Синтез и гипогликемическая активность некоторых моноамидов и ацилгидразидов фталевых кислот тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Рудакова, Галина Васильевна

• Рудакова, Галина Васильевна
• кандидат фармацевтических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Рудакова, Галина Васильевна

Введение

1. Обзор литературы

1.1. Пероральная терапия инсулиннезависимого сахарного диабета

1.2. Поиск потенциальных антидиабетиков среди моно- и дикарбоновых кислот и их производных

2. Химическая часть исследований

2.1. Синтез моноамидов и ацилгидразидов фталевой кислоты

2.2. Синтез моноамидов и ацилгидразидов тетрахлорфталевой кислоты

2.3. Экспериментальная химическая часть

3. Фармакологическая часть исследований

3.1. Материалы и методы

3.2. Зависимость гипогликемической активности амидов и ацилгидразидов фталевых кислот от химической структуры

3.3. Гипогликемическая активность пиридиламидов фталевых кислот

3.4. Гипогликемическая активность изоникотиноилгидразида фталевой кислоты

3.4.1. Однократное введение интактным животным разных видов через рот или внутрибрюшинно

3.4.2. Однократное введение через рот крысам с аллоксановым диабетом

3.4.3. Повторное введение через рот крысам интактным и со стероидным диабетом 81 3.5. Механизм противодиабетического действия изоникотиноилгидразида фталевой кислоты

3.5.1. Влияние на гипогликемический эффект инсулина

3.5.2. Влияние на гипогликемический эффект гликлазида

3.5.3. Влияние на метаболические эффекты адреналина

3.5.4. Влияние на синтез гликогена

3.5.5. Влияние на толерантность к пищевой нагрузке

3.5.6. Влияние на атерогенные свойства крови 101 3.6. Острая токсичность изоникотиноилгидразида фталевой кислоты

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и гипогликемическая активность некоторых моноамидов и ацилгидразидов фталевых кислот»

Актуальность работы

Необходимость поиска новых эффективных и безопасных сахароснижающих препаратов обусловлена эпидемическим ростом заболеваемости диабетом. По прогнозам Всемирной организации здравоохранения число страдающих им больных к 2010 г удвоится и достигнет 240 миллионов человек; 75-80% всех случаев заболевания приходится при этом на инсулиннезависимый диабет, требующий, помимо диетотерапии, применения пероральных гипогликемизирующих средств.

Существующий арсенал пероральных антидиабетиков позволяет целенаправленно корректировать отдельные звенья патогенеза заболевания. Так, для уменьшения чрезмерного стимулирующего влияния глюкозы пищи на инсулярный аппарат используются заменители сахара, препараты клетчатки, бигуаниды и блокаторы а-глюкозидаз. Для активации инсулина применяются производные глитазона, сульфонилмочевины и бигуанида, снижающие, кроме того, наряду с ингибиторами р-окисления жирных кислот, глюконеогенез. Замедление развития диабетических ангио-, ретино-, нефропатий обеспечивают блокаторы альдозоредуктазы, бигуаниды и сульфонилмочевинные средства последней генерации. В связи с этим является актуальным поиск противодиабетических средств с комбинированным типом действия.

Проблема лечения сахарного диабета приобретает выраженный социальный характер, что обусловило принятие в 1996 г. Постановления Правительства Российской Федерации от 01.06.96 г. №647 «О мерах государственной поддержки лиц, страдающих сахарным диабетом», образование межведомственной комиссии по сахарному диабету и разработку федеральной целевой программы «Сахарный диабет», предусматривающей меры государственной поддержки производства российских сахароснижающих препаратов.

Цель исследования

Поиск потенциальных противодиабетических средств среди некоторых амидов и ацилгидразидов фталевых кислот

Задачи исследования

1. Синтез ряда амидов и ацилгидразидов фталевой и тетрахлорфталевой кислот.

2. Скрининг, изучение связи структуры и гипогликемического действия в ряду амидов и гидразидов фталевых кислот, выбор наиболее активного сахароснижающего соединения.

3. Характеристика гипогликемического действия и острой токсичности наиболее перспективного соединения (изоникотиноилгидразид фталевой кислоты).

4. Изучение эффектов длительного введения изоникотиноилгидразида фталевой кислоты животным здоровым и с модельным сахарным диабетом.

5. Изучение механизма антидиабетического действия изоникотиноилгидразида фталевой кислоты.

Научная новизна исследования

Синтезировано 41 соединение, 24 из них не описаны в литературе. Проведен скрининг 57 амидов и ацилгидразидов фталевых кислот с определением некоторых качественных характеристик зависимости сахароснижающего эффекта от их структуры.

Проведено углубленное фармакологическое исследование наиболее перспективного соединения - изоникотиноилгидразида фталевой кислоты.

Практическая значимость

Среди 57 веществ проведен скрининг гипогликемической активности и выявлены перспективные сахароснижающие соединения, превосходящие некоторые современные противодиабетические препараты по эффективности.

Для углубленного исследования в качестве потенциального противодиабетического средства предложен изоникотиноилгидразид фталевой кислоты, обладающий высокой гипогликемической активностью и низкой токсичностью.

Положения, выносимые на защиту

1. Синтез 41 соединения, в том числе для 27 веществ - с установлением их структуры на основании данных ИК, 'Н-ЯМР - спектроскопии.

2. Выявление зависимости сахароснижающего действия от структуры 57 амидов и ацилгидразидов фталевых кислот на основании результатов фармакологического скрининга.

3. Обоснование выбора для углубленного исследования изоникотиноил-гидразида фталевой кислоты, сочетающего высокую противодиабетическую активность с низкой токсичностью.

4. Результаты исследования гипогликемизирующей активности изо-никотиноилгидразида фталевой кислоты при однократном и длительном введении здоровым и больным экспериментальным диабетом животным.

5. Комбинированный механизм противодиабетического действия изо-никотиноилгидразида фталевой кислоты.

6. Сопутствующий гиполипидемический эффект изоникотиноил-гидразида фталевой кислоты.

Апробация работы

Основные результаты работы обсуждались и докладывались на III международной научно-практической конференции «Санкт-Петербургский научный форум-2003» (С.-Петербург, 2003), Российской научной конференции «Рациональное использование лекарств» (Пермь, 2004), итоговой научной сессии Пермской государственной медицинской академии (Пермь, 2005 г.).

Публикации

По материалам диссертации опубликованы 12 работ, в том числе 3 — в центральной печати.

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 235 источников, в том числе 102 - на иностранных языках. Работа изложена на 146 страницах, имеет 39 таблиц, 9 рисунков, 4 схемы.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Рудакова, Галина Васильевна

5. ВЫВОДЫ

1. Проведен синтез 41 замещенного амида и гидразида фталевой и тетрахлорфталевой кислот, 24 из которых не описаны ранее в литературе.

2. При исследовании сахароснижающей активности 57 амидов и ацилгидразидов фталевых кислот установлено:

- из 27 амидов и гидразидов фталевой кислоты 15 соединений (55,5%) проявили выраженный гипогликемический эффект, 10 веществ (37%) - тенденцию к снижению уровня глюкозы в крови, 2 соединения (7,5%) обладали гипергликемическим действием;

- из 30 амидов и ацилгидразидов тетрахлорфталевой кислоты 13 соединений (43,3%) оказали выраженную сахароснижающую активность, 14 соединений (46,7%) - тенденцию к уменьшению уровня глюкозы в крови, 3 вещества (10%) - гипергликемический эффект.

3. Проведенный скрининг, характеристика сахароснижающей активности и изучение острой токсичности выявили наиболее перспективное гипогликемизирующее соединение — изоникотиноилгидразид фталевой кислоты.

4. Углубленное исследование изоникотиноилгидразида фталевой кислоты показало, что при однократном применении у животных разных видов он обеспечивает выраженный дозозависимый гипогликемический эффект, при длительном введении животным интактным и со стероидным диабетом он улучшает суточный гликемический профиль, увеличивает толерантность к различным видам пищевой нагрузки, синтез гликогена в печени, гипогликемический эффект инсулина и гликлазида, уменьшает метаболическую активность адреналина и атерогенные свойства крови.

6. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Целесообразен дальнейший поиск соединений с гипогликемическим эффектом среди амидов и гидразидов фталевых кислот.

2. Для углубленного фармакологического исследования в качестве потенциальных гипогликемических средств рекомендуются 2-аминофениламид фталевой кислоты, 2-тиазолиламид фталевой кислоты, тетрахлорфталилглицин, 5-карбоксипентиламид тетрахлорфталевой кислоты, 2-гидроксифениламид тетрахлорфталевой кислоты, 2-гидрокси-5-нитрофениламид тетрахлорфталевой кислоты, метоксиацетилгидразид фталевой и тетрахлорфталевой кислот, 4-метилбензоилгидразид фталевой кислоты, а-гидроксифенилацетилгидразид тетрахлорфталевой кислоты.

3. Рекомендуется провести изучение хронической токсичности изоникотиноилгидразида фталевой кислоты в качестве потенциального лекарственного средства терапии сахарного диабета.

4. Для углубленных фармакологических исследований в качестве потенциальных гипергликемизирующих средств предлагаются пиридиламиды фталевых кислот.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Рудакова, Галина Васильевна, 2006 год

1. Авакян О.М. Фармакологическая регуляция функции адренорецепторов / О.М. Авакян -М.: Медицина., 1988.-253с.

2. Айзиков М.И. //Результаты поиска гипогликемизирующих средств среди соединений растительного происхождения / М.И. Айзиков: Автореф. дисс. канд. мед. наук.-Караганда, 1975.-17 С.

3. Алеева Г.Н. Клеточные механизмы развития гипергликемии и ее фармакологическая коррекция при аллоксановом диабете (экспериментальное исследование» / Г.Н. Алеева: Автореф. дисс. канд. мед. наук.-Казань, 2003 .-20с.

4. Алексеева Г.Г. Влияние а и ß- адреноблокаторов на уровень гликемии, содержание гормона роста в крови и экскрецию катехоламинов с мочой при инсулинозависимом сахарном диабете /Г.ГАлексеева, Н.А.Юхлова II Пробл эндокринол.-1979.-Т.25.-№ 3.-С. 13-18.

5. Аметов A.C. Инсулиносекреция и инсулинорезистентность: две стороны одной медали I А.С.Аметов//Пробл.эндокринол.-2002.-Т.48.-№3.-С.31-37

6. Анциферов М.Б. Использование комбинированного перорального сахаронижающего препарата глибомет в лечении больных сахарным диабетом типа 2/ М.Б.Анциферов, А.Ю.Майоров II Пробл.эндокринол.-2002.-Т.48.-№2.-С.47-50

7. Бабичев В.Н. Храктеристика рецепторов ß-клеток поджелудочной железы, связывающих сульфаниламидные препараты, при экспериментальном сахарном диабете/ В.Н.Бабичев, И.П.Савелъева, М.И.Балаболкин II Пробл.эндокринол.-1996.-Т.42.-№5.-С.37-39

8. Балаболкин М.И. Характеристика чувствительности ß-клеток поджелудочной железы к аргинину и глюкозе у больных сахарным диабетом II типа/ М.И.Балаболкин., М.И.Туе, А.П.Калликорм //Пробл.эндокринол.-1986.-Т.32.-№ 1.-С.25-28.

9. Биологически активные вещества в ряду гидразидопроизводных гетериламидов янтарной кислоты / В.П.Черных, В.И.Кабачный, В.А. Шаповалова и др.//Хим.-фарм. журнал. 1989. - Т. 23. - № 7. - С. 825-828.

10. Бобырева Л.Е. Влияние препаратов антиоксидантов на развитие аллоксанового диабета у крыс/ Л.Е. Бобырева II Редкол журн. " Пробл. эндокринол."-М.,1996.-9с.

11. Бобырева Л.Е. Влияние фенольных антиоксидантов на развитие аллоксанового диабета у крыс/ Л.Е. Бобырева II Экспер.и клин.фарм.-1997.-Т.60.-№3.-С.51-53

12. И.Боечко Ф.Ф. Влияние совместного введения марганца и инсулина на утилизацию глюкозы/ Ф. Ф.Боечко, Г.С.Сизоненко, Д.М.Захарик II Укр.биохим.журн.-1985.-Т.57.-№ 1.-С.85-88.

13. ХЪ.Брайер Д. Диабетон-всестороннее сосудистое лечение сахарного диабета/ Д.Брайер II Медикал маркет.-1996.-№4.-С.6-8

14. Бризицъка А.М. Синтез аренсульфопдразщцв янтарно!' кислоти та \"х метилових еф1р1в / А.М.Бризицька, 1.С.Гриценко, 1Д.Сало II Фармац. журнал, (укр) 1982. - №5. - С.65-66.

15. Василенко В.В. Диабетогенный эффект лекарственных средств/ В.В. Василенко, А.С.Соломатин II Сов.мед.-1986.-№ 4.-С.50-54.

16. Влияние аргинина на интенсивность процесса перекисного окисления липидов в крови при гипоксии / И.П.Мшютина, А.А.Ананян, С.И.Садекова. и др. II Матер. 2 Всес. конф. Ч.З.-Гродно, 1991.-С.448-449.

17. Влияние длительного введения адреноблокаторов фентоламина и обзидана на течение аллоксанового диабета у крыс / П.А.Вундер, И.И.Иванова, В.Ф.Лапшина и др. //Пробл эндокринол.-1978-Т.24.-№ 5.-С.66-70.

18. Влияние пероральной гипогликемизирующей терапии на процессы инсулинрецепторного взаимодействия у больных сахарным диабетом II типа / М.И.Балаболкин, Л.В.Недосугова, ЛМ.Гаврилюк и др.// Тер. арх.-1983.-Т.55.-№9.-С. 136-140.

19. Влияние полиненасыщенных жирных кислот ю-3-класса на системы свертывания крови и фибринолиза больных сахарным диабетом типа 2 /

20. B.М.Панченко, М.А.Карабасова, Л.В.Лютова. и др. II Клин.мед.-2002.-№2.1. C.40-43.

21. Галлер Г. Пероральная терапия диабета / Г.Галлер, С.Штрауценберг.-М.'.Медицина, 1973 .-343с.

22. Гипогликемическая активность ароматических сульфогидразидов и их производных / В.П.Черных, В.И.Макурина, Т.С.Джан-Тимирова. и dp Л Фармакол. и токсикол.-1979.-Т.42.-№3.-С.285-287.

23. Гипогликемический эффект никотинамида при сахарном диабете / И.Г.Обросова, А.С.Ефимов, Н.Н.Великий. и dp.il Фармакол и токсикол.-1987.-Т.50.-№ 2.-С.113-115.

24. Довженко A.B. Синтез, структура и биологическая активность соединений, полученных на основе реакций взаимодействия циклических ангидридов дикарбоновых кислот с нуклеофильными реагентами /А.В.Долженко: Автореф. дисс. канд. фарм. наук.-Пермь., 2003.-25с.

25. Дудченко Г. П. Поиск и изучение антидиабетических веществ среди новых производных бензимидазола / Г.П.Дудченко: Автореф. дисс. канд. биол. наук.-Jl., 1989.-20с.

26. Дудченко ГЛ. Противодиабетическая активность производных бензимидазола / Г.П.Дудченко: Автореф.дисс.докт.биол.наук.-Волгоград, 2001.-35с.

27. Ъ2.Ефимов A.C. Клинико-терапевтические аспекты сахарного диабета / А.С Ефимов II Вестн. акад. мед. наук СССР.-1989.-№5.-С.57-65.

28. Ефимов A.C. Сахарный диабет: факты и гипотезы / А.С.Ефимов, Е.К.Ефимова II Вестн.акад.мед.наук СССР.-1991.-№ 9.-С.52-55.69

29. Ефимов A.C. Сорбитоловый путь обмена глюкозы при стрептозотоциновом диабете разной длительности и тяжести / А.С.Ефимов, И.Г.Обросова, Н.Н.Великий //Пробл. эндокринол.-1984.-Т.30.-№2.-С.71-76.

30. Зависимость между строением и гипогликемической активностью в ряду замещенных амидов n-N-R-сульфамидооксаниловых кислот / В.П Черных, И.П.Банный, Н.Н.Валяъико и др.П Фармакол. и токсикол.-1979.-Т.42.-№ 1.-С.51-55.

31. A.В.Долженко, Н.В.Колотова, В.О.Козьминых и др.// Хим.-фарм.журнал.-2002.-Т 36.-№ 4.-С.11-12.

32. Замещенные амиды и гидразиды дикарбоновых кислот. Сообщение 13. Синтез и гипогликемическая активность некоторых замещенных амидов и ацилгидразидов фталевой кислоты / А.В.Долженко, Н.В.Колотова,

33. B.О.Козьминых и др.//Хим.-фарм.журнал.-2003.-Т 37.-№ 1.-С.21-23.

34. Значение временного фактора в реализации панкреатическозг^о и внепанкреатического механизма действия глибенкламида / Е.П. Тиэс<^>7-£ова,

35. B.В.Полторак, Т.П.Левченко и др. II Пробл. эндокринол.-1987.-Т.ЗЗ —-N«2.1. C.29-33.

36. Изучение гипогликемической активности бициклических дитерпе:Езко гидов клероданового ряда в сравнении с адебитом и маниншхоти: / М.А.Ташмухамедова, О.А.Мухина, В.Н.Сыров и др.// Пробл эндокряЕЗ^ыол.-1992.-Т.38.-№ 1.-С.48-50.

37. А1.Иоффе Б.В. Физические методы определения строения органиг^зсеских соединений / Б.В.Иоффе, Р.Р. Костриков, В.В.Разин-М.:Высшая хз=Езвсола, 1984.-335с.

38. АЪ.Каспаров С.А. О возможностях фармакологической регуляции фз^ л 1сции калиевых каналов / С.А.Каспаров II Фармакол.и токсикол.-1989.-Т.52.— ЛМЬЗ.-С.88-93

39. Конев В.Ф. Змша бюлопчно!' активност1 аренсульфоншсукцинамшових кислот реащями солеутворення та дегщратацй / В.Ф.Конев, З.Г.Сръомина, 0.1.Месленмков, B.O.Kaniuaa II Фармац. журнал, (укр) 1985. - №5. - С.49-53.

40. Косовский М.И. Влияние адебита ( N-бутилбигуанида ) на потребление и окисление глюкозы в тканях крысы in vitro / М.И.Косовский II Пробл. эндокринол.-1984.-Т.30.-№6.-С.52-56.

41. Косовский М.И. Снижение тканевой чувствительности к инсулину у крыс после введения гидрокортизона или индометацина, связь с действием простагландинов / М.И.Косовский, Ф.А.Хусаинова, Т.Д.Гулямов П Пробл эндокринол.-1982.-Т.28.-№ 5.-С.57-60.

42. Котегов В.П. Связь структуры и противодиабетической активности производных гуанидина / В.П Котегов: Автореф. дисс. канд. мед. наук. Казань.-1983.-14 с.

43. Кравченко В.Н. Гипогликемическая активность арилпроизводных дикарбоновых кислот / В.Н. Кравченко'. Автореф. дисс. канд. биол. наук. М.-1987.-20 с.

44. Липсон В.В. Современные средства для лечения сахарного диабета типа 2: достижения и перспективы поиска / В.В.Липсон, В.В.Полторак, Н.И.Горбенко // Хим.фарм.журн.-1997.-Т.31 .-№11 .-С.5-9

45. Машковский М.Д. Лекарственные средства /М.Д.Машковский-М. ¡Медицина,1993.-Ч.1.-714с.,Ч2.-620с.

46. Мельниченко Г.А. Ожирение и инсулинорезистентность-факторы риска и составная часть метаболического синдрома / Г.А.Мельниченко, Е.А.Пышкина И Тер.арх.-2001.-№12.-С.5-8.

47. Мизина Т.Ю. Инсулиноподобный эффект таурина при экспериментальном сахарном диабете / Т.Ю.Мизина, Г.А.Докшина II Пробл. эндокринол. М.,1987.-10с.-Деп. в ВИНИТИ. 03.06.87, №3920.

48. Михаляк Я. Метформин бигуанид по выбору / Я.Михаляк II Новости фармации и медицины, Polfa.- 1994.-Т.28.-№ 3.-С.46-48.

49. Пб.Моругова Т.В. Влияние некоторых антигипертензивных препаратов на углеводный обмен интактных крыс и при аллоксановом диабете / Т.В. Моругова, Э.Г.Давлетов //Эксперим. и клин.фарм.-1998.-Т.61.-№3.-С.46-49

50. Моругова Т.В. Влияние антагонистов кальция на обмен углеводов и липидов при сахарном диабете / Т.В.Моругова, Ф.Х.Камилов, Д.Н.Лазарева II Эксперим. и клин. фарм.-1993.-Т.56.-№ 2.-С.37-39.

51. Моругова Т.В. Метаболические эффекты исрадипина, рамиприла, эднита и (3-адреноблокаторов у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом с артериальной гипертензией / Т.В.Моругова, Д.Н.Лазарева II Эксперим.и клин.фарм.-1999.-Т.62.-№2.-С.39-42

52. Мусш Я. Основы биохимии патологических процессов / Я.Мусил.-ЪЛ.: Медицина, 1985.- 430с.

53. Некоторые данные о зависимости между циклическими изменениями в яичниках и уровнем гликемии / Т.С.Гринченко, М.В.Журова, М.М.Козополянская и др.//Тер. арх.-1977.-Т.49.-№ 5.-С.45-47.

54. Никитин ЮЛ. Проблема сахарного диабета в регионах Сибири / Ю.П.Никитин Ч Вестн. акад. мед. наук СССР.-1989.-№ 5.-С.35-39.

55. Окисление янтарной и а-кетоглутаровой кислот в некоторых частях и субклеточных частицах мозга при старении / Ж.АЛаронян, Э.Г.Адунц, Г.В.Априкян и др. //Биол. журн. Армении.-1987.-Т.40.-№ 7.-С.537-541.

56. Особенности атерогенной модификации липидов у больных ишемической болезнью сердца с сопутствующим сахарным диабетом / А.Л.Сыркин, О.А.Азизова, С.В.Дриницина и др. //Клин.мед.-2001.-№4.-С.25-29.

57. Петюшн П. О. Синтез та бюлопчна активнють д!ацилдисульфашл-шоксамщ1в 1 4-дь(оксамщосульфошл-анЬид1в) дпсарбонових кислот /

58. П.О.Петюнш, Н.М.Валяшко, Л.А.Шемчук, Л.Д.Халеева II Фармац. журнал, (укр) 1984. - №1. - е.69-70.

59. Показатели ненасыщенности липидов сыворотки крови при сахарном диабете у детей // ТЖТуркина, Л.Ф.Марченко, Т.П.Позняк и др. // Пробл. эндокринол. -1992.-Т.38.-№4.-С.37.

60. Полторак В.В. Биосинтез и секреция инсулина при воздействии средствгормональной и негормональной природы / В.В Полторак: Автореф. дисс.докт. мед. наук.-Киев, 1983 .-48с.

61. Применение липолитического препарата мевакор в терапии больных сахарным диабетом / М.И.Балаболкин, Г.Г.Мамаева, И.А.Полякова и др. II Пробл. эндокринол.-1992.-Т.38.-№ 6.-С.34-35.

62. Саноцкий И.В. Методы определения токсичности и опасности химических веществ / И.В.Саноцкш.-М.:М&рщщпа.,1970.-341с.

63. Сезонные различия в проявлении специфического эффекта глибенкламида / А.А.Кириченко, Т.С.Божко, И.Ю.Леголъкова и др. II Актуальные проблемы лекарственной токсикологии: Тез. докл. науч. конф.-М., 1990.-Ч.2.-С.134.

64. Селятицкая В.Г. Динамика формирования инсулинорезистентности у экспериментальных животных при длительном введении глюкокортикоидных гормонов / В.Г. Селятицкая, . О.И.Кузъминова, С.В.Одинцов // Бюлл. экспер. биол. мед. 2002. - Т.133. - №4. - С.394-396.

65. Сергеев П.В. Биохимическая фармакология / П.В Сергеев- М.:Высшая школа.-1982.-343с.

66. Серное Л. Н. Элементы экспериментальной фармакологии / Л.Н. Серное, В.В.Гацура М., 2000. - 456 с.

67. Сидоренко Д.С. Включение С14 -глицина и Н3 -метионина в общие и цитоплазматические белки скелетных мышц крыс при дефиците инсулина и избытке глюкокортикоидных гормонов / Д.С.Сидоренко II Пробл. эндокринол.-1981 .-Т.27.-№ 5.-С.59-61.

68. Сизоненко Г. С. Влияние марганца на содержание сахара, гексокиназную и инсулиновую активность в крови кроликов / Г.С.Сизоненко, Ф.Ф.Боечко, Д.М.Захарик II Укр. биохим. журн.-1981.-Т.53.-№ 6.-С.113-115.

69. Синтез и гипогликемическая активность Ы-арилсульфонил- Ы'-7-(1,3,5-триазаадамантил).мочевины/Х££.у4гя<Э:итнян, А.Д.Арутюнян, Н. О. Степанян и др. //Хим. фарм. журн.-1997.-Т.31 .-№ 1 .-С.17-18.

70. Синтез и фармакологическая активность И- замещенных 1- аминоэтил-2,3- дигидроимидазо 1,2-А. бензимидазола / В.А.Анисимова, М.В.Левченко, Г.В.Ковалев и др. //Хим. фарм. журн.-1988.-Т.22.-№10.-С.1212-1217.

71. Синтез и гипогликемическая активность производных азолопиримидинов / С.М.Десенко, В.В.Липсон, Н.И.Горбенко и др. //Хим. фарм. журн. 1995. -Т. 29.-№4.-С. 37-38.

72. Синтез та ппопнкемична актившсть похщних 3-амшо-1,2,4-триазолш та 1,2,4-триазоло 1,5-а.шрим1 дин-2-ш сукцинам1новых кислот / В.В.Лтсон, Н.1.Горбенко, В.В.Полторак и др. //Ф1зюл. актив, речовини. 2000. - №2. -С.4-9.

73. Система комплемента человека и сахарный диабет / Л:В.Козлов, И.И.Дедов, М.Ш.Шамхалова н др. // Пробл. эндокринол.-1992.-Т.38.-№6.-С.57-60.

74. Состояние и перспективы лечения сахарного диабета / А.С.Ефимов, Н.А.Скробонская, П.М.Карабун и др. //Клин. мед.-1990.-Т.68.-№10.-С. 17-23.

75. Состояние и перспективы лечения сахарного диабета / С.Т.Зубкова, В.Г.Науменко, Е.А.Саксто и др. //Клин. мед.-1990.-Т.68.-№10.-С.17-23.

76. Сравнительная оценка гипогликемизирующего эффекта препаратов сульфонилмочевины второго поколения и диамикрона у больных сахарным диабетом // М.И.Балаболкин, Т.П.Морозова, С.А.Жнлсина и др. // Пробл. эндокринол.-1982.-Т.28.-№5.-С.9-11.

77. Сравнительная оценка гипогликемической активности ацетил-а-карнитина и хлорпропамида при экспериментальном диабете / Е.К.Ким, К.Тревисани, М.Тревисани и др. II Эксперим. и клин. фармакол.-1994.-Т.57.-№4.-С.52-53.

78. Сравнительная оценка гипогликемической активности глиоксамида и бутамида в норме и при экспериментальном диабете / Л.Д.Халеева, И.Н.Тимашева, Л.Н.Воронина и dp. II Пробл. эндокринол.-1981.-Т.27.-№4.-С.46-48.

79. Старкова Н.П. Клиническая эндокринология / Н.П.Старкова -М.'.Медицина, 1991 .-511с.

80. Тихова Л.И. Исследование гипогликемической активности производных 4-ацетилсукцинаниловой кислоты / Л.И.Тихова, В.В.Пичугин, В.Г.Шарова, В.П. Черных П Человек и лекарство: Тез. докл. III Росс. нац. конгр.- Москва, 1996. С.51-52.

81. Томилов А.Г. Влияние ацильных производных аминопиридина на свертывание крови / А.Г.Томилов II Матер.З международн.научн.-практ.конф.-С.-Птб, 2003 .-С. 12-13

82. Ульянов А.М. Влияние препарата гепарина в сочетании с аспирином при его внутрижелудочном введении на состояние инсулярной системы животных при аллоксановом диабете / А.М.Улъянов, Ю.А.Тарасов, Л.А.Ляпина II Изв. РАН, сер. Биол.-1995.-№ 3.-С.372-375.

83. Ульянов А.М. Значение витамина А в поддержании нормогликемии у животных / А.М.Улъянов, Ю.А.Тарасов // Вестн. Моск. ун-та. Сер. 16. Биология.-2001.-№2.-С.20-23.

84. Фисенко В. Принципы действия лекарственных средств, применяемых при сахарном диабете 2 типа / В. Фисенко II Врач.-2001.-№6.-С.42

85. Халеева Л.Д. Сравнительная оценка гипогликемической активности растительного комплекса из фасоли обыкновенной и хлорпропамида при экспериментальном диабете / Л.Д.Халеева, Л.Н.Малоилтан, А.Г.Сытник II Пробл. эндокринол.-1987.- Т.ЗЗ.-№ 2.-С.69-71.

86. Хим.-фарм. производство за рубежом. Деятельность фирмы "Hoecht".-M., 1989.-№5.-С.2-4.

87. Хим.-фарм. производство за рубежом. Разработка новых лекарственных средств для использования при диабете.-М., 1992.-№2.-С.8-11.168

88. Хумарян Н.Г. О роли у-аминомасляной кислоты в регуляции уровня гликемии при сахарном диабете / Н.Г.Хумарян, Р.С.Мимиконян II Журн. экспер. и клин. мед. -1967.-Т.7.-№ 2.-С.З-9.

89. Черних В.П. Синтез \ бюлопчна актившсть арил-(гетерил-) гщразошв аренсульфопдразщцв янтарно! кислоти / В.П.Черних, I.С.Гриценко, Т.ЬЗахарова, В.О. Чубенко II Фармац. журнал, (укр) 1984. - №2. - С.64-65.

90. Шарафетдинов XX. Сравнительная оценка послепищевой гликемии у больных сахарным диабетом типа 2 при потреблении моно- и дисахаридов и сахарозаменителей / Х.Х.Шарафетдинов, В.А.Мещерякова, О.А.Плотникова, М.Г.Гаппаров II Вопр.питания.-2002.-№2.-С.22-26

91. Шестакова С.А. Активность УДФГ- пирофосфорилазы и фосфоглюкомутазы в печени крыс при аллоксановом диабете / С.А.Шестакова, И.М.Соколоверова II Пробл эндокринол.-1978.-Т.24.-№ 5.-С.71-73.

92. Шмелькова Е. Заболеваемость диабетом растет / Е. Шмелъкова II Фарм. вест. 2001.-№7.-С. 12.

93. Экспериментальное обоснование к клиническому применению противодиабетического препарата глибутида / Н.А.Блюгер, И.О.Петерсоне, Г.Я.Чшен и др. Н Эксперим. и клин, фармакотерапия.-РигаД973.-вып.5.-С.37-48.

94. Баранов В.Г. Экспериментальный сахарный диабет / В.Г.Баранов, И.М.Соколоверова, Э.Г.Гаспаряи и ф.-Л.:Наука, 1983.-240с.

95. Эфендиев М.Э. Применение аспирина в терапии сахарного диабета / М.Э.Эфендиев, Т.Г.Эфендиев II Ученые записки Азерб. гос. мед. ин-та,-1971.-Т.32.-С.158-161.

96. Юхлова Н.А. Опыт применения адреноблокаторов при лечении больных сахарным диабетом / Н.А.Юхлова II Пробл. эндокринол.- 1978.-Т.24.-№ 5.-С.3-7.

97. Aida К. Inhibition of aldose reductase activities by Kampo medicines / K.Aida, H.Shindo, M.Tawata, T.Onaya II Planta med.-1987.-Vol.53,- №2.-P.131-135.

98. AkanumaY. Long-term comparison of oral hypoglycemic agents in diabetic retinopathy: gliclazide versus other sulfonylureas / Y.Akanuma, K.Kosaka, Y.Kanazawa II Diabetes Res. Clin. Pract.-1988.-№5.-P.81-90.

99. Amino I. Phenylalanine derivatives enhancing intestinal absorption, of insulin in mice /I.Amino, KKawada, K.Toi II Chem. and Pharm.Bull.-1988.-Vol.36.-Nl 1 .-P.4426-4434.

100. Andreani A. 4-Aminopyridine derivatives with antiamnesic activity / A.Andreani, A Leoni., A.Locatelli, R.Morigi II EurJ.Med.Chem.-2000.-Jan.-N35(l).-P.77-82

101. A-Rahim Y.L Studies on pyrazinoylguanidine.1.Characterization of metabolic effects in diabetic rats / Y.I.A-Rahim, K.H.Beyer, E.S. Vasell II Pharmacol.-1996,-Vol. 52.-№3 .-P. 13 5-144

102. Bagli J.F. 2,6-disubstituted-5-cyano-4-pyrimidinyloxyacetic acid aldose reductase inhibitors / J.F.Bagli, I.W.Ellingboe, T.RAlessi //Amer. Home Prod. Corp., Ы62734-заявл. 12.06.87, опубл. 22.11.88.

103. Bahr M. Direct stimulation of myocardial glucose transport and glucose transporter -1 ( GLUT. ) and GLUT4 protein expression by the sulfonylurea glimepiride / M.Bahr, M.Holtey, G.Muller, J.Eckel // Endocrinol.-1995.-T.136.-№ 6.-P.2547-2553.

104. Bailey C.J. Effect of metformin on glucose metabolism in mouse soleus muscle / C.J.Bailey, I.A.Puah H Diabete et metab.-1986.-Vol.l2.-№4.-P.212-218.

105. Bailey C.J. Metformin increases intestinal glucose utilization / C.J.Bailey, C.Wilcock, H.BullllDiabet. Med.-1989.-Vol.6.- №2.-P.32.

106. Bailey C.J. Metformin effects in transhepatic glucose and lactate concentrations/ C.J.Bailey, C.Wilcock, C.Day, S.L.Turner II Diabet. Med.-1989.-Vol.6.- №6.-P.14-15.

107. Bak J.F. Postreceptor effects of sulfonylurea on skeletal muskle glycogen synthase activity in type 2 diabetic patients / J.F.Bak, O.Schmitz, N.Sorensen II Diabetes.-1989.-№38.-P. 1343-1350.

108. Bennet W.M. Amylin blockade enhances insulin release / W.M.Bennet, C.S.Beis, M.A.Ghatei, S.R.Bloom //Diabet.Med.-1993.-T.10.-№.8.-Suppl.3.-P.20.

109. Berger S.G. Distribution of the 4-aminopyridine derivative 3-methoxy-4-aminopyridine in mice / S.G.Berger., P.G.Waser II Neuropharmacol.-1989.-Feb.-№28(2).-P. 191-194

110. Bobbioni E. The effect of metformin on the insulin response in vivo and in vitro to arginine and glucose in the normal rat / E.Bobbioni, C.Coscelli, I.Zavaroni, O.Alpi //Proc. 5 thlnt.Med. Endocrinol.-Oxford,1979.-P.353-359.

111. Boda B. Nitric oxyde synthase inhibitor facilitates focal seizures induced by aminopyridine in rat / B.Boda, M.Szente II Neurosci Lett.-1996.-May.-N209(1 ).-P.37-40

112. Bollen M. 1-Deoxynojirimycin and related compounds inhibit glycogenolysis in the liver without affecting the concentration of phosphorylase a / M.Bollen, A.Vandebroeck, W.Stalmans //Biochem. Pharmacol.-1988.-Vol.37.- №5.-P.905-909.

113. Brogard J.M. Biguanides: Donnees nouvelles sur le mode d' action. Indications thérapeutiques / J.M.Brogard, D.Vetter II Diabete et metab.-1988.-Vol.l4.-№3 bis.-P.386-393.

114. Buchanan D.R. Effectiveness of acarbose, an alpha glucosidase inhibitor , in uncontrolled non-obese non-insulin dependent diabetes / D.R.Buchanan,

115. A.Collier, E.Rodrieques //EurJ.Clin.Pharmacol.-1988.-Vol.34.- №l.-P.51-53.

116. Charbonnel B. Sulfonylurees. Donnees nouvelles sur le mode d'action /

117. B.Charbonnel //Diabete etmetab.-1988.-Vol.14.- №3 bis.-P.377-385.209

118. Cherif H. Stimulatory effect of taurine on insulin secretion by fetal rat islets cultured in vitro / H.Cherif, B.Reusens, S.Dahri, C.Remacle II J.Endocrinol.-1996.-Vol. 151 .-№3 .-P.5 01 -506

119. Clissold S.P. Acarbose. A preliminary review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential / S.P. Clissold, C.Edwards II Drugs.-1988.-Vol.35.-№3.-P.214-243.

120. Cuber J.C. Metabolic and drug distribution studies do not support direct inhibitory effects of metformin on intestinal glucose absorption / J.C.Cuber, A.Bosshard, H. Vidal, F. Vega II Diabete et metab.-1994.- Vol.20.-№ 6.-P.532-539.

121. Debord J. Cholinesterase inhibition by derivatives of 2-amino-4,6-dimethylpyridine / J.Debord, P.NDiaye, J.C.Bollinger, K.Fikri II J.Enzyme Inhib.-1997.-Apr.-N12(l).-P. 13-26

122. Fu Z.Z. Thromboxane/prostaglandin balance in type 2 diabetes: gliclazide effects /Z.Z.Fu, Y.J.Chen, lZg.5,awg//Metabolism.-1992.-Vol.41.-№5.-P.33-35.

123. Garcia-M.J.A. Stimulation of insulin release caused by intraduodenal administration of succinic acid methyl esters / J.A.Garcia-M., M.L.Villanueva, I.Velverde, W.J.Malaisse II Arch int . pharmacodyn et ther.-1995.-.Vol.330.-№ l.-P.l 16-124.

124. Girardin E. Facteurs de variation pharmacocinetiqe des sulfamides hypoglycemiants. Interactions médicamenteuses exceptees / E. Girardin II S em. Hop. Paris.-199l.-.Vol.67.-№ 36.-P.1619-1623.

125. Gritsenko L. S. Mechanochemical synthesis of 4-acetylsuccinamic acid and its derivatives / Gritsenko L. S., Chernych V. P., Tikhova L. T. II Сиб. хим. журнал. -1991. №5. - C.73-74.

126. Giugliano D. Studies on the mechanism of salicylate-induced increase of insulin secretion in man / D.Giugliano, D.Cozzolino, A.Ceriello II Diabete et metab.-1988.-Vol.l4.-№4.-P.431-436.

127. Gram J. Increased fibrinolytic potential induced by gliclazide in types 1 and 2 diabetic patients / J.Gram., J.Jespersen II Am.J.Med.-1991.-Vol.90.-№6A.-P.62S-66S.

128. Gross R. Imidazolines stimulate insulin secretion from perfused rat pancreas / R. Gross., G.Bertrand., G.Ribes И Diabetologia.-1991.-Vol.34.-№2.-P.89.

129. Quillausseau P.J. An evaluation of long-term glycemic control in non-insulin-dependent diabetes mellitus: the relevance of glycated hemoglobin / P.J. Ouillausseau //Am.J.Med.-1991.-Vol.90.-№6A.-P.46S-49S.

130. Harrower A.D.B. Comparison of secondary failure rate between three second-generation sulfonylureas I A.D.B.Harrower, С Wong //Diabetes Res.-1990.-№13.-P.19-21.

131. Hayakawa T. Pioglitazone improves insulin signaling defects in skeletal muskle from wistar fatty rats / T.Hayakawa., T.Shiraki., T.Morimoto., K.Shii II Biochem.and Byophys.Res.Commun.-1996.-Vol.223.-№2.-P.439-444

132. Hettwer H. Structur- und enzymveranderungen an inselorganen des rattenpancreas nach alloxan- und streptozotocin-application / H.Hettwer, B.Dahlmann, S.D.Marjanovic II Cell and Mol. Biol.-1978.-.Vol 23.-№ 4.-S.355-367.

133. Hubner G. Influence of trivalent chromium on the (3-cell function / G.Hubner, K.Noack, H.Zuhlke, K.Hartmann II Clin. Endocrinol.-1989.-Vol.93.-№ 2-3.-P.293-298.

134. Huupponen R. Significance of insulin receptors in the action of sulfonylurea drugs / R.Huupponen //Ann. Clin. Res.-1988.-Vol.20.- №5.-P.373-379.

135. Inove K. Release of amylin from perfused rat pancreas in response to glucose, arginine, p-hydroxybutyrate and gliclazide / K.Inove, A.Hisatomi, F.Umeda II Diabetes.-1991 .-Vol.40.-№8.-P. 1005-1009.

136. Jacobs D.B. In vitro effects of sulfonylurea on glucose transport and translocation of glucose transporters in adipocytes from streptozocin-induced diabetic rats I D.B.Jacobs, G.R.Hayes, D.H.Lockwood II Diabetes.-1989.-Vol.38.-№2.-P.205-211.

137. Jennings A.M. Symptomatic hypoglycemia in NIDDM patients treated with hypoglycemic agents / A.M.Jennings, R.M.Wilson, J.D.Ward II Diabetes Care.-1989.-№12.-P.203-208.

138. Keenan R.M. Orally bioavailable nonpeptide vitronectin receptor antagonist containing 2-aminopyridine arginine mimetics / R.M.Keenan, W.H.Miller, L.S.Barton, W.E.Bondinell II Bioorg.Med.Chem.Lett.-1999.-Vol.5.-N9(13).-P.1801-1806.

139. Kumari К. Monoaminoguanidine inhibits aldose- reductase / K.Kumari, S.Umar, V.Bansal, M.K.Sahib И Biochem.Pharmacol.-1991.-Vol.41.- №10.-P.1527-1528.

140. Ladriere L. Stimulation of insulin release hereditarily diabetic rats by mixed molecules formed of nateglinide and a succinic acid ester / L.Ladriere, F.Bjorkling, W.J.Malaisse И Int.J.Mol.Med.-2000.-Jan.-N5(l).-P.63-65

141. Lafci-Erol D. Increased oci adrenergic responsiveness of alloxan diabetic rat atria: effects of insulin therapy and thyroidectomy / D.Lafci-Erol, V.M.Altan, Y.Ozturkll Gen Pharmacol.-1994.-. Vol 25.-№ 3.-P.559-564.

142. Lenzen S. Effects of metformin on SGLT1, SGLT2, and SGLT5 hexose transporter gene expression in small intestine from rats / S.Lenzen, S.Lortz, M.Tiedge II Biochem.Pharmacol.-1996.- Vol.5l.-№7.-P.893-896

143. Malaisse W.J. Repaglinide, a new oral antidiabetic agent:a review of recent preclinical studies / W.J Malaisse II Eur.J.Clin.Invest.-1999.-Vol.29.-N2.-P.21-29

144. Malamas M.S. Naphtalenylsulfonylimidazolidinediones And their thioxo analogs useful as aldose reductase inhibitors / M.S.Malamas, K.Sestanj И Amer. Home Prod. Corp., Ш2592-заявл. 09.02.87, опубл. 10.05.88.

145. Marchetti P. Effect of biguanides on insulin release from porcine and human islets of Langerhans / P.Marchetti, A.Di Carlo, R.Giannarelli, A.Masoni II Diabetes.-1989.-Vol.38.-№2.-P.158.

146. Marki B.F. Sulfonyliminoimidazolidines, a new class of oral hypoglycemic agents / B.F.Marki, W.Albrecht, M.Gasparo II Arzneim.-Forsch.-1983.-Vol.33.-№10.-P.1455-1463.

147. Marquîe Q. Development of macroangiopathy in sand rats , an animal model of non-insulin-dependent diabetes: effect of gliclazide / O.Marquie, P.Hadjiiski, O.Arnaud II Am.J.Med.-1991.-Vol.90.-№6A.-P.55S-61S.

148. Meenakshi C. Biochemical studies on the effect of S-l ,3-butanediol of diabetes induced rats / C.Meenakshi, K.Kumari, C.Devi // Ind.J.Physiol.and Pharmacol.-1995.-Vol.39.-№2.-P. 145-148

149. Meyerovitch J. Oral administration of vanadate normalizes blood glucose levels in streptosotochin-treated rats. Characterization and mode of action./ J.Meyerovitch, Z.Farfel, J.Sack, Y.Shecter //J. Biol. Chem. -1987.-Vol.262.-№4.-P.6658-6662.

150. Moinet G. Derives anthraniliques / G.Moinet,, G.Batton, G.Paterau // Pat.France, 276334, N9705849-заявл.13.05.97, опубл.20.11.98

151. Kawakami H. Thermal recordin materials providing durable image / H.Kawakami, N.Yanaginihara, Y.Saeki, Kokai J. // Pat.Japan, 93/295,503, N07144470- заявл.25.11.93, опубл.06.06.95

152. Monge L. Tolbutamide enhances insulin action on gluconeogenesis and on fructose 2.6-bisphosphate levels in isolated rat hepatocytes / L.Monge, M.A.Cabello, B.Samper, M.Mojena II Diabete et metab.-1988.-Vol,14.-№6.-P.712-716.

153. Morita K. Effects of hypoglycemic sulfonylureas on catecholamine secretion and calcium uptake in cultured bovine adrenal chromaffin cells / K.Morita, A.Nakanishi, Y.Murakumo, M.Oka // Biochem. Pharmacol.-1988.-. Vol.37.-№ 5.-P.983-985.

154. Negwer M. Organic-chemical drugs and their synonyms / M.Negwer-Berlin.:Akademie-Verlag, 1987.-Vol.l.-816 P, Vol.2.-1654 P.

155. New research drug. Profile A. Antidiabetic.Preclinical. // Drug License Opport.-1987.-Vol. 16 Nov., A 885.

156. Nielsen O.H. Mechanism of action of metformin in patients with Type 2 (non insulin-dependent) diabetes mellitus / O.H.Nielsen, O.Pedersen, O.Schmitz, N.H.Beck II Diabetol.-1987.-Vol.30.- №7.-P.533.

157. Ohtsuka H. Effects of beta-hydroxy butyric acid on insulin binding to its receptor and on autophosphorylation of the receptor / H.Ohtsuka, K.Yamauchi, N.Ohara II Endocrinol.Jap.-1990.-Vol.37.-№6.-P.915-922.

158. Petersen J. Acute sympathoinhibitory actions of metformin in spontaneously hypertensive rats / J.Petersen, G.F.Di Bona II Hypertension.- 1996.-. Vol.27.-№.3.-P.619-625.

159. Petty R.G. The influence of hypoglycaemic agents on the growth and metabolism of human endothelial cells / R. G.Petty, I.D.Pearson II Diabet. Med.-1992.-Vol.9.-№l.-P.30-37.

160. Purrello F. Effects of biguanides on glucose utilization in vitro / F.Purrello, D. Gullo, A.Brunetti, M.Buscema //Metabolism.-1987.-Vol.36.-№8.-P.774-776.

161. Ribalet B. Sulfonylurea binding to a low-affinity site inhibits the Na/K-ATPase and the KATP channel in insulin-secreting cells / B.Ribalet, C.J.Mirell, D.G.Johnson, S.R.Levin II J.Gen.Physiol.-1996.-Vol.l07.-№2.-P.231-241

162. Robinson KM. Gastanospermine glucosides are potent, selective, long-action sucrase inhibitors / K.M.Robinson, B.L.Rhinehart, M.E.Begovic //Diabetes.-1989.-Vol.38.- №2.-P.156.

163. Rouru J. Effect of chronic treatment on glucose transporter proteins in subcellular fractions of skeletal muskle in genetically obese zucker rats / J.Rouru, M.Koulu, J.Peltonen, E.Santti II Hum. and Exp.Toxicol.-1995.- Vol.l4.-№10.-P.839.

164. Sale G.J. Recent progress in our understanding of the mechanism of action of insulin / G.J.Sale II Int. J. Biochem.-1988.-Vol.20.-№ 9.-P.897-908.

165. Scheen A. Etiopathogenie et traitement du diabete de type II / A.Scheen, P.J. Lefebvre II Tijdschr. geneesk.-1988.-Vol.44.-№13.-P.869-874.

166. Schulz L.O. Suppression of the hepatic glucose-6-phosphatase system in diabetic rats by vanadate / L.O. Schulz II Ann. Nutr. and.Metab.-1988 (1989).-Vol.32.-№ 5-6.-P.289-296.

167. Schulz A. An insulin-releasing property of imidazoline derivatives is not limited to compounds that block a-adrenoceptors / A.Schulz, A.Hasselblatt // Naunyn-Schmiedebergs Arch.Pharmacol.-1989.-Vol.399.-№l .-P.75.

168. Selby P.L., Barlett K., Sherratt H.S. Etomoxir, a candidate antidiabetic drug // Abstr.Int.Symp.Clin.Biochem and Mol.Aspects Fatty Acid Oxid.-1988.-S.l.-P.33.

169. Sobey C.G. Inhibitory effect of 4-aminopyridine on responses of the basilar artery to nitric oxide / C.G.Sobey, F.M.Faraci II Br J.Pharmacol.-1999.-Mar.-N126(6).-P. 1437-1443

170. Stith B.J. The antidiabetic drug metformin elevates receptor tyrosine kinase activity and inositol 1,4,5-trisphosphate mass in Xenopus oocytes / B.J.Stith, M.L. Goalstone, R.Espinoza, M.Cori II Endocrinology.-1996.-Vol.l37.-№7.-P.2990-2999

171. Strippoli A. Effect of aminoguanidine on homoglobin -AGE lovois in STZ-rats / A.Strippoli, V.C.Land, C.LeonardII Diabeter.- 1993.-Vol.42.-№ 1.-P.48.

172. Tafuri S.R. Troglitazone enhances differentiation, basal glucose uptace, and Glutl protein levels in 3T3-L1 adipocytes / S.R.Tafuri II Endocrinology.-1996.-Vol. 137.-№11 .-P.4706-4712

173. Thomas G. Effects of guanidino compounds on the endothelium-derived relaxing factor inhibitor N-monomethyl L-arginine / G. Thomas, P. W.Ramwell II J. Pharmacol, and Exp. Ther.-1991.-Vol.259, №2.-P.490-494.

174. Thome D.P. Effects of insulin , biguanide antihyperglycaemic agents and (3-adrenergic agonist on pathways of myocardial proteolysis / D.P.Thome, T.D. Lockwood II Biochem. J.-1990.-Vol.266.- №3.-P.713-718.

175. Tormo M.A. Gliclazide increases glucose utilization by rat intestine in vitro / M.A.Tormo, M.A.G.Zubeldia, J.L.Montero, J.E.Campillo II Diabete et metab.-1989.-Vol.l5.-№ 4.-P.170-175.

176. Toshihiro M. Hypoglycemic activity and structure-activyti relationship of iridoidal glycosides / M.Toshihiro, N.Yumi, L.Momoyo II Biol.and Pharm.Bull.-1996.-Vol.l9.-№l.-P. 160-161

177. Usmani M. Effect of DG 5128 on epinephrine and glucagon induced glucose output from the isolated perfused rat liver / M. Usmani,Y.Seino, T.Tamigato II Life Sci.-1988.-Vol.42.-№2.-P. 129-136.

178. Verma S. Antihypertensive effects of metformin in fructose -fed hyperinsulinemic : hypertensive rats / S. Verma, S.Bhanot, J.H.Mc Nell II J. Pharmacol and Exp. Ther. -1994.- Vol.271.-№ 2.-P.1334-1337.

179. Vincent D. Synergistic insulinotropic effect of succinatemethylesters and glibenclamide in anesthetized rats / D.Vincent, M.L.Villanueva, I.Valverde, W.I.Malaisse //Diabete et metab.-1994.- Vol.20.-№ 2.-P.172.

180. Wallberg-H.H. Insulin is not required for reversal of the decreased glucose transport capacity in diabetic muscle / H. Wallberg-H., N.Zetan, J.Henriksson II Diabetologia.-1987.-Vol.30.-№.7.-585 A.

181. Weitzel G. Further evidence for the importance of arginine residue B22 in the activity of insulin / G. Weitzel, F.-U.Bauer, A.Rehe II Hoppe-Seylers Z.Physiol. Chem.-1977.-Vol.3 5 8 .-December.-P. 1573-1582.

182. Weitzel G. Syntheses and hypoglycemic activities of ethyl esters and various amides of co- guanidino fatty acids with medium chain length / G. Weitzel, A.M. Fretzdorff, W.Stock II Hoppe-Seylers Z.Physiol.Chem.-1980.-Vol.361 1 .-P.41 -50.

183. Wolf H.R. Synthesis and hypoglycemic activity of N-alkylated hydrazonopropionic acids / H.R. Wolf, H.F.Kuhnle II J.Med.Chem.-1985.-Vol.28.-№10.-P. 1436-1440.

184. Wollen N. Inhibition of hepatic gluconeogenesis by metformin.Synergism with insulin / N. Wollen, C.J.Bailey II J. Biochem. Pharmacol.-1988.-Vol.37.-№22.-P.4353-4358.

185. Youngdale G. l,2-dihydro-2-oxo-6-(2,2-dimethylpropyl)-3-pyridinecarboxylic acid, analogues and derivatives. A new class of oral hypoglycemic agents / G. Youngdale, T. Oglia II Med.Chem.-1985.-Vol.28.-№ 12.-P. 1790-1796

186. Guzman A. Actividad hipoglucemiante en ratas machos de derivados del acido biciclo (3,10) hexano-6-carboxilico I A.Guzman, R.Ibanez, H.Ponce, A.I.Gallegos //Arch.invest.med.-1986.-Vol.l6.-№4.-P.423-431

187. Meyer K. co-Substituted alkyl carboxylic acids as antidiabetic and lipid-lowering agents / K.Meyer, E.Voss, R.Neidlein, H.-F.Kuhnle II Eur.J.Med.Chem.-1998.-Vol.33 .-№ 10.-P.775-787