Синтез, свойства и биологическая активность производных ариламидов аминокарбоновых кислот тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Гашкова, Оксана Владиславовна

• Гашкова, Оксана Владиславовна
• кандидат фармацевтических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Гашкова, Оксана Владиславовна

Введение.

Глава 1. Поиск биологически активных соединений в ряду ариламидов аминокарбоновых кислот и их производных (обзор литературы).

1.1. Антиаритмические средства, применяемые в практике.

1.2. Экспериментальный поиск антиаритмических средств.

1.3. Зависимость структура- активность в ряду ариламидов аминокарбоновых кислот.

1.4. Четвертичные производные ариламидов аминокарбоновых кислот.

1.5. Методы синтеза ариламидов аминокарбоновых кислот и их четвертичных производных.

Глава 2. Синтез производных ариламидов аминокарбоновых кислот.

2.1. Синтез четвертичных производных 2-метиланилида-Ы,Ы-диэтил-аминоэтановой кислоты.•.

2.2. Синтез минеральных и органических солей 2-метиланилида-М,]М-диэтиламиноэтановой кислоты.

2.3. Синтез четвертичных производных 2-метилфениламида морфолино-этановой кислоты.

2.4. Синтез минеральных и органических солей 2-метилфениламида морфолиноэтановой кислоты.

2.5. Синтез четвертичных производных 2'-бромфениламида З-ГчГДчГ-диэтиламинопропановой кислоты.

2.6. Синтез минеральных и органических солей 2'-бромфениламида З-^И-диэтиламинопропановой кислоты.

2.7. Синтез минеральных и органических солей

2,4,6- триметилфениламида N,>1- диэтиламиноэтановой кислоты.

2.8. Синтез минеральных и органических солей 2,6- диметилфениламида

И,И- диэтиламиноэтановой кислоты.

Глава 3. Экспериментальная химическая часть.

Глава 4. Методы исследования биологической активности.

4.1. Острая токсичность.

4.2. Антиаритмическая активность.

4.3. Местноанестезирующая активность.

4.4. Влияние соединений на гемостаз.

4.5. Гипогликемическая активность.

4.6. Противомикробная активность.

Глава 5. Результаты исследования биологической активности.

5.1. Острая токсичность.

5.2. Антиаритмическая активность.

5.3. Местноанестезирующая активность.

5.4. Влияние соединений не гемостаз.

5.5. Гипогликемическая активность.

5.6. Противомикробная активность.

Глава 6. Анализ результатов изучения биологической активности исследуемых соединений.

6.1. Острая токсичность четвертичных производных, минеральных и органических солей 2-метилфениламида Н,]М-диэтиламиноэтановой кислоты, 2-метилфениламида морфолиноэтановой кислоты, 2'-бромфениламида 3-1Ч,]Ч-диэтиламинопропановой кислоты, 2,4,6-триметилфениламида диэтиламиноэтановой кислоты, 2,6-диметилфениламида диэтиламиноэтановой кислоты.

6.2. Антиаритмическая активность четвертичных производных, минеральных и органических солей 2-метилфениламида К[Д<[-диэтиламиноэтановой кислоты, 2-метилфениламида морфолиноэтановой кислоты, 2'-бромфениламида 3-Ы,Ы-диэтиламинопропановой кислоты, 2,4,6-триметилфениламида 1М,]Ч-диэтиламиноэтановой кислоты, 2,6-диметилфениламида Ы,Ы-диэтиламиноэтановой кислоты.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, свойства и биологическая активность производных ариламидов аминокарбоновых кислот»

Актуальность работы. В начале XXI столетия сердечно-сосудистые заболевания остаются основной причиной смертности населения большинства развитых стран Европы. За последние, 30 лет картина практически не изменилась и число больных с сердечно-сосудистой патологией продолжает увеличиваться, то есть распространение сердечнососудистых заболеваний приобрело практически эпидемический характер. По данным Всемирной организации здравоохранения каждый третий больной с сердечно-сосудистой патологией страдает нарушениями ритма сердца. Поэтому актуальным вопросом современной кардиологии, имеющим большое теоретическое и практическое значение, является лечение нарушений ритма сердца. Нарушение ритма угрожает не только здоровью, но и жизни больного, являясь основным фактором риска внезапной смерти.

В настоящее время существует много подходов к лечению нарушений сердечного ритма, однако лекарственная терапия остается самым распространенным методом. В тоже время применяющиеся современные средства не в полной мере отвечают требованиям клиницистов. Разные механизмы возникновения аритмий требуют расширения списка антиаритмических средств. Поэтому разработка более совершенных, эффективных и менее токсичных, а также экономически более доступных антиаритмических препаратов является приоритетным направлением в области современной фармацевтической химии.

Перспективным классом соединений для поиска веществ с разнообразной биологической активностью, в том числе и антиаритмической активностью, являются ариламиды аминокарбоновых кислот и их производные. Их расширенный синтез и исследование биологической активности начались со случайного открытия в 1937 году присущей им анестезирующей активности. В последующие годы исследователями Швеции Егётап Н. и Lofgren N. осуществлен синтез целой группы соединений этого ряда. Результатом исследований явилось внедрение в 1948 году в медицинскую практику местного анестетика ксилокаина (лидокаина). В последующем соединения данного ряда становятся объектами пристального внимания химиков-синтетиков и фармакологов практически всего мира. Поиск веществ с местноанестезирующей активностью среди них продолжается. В последующем в СССР из соединений данной группы был внедрен в медицинскую практику местный анестетик тримекаин.

С момента последующего выявления в 1950 году антиаритмической активности у лидокаина амиды аминокислот стали объектами изучения данного вида активности исследователями различных стран. Тримекаину также оказалась присуща антиаритмическая активность. В то же время было выявлено, что из-за быстрого разрушения лидокаина и тримекаина в печени терапевтический эффект их оказался кратковременным.

Дальнейшими исследованиями различных авторов было показано, что получение на основе лидокаина, тримекаина четвертичных аммониевых производных приводит к повышению эффективности и длительности их антиаритмического действия. Помимо антиаритмической активности данным соединениям присуща и местноанестезирующая активность. Поэтому поиск новых соединений, обладающих значительной и длительной антиаритмической активностью, а также местноанестезирующим действием среди четвертичных производных ариламидов аминокарбоновых кислот и их солей является перспективным.

В 80-90-х годах прошлого столетия среди производных различных органических соединений начался интенсивный поиск веществ с гипогликемизирующей активностью, то есть способных задержать прогрессирование сахарного диабета. Перспективность таких исследований в настоящее время показана также и среди ариламидов аминокарбоновых кислот.

Цель работы - осуществить синтез различных солей ариламидов аминокарбоновых кислот и их четвертичных производных, отличающихся структурой аминного фрагмента, а также длиной алкильной цепочки кислотной части. Исследовать их свойства, особенности структуры заместителя при аммонийном атоме азота, влияние природы аниона кислоты на проявление биологической активности.

Задачи исследования.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Осуществить синтез четвертичных производных 2-метилфениламида

МЛЧ-диэтиламиноэтановой кислоты, 2-метилфениламида морфолиноэтановой кислоты, 2-бромфениламида 3-М,Идиэтиламинопропановой кислоты;

2. Провести синтез различных солей 2-метилфениламида 14,Ы-диэтиламиноэтановой кислоты, 2-метилфениламида морфолиноэтановой г кислоты, 2 -бромфениламида З-Ы^ - диэтиламинопропановой кислоты с некоторыми неорганическими и органическими кислотами;

3. Осуществить синтез солей 2,6-диметилфениламида }\Г,1\Г-диэтиламиноэтановой кислоты, 2,4,6-триметилфениламида диэтиламиноэтановой кислоты с некоторыми неорганическими и органическими кислотами.

4. Доказать структуру синтезированных соединений спектральными методами анализа;

5. С целью выявления возможных факторов, влияющих на проявления биологической активности исследовать зависимость структура-активность.

6. На основе анализа результатов биологической активности синтезированных соединений провести отбор перспективных веществ для углубленного изучения.

Научная новизна работы:

1. Синтезировано 85 соединений, из них 78 ранее не описанных в литературе;

2. Изучены физико-химические свойства, а также спектральные особенности структуры синтезированных соединений;

3. Выявлены особенности влияния структуры синтезированных соединений на их свойства и биологическую активность;

4. Проведен анализ результатов скрининга острой токсичности, а также антиаритмической, местноанестезирующей, противомикробной, гипогликемической активности, влияния на гемостаз;

Практическая значимость. 1. Осуществлен направленный синтез 85 четвертичных производных, солей минеральных и органических кислот ариламидов аминокарбоновых кислот. 2. Рекомендованы для углубленных фармакологических исследований 2-метилфениламид 14,14диэтиламиноэтановой кислоты нитрат, М,М-бис-(2-метилфенилкарбамоил)-^Ы-диэтиламмоний хлорид, К-(2-метилфенилкарбамоилметил)-Ы-(2'-метоксифенилкарбамоилметил)-Г4,14-диэтиламмоний хлорид, проявляющие антиаритмическую активность. 3. Даны рекомендации по синтезу биологически активных веществ. 4. Подано 3 заявки на получение патентов, 1 решение на получение патента на изобретение.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конгрессах и конференциях различного уровня. Среди них международная научно-практическая конференция «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2006), межрегиональная научно-практическая конференция студентов и молодых ученых «Молодежь и наука. Итоги и перспективы» (Саратов, 2006), XIV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» (Москва, 2007), конференция аспирантов, посвященная 70-летию ПГФА (Пермь, 2007), Российская научно-практическая конференция ПГФА в рамках 14-ой международной выставки «Медицина и здоровье» (Пермь, 2008), конференция «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2008), украинская научно-практическая конференция «Проблемы синтеза биологически активных веществ и создание на их основе лекарственных субстанций» (Харьков, 2009).

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 11 научных работ: 1 статья в журнале, рекомендуемом ВАК, 3 статьи в сборниках, 7 тезисов докладов на конференциях различного уровня, подано 3 заявки на получение патентов, 1 решение на получение патента на изобретение.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, глав, посвященных синтезу и установлению структуры соединений, результатов изучения их биологической активности, а также главы, посвященной анализу структуры и биологической активности, заключения, рекомендаций, выводов, списка литературы, приложения. Работа иллюстрирована 16 схемами, 28 таблицами и 4 рисунками. Список литературы включает 96 работ отечественных и зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Гашкова, Оксана Владиславовна

Выводы

1. Осуществлен синтез 85 четвертичных производных и солей ариламидов диэтиламиноуксусной, морфолиноуксусной, Р-диэтиламинопропионовой кислот, из которых 78 не описанных в литературе. Среди синтезированных соединений выявлены вещества, проявляющие выраженную антиаритмическую активность.

2. Природа аминного фрагмента влияет на проявления биологической активности исследуемых соединений. Более выраженную антиаритмическую активность проявляют четвертичные производные (ЧП) ариламидов диэтиламиноуксусной кислоты, менее активны ЧП ариламидов морфолиноуксусной кислоты.

3. Переход к четвертичным производным Р-диэтиламинопропионовой кислоты приводит к увеличению водонерастворимых соединений, что может быть связано с возрастанием гидрофобных свойств соединений.

4. Структура аммонийного фрагмента существенно сказывается на проявлении острой токсичности и антиаритмической активности. Так, в ряду ЧП орто-толуидидов диэтиламиноуксусной кислоты выявлена корреляционная зависимость между данными острой токсичности и липофильными константами (тс) алкильных заместителей при аммонийном атоме азота. Возрастание липофильности заместителя способствует возрастанию токсичности соединений. С меньшим коэффициентом корреляции проявляется зависимость липофильность алкильного заместителя - антиаритмическая активность соединений этого ряда.

5. Анион кислоты влияет на распределение электронной плотности в молекуле и, соответственно, на проявлении биологической активности солей ариламидов аминокарбоновых кислот. Так, для солей орто-толуидидов морфолиноуксусной кислоты, а также солей аналогов лидокаина выявлена корреляционная зависимость между химсдвигом 5 СН2 и данными острой токсичности. При смещении 5 СН2 в более слабое поле происходит уменьшение токсичности соли.

6. Соединения 2-метилфениламид МДчГ-диэтиламиноэтановой кислоты нитрат, Ы,1Ч-бис-(2-метилфенилкарбамоил)-К,Ы-диэтиламмоний хлорид, (2-метилфенилкарбамоилметил)-Ы-(2'-метоксифенилкарбамоилметил)-Ы,Ы-диэтиламмоний хлорид, проявившие значительную антиаритмическую активность, рекомендуются для углубленных фармакологических исследований.

РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Поиск соединений, обладающих антиаритмической активностью, целесообразен в ряду четвертичных производных ариламидов аминокарбоновых кислот.

2. Для углубленных фармакологических исследований рекомендуются 2-метилфениламида Ы,Ы-диэтиламиноэтановой кислоты нитрат, Ы,Ы-бис-(2-метилфенилкарбамоил)-1Ч,]\[-диэтиламмоний хлорид, Ы-(2-метилфенилкарба-моилметил)-М-(21-метоксифенилкарбамоилметил)-К,Ы-диэтиламмоний хлорид, обладающие антиаритмической активностью и большой широтой терапевтического действия.

3. В ряду четвертичных производных 2-метилфениламида 1ч[,]М-диэтиламиноэтановой кислоты поиск веществ с местноанестезирующей активностью целесообразен.

4. Среди четвертичных производных 2-метилфениламида морфолиноэтановой кислоты является перспективным поиск соединений, замедляющих свертывание крови.

5. Не целесообразен поиск соединений, проявляющих гипогликемичеескую активность среди четвертичных производных и солей минеральных кислот 2-метилфениламида М,1Ч-диэтиламиноэтановой кислоты.

6. Не перспективен поиск соединений с противомикробной активностью среди четвертичных производных ариламидов аминокарбоновых кислот.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Алкилированием 2-метилфениламида Ы,]М-диэтиламиноэтановой кислоты, 2-метилфениламида морфолиноэтановой кислоты, 2'-бромфениламида М,1Ч-диэтиламинопропановой кислоты различными галогенопроизводными при нагревании в среде ацетона получены их четвертичные производные.

Проведен синтез солей 2-метилфениламида Ы,]\Г-диэтиламиноэтановой кислоты, 2-метилфениламида морфолиноэтановой кислоты, 2 -бромфениламида 3-14,N - диэтиламинопропановой кислоты с некоторыми неорганическими и органическими кислотами, а также осуществлен синтез солей 2,6-диметилфениламида 1\Г,>Т-диэтиламиноэтановой кислоты, 2,4,6-триметилфениламида ИД^-диэтиламиноэтановой кислоты с некоторыми неорганическими и органическими кислотами, и некоторых их четвертичных производных. Структура синтезированных соединений подтверждена с помощью ЯМР 'н спектроскопии.

У полученных веществ исследованы острая токсичность, а также наличие антиаритмической, местноанестезирующей, гипо- и гипергликемической, противомикробной активности, влияние на гемостаз.

Исследования свидетельствуют, что более выраженную антиаритмическую активность проявляют четвертичные производные (ЧП) ариламидов диэтиламиноуксусной кислоты, менее активны ЧП ариламидов морфолиноуксусной кислоты.

Проведен анализ зависимости структура-активность полученных соединений. Для ЧП 2-метилфениламида Ы^-диэтиламиноэтановой кислоты выявлена корреляционная зависимость между данными острой токсичности и липофильными константами алкильных заместителей при аммонийном атоме азота. Увеличение липофильности заместителя способствует увеличению токсичности. При этом природа аниона практически не сказывается на данных острой токсичности ЧП.

123

Аналогичная зависимость данных острой токсичности и липофильных констант алкильных заместителей при аммонийном атоме азота проявляется и для ЧП 2 -бромфениламида 3-Ы,Ы-диэтиламинопропановой кислоты.

В солях природа аниона кислоты сказывается на распределении электронной плотности в молекуле и, соответственно, на проявлении биологической активности. Так, для солей 2-метилфениламида морфолиноэтановой кислоты выявлена корреляционная зависимость между химсдвигом 5 СН2 и данными острой токсичности. При уменьшении абсолютной величины 8 СН2, то есть при возрастании на метиленовой группе электронной плотности токсичность соединения увеличивается. Можно полагать, что аналогичное увеличение электронной плотности скажется и на кислороде карбонильной группы, который может выступать в качестве одного из центров связывания с рецептором.

Что касается корреляционной зависимости данных антиаритмической активности и липофильных констант алкильных заместителей ЧП 2-метилфениламида М,М-диэтиламиноэтановой кислоты, то эта зависимость менее выражена. Можно лишь отметить, что имеется тенденция. Очевидно, кроме липофильных констант на активность влияют и другие факторы.

В ходе исследования выявлено 19 соединений, имеющих преимущество по антиаритмической активности и острой токсичности перед аналогами сравнения лидокаином и тримекаином.

Для дальнейшего более широкого исследования рекомендуются 2-метилфениламид М,М-диэтиламиноэтановой кислоты нитрат, М,1\[-бис-(2-метилфенилкарбамоил)-Ы,М-диэтиламмоний хлорид, ]М-(2-метилфенилкарба-моилметил)-Ы-(21-метоксифенилкарбамоилметил)-Н,Ы-диэтиламмоний хлорид, проявляющие выраженную антиаритмическую активность при хлоридкальциевой аритмии. Они имеют большую широту терапевтического действия по сравнению с препаратами этого ряда, применяемыми в практике, и более безопасны при практическом применении.

Исследована местноанестезирующая активность некоторых синтезированных соединений. Выявлено 3 соединения из ряда 2-метилфениламида Ы,К-диэтиламиноэтановой кислоты с максимальной поверхностноанестезирующей активностью и длительным сроком действия.

Изучено влияние на гемостаз ЧП и солей минеральных кислот некоторых синтезированных соединений. Выявлены два соединения из ряда 2-метилфениламида морфолиноэтановой кислоты, одно из которых снижает свертываемость крови, другое увеличивает свертываемость крови, проявляя эффект близкий к эталону сравнения этамзилату.

Проведены исследования гипогликемической активности ЧП и солей минеральных кислот 2-метилфениламида ИДЧ-диэтиламиноэтановой кислоты. Результаты исследования показывают, что ЧП проявляют тенденцию к гипергликемии, тогда как соли минеральных кислот проявляют гипогликемическую активность.

Исследования свидетельствуют, что поиск новых соединений с выраженной биологической и, особенно, антиаритмической и анестезирующей активностью в ряду ариламидов аминокарбоновых кислот продолжает оставаться актуальным.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Гашкова, Оксана Владиславовна, 2009 год

1. Авакаян A.C. Синтез и антиаритмическая активность N-l-(l,4-бензодиоксан-2-ил)этил.амидов N-замещенных а-окси-Р-аминопропионовых кислот / A.C. Авакаян, С.О. Вартанян, Э.А. Маркарян и др. // Хим. -фармацевтический журнал. 1994.- №4.- С. 19-21.

2. Аветисян A.C., Погосян A.B., Маркарян Э.А. // Арм. химический журнал. -1981. Т.34. - №12. - С.1007-1010.

3. Алексюк М.П., Залукаев Л.П. // Электроника и химия в кардиологии.-Воронеж. 1968.-Выпуск 4,-С. 166-168.

4. Ардашев В.Н., Ардашев A.B., Стеклов В.И. Лечение нарушений сердечного ритма. Москва: Медпрактика-м. - 2005. - С.227.

5. Аритмии сердца. / Под. редакцией Б.С. Утешева. Москва: ГЭОТАР МЕДИЦИНА. - 1999.-С.224.

6. Бердяев С.Ю. Бонекор новый антиаритмический препарат. / С.Ю. Бердяев, В.В. Лысковцев, З.П. Сенова и др. // Фармакология и токсикология. - 1990.-53(3).-С.33-35.

7. Берлянд A.C. Синтез и изучение антиаритмической активности новых биологически активных веществ доноров калия и магния. / А.С.Берлянд,

8. А.А.Прокопов, А.Г. Муляр, М.Т. Гасанов Хим.- фармацевтический журнал. -2007- № 12-С.13 -15.

9. Генденштейн Э.И. Сравнительные исследования противоаритмической активности длительно действующих четвертичных аммониевых производных тримекаина и лидокаина. / Э.И. Генденштейн, Я.В. Костин // Фармакология и токсикология. 1987. - №6. - С.45-47.

10. Генденштейн Э.И. Противоаритмическая активность тримекаина при экспериментальных аритмиях и его влияние на проводящую систему сердца.

11. Э.И. Генденштейн, Я.В. Костин // Фармакология и токсикология. 1976.-№ 4.- С.426-428.

12. Генденштейн Э.И. Противоаритмическая активность тримекаина при желудочковых аритмиях. / Э.И. Генденштейн, Я.В. Костин // Кардиология. -1976.- Т.1. С.128-130.

13. Генденштейн Э.И. Эффективность тримекаина нового противоаритмического средства./ Э.И. Генденштейн, Я.В. Костин, И.Е. Галенина, Л.М. Кукуй, А.П. Цыбусов // Клиническая медицина. - 1980. - № 6. - С.47-50.

14. Генденштейн Э.И. Некоторые местные анестетики и их четвертичные производные как противоаритмические вредства/ Э.И. Генденштейн, А.П. Цыбусов // Фармакология и токсикология. 1985. - № 1. - С. 112-117.

15. Генденштейн Э.И. Фармакологическое изучение некоторых четвертичных производных тримекаина /Э.И. Генденштейн, А.П. Цыбусов, Л.Н. Жукаускайте, А.П. Станкевичус, Ф.Ф. Букаускас, В.А.Мизерас // Фармакология и токсикология. 1983. - № 4. - С.36-40.

16. Горбунова B.B. Сравнительное изучение активности антиаритмических средств при хлоридкальциевой аритмии у мышей. / В.В. Горбунова, Н.П. Горбунов // Фармакология и токсикология.- 1983.- №3.- С.48-50.

17. Государственная фармакопея СССР.- 11 изд.- Выпуск 1. -Москва «Медицина»,- 1987.- С.334.

18. Думпис М.А. Антиаритмические средства: классификация, структура, механизм действия. / М.А. Думпис, Н.И. Кудряшова // Хим. -фармацевтический журнал. 1983. - №10. - С. 1159-1165.

19. Жукаускайте Л.Н., Станкевичус А.П., Цеплене B.C. Всесоюзный симпозиум по целенаправленному изысканию физиологически активных веществ. 3-й выпуск. Рига. - 1979. - С.47.

20. Жукаускайте Л.Н. Синтез и фармакологическое исследование противоаритмической активности четвертичных производных тримекаина. / Л.Н. Жукаускайте, А.П. Цыбусов, Э.И. Генденштейн, А.П. Станкевичус,

21. B.C. Цеплене, A.A. Лубас // Хим.- фармацевтический журнал. 1984.- № 6.1. C. 43-48.

22. Иоффе С.Л., Селективное восстановление алифатических функциональных соединений / С.Л. Иоффе, В.А. Тартаковский // Успехи химии. 1966. - 35(1). - С.43-69.

23. Каверина H.B. Антиаритмические средства: итоги и перспективы. / Н.В.Каверина // Экспериментальная и клиническая фармакология. -1994. -№6.-Т. 57.-С.12-15.

24. Кудряшов H.H. Ариламиды диалкиламиноуксусных кислот/ Н.И. Кудряшов, A.JI. Ремизов, Н.В. Хромов-Борисов // Журнал общей химии. — 1959. Т. 29. - №1. - С. 1240-1244.

25. Кушаковский М.С. Аритмии сердца / Руководство для врачей. Издание 2-е дополненное, расширенное и частично переработанное. — СПб.: ИКФ «Фолиант». 1998. - С. 640.

26. Лукевиц Э. Синтез производных 1,4-дигидропиримидина / Э. Лукевиц // Химия гетероциклических соединений. 1995. - № 6. - С. 723-734.

27. Машковский М.Д. Лекарственные средства. / Пособие для врачей. -Издание 14: «Новая волна».- 2000. Т.1 - С. 540.

28. Метелица В.Н. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств. Москва: Медпрактика. - 1998.- С.784.

29. Мешков А.П. Аритмии сердца: диагностика и лечение. Н. Новгород: Издательство Нижегородской государственной медицинской академии. -2003.-С.136.

30. Минина С. А. Аммониевые производные аймалина: синтез и экспериментальное исследование антиаритмической активности. / С.А. Минина, Я.В. Костин, Е.И. Молохова // Хим. фармацевтический журнал. - 1994.-№3.-С.16-18.

31. Минина С.А. Синтез и исследования противоаритмической активности 1Ч(4)-пропилаймалинбромида / С.А. Минина, Я.В. Костин, Э.И. Генденштейн, Е.И. Молохова // Хим.- фармацевтический журнал. 1987. - № 5.-С.559-561.

32. Мотовилов П.Е. Сравнительная характеристика анестетиков ксилокаинового ряда / П.Е. Мотовилов // Фармакология и токсикология. -1958. № 2. - С.40-46.

33. Оганов Р.Г. Сердечно-сосудистые заболевания в Российской Федерации во второй половине XX столетия: тенденции, возможные причины, перспективы./ Р.Г. Оганов, Г.Я. Масленникова // Кардиология. 2000. - № 6. - С. 4-8.

34. Олейников В.Э. Лечение нарушений сердечного ритма тримекаином и пути повышения его эффективности./ В.Э. Олейников // Дисс. канд. мед. наук. Пенза .-1985. - С.221.

35. Падейская, E.H. Антибактериальный препарат диоксидин: особенности биологического действия и значение в терапии различных форм гнойных инфекций / E.H. Падейская // Инфекция и антимикробная терапия. 2001. -№5.-С. 150-155.

36. Панцуркин В.И., Алексеева И.В. Анилокаин, поиск, свойства. Начальный опыт применения лекарственных форм в медицинской практике / Монография. Пермь: ГОУ ВПО «ПГФА Росздрава». - 2006. - С. 174.

37. Панцуркин В.И Синтез, свойства и зависимость между структурой и биологической активностью амидов диарилгликолевых, бензойных, аминокислот./ В.И. Панцуркин // Автореферат дисс. док. фарм. наук. -Москва.-1993.- С.65.

38. Петюнин П.А. Реакции магнезиламинов. X. Магнезиламинный метод получения ариламидов аминокислот / П.А. Петюнин, Ю.В. Кожевников, А.И. Тетюева // Журнал органической химии. 1963. - Т. 33. - № 4. С.1261-1263.

39. Петюнин П.А. Синтез и биологическая активность арилидов (3-аминопропионовых кислот / П.А. Петюнин, М.Е. Коншин, В.В. Машевский,

40. B.П. Кобелева // Хим.- фармацевтический журнал. 1969.- Т.З.- № 9. -С.30-32.

41. Прянишникова Н.Т. Тримекаин. Фармакология и клиническое применение / Н.Т. Прянишникова, Н.А. Шаров. Москва: «Медицина».-1967.-С.239.

42. Прозоровский, В.Б. Экспресс-метод определения средней эффективное дозы и ее ошибки / В.Б. Прозоровский, М.П. Прозоровская, В.M Демченко // Фармакология и токсикология. 1978. - №4. — С.497-502.

43. Родионов А.П. Сб. «Боннекор» / А.П. Родионов. НИИ фармакологии РАМН.- Москва,- 1993. - С.95-99.

44. Романова JI.H. Аритмии: диагностика и лечение. / JI.H. Романова // Лечащий врач.- 2003. № 6. - С.39-41.

45. Самвелян В.М. Пиромекаин новое противоаритмическое средство / В.М. Самвелян, М.В. Львов // Хим. - фармацевтический журнал. - 1989.- № 1.1. C.115-118.

46. Седова В.Ф. Синтез и антиаритмическое действие 4-арил-5-нитро-6-фенил-3,4-дигидро-(1Н) пиримидинонов-2 / В.Ф. Седова, Т.В. Воевода, Т.Г. Толстикова, О.П. Шкурко // Хим.- фармацевтический журн. - 2002. - № 6. -С.4-7.

47. Сернов Л. Н. Элементы экспериментальной фармакологии / Л.Н.Сернов, В.В.Гацура Москва. - 2000. - С. 456.

48. Сколдинов А.П. Синтез и антиаритмическая активность 3-алкоксикарбониламино -5-ациламинодибензилы. / А.П. Сколдинов, А.Н.

49. Гриценко, X. Вундерлих // Хим. фармацевтический журнал. - 1990. -24(12).-С.51-53.

50. Сметнев A.C. Антиаритмические препараты: классификация, механизмы действия, принципы выбора препаратов в клинической практике. / A.C. Сметнев, Н.М. Шевченко, A.A. Гросу // Кардиология. 1993. - №1. - Т 33. -С.7-11.

51. Сыропятов Б .Я. Синтез, антиаритмическая и антиагрегационная активность амидинокислот ряда 3,4-дигидроизохинолина. / Б.Я. Сыропятов, A.A. Горбунов, B.C. Шкляев, Ю.В. Шкляев, Е.С. Бороненкова // Хим.-фармацевтический журнал. 1996.- № 11.-С.13-14.

52. Франков И. А. Синтез и противоаритмические свойства солей аминоспиртов циклогексанового ряда./ И.А.Франков, И.К. Крапивко, К.А. Жавнерко, В.М. Прищепенко, Л.С. Каташ, Н.С. Козлов // Хим.-фармацевтический журнал. 1991.- № 3. - С.35-38.

53. Фогорос Р.Н. Антиаритмические средства. / Р.Н. Фогорос Москва: БИНОМ. - 1999. -С. 189.

54. Ханина Е.Л. Синтез и фармакологичнские исследования некоторых производных 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоновой кислоты/ Е.Л. Ханина, Г.О. Силиниеце, Я.Я. Озол // Хим. фармацевтический журнал. -1978.- 12(10). - С.72-74.

55. Цыбусов А.П. Противоаритмическая активность четвертичных производных тримекаина. / Дисс. канд. мед. наук. Саранск. -1981. - С. 180.

56. Цюхно З.И. Функциональные методы исследования в эндокринологии / З.И.Цюхно, В.Н.Славнов-Киев : Здоровье. 1981. - С.238.

57. Чазов Е.И. Роль лекарственных средств в терапии сердечно-сосудистых заболеваний./ Е.И.Чазов, В.И. Метелица // Хим. фармацевтический журнал.- 1979.- 13(10).-С.3-12.

58. Шебатин Р.В. Синтез и противоаритмическая активность солей N(4)-пропилаймалиния. / Р.В. Шебатин, Д.П. Севбо, Е.Е. Лесиовская // Хим.-фармацевтический журнал. 2002 - №4 - СЛ6-18.

59. Шкляев B.C. Зависимость структура-острая токсичность, антиаритмическая активность в ряду орто-толуидидов амино-, алкиламино- и диэтиламиноуксусных кислот / B.C. Шкляев, В.И. Панцуркин, В.Н. Рязанов,

60. B.B. Горбунова, A.A. Суханов, А.П. Мороз, А.П. Иванова, Н.И. Вахрина // Хим.- фармацевтический журнал. 1992.- № 4.- С.51-55.

61. Шкляев B.C. ИК-,ПМР- спектры и константы ионизации анестетиков ряда замещенных анилидов диэтиламиноуксусной кислоты/ B.C. Шкляев, В.И. Панцуркин, Н.И. Вахрина, М.И. Вахрин // Хим.- фармацевтический журнал. 1980.- № 4.- С.49-55.

62. Шкляев В.С.Передача электронных эффектов в орто- и пара-замещенных ариламидах диэтиламиноуксусной кислоты/ B.C. Шкляев, В.И. Панцуркин,

63. B.Н. Рязанов, Н.И. Вахрина// Журнал органической химии. 1983.- № 1.1. C.153-157.

64. Шувалова С.Д. Синтез и антиаритимическая активность 3 а-амино-5а-андростан-2р-ол-17-она / С.Д. Шувалова, Н.И. Меньшова, Г.С. Гриненко, К.А. Зайцева, М.Д. Машковский // Хим.- фармацевтический журнал. — 1986. -№ 3. С.286-289.

65. Яхонтов JI.H. Средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. / JI.H. Яхонтов, С.С. Либерман // Хим. фармацевтический журнал. - 1985. -№ 11. - С.1306-1317.

66. Blicke F.F. Органические реакции. Т.1.- Москва :« ИЛ». - 1948.

67. Byrnes E.W. New Antiarrhythmic Agents. 1. Primay a-amino anilides / E.W.

68. Byrnes, P.D. Mc. Master, E.R. Smith, M.R. Blair, R.N. Boyes, B.R. Duce, H.S. Feldman, G.H Knonberg., B.H. Takman, P.A. Tenthorey // J. Med. Chem. 1979. -Vol.22.- №10. -P.l 171-1176.

69. Corwin H. «Aromatic» Substituent Constant for Structure Activity Correlations / H. Corwin, A. Leo, S.H. Unger, Ki H. Kim, D. Nikaitani, E. J. Lien // Journal of Medicinal Chemistry.- 1973.-Vol. 16. -№ 11.- P. 1207- 1216.

70. Erdman H., Lofgren N. Uber eine neue Gruppe von lokanasthetisch wirksamen

71. Verbindugen // Svenks. Kemisk Tidskruff.- 1937.- Vol 49. № 1. - P. 163 - 176.t i t

72. Foye W.O. Lokal Anesthetics: 2-N, N-Dialkylaminoacyl-2-methil ( or 2 , 6-dimethyl) 4-butylaminoanilides / W.O. Foye , C.M. Jan, B.H. Takman // J.of Pharmaceutical Sciences. -1982. - Vol.71. - № 6. - P.680-686.

73. Gimeno A.L., Vang W., Gimeno M.F. In: Experimental Cardiac arrtythymias and Antiarrhytmic Druds. - Budapest. - 1971. - P.352.

74. Lofgren N. Studies on Lokal Anesthetics. Xylocain a new syntethic drug / N. Lofgren // Ivar Haeggstroms. Stockholm. - 1948. - P. 121.

75. Mc. Master P.D. New Antiarrhythmic Agents.5.Aminoaceto-2, 6-xylidides winth Functionalised Amide Alkyl Substituents / P.D. Mc. Master, E.W.

76. Byrnes, P.A. Tenthorey, A.J. Block // J. Med. Chem. 1981. - Vol.24. - №1. -P.53-58.

77. Mc. Master P.D. New Antiarrhythmic Agents.2. Amide Alkyl ß-Amino Xylidides / P.D. Mc. Master, E.W. Byrnes // J. Med. Chem. 1979. - Vol.22. -№10.-P.l 177-1182.

78. Soutworth J.L., Mekusick V.A., Peirce E.C. et al. Ventricular fibrillation precipitated by cardiac catheterization : complete recovery of patient after 45 minutes//J. Am. Med. Ass. 1950.-Vol. 143.-P. 717-721.

79. Sidebotham D.A. Stereochimistry in anaesthesia / D.A. Sidebotham, S.A.Schug // Clin. Exp. Pharmacol. 1997. - Vol.24. - № 2. - P.126-130.

80. Szekeres L., Papp G. J. Experimental Cardiac Arrhythmias and Antiarrhythmic Drugs. Budapest. - 1971. - P. -327-328.

81. Tenthorey P.A. New Antiarrhythmic Agents. 3./ P.A. Tenthorey, R.L. . DiRubio, H.S. Feldman // J. Med. Chem. 1979. - Vol.22.- №10. - P.l 182-1186.

82. Tenthorey P.A. New Antiarrhythmic Agents. 6. Quantitative Structure -Activity Relationships of aminoxylidides / P.A. Tenthorey, A.J. Block, R.A. Renfeld // J. Med. Chem. 1981. - Vol.24.- №7. - P.798-806.

83. Tenthorey P.A. New Antiarrhythmic Agents. 7. 2, 3-Diaminopropionanilides / P.A. Tenthorey, H.J.Adams, G.H. Knonberg, B.H. Takman // J. Med. Chem. -1981. Vol.24.- №9. - P. 1059-1063.

84. Waraskiewiec S.M. Lokal Anesthetics 2-Dietylamino-2,6-acylxylidides / S.M. Waraskiewiec, W.O. Foye, B.H. Takman // J. Med. Chem. 1976. - Vol.19.- . №14. -P.541-544.

85. Wollweber H., Hilstmann R. Herstellung eines Lokalanaesthetikums. Пат.1015000 // Реферативный журнал хим.- 1958.- №24.- 82729 П.