Синтез и исследование новых агонистов рецептора свободных жирных кислот (FFA1) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Ничуговская Анна Геннадьевна

• Ничуговская Анна Геннадьевна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Ничуговская Анна Геннадьевна

Список сокращений

Оглавление

Введение

Глава 1. Литературный обзор

1.1 Рецептор ББА! строение и функции

1.2 ЕБА1 и сахарный диабет 2 типа

1.3 Болезнь Альцгеймера: причины возникновения

1.4 Болезнь Паркинсона

1.5 Роль рецептора ЕБА1 в мозге

1.6 ОРЯ40 и его роль в липотоксичности

1.7 Агонисты рецептора ЕБА1

Глава 2. Обсуждение результатов

2.1 Синтез производных потенциальных агонистов рецептора БЕА1, содержащих фрагмент 1,3,4-тиадиазол-2-карбоксамида

2.2 Синтез потенциальных агонистов FFA1, содержащих модификацию фрагмента с терминальной карбоксильной группой

2.3 Синтез потенциальных агонистов FFA1, содержащих остаток 2-(2-фторфенокси)уксусной кислоты

2.4 Синтез производных дареда-бутил-3-{4-[(4-формилбензил)окси]фенил}пропаноата

Глава 3. Экспериментальная часть

Выводы

Список литературы

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и исследование новых агонистов рецептора свободных жирных кислот (FFA1)»

Актуальность проблемы

На сегодняшний день сахарный диабет (СД) является одним из самых распространённых заболеваний во всем мире. Он представляет собой группу эндокринных заболеваний, в основе которых лежат нарушения усвоения глюкозы организмом человека. Выделяют два основных типа сахарного диабета: СД 1 типа - инсулинозависимый (СД1), СД 2 типа -инсулиннезависимый (СД2). По данным Международной диабетической федерации им болеет около 537 миллионов человек, причем большая часть из них - сахарным диабетом второго типа. СД2 чаще всего появляется в более зрелом возрасте, часто сопряжен с избыточной массой тела пациентов, а также наследственными факторами. Люди, страдающие сахарным диабетом в 2-3 раза сильнее подвержены риску возникновения инфаркта и инсульта, часто возникающая нейропатия ног совместно с нарушением кровотока повышает вероятность развития язв и дальнейшей ампутации конечностей, диабетическая ретинопатия - частая причина слепоты. СД2 возникает из-за нарушения работы рецепторов, которые активируют механизм выработки инсулина в крови при избыточном содержании глюкозы и из-за невозможности организма использовать выработанный инсулин в полной мере. Поиск новых терапевтических подходов для лечения сахарного диабета второго типа обусловлен большим ростом количества людей, страдающих данным заболеванием. Один из таких подходов заключается в активировании рецепторов, влияющих на высвобождение инсулина в кровоток. Как стало известно в последние десятилетия, одним из таких рецепторов является FFA1 (GPR40), активируемый средне- и длинноцепочечными жирными кислотами. Также стоит отметить, что в результате исследований взаимосвязи экспрессии FFA1 в мозге с различными нейродегенеративными расстройствами, такими как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, интерес со стороны научного сообщества к данному рецептору значительно вырос. В связи с тем, что работа GPR40 сопряжена с большим количеством заболеваний, которые с каждым годом все прогрессируют, поиск новых эффективных агонистов данного рецептора для освоения новых терапевтических подходов в лечении сахарного диабета второго типа и различных нейродегенеративных расстройств, является актуальной задачей на сегодняшний день.

Работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре биотехнологии и промышленной фармации института тонких химических технологий имени М.В. Ломоносова федерального государственного образовательного учреждения высшего образования "МИРЭА -Российский технологический университет" в рамках гранта РФФИ (19-33-90169).

Степень разработанности темы

Разработка инновационных лекарственных средств, направленных на лечение диабета 2 типа основанных на новых фармакологических мишенях, является на сегодняшний день одной из важнейших задач, над решением которой работают многие ведущие мировые фармацевтические компании и научные группы. Одной из таких мишеней является рецептор свободных жирных кислот FFA1 (GPR40), исследованию которого последнее время было посвящено множество научных работ, в результате которых были найдены высокоэффективные агонисты FFA1, часть из которых дошла до 2 и 3- стадии клинических исследований. Структура фармакофорной части таких молекул на сегодняшний день хорошо изучена и представляет с собой фрагмент фенилпропионовой кислоты с различными вариабельными высоко липофильными частями. Характерным представителем данного класса соединений является ТАК-875 (Fasiglifam), высокоэффективный агонист, снятый с 3 фазы клинических исследований из-за гепатотоксичности, связанной с высокой лиофильностью соединения. Решением данной проблемы могло бы послужить нахождение нового типа фармакофоров на основе гетероциклических фрагментов или включение их в вариабельную часть структуры известных агонистов.

Цель исследования заключалась в синтезе и исследовании новых высокоэффективных агонистов рецептора свободных жирных кислот (FFA1).

1. Разработать и осуществить синтез:

• соединений, содержащих 1,3,4-тиадиазол-2-карбоксамидный и замещенные арильные и бис-арильные фрагменты;

• соединений, содержащих остаток 2-(2-фторфенокси)уксусной кислоты;

• производных трет-бутил-3-{4-[(4-формилбензил)окси]фенил}пропаноата, используя в качестве полярного фрагмента пиперидин, аннелированный с пиразольным или пиридиновым ядром;

2. Оценить биологическую активность полученных соединений;

Научная новизна

В ходе данной работы был предложен дизайн и осуществлен синтез новых соединений -потенциальных агонистов рецептора БЕА1, новой мишени для лечения диабета 2 типа. Предложены подходы к синтезу трех серий соединений, содержащих фрагмент 1,3.4-тиадиазола-2-карбоксамида, показано влияние расположения данного фрагмента в структуре целевых соединений на способность активировать рецептор ББА! Предложен подход к синтезу двух серий потенциальных агонистов ББА!, структурных аналогов фасилглифама (ТАК-875) на

основе фрагмента феноксиуксусной кислоты. Также разработан и осуществлен синтез двух серий потенциальных агонистов, структурных аналогов фасилглифама (TAK-875) на основе фрагментов замещенных 1-метил-4,5,6,7-тетрагидро-Ш-пиразол[4,3-с]пиридина и 5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридина. Синтезированные соединения показали умеренную и высокую аффинность к рецептору FFA1. Показано, что в тестах на высвобождение инсулина в клетках инсулиномы крысы линии INS1E полученные соединения проявляют активность на уровне натеглинида (используемого в клинической практике сахароснижающего средства).

Теоретическая и практическая значимость

Разработаны подходы к синтезу новых производных 1,3,4-тиадиазолов, в структуре которых присутствуют фармакофорные фрагменты агонистов рецептора FFA1. Осуществлен синтез неизвестных ранее треда-бутилового эфира (2-фтор-4-формил)феноксиуксусной кислоты и 4-[(4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)метокси]бензальдегида. Разработаны подходы к синтезу новых замещенных производных 1-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1#-пиразол[4,3-^пиридина и 5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридина. В ходе выполнения работы синтезировано более 100 новых органических соединений. Показано, что гидрохлорид 3-[4-({4-[(3-{[(2-фторбензил)окси]метил}-1 -метил- ^^^-тетрагидро^Я-пиразол^^-^пиридин^-ил)метил] бензил }окси)фенил]пропионовой кислоты может быть рекомендован для дальнейших доклинических исследований.

Методология и методы исследования

При выполнении данной работы проводился анализ и обобщение существующих и полученных данных по синтезу и биологическим свойствам агонистов рецептора FFA1. Для синтеза соединений, описанных в данной работе, использовали основные методы органического синтез. Структуры всех синтезированных соединений подтверждены с помощью физико-химических методов анализа. Выделение и очистку осуществляли методами экстракции, колоночной хроматографии, перекристаллизации. Биологические свойства целевых соединений, исследовали методами in vitro в соответствии с общепринятыми методическими рекомендациями.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Способы синтеза потенциальных агонистов рецептора FFA1:

• соединений, содержащих 1,3,4-тиадиазол-2-карбоксамидный и замещенные арильные и бис-арильные фрагменты;

• соединений, содержащих модификацию фрагмента с терминальной карбоксильной группой;

• соединений, содержащих остаток 2-(2-фторфенокси)уксусной кислоты;

• соединений, содержащих фрагменты замещенных 1-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1#-пиразол[4,3-с]пиридина и 5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридина.

2. Оценка биологической активности полученных соединений.

Личный вклад соискателя заключается в поиске, анализе и обобщении научной литературы по теме диссертации. Автор принимал участие в разработке плана исследования, им или под его руководством осуществлены все химические эксперименты, выделение, очистка и подготовка соединений к физико-химическим методам анализа и биологическим испытаниям. Автор принимал участие в обработке и обсуждении полученных данных, а также осуществлял подготовку материалов к публикации в научных журналах, представлял доклады и отчеты по теме диссертации.

Степень достоверности и апробация работы

Достоверность полученных результатов обеспечена тщательным подбором условий проведения экспериментов, применением совокупности современных физико-химических методов определения строения органических соединений, а также методом статистического анализа (для биологических исследований).

Результаты диссертационной работы были представлены на различных конференциях: XVII ежегодной молодежной конференции с международным участием ИБХФ РАН-ВУЗы, международной конференции студентов «Science and Progress-2017», IX научной конференции молодых учёных «Инновации в химии: достижения и перспективы», IV междисциплинарном симпозиуме по медицинской, органической, биологической химии и фармацевтике «МОБИ -ХимФарма 2018», XXVI международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2019», международной конференции Catalysis and organic synthesis ICCOS-2019, XXVII международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2020».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 3 научных статьи, индексируемые в международных базах данных Web of Science и Scopus, и 8 тезисов докладов на международных и российских конференциях.

Глава 1. Литературный обзор

1.1 Рецептор ЕЕА1: строение и функции

Рецептор свободных жирных кислот ЕБА11 относится к классу GPCR, большому семейству О-белок связанных трансмембранных рецепторов и являющихся наиболее распространенными терапевтическими мишенями на сегодняшний день. ОРСЯ (GPR40, GPR41, GPR42 и GPR43) были открыты в ходе амплификации участков геномной ДНК человека. Для этого были использованы праймеры, специфичные к консервативным участкам рецептора нейроэндокринного пептида галанина человека и крысы. Амплификация проводилась на участке ДНК, имеющей локализацию 19д 13.12 в области 19 хромосомы, таким образом были идентифицированы 4 гена, кодирующие неизвестные до того времени ОРСЯ [1]. 0РЯ40 наиболее исследованный член кластера [2-5], на 30% идентичен ОРЯ41 и ОРЯ43. Он активируется жирными кислотами со средней и длинной цепью, тогда как ОРЯ41[6-7] и GPR43 активируются жирными кислотами с более короткой цепью, например, такими как пропионат. GPR41 и GPR43 на 43% идентичны друг другу на уровне аминокислот, но несмотря на это, длина углеродной цепи жирных кислот, которыми активируются данные рецепторы, различается [8-11]. Однако, было обнаружено, что пентаноат является наиболее сильным агонистом этих двух рецепторов. Исследования роли ОРЯ41 и ОРЯ43 в организме человека еще ведутся, но есть данные о том, что ОРЯ41 регулирует энергетический баланс с помощью механизмов, зависящих от микробиоты кишечника [12, 13]. Согласно литературным данным, ОРЯ43 может участвовать в активации нейтрофилов короткоцепочечными свободными жирными кислотами (СЖК), а также может выполнять важную функцию в дифференцировке и/или активации лейкоцитов [14-17].

Четвертый член семейства - GPR42, отличается от GPR41 только шестью аминокислотами, однако он не вызывает реакции на жирные кислоты после рекомбинантной экспрессии. Этот член семейства, вероятно, является дупликацией гена GPR41 и может оказаться псевдогеном [1, 18,

19].

Сам 0РЯ40 был открыт в 2003 году, он является мембранным белком, содержит 300 аминокислотных остатков [20], экспрессируется как в Р-клетках поджелудочной железы, находящихся в островках Лангерганса в эндокринной части железы [20-22], так и в спинном мозге [23], и в различных отделах головного мозга: гипоталамусе, гиппокампе, продолговатом мозге, клетках нейробластомы и в подкорке головного мозга (рисунок 1) [23, 24]. Активация данного рецептора осуществляется эндогенными средне- и длинноцепочечными жирными кислотами, которые выступают в качестве питательного сенсора для регуляции энергетического

1 В современной литературе используется несколько вариантов названия данного рецептора, которые в равной степени верны - 0РЯ40, FFA1 или GPR40/FFA1.

гомеостаза [22]. Физиологическое действие FFA1 наблюдается также и в центральной нервной системе [25].

ЗУ ■VI ■ * «Л Г< ,} • * ' • : -V ■* /л 1. "*» Л г »: 1 .»« 3 \ ' ^ V" ^ Ш

/ 'М

Рисунок 1. Экспрессия GPR40 в тканях головного мозга, спинного мозга и кишечника самцов мышей. GAPDH (глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа) использована в качестве внутреннего контроля (А). Представлена иммунофлуоресцентная визуализация экспрессии белка GPR40 в сечении гипоталамуса (В) и срезах спинного мозга (С) [20].

В течение нескольких лет после открытия GPR40 проводилось сравнительное исследование его аминокислотной последовательности у человека и нескольких видов млекопитающих. В ходе данного исследования GPR40 показал очень высокую степень консервативности [23-25].

На рисунке 2 показано предполагаемое строение и функционально важные остатки рецептора GPR40 человека. Аминокислоты, участвующие в связывании лиганда или активации рецептора, показаны красным, оранжевым и синим, а два известных полиморфных остатка показаны зеленым. Информация о конкретных ролях всех выделенных цветом аминокислот приведена в таблице 1 [26].

Рисунок 2. Строение и аминокислотный состав 0РЯ40. Красным, оранжевым и синим показаны аминокислоты, участвующие в связывании лиганда или активации рецептора; зеленым - полиморфные остатки [26].

Таблица 1. Функционально важные участки 0РЯ40 [26].

Аминокислота(ы) Предполагаемая биологическая значимость

Я183, N244, Я258 Наиболее важные участки связывания рецептора 0РЯ40. Данные остатки взаимодействуют с карбоксильной группой, присутствующей в различных лигандах GPR40 [27-29].

Н137 Данный участок важен для связывания синтетического агониста GW9508, но не линолевой кислоты [27-29].

Е145, Е172 Данные участки формируют ионную блокировку с участками рецептора - R183 и К258, поддерживая GPR40 в неактивной конформации; взаимодействие лиганда с одним или двумя остатками аргинина разрушает блокировку и способствует активации рецептора [28].

0180, Я211 В природе встречается однонуклеотидный полиморфизм, обнаруженный в человеческом 0РЯ40. 0180Б

однонуклеотидный полиморфизм представляет собой мутацию с потерей функции, которая приводит к нарушению влияния жирных кислот на рецептор. Функциональная значимость мутации Я^ПН остается противоречивой [30-32].

Исследования последних лет показали, что нарушение в работе рецептора 0РЯ40 приводит не только к развитию сахарного диабета второго типа, но и к нейродегенеративным расстройствам, таким как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона [26-27, 33-36].

1.2 ЕЕА1 и сахарный диабет 2 типа

Сахарный диабет - это группа эндокринных заболеваний, в основе которых лежит нарушение усвоения глюкозы организмом человека. Общепринято, что сахарный диабет делится на два основных типа: первого типа (инсулинозависимый) и второго типа (инсулиннезависимый) [29]. Также существуют и другие типы сахарного диабета: гестационный диабет, пониженная толерантность к глюкозе и нарушение гликемии натощак. Гестационный диабет диагностируется чаще всего во время беременности при пренатальном скрининге. У женщин, болеющих данным видом диабета, могут быть осложнения при протекании беременности и родах, а также велик риск развития сахарного диабета второго типа в дальнейшей жизни. Люди, болеющие пониженной толерантностью к глюкозе и нарушением гликемии натощак, имеют высокий риск развития сахарного диабета второго типа в дальнейшей жизни, но болезнь может и не появиться [37].

Сахарный диабет часто приводит к нарушению работы почек, сердца, нервной системы, кровеносных сосудов и глаз. Люди, болеющие данным заболеванием, в 2-3 раза сильнее подвержены риску возникновения инфаркта и инсульта [37], возникающая нейропатия ног [38] совместно с нарушением кровотока повышает вероятность развития язв и дальнейшей ампутации конечностей, диабетическая ретинопатия является частой причиной возникновения слепоты [39], также у больных часто наблюдается почечная недостаточность [26].

По данным Международной диабетической федерации [40] сахарным диабетом болеет 537 миллионов человек во всем мире. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) прогнозирует, что к 2030 году диабет станет 7 причиной смерти во всем мире [40, 41]. Наиболее распространенным является сахарный диабет второго типа. Им болеют чаще всего люди с избыточной массой тела и люди пожилого возраста. Наиболее частая причина возникновения сахарного диабета второго типа - нарушение работы рецепторов, которые активируют механизм высвобождения инсулина в кровоток при избыточном содержании глюкозы в нем [42].

Инсулин - низкомолекулярный белок, относящийся к классу гормонов, состоит из двух пептидных цепей, соединенных двумя дисульфидными мостиками (рисунок 3). Он кодируется

на коротком плече 117 хромосомы, секретируется Р-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы и взаимодействует с органом-мишенью путем связывания с молекулой рецептора, расположенной на плазматической мембране [37, 43, 44].

B Chain

1 10 11 20 21 D-I-S-S-A-R-K-L-C-R-Y-L-V-K-E-I-E-K-L-C-G-H-A-N-W-S-Q-F-R

Г \ 1 |--10-111 20 21

G-Y-S-E-K-C-C-L-T-G-C-T-K-E-E-L-S-I-A-C-L-P-Y-I-D-F

A Chain

Рисунок 3. Структурная формула человеческого инсулина.

Основное действие инсулина в организме - это регулирование углеводного обмена путем утилизации глюкозы. Главным сигналом к выработке и высвобождению инсулина в кровь служит повышение уровня концентрации глюкозы в крови. Синтез инсулина в клетке представляет собой сложный процесс, состоящий из нескольких этапов [37].

Проинсулин синтезируется в рибосомах шероховатого эндоплазматического ретикулума из мРНК в виде пре-проинсулина. Пре-проинсулин последовательно состоит из сигнального L-пептида, В-цепи, соединительного С-пептида и А-цепи, общая протяженность состовляет 100 аминокислот (рисунок 4). Далее происходит спонтанный фолдинг и образование дисульфидного мостика между цепями А и В. После этого молекула проходит через мембрану эндоплазматического ретикулума, в процессе чего происходит отщепление сигнального L-пептида. Образовавшийся проинсулин транспортируется в комплекс Гольджи, где происходит созревание инсулина, занимающее очень длительное время, в процессе которого вырезается С-пептид от основной молекулы. Секреторные везикулы переносят проинсулин из эндоплазматического ретикулума в аппарат Гольджи, водная среда которого, богатая цинком и кальцием, способствует образованию растворимых цинксодержащих гексамеров проинсулина. Инсулин образует нерастворимые цинксодержащие гексамеры, осаждающиеся в виде химически стабильных кристаллов при рН=5,5. Когда зрелые гранулы секретируются в кровоток путем экзоцитоза, высвобождается инсулин и эквимолярное соотношение С-пептида [41, 45].

Ь В С А

А

Рисунок 4. Посттрансляционные модификации инсулина.

Далее рассмотрим механизм высвобождения инсулина при повышенном содержании глюкозы в крови (рисунок 5). Повышенные концентрации глюкозы в крови приводят к усиленному поглощению глюкозы Р-клетками островков Лангерганса, которые чувствительны к изменению уровня глюкозы в крови, при помощи специального белка-переносчика GLUT2. Внутриклеточная глюкоза быстро фосфорилируется глюкокиназой, образуя глюкозо-6-фосфат (G6P). Далее он подвергается гликолизу с образованием пирувата, который окисляется в дыхательном цикле с образованием АТФ, стоит отметить, что интенсивность данного процесса зависит от уровня глюкозы в крови. Из-за повышения отношения АТФ/АДФ, происходит закрытие ионных калиевых каналов, которые управляются АТФ, что приводит к деполяризации плазматической мембраны и, как следствие, к открытию потенциал-управляемых кальциевых каналов L-типа ^ТС^. Приток внеклеточного Са2+ через потенциал-управляемые Ca2+ каналы повышает уровень цитозольного Са2+, который способствует секреции инсулина, активируя экзоцитотический механизм выделения инсулина. Зрелые секреторные гранулы сливаются с плазматической мембраной и содержимое гранулы выдавливается из клетки. В связи с изменением физических свойств среды происходит отщепление цинка и распад кристаллического неактивного инсулина на отдельные молекулы, обладающие биологической активностью [26, 42, 45].

Рисунок 5. Механизмы секреции инсулина, стимулированной глюкозой. (1) - поглощение глюкозы Р-клетками поджелудочной железы через белок-переносчик GLUT2, фосфорилирование ее глюкокиназой с образованием глюкозо-6-фосфата (G6P). Далее ОбР подвергается гликолизу с образованием пирувата. (2) - пируват вступает в цикл трикарбоновых кислот, что приводит к увеличению синтеза АТФ. (3) - закрытие калиевых каналов, управляемых АТФ, приводящих к деполяризации плазматической мембраны. (4) - открытие потенциал-управляемых Са2+ каналов (ЬТСС). (5) - приток внеклеточного Са2+ через LTCC повышает уровень цитозольного Са2+, который способствует секреции инсулина, активируя экзоцитотический механизм. (6) -дополнительные факторы сцепления, возникающие из-за метаболизма глюкозы, природа которых остается предметом дискуссий [26].

Наиболее частая причина возникновения сахарного диабета второго типа - нарушение работы рецепторов, активирующих механизм высвобождения инсулина в кровоток при избыточном содержании глюкозы и невозможность организма использовать выработанный инсулин в полной мере. Одна из стратегий лечения данного заболевания - это активирование рецепторов, влияющих на выработку инсулина в кровь. В последние десятилетия стало известно, что одним из таких рецепторов является FFA1 (GPR40), активируемый средне- и длинноцепочечными жирными кислотами. Важно отметить, что GPR40 служит мишенью для

30% всех клинически назначаемых препаратов, включая препараты, используемые для лечения сахарного диабета второго типа [30, 34, 46].

В связи с открытием рецептора GPR40 и того факта, что он активируется свободными жирными кислотами, был пересмотрен взгляд на роль этих кислот в продукции инсулина. Широко известно, что СЖК являются важными питательными сенсорами, а также регулируют клеточную передачу сигналов и метаболизм при различных физиологических и патофизиологических состояниях, включая сахарный диабет второго типа. Как было сказано выше, долгое время считалось, что жирные кислоты влияют на высвобождение инсулина из ß-клеток поджелудочной железы лишь благодаря их внутриклеточному окислительному катаболизму, приводящему к увеличению соотношения АТФ/АДФ, закрытию АТФ-управляемых К+-каналов, деполяризации плазматической мембраны, открытию кальциевых каналов L-типа, что, в свою очередь, приводит к повышению уровня внутриклеточного кальция, перестройке цитоскелета, транслокации секреторных гранул к плазматической мембране и секреции находящегося в них инсулина в кровоток [12, 14].

Открытие рецептора GPR40 показало, что СЖК выступают не только как энергетические субстраты в высвобождении инсулина в кровь, но и как сигнальные молекулы, которые взаимодействуют со «своими» рецепторами на поверхности клеток. Считается, что оба механизма действия СЖК вносят равный вклад в высвобождение инсулина [30, 47].

Рассмотрим внутриклеточное действие свободных жирных кислот на секрецию инсулина ß-клетками поджелудочной железы, вызванное активацией рецептора GPR40 [47]. Секреция инсулина, стимулированная глюкозой - двухфазный процесс. Одна из фаз быстрая и связана с высвобождением готовых гранул с инсулином, находящихся в непосредственной близости к мембране, другая фаза более длительная, связана с мобилизацией гранул инсулина и их перемещением в близь мембраны, в субапикальную область. Последняя фаза связана с реорганизацией цитоскелета. Общепринято, что именно за длительную фазу отвечают СЖК [26].

GPR40 вызывает биологический ответ посредством активации связанных гетеротримерных G-белков (Gai, Gas, Gaq/11, Gai2/13) и/или ß-аррестинов. Активация G-белка приводит к изменению работы второго мессенджера (Gßs/Gai/o: увеличивает/уменьшает выработку цАМФ; Gaq/11: увеличивает синтез инозит-1,4,5-трифосфата (1Рз)/фосфат-диацилглицерола; Ga12/13 задействует белок RhoA, чтобы вызвать ремоделирование цитоскелета) [20].

Механизм активации рецептора GPR40 жирными кислотами аналогичен механизму активации рецепторов, ассоциированных с G-белком (рисунок 6). При этом связь между активацией рецептора GPR40 свободными жирными кислотами и секрецией инсулина понятна лишь частично [26].

Рисунок 6. Механизм активации GPR40 жирными кислотами. СЖК - свободные жирные кислоты; GPR40 - рецептор, сопряженный с G-белком; ГТФ - гуанозинтрифосфат; ГДФ -гуанозиндифосфат; Gaq/11 - субъединица G-белка; PIP2 - фосфатидилинозит-4,5-дисфосфат; IP3 - инозитол-1,4,5-трифосфат; ДАГ - диацилглицерин; PLC - фосфолипаза С; PKD1 -протеинкиназа D 1; ЭР - эндоплазматический ретикулум [26].

Свободная жирная кислота связывается с рецептором GPR40 и активирует его [25]. Происходит активация Oq/ц субъединицы G-белка (Gaq/11), которая, в свою очередь, инициирует активность фосфоинозитид-специфичной фосфолипазы C (PLC) [24]. Фосфолипаза C способствует гидролизу фосфатидилинозит-4,5-дифосфата в диацилглицерин (ДАГ) и инозитол-1,4,5-трифосфат (IP3). Диацилглицерин и инозитол-1,4,5-трифосфат впоследствии служат в качестве вторичных мессенджеров для активации протеинкиназы С и мобилизации запасов Ca2+ соответственно [48]. Было показано, что фармакологическое ингибирование фосфолипазы C значительно снижало усиление глюкозо-стимулированной секреции инсулина свободными жирными кислотами in vitro, в то время как образование инозитол-1,4,5-трифосфата в ответ на действие свободных жирных кислот в островках головного мозга его увеличивало. Также было установлено, что при воздействии активированного фосфатидилинозит-4,5-дифосфата осуществляется фосфорилирование протеинкиназы D [49], что необходимо для активации деполимеризации F-актина, обеспечивающего прикрепление гранулы с инсулином к мембране и высвобождению ее содержимого из клетки. Было установлено, что ингибирование экспрессии протеинкиназы D значительно снижало GPR40-опосредованную секрецию инсулина.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ничуговская Анна Геннадьевна, 2023 год

Список литературы

1. Ichimura A., Hirasawa A., Hara T., Tsujimoto G. Free fatty acid receptors act as nutrient sensors to regulate energy homeostasis // Prostaglandins Other Lipid Mediat. - 2009. - V. 89, - № 3-4. -P. 82-88.

2. Bharate S.B., Nemmani K.V.S., Vishwakarma R.A. Progress in the discovery and development of small-molecule modulators of G-protein-coupled receptor 40 (GPR40/FFA1/FFAR1): an emerging target for type 2 diabetes //Expert opinion on therapeutic patents. - 2009. - V. 19. -№. 2. - P. 237-264.

3. Milligan G., Alvarez-Curto E., Watterson K.R., Ulven T., Hudson B.D. Characterizing pharmacological ligands to study the long-chain fatty acid receptors GPR 40/FFA 1 and GPR 120/FFA 4 //British journal of pharmacology. - 2015. - V. 172. - №. 13. - P. 3254-3265.

4. Mach M. et al. Discovery and development of CPL207280 as new GPR40/FFA1 agonist //European Journal of Medicinal Chemistry. - 2021. - V. 226. - P. 113810.

5. Parnova R.G. GPR40/FFA1 Free Fatty Acid Receptors and Their Functional Role //Neuroscience and Behavioral Physiology. - 2021. - V. 51. - №. 2. - P. 256-264.

6. Feng X., Du C., Wang C. Structural characterization of polysaccharide from yellow sweet potato and ameliorates DSS-induced mice colitis by active GPR41/MEK/ERK 1/2 signaling pathway //International Journal of Biological Macromolecules. - 2021. - V. 192. - P. 278-288.

7. Yang T. et al. Short-chain Fatty Acids Regulate the Immune Responses via G Protein Coupled Receptor 41 in Bovine Rumen Epithelial Cells //Journal of Integrated Field Science. - 2021. -№. 18. - P. 38-38.

8. Bisenieks E. et al. The specificity and broad multitarget properties of ligands for the free fatty acid receptors FFA3/GPR41 and FFA2/GPR43 and the related hydroxycarboxylic acid receptor HCA2/GPR109A //Pharmaceuticals. - 2021. - V. 14. - №. 10. - P. 987.

9. Muralitharan R. R. et al. THE ROLE OF GUT METABOLITE-SENSING RECEPTORS GPR41 AND GPR43 IN CARDIOVASCULAR DISEASE //Journal of Hypertension. - 2021. - V. 39. - P. e260.

10. Hung K.Y., Wu S.Y., Pao H.P., Liao W.I., Chu S.J. Acetate, a gut bacterial product, ameliorates ischemia-reperfusion induced acute lung injury in rats //International Immunopharmacology. -2022. - V. 111. - P. 109136.

11. Wise A., Jupe S.C., Rees S. The identification of ligands at orphan G-protein coupled receptors //Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 2004. - V. 44. - P. 43-66.

12. Парнова Р.Г. GPR40/FFA1-рецепторы свободных жирных кислот и их функциональная

роль //Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2020. - Т. 106. - №. 5. -С.584-600.

13. Demirci M. et al. Similar bacterial signatures in the gut microbiota of type 1 and type 2 diabetes patients and its association with G protein-coupled receptor 41 and 43 gene expression //Journal of Diabetes & Metabolic Disorders. - 2022. - P. 1-10.

14. Itoh Y. et al. Free fatty acids regulate insulin secretion from pancreatic P cells through GPR40 //Nature. - 2003. - V. 422. - №. 6928. - P. 173-176.

15. Castro P.R. et al. GPR43 regulates sodium butyrate-induced angiogenesis and matrix remodeling //American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. - 2021. - V. 320. - №. 3. - P. H1066-H1079.

16. Lu J. et al. GPR43 deficiency protects against podocyte insulin resistance in diabetic nephropathy through the restoration of AMPKa activity //Theranostics. - 2021. - V. 11. - №. 10. - P. 4728.

17. Bindels L.B., Dewulf E.M., Delzenne N.M. GPR43/FFA2: physiopathological relevance and therapeutic prospects //Trends in pharmacological sciences. - 2013. - V. 34. - №. 4. - P. 226232.

18. Brown A.J., Jupe S., Briscoe C.P. A family of fatty acid binding receptors //DNA and cell biology. - 2005. - V. 24. - №. 1. - P. 54-61.

19. Liaw C.W., Connolly D.T. Sequence polymorphisms provide a common consensus sequence for GPR41 and GPR42 //DNA and cell biology. - 2009. - V. 28. - №. 11. - P. 555-560.

20. Khan M.Z., He L. The role of polyunsaturated fatty acids and GPR40 receptor in brain //Neuropharmacology. - 2017. - V. 113. - P. 639-651.

21. Bazydlo-Guzenda K. et al. CPL207280, a Novel G Protein-Coupled Receptor 40/Free Fatty Acid Receptor 1-Specific Agonist, Shows a Favorable Safety Profile and Exerts Antidiabetic Effects in Type 2 Diabetic Animals //Molecular Pharmacology. - 2021. - V. 100. - №. 4. - P. 335-347.

22. Ma D. et al. Expression of free fatty acid receptor GPR40 in the neurogenic niche of adult monkey hippocampus //Hippocampus. - 2008. - V. 18. - №. 3. - p. 326-333.

23. Zamarbide M. et al. GPR40 activation leads to CREB and ERK phosphorylation in primary cultures of neurons from the mouse CNS and in human neuroblastoma cells //Hippocampus. -2014. - V. 24. - №. 7. - P. 733-739.

24. Burant C.F. Activation of GPR40 as a therapeutic target for the treatment of type 2 diabetes //Diabetes care. - 2013. - V. 36. - №. Supplement_2. - P. S175-S179.8.

25. Nakamoto K. et al. Hypothalamic GPR40 signaling activated by free long chain fatty acids suppresses CFA-induced inflammatory chronic pain //PLoS One. - 2013. - V. 8. - №. 12. - P. e81563.

26. Mancini A.D., Poitout V. The fatty acid receptor FFA1/GPR40 a decade later: how much do we

know? //Trends in Endocrinology & Metabolism. - 2013. - Т. 24. - №. 8. - С. 398-407.

27. Tikhonova I.G. et al. Bidirectional, iterative approach to the structural delineation of the functional "chemoprint" in GPR40 for agonist recognition //Journal of medicinal chemistry. -2007. - V. 50. - №. 13. - P. 2981-2989.

28. Sum C.S. et al. Identification of residues important for agonist recognition and activation in GPR40 //Journal of Biological Chemistry. - 2007. - V. 282. - №. 40. - P. 29248-29255.

29. Smith N.J., Stoddart L.A., Devine N.M., Jenkins L., Milligan G. The Action and Mode of Binding of Thiazolidinedione Ligands at Free Fatty Acid Receptor 1 //Journal of Biological Chemistry. - 2009. - V. 284. - №. 26. - P. 17527-17539.

30. Latour M.G. et al. GPR40 is necessary but not sufficient for fatty acid stimulation of insulin secretion in vivo //Diabetes. - 2007. - V. 56. - №. 4. - P. 1087-1094.

31. Ogawa T., Hirose H., Miyashita K., Saito I., Saruta T. GPR40 gene Arg211His polymorphism may contribute to the variation of insulin secretory capacity in Japanese men //Metabolism. -2005. - V. 54. - №. 3. - P. 296-299.

32. Hamid Y. H. et al. Studies of relationships between variation of the human G protein-coupled receptor 40 gene and type 2 diabetes and insulin release //Diabetic medicine. - 2005. - V. 22. -№. 1. - P. 74-80.

33. Chen J. et al. GPR40 Agonist Ameliorate Pathological Neuroinflammation of Alzheimer's Disease via the Modulation of Gut Microbiota and Immune System, a Mini-Review //Neurotoxicity Research. - 2021. - P. 1-11.

34. Governa P. et al. FFAR1/GPR40: One target, different binding sites, many agonists, no drugs, but a continuous and unprofitable tug-of-war between ligand lipophilicity, activity, and toxicity //Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2021. - V. 41. - P. 127969.

35. Liu C. et al. GPR40 receptor agonist TAK-875 improves cognitive deficits and reduces P-amyloid production in APPswe/PS1dE9 mice //Psychopharmacology. - 2021. - V. 238. - №. 8. - P.2133-2146.

36. Cione E., Caroleo M.C., Kagechika H., Manetti F. Pharmacophore-guided repurposing of fibrates and retinoids as GPR40 allosteric ligands with activity on insulin release //Journal of enzyme inhibition and medicinal chemistry. - 2021. - V. 36. - №. 1. - P. 377-383.

37. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К. Эпидемиология сахарного диабета в Российской Федерации: клинико-статистический анализ по данным Федерального регистра сахарного диабета //Сахарный диабет. - 2017. - Т. 20. - №. 1. - С. 13-41.

38. Bourne R.R.A. et al. Causes of vision loss worldwide, 1990-2010: a systematic analysis //The lancet global health. - 2013. - V. 1. - №. 6. - P. e339-e349.

39. Vettor R. et al. Loss-of-function mutation of the GPR40 gene associates with abnormal

stimulated insulin secretion by acting on intracellular calcium mobilization //The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2008. - V. 93. - №. 9. - P. 3541-3550.

40. WHO. Глобальный доклад по диабету [Electronic resource]. 2018. P. 88. URL: https://www.who.int/diabetes/global-report/ru/.

41. Collins A. J. et al. United States Renal Data System public health surveillance of chronic kidney disease and end-stage renal disease //Kidney international supplements. - 2015. - V. 5. - №. 1. - P. 2-7.

42. Stoddart L. A., Brown A. J., Milligan G. Uncovering the pharmacology of the G protein-coupled receptor GPR40: high apparent constitutive activity in guanosine 5'-O-(3-[35S] thio) triphosphate binding studies reflects binding of an endogenous agonist //Molecular pharmacology. - 2007. - V. 71. - №. 4. - P. 994-1005.

43. Burillo J. et al. Insulin resistance and diabetes mellitus in Alzheimer's disease //Cells. - 2021. -V. 10. - №. 5. - P. 1236.

44. Khalid, M., Alkaabi, J., Khan, M. A., Adem, A. Insulin signal transduction perturbations in insulin resistance //International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - V. 22. - №. 16. - P. 8590.

45. Fu Z., R Gilbert E., Liu D. Regulation of insulin synthesis and secretion and pancreatic Beta-cell dysfunction in diabetes //Current diabetes reviews. - 2013. - V. 9. - №. 1. - P. 25-53.

46. Abdel-Magid A. F. GPR40 receptor agonists for the treatment of type 2 diabetes and related diseases //ACS Medicinal Chemistry Letters. - 2018. - V. 9. - №. 9. - P. 870-871.

47. Emerging Risk Factors Collaboration et al. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies //The Lancet. - 2010. - V. 375. - №. 9733. - P. 2215-2222.

48. Seino S., Shibasaki T.and Minami K. Dynamics of insulin secretion and the clinical implications for obesity and diabetes //The Journal of clinical investigation. - 2011. - V. 121. - №. 6. - P. 2118-2125.

49. Prentki M., Corkey B. E., Madiraju S. R. Lipid-associated metabolic signalling networks in pancreatic beta cell function //Diabetologia. - 2020. - V. 63. - №. 1. - P. 10-20.

50. Kong K. C. et al. M3-muscarinic receptor promotes insulin release via receptor phosphorylation/arrestin-dependent activation of protein kinase D1 //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2010. - V. 107. - №. 49. - P. 21181-21186.

51. Fujiwara K., Maekawa F., Yada T. Oleic acid interacts with GPR40 to induce Ca2+ signaling in rat islet P-cells: mediation by PLC and L-type Ca2+ channel and link to insulin release //American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism. - 2005. - V. 289. - №. 4. -P. E670-E677.

52. Feng D. D. et al. Reduction in voltage-gated K+ currents in primary cultured rat pancreatic P-cells by linoleic acids //Endocrinology. - 2006. - V. 147. - №. 2. - P. 674-682.

53. Lisko I. et al. How can dementia and disability be prevented in older adults: where are we today and where are we going? //Journal of internal medicine. - 2021. - V. 289. - №. 6. - P. 807-830.

54. Maccioni R. B. et al. Alzheimer s disease in the perspective of neuroimmunology //The open neurology journal. - 2018. - V. 12. - P. 50.

55. Brookmeyer R. et al. Forecasting the global burden of Alzheimer's disease // Alzheimer's Dement. 2007. - V. 3. - № 3. - P. 186-191.

56. Zilberzwige-Tal S., Gazit E. Go with the Flow-Microfluidics Approaches for Amyloid Research // Chem. - An Asian J. 2018. - V. 13. - № 22. - P. 3437-3447.

57. Tang Y., Lutz M.W., Xing Y. A systems-based model of Alzheimer's disease // Alzheimer's Dement. Elsevier Inc., 2019. - V. 15. - № 1. - P. 168-171.

58. World Health Organization et al. Global status report on the public health response to dementia. - 2021.

59. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К., Железнякова А.В., Исаков М.А. Эпидемиологические характеристики сахарного диабета в Российской Федерации: клинико-статистический анализ по данным регистра сахарного диабета на 01.01.2021 //Сахарный диабет. - 2021. - Т. 24. - №. 3. - С. 204-221.

60. Vyas S., Kothari S. L., Kachhwaha S. Nootropic medicinal plants: Therapeutic alternatives for Alzheimer's disease //Journal of Herbal Medicine. - 2019. - V. 17. - P. 100291.

61. Murphy M.P., Levine H. Alzheimer's disease and the amyloid-P peptide // J. Alzheimer's Dis. / ed. Lovell M.A. 2010. - V. 19 - № 1. - P. 311-323.

62. Amtul Z. et al. Structural insight into the differential effects of omega-3 and omega-6 fatty acids on the production of Ap peptides and amyloid plaques // J. Biol. Chem. 2011. - V. 286. - № 8. -P.6100-6107.

63. Katsouri I. P. et al. Complex FFA1 receptor (in) dependent modulation of calcium signaling by free fatty acids //Biochemical Pharmacology. - 2022. - V. 202. - P. 115150.

64. Kumar Y.P. et al. Agonistic approach of omega-3, omega-6 and its metabolites with BDNF: An In-silico study // Bioinformation. 2013. V.9, № 18. P. 908-911.

65. Bhat S. et al. Parkinson's disease: Cause factors, measurable indicators, and early diagnosis // Comput. Biol. Med. Elsevier Ltd, 2018. - V.102. - P. 234-241.

66. Contreras M.A., Rapoport S.I. Recent studies on interactions between n-3 and n-6 polyunsaturated fatty acids in brain and other tissues // Curr. Opin. Lipidol. 2002. - V.13. - № 3. - P. 267-272.

67. Briscoe C.P. et al. Pharmacological regulation of insulin secretion in MIN6 cells through the

fatty acid receptor GPR40: Identification of agonist and antagonist small molecules // Br. J. Pharmacol. 2006. - V. 148. - № 5. - P. 619-628.

68. Wang H. et al. TRPC channels: Structure, function, regulation and recent advances in small molecular probes // Pharmacol. Ther. Elsevier Inc, 2020. - P. 107497.

69. Barco A., Pittenger C., Kandel E.R. CREB, memory enhancement and the treatment of memory disorders: Promises, pitfalls and prospects // Expert Opin. Ther. Targets. 2003. - V. 7. - № 1. - P. 101-114.

70. Исмаилова С.Б. и др. Динамика когнитивных нарушений у пациентов с болезнью Паркинсона на фоне L-ДОФА терапии //Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. - 2021. - Т. 121. - №. 7. - С. 36-41.

71. Aizawa F. et al. GPR40/FFAR1 deficient mice increase noradrenaline levels in the brain and exhibit abnormal behavior //Journal of Pharmacological Sciences. - 2016. - V. 132. - №. 4. - P. 249-254.

72. Yamashima T. A putative link of PUFA, GPR40 and adult-born hippocampal neurons for memory // Prog. Neurobiol. 2008. - V. 84. - № 2. - P. 105-115.

73. Yamashima T. Dual effects of the non-esterified fatty acid receptor "GPR40" for human health // Prog. Lipid Res. Elsevier Ltd, 2015. - V. 58. - № January. - P. 40-50.

74. Wu J. et al. Inhibition of GPR40 protects MIN6 p cells from palmitate-induced ER stress and apoptosis // J. Cell. Biochem. 2012. - V. 113. - № 4. - P. 1152-1158.

75. Negoro N. et al. Discovery of TAK-875: a potent, selective, and orally bioavailable GPR40 agonist //ACS medicinal chemistry letters. - 2010. - V. 1. - №. 6. - P. 290-294.

76. Srivastava A. et al. High-resolution structure of the human GPR40 receptor bound to allosteric agonist TAK-875 //Nature. - 2014. - V. 513. - №. 7516. - P. 124-127.

77. Marcinak J.F., Munsaka M.S., Watkins P.B., Ohira T., Smith N. Liver safety of fasiglifam (TAK-875) in patients with type 2 diabetes: review of the global clinical trial experience //Drug safety. - 2018. - V. 41. - №. 6. - P. 625-640.

78. Gehrmann W., Elsner M., Lenzen S. for Lipotoxicity in Pancreatic B-Cells // Diabetes. Obes. Metab. 2010. - V. 12. - P. 149-158.

79. Li Z. et al. Free fatty acid receptor agonists for the treatment of type 2 diabetes: drugs in preclinical to phase II clinical development // Expert Opin. Investig. Drugs. 2016. V. 25, № 8. P. 871-890.

80. Negoro N. et al. Optimization of (2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl)acetic acids: Discovery of a non-free fatty acid-like, highly bioavailable G protein-coupled receptor 40/free fatty acid receptor 1 agonist as a glucose-dependent insulinotropic agent // J. Med. Chem. 2012. - V. 55, -№ 8. - P. 3960-3974.

81. Tsujihata Y. et al. TAK-875, an orally available G protein-coupled receptor 40/free fatty acid receptor 1 agonist, enhances glucose-dependent insulin secretion and improves both postprandial and fasting hyperglycemia in type 2 diabetic rats // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2011. - V. 339. - № 1, - P. 228-237.

82. Li X. et al. Fasiglifam (TAK-875) inhibits hepatobiliary transporters: A possible factor contributing to fasiglifam-induced liver injury // Drug Metab. Dispos. 2015. - V. 43. - № 11. - P. 1751-1759.

83. Wang B. et al. Design, synthesis, and biological evaluation of novel FFA1 partial agonists bearing oxime ether scaffold // ChemistrySelect. - 2022. - V. 7. - №. 2. - P. e202104199.

84. Houze J.B. et al. AMG 837: A potent, orally bioavailable GPR40 agonist // Bioorganic Med. Chem. Lett. Elsevier Ltd, 2012. - V. 22. - № 2. - P. 1267-1270.

85. Ma Z. et al. Discovery of the imidazole-derived GPR40 agonist AM-3189 // Bioorganic Med. Chem. Lett. Elsevier Ltd, 2016. - V. 26. - № 1. - P. 15-20.

86. Chen T. et al. Design, synthesis and structure- activity relationship studies of GPR40 agonists containing amide linker // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2018. - V. 152. - P. 175194.

87. Brown SP. et al. Discovery of AM-6226: A Potent and Orally Bioavailable GPR40 Full Agonist That Displays Efficacy in Nonhuman Primates // ACS Med. Chem. Lett. Elsevier, 2018. - V. 9. - № 7. - P. 757-760.

88. Zhao Y. et al. Tolerability, safety, pharmacokinetics and pharmacodynamics of SHR0534, a potent G protein-coupled receptor 40 (GPR40) agonist, at single-and multiple-ascending oral doses in healthy Chinese subjects //Xenobiotica. - 2021. - V. 51. - №. 3. - P. 297-306.

89. Cheon H. G. Latest research and development trends in non-insulin anti-diabetics //Archives of pharmacal research. - 2013. - V. 36. - №. 2. - P. 145-153.

90. Jeevanandam J., Acquah C., Danquah M. K. Biological macromolecules as antidiabetic agents //Biological Macromolecules. - Academic Press, 2022. - P. 229-241.

91. Huang H. et al. Discovery of novel benzo[b]thiophene tetrazoles as non-carboxylate GPR40 agonists // Bioorganic Med. Chem. Lett. Elsevier Ltd, 2018. - V. 28. - № 3. - P. 429-436.

92. Philippe C. et al. GW9508, a free fatty acid receptor agonist, specifically induces cell death in bone resorbing precursor cells through increased oxidative stress from mitochondrial origin // Exp. Cell Res. Elsevier, 2013. - V. 319. - № 19. - P. 3035-3041.

93. Ou H. Y. et al. Multiple mechanisms of GW-9508, a selective G protein-coupled receptor 40 agonist, in the regulation of glucose homeostasis and insulin sensitivity // American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism. - 2013. - V. 304. - №. 6. - P. E668-E676.

94. Gong Y. et al. GW9508 ameliorates cognitive dysfunction via the external treatment of

encephalopathy in Api-42 induced mouse model of Alzheimer's disease // European Journal of Pharmacology. - 2021. - V. 909. - P. 174362.

95. Rafienia B., Hoveizi E., Shahriari A. Effects of GW9508 small molecule on oxidative stress enzymes in colorectal cancer and non-cancerous HUVEC cells //Medical Science Journal of Islamic Azad Univesity-Tehran Medical Branch. - 2022. - V. 32. - №. 1. - P. 31-43.

96. Rani L., Grewal A.S., Sharma N., Singh S. Recent updates on free fatty acid receptor 1 (Gpr-40) agonists for the treatment of type 2 diabetes mellitus //Mini Reviews in Medicinal Chemistry. -2021. - V. 21. - №. 4. - P. 426-470.

97. Urano Y., Oda S., Tsuneyama K., Yokoi T. Comparative hepatic transcriptome analyses revealed possible pathogenic mechanisms of fasiglifam (TAK-875)-induced acute liver injury in mice //Chemico-biological interactions. - 2018. - V. 296. - P. 185-197.

98. Takano R. et al. Optimization of 3-aryl-3-ethoxypropanoic acids and discovery of the potent GPR40 agonist DS-1558 // Bioorganic Med. Chem. 2015. - V. 23. - № 17. - P. 5546-5565.

99. Cox J.M. et al. Design, synthesis, and evaluation of novel and selective G-protein coupled receptor 120 (GPR120) spirocyclic agonists // ACS Med. Chem. Lett. 2017. - V. 8. - № 1. - P. 49-54.

100. Kristinsson H., Bergsten P., Sargsyan E. Free fatty acid receptor 1 (FFAR1/GPR40) signaling affects insulin secretion by enhancing mitochondrial respiration during palmitate exposure // Biochim. Biophys. Acta - Mol. Cell Res. Elsevier B.V., 2015. - V. 1853. - № 12. - P. 3248-3257.

101. Khalil N. et al. Phase 2 clinical trial of PBI-4050 in patients with idiopathic pulmonary fibrosis // European Respiratory Journal. - 2019. - V. 53. - №. 3.

102. Shang J. et al. Bioactivation of GPR40 agonist MK-8666: formation of protein adducts in vitro from reactive acyl glucuronide and acyl CoA thioester // Chemical Research in Toxicology. - 2019. - V. 33. - №. 1. - P. 191-201.

103. Krug A. W. et al. Leveraging a Clinical Phase Ib Proof-of-Concept Study for the GPR40 Agonist MK-8666 in Patients with Type 2 Diabetes for Model-Informed Phase II Dose Selection //Clinical and translational science. - 2017. - V. 10. - №. 5. - P. 404-411.

104. An X., Bai Q., Bing Z., Liu H., Yao X. Insights into the molecular mechanism of positive cooperativity between partial agonist MK-8666 and full allosteric agonist AP8 of hGPR40 by Gaussian accelerated molecular dynamics (GaMD) simulations // Computational and structural biotechnology journal. - 2021. - T. 19. - C. 3978-3989.

105. Gendaszewska-Darmach E., Drzazga A., Koziolkiewicz M. Targeting GPCRs Activated by Fatty Acid-Derived Lipids in Type 2 Diabetes // Trends Mol. Med. 2019. - V. 25. - № 10. -P.915-929.

106. Watterson K. R. et al. Treatment of type 2 diabetes by free fatty acid receptor agonists // Frontiers in endocrinology. - 2014. - V. 5. - P. 137.

107. Defossa E., Wagner M. Recent developments in the discovery of FFA1 receptor agonists as novel oral treatment for type 2 diabetes mellitus // Bioorganic & medicinal chemistry letters.

- 2014. - V. 24. - №. 14. - P. 2991-3000.

108. Kaku K. et al. Efficacy and safety of fasiglifam (TAK-875), a G protein-coupled receptor 40 agonist, in J apanese patients with type 2 diabetes inadequately controlled by diet and exercise: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial // Diabetes, Obesity and Metabolism. - 2015. - V. 17. - №. 7. - P. 675-681.

109. McEuen K. et al. Associations of drug lipophilicity and extent of metabolism with drug-induced liver injury // International journal of molecular sciences. - 2017. - V. 18. - №. 7. - P. 1335.

110. Weng Z. et al. A comprehensive study of the association between drug hepatotoxicity and daily dose, liver metabolism, and lipophilicity using 975 oral medications // Oncotarget. - 2015.

- V. 6. - №. 19. - P. 17031

111. Eisenberg D. et al. Analysis of membrane and surface protein sequences with the hydrophobic moment plot // Journal of molecular biology. - 1984. - V. 179. - №. 1. - P. 125142.

112. Zhu Y. et al. Research progress of indole compounds with potential antidiabetic activity // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2021. - V. 223. - P. 113665.

113. Li Z. et al. Discovery of HWL-088: a highly potent FFA1/GPR40 agonist bearing a phenoxyacetic acid scaffold // Bioorganic chemistry. - 2019. - V. 92. - P. 103209

114. Krasavin M. et al. Free fatty acid receptor 1 (GPR40) agonists containing spirocyclic periphery inspired by LY2881835 // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2016. - V. 24. - №. 21. - P. 5481-5494.