С.А., Ханнанов Р.Н. Исследование процесса получения 3-меркапто-6-фурфурия-1,2,4-триазинона-5 // Нефть и газ. Межвузовский сб. науч. ст. Уфа, 1997. - Вып. 2. - С. 108-110.

52. Rees R., Russel P., Foell Т., Bright R. Antimalarial activities of some 3,5-diamino-as-triazine derivatives // J. Med. Chem., 1972. Vol.15. - №8. -P.859-861.

53. Taylor E., Morrison R. A synthesis of pyrimido-4,5-e.-as-triazines6.azapteridines) // J. Am. Chem. Soc., 1965. Vol.87. - №5. - P.1976-1979. f-*

54. Zoew В., Goodman M. The correct structure of the supposed-1,2,4-triazacyclooctetranes // Tetrahedr. Zett., 1968. Vol.7. - P.789-794.

55. Sugimoto Т., Matsuura A new synthesis of pyrimido-4,5-e.-l,2,4-triazines from 5,5-dibrompyrimidines // Bull. Chem. Soc. Japan, 1975. Vol.48. - №5. - P.1679-1680.

56. Carbon J., Tabota S. Adjacent nitro and guanidine groups. III. Preparation and rearrangement of some pyrido-2,3-e.-as-triazine 1-oxides // J. Org. Chem., 1962. Vol.27. - №7. - P.2504-2509.

57. Neunhoeffer H., Henning H., Fruhauf H., Mutterer M. Zur S^nthese von 1,2,4-triazines // Tetrahedr. Zett., 1969. Vol.37. - P.3147-3150.

58. Case F. The preparation of 1,2,4-triazines and 1,2,4-triazolines from substituted carboxamide hudrazones // J. Heterocycl. Chim., 1970. Vol.7. -P.1001-1005.

59. Metze R. // Chem. Ber., 1954. Vol.87. - P. 1540.

60. Rossi S. // Rend. ist. lomb. sci. Pt. 1 Classe sci. mat. e nat. 1955. - Vol.88. -P.185; Chem. Abstr. - 1956. - Vol.50. - P.10743.

61. Пат. 433681, ФРГ. МКИ С 07 D 253/06. Verfahren zur Herstellung von l,2,4-triazin-5-onen. Опубл. 10.03.63.

62. Schloge K., Korger Y. // Monatsh. Chem. 1952. - P.799.

63. Fusco R., Rossi S. // II Farmaco Ed. sci. 1955. - Vol.10. - P.619.

64. Conforth J.W. Chemistry of penicillin. Princeton University Press. - 1949. -P.789.

65. Sindermann A., Khan N.H., Hofmann K. // J. Am. Chem. Soc. 1952. -Vol.74. - P.476.

66. Fusco R., Rossi S. Asymetric Triazines. XIII. Reaction of phosphorus pentacloride with 4-nitrosopyrazoles // Tetrahedron, 1958. - Vol.3. -P.209-224.

67. Nalepa K., Slouka J. Umsetzung von Azlactonen mit Aminoverbindunden // Monaths. Chem. 1967. - Vol.98. - №2. - P.412.71.74,75,76,77,78