Синтетические и природные антиканцерогенные вещества в профилактике рака тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, доктор медицинских наук Беспалов, Владимир Григорьевич

• Беспалов, Владимир Григорьевич
• доктор медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Беспалов, Владимир Григорьевич

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ.

1.1. Определения антиканцерогенных веществ и профилактики рака.

1.2. Экспериментальное изучение антиканцерогенных веществ.

1.3. Клиническое изучение антиканцерогенных веществ.

1.4. Применения пищевых веществ и фитопрепаратов для профилактики рака.

1.5. Вещества, изученные в диссертационном исследовании.

1.5.1. Синтетические химические соединения.

1.5.2. Комплексные природные вещества.

1.6. Мастопатия и другие факторы риска рака молочной железы.

1.7. Предраковые состояния и изменения желудка.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ.

2.1. Экспериментальное изучение антиканцерогенной активности веществ.

2.1.1. Животные и материалы.

2.1.2. Модели канцерогенеза.

2.1.3. Синтетические химические соединения.

2.1.4. Комплексные природные вещества.

2.2. Предварительное клиническое изучение профилактических средств у больных из групп повышенного онкологического риска.

2.2.1. Методика обследования больных из группы риска рака молочной железы

2.2.2. Методика обследования больных из группы риска рака желудка.

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ АНТИКАНЦЕРОГЕННОЙ

АКТИВНОСТИ СИНТЕТИЧЕСКИХ ХИМИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ.

3.1. Витамины А, Е, С и Вг.

3.2. Каротиноиды: р-каротин.

3.3. Селенит натрия.

3.4. Соли глюкаровой и глюкуроновой кислоты: глюкарат кальция и глюкуронат калия.

3.5. Комбинация витаминов А, Е, В2, селенита натрия и глюкуроновой кислоты

3.6. Комбинация р-каротина, витаминов Е и С, и порошка чеснока - БАД«Каринап>.

3.7. Ретиноиды: 13-цис-ретиноевая кислота.

3.8. Нестероидные противовоспалительные средства: ортофен и индометацин.

3.9. Комбинация ортофена и а-токоферола ацетата.

3.10. Ингибиторы синтеза полиаминов: а-дифторметилорнитин.

3.11. Метилксантины: теофиллин и пентоксифиллин.

3.12. Ингибиторы протеаз: е-аминокапроновая кислота.

3.13. Органические кислоты: фумаровая кислота.

3.14. Фенольные антиоксиданты: фенозан.

ГЛАВА 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ АНТИКАНЦЕРОГЕННОЙ

АКТИВНОСТИ КОМПЛЕКСНЫХ ПРИРОДНЫХ ВЕЩЕСТВ.

4.1. Пептидные биорегуляторы: тималип, эпиталамин, кортексин, энцефалин, тимоген.

4.2. Полисахариды.

4.2.1. Отруби пшеницы.

4.2.2. Биостимулятор торфяной.

4.3. Морепродукты.

4.3.1. Концентрат ламинарии омыленный.

4.3.2. Экстракт ламинарии.

4.3.3. Экстракт фукусный.

4.3.4. Рыбий жир «Полиен».

4.4. Комплекс хвойный натуральный.

4.5. Лекарственные растения.

4.5.1. Биотехнологические препараты корня Panax ginseng: «Биоженьшень», «Панаксел», «Панаксел-5».

4.5.2. Экстракты Eleutherococcus senticosus и Rhaponticum cartamoides.

4.5.3. Экстракты Filipéndula ulmaria, Betula pendula, Urtica dioica, Plantago major и Glycyrrhiza glabra.

ГЛАВА 5. СОЗДАНИЕ, ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ

АКТИВНОСТИ И ОЦЕНКА ВОЗМОЖНОЙ ТОКСИЧНОСТИ СРЕДСТВ, СОДЕРЖАЩИХ АНТИКАНЦЕРОГЕННЫЕ ВЕЩЕСТВА.

5.1. Лекарственный препарат «Мамоклам».

5.1.1. Разработка и характеристика.

5.1.2. Изучение специфической активности.

5.1.3. Изучение общей и специфической токсичности.

5.2. БАД «Кламин» и «Альгиклам».

5.2.1. Разработка и характеристика.

5.2.2. Изучение антиканцерогенной активности.

5.3. БАД «Феокарпин».

5.3.1. Разработка и характеристика.

5.3.2. Изучение острой и хронической токсичности.

5.3.3. Изучение антиканцерогенной активности.

ГЛАВА 6. ПРЕДВАРИТЕЛЬНОЕ КЛИНИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ СРЕДСТВ,

СОДЕРЖАЩИХ АНТИКАНЦЕРОГЕННЫЕ ВЕЩЕСТВА, У БОЛЬНЫХ ИЗ ГРУППЫ РИСКА РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

6.1. Лекарственный препарат «Мамоклам».

6.2. БАД «Кламин».

6.3. БАД «Каринат».

ГЛАВА 7. ПРЕДВАРИТЕЛЬНОЕ КЛИНИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ СРЕДСТВ,

СОДЕРЖАЩИХ АНТИКАНЦЕРОГЕННЫЕ ВЕЩЕСТВА, У БОЛЬНЫХ ИЗ ГРУППЫ РИСКА РАКА ЖЕЛУДКА.

7.1. БАД «Кламин».

7.2. БАД «Феокарпин»

7.3. БАД «Каринат».

ГЛАВА 8. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ.

8.1. Экспериментальное изучение синтетических химических соединений.

8.2. Экспериментальное изучение комплексных природных веществ.

8.3. Сравнение антиканцерогенной эффективности изученных веществ.

8.4. Предварительное клиническое изучение средств, содержащих антиканцерогенные вещества, у больных из группы риска рака молочной железы.

8.5. Предварительное клиническое изучение средств, содержащих антиканцерогенные вещества, у больных из группы риска рака желудка.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтетические и природные антиканцерогенные вещества в профилактике рака»

В России и во многих других странах мира в последние годы наблюдается рост онкологической заболеваемости [Злокачественные., 2004]. В то же время в большинстве развитых стран снижаются стандартизованные по возрасту заболеваемость и смертность на 100000 населения от многих форм злокачественных опухолей, что удалось добиться за счет активного использования научно обоснованных мер профилактики злокачественных опухолей [Заридзе, 2004, Boyle et al., 2003а,Ь]. Продолжающийся рост онкологической заболеваемости в России связан в первую очередь с плохим состоянием профилактики злокачественных опухолей [Ильницкий, 2003, Чиссов и др., 2002].

Наиболее перспективными направлениями профилактики рака сегодня признаются борьба с курением, нормализация питания, своевременное выявление и лечение предраковых состояний и изменений и ранних форм рака, химиопрофилактика [Заридзе, 2004, Boyle et al., 2003а, IARC, 1997-2003, Vainio, 2002]. Химиопрофилактику рака определяют как использование фармакологических или натуральных агентов с целью предотвращения возникновения рака [Principles., 1996]. Приоритет идеи о возможности профилактики рака с помощью приема антиканцерогенных веществ принадлежит отечественным ученым. Еще в 1945 году J1.M. Шабад писал о важности поиска и изучения антибластомоген-ных агентов и их практического использования для биохимической профилактики рака [Шабад, 1979]. Впоследствии одним из первых в мире экспериментальные и клинические аспекты профилактики рака с помощью антиканцерогенных веществ начал развивать Н.В. Лазарев [Лазарев, 1965]. В настоящее время химиопрофилактика рака признается одним из актуальных направлений противораковой борьбы, и данному направлению посвящается большое число исследований в развитых странах [IARC, 1997-2003].

Средства для профилактики рака должны отвечать следующим основным требованиям: 1) доказанная эффективность - способность предупреждать возникновение злокачественных опухолей; 2) возможность применения в течение длительного времени; 3) отсутствие токсических эффектов или минимальная токсичность; 4) желательные дополнительные благоприятные свойства; 5) лекарственные формы - только пероральные или для местного применения [Principles., 1996]. На сегодняшний день в экспериментальных исследованиях обнаружено несколько тысяч веществ, способных тормозить развитие опухолей; в клинических испытаниях фазы III около 20 препаратов предупреждали развитие злокачественных опухолей; в клинических испытаниях фазы II регрессию предраковых состояний и изменений в различных органах вызывали около 100 препаратов [Kelloff, 2000, Tsao et al., 2004]. Однако, большинство известных антиканцерогенов не отвечают всем требованиям, предъявляемым к средствам для профилактики рака, и в клинической практике пока применяются единичные препараты. Поиск новых антиканцерогенных веществ, имеющих высокую эффективность, широкий спектр действия и при этом нетоксичных и безопасных при длительном применении продолжает оставаться актуальной проблемой.

Изучение средств для профилактики рака является одним из самых сложных и долговременных в современной медицине, которое должно проходить следующие этапы: оценка антиканцерогенной активности и токсичности в экспериментах на животных; предварительное клиническое изучение у больных из групп повышенного онкологического риска с предраковыми состояниями и изменениями; клинические интервенционные исследования с оценкой частоты и смертности от рака [Александров, 1997]. Масштабные, длительные и дорогостоящие клинические интервенционные исследования следует проводить со средствами, проявившими наиболее высокую эффективность и безопасность в экспериментах на животных и предварительных клинических испытаниях.

В России на первом месте в структуре онкологической заболеваемости и смертности женщин находится рак молочной железы; в структуре общей онкологической заболеваемости и смертности на третьем и втором месте находится рак желудка [Злокачественные., 2004]. Вопросы профилактики рака молочной железы [Семиглазов и др., 2001] и желудка [Баранская, Ивашкин, 2002] являются актуальными для нашей страны. Клиническое изучение профилактических средств у больных из групп риска рака молочной железы и желудка может помочь в разработке мер профилактики рака данных локализаций.

Диссертационная работа посвящена актуальным вопросам профилактики рака: экспериментальному изучению и отбору эффективных синтетических и природных антиканцерогенных веществ, предварительному клиническому изучению профилактических средств у больных из групп риска рака молочной железы и желудка.

Цель исследования

Экспериментальное и предварительное клиническое изучение синтетических и природных антиканцерогенных веществ, отбор эффективных и безопасных антиканцерогенов, перспективных для профилактики злокачественных опухолей.

Задачи исследования

1. Разработать комплекс экспериментальных моделей опухолей у лабораторных животных для выявления и оценки эффективности антиканцерогенных веществ.

2. Изучить влияние синтетических и природных веществ, потенциально обладающих антиканцерогенным действием, а также известных антиканцерогенов, на развитие опухолей различных локализаций и гистогенеза, индуцированных у лабораторных животных химическими канцерогенами, ионизирующей радиацией и развивающихся спонтанно.

3. В экспериментах на животных сравнить антиканцерогенное действие синтетических и природных веществ, отобрать наиболее эффективные антиканцерогены.

4. Разработать новые средства, содержащие эффективные и безопасные антиканцерогенные вещества.

5. Разработать комплекс клинических исследований для предварительной оценки эффективности профилактических средств у больных из групп повышенного риска рака молочной железы и желудка.

6. Провести предварительное клиническое изучение средств, содержащих антиканцерогенные вещества, у больных из групп риска рака молочной железы и желудка.

7. На основе результатов экспериментальных и предварительных клинических исследований отобрать наиболее перспективные и безопасные вещества для дальнейшего изучения и внедрения в качестве средств для профилактики рака.

Предмет и объект исследования

Исследование относится к области онкологии, а именно к поиску эффективных и безопасных антиканцерогенных веществ, их экспериментальному изучению и клинической апробации, разработке новых возможностей профилактики рака. В экспериментах на 10 моделях канцерогенеза изучена антиканцерогенная активность 46 веществ: 18 синтетических химических соединений, 3 комбинаций антиканцерогенов, 25 комплексных природных веществ. Всего в экспериментах по изучению антиканцерогенной активности использованы 4687 крыс и 2277 мышей. В клинических исследованиях участвовали всего 299 больных. У 133 пациенток из группы риска рака молочной железы и у 166 больных из группы риска рака желудка проведено предварительное клиническое изучение средств, содержащих антиканцерогенные вещества.

Научная новизна

1. Разработан новый комплекс для выявления и оценки эффективности антиканцерогенных веществ из 10 моделей опухолей различных органов и гистогенеза, индуцированных у лабораторных животных химическими канцерогенами, ионизирующей радиацией или развивающихся спонтанно.

2. В экспериментах на животных изучено антиканцерогенное действие 46 синтетических и комплексных природных веществ различных групп и механизмов действия. Из них 33 вещества впервые изучены или мало изучались в качестве антиканцерогенов. Для описанных в литературе антиканцерогенов расширен спектр антиканцерогенной активности, выявлена их способность тормозить развитие опухолей в ранее неизвестных органах.

3. Разработаны новые средства, содержащие антиканцерогенные вещества: лекарственный препарат и три БАД.

4. Разработан новый комплекс клинических исследований для предварительной оценки эффективности профилактических средств у больных из групп повышенного риска рака молочной железы и желудка.

5. В предварительных клинических исследованиях впервые изучены новые средства с антиканцерогенными веществами у больных, страдающих фиброзно-кистозной мастопатией и хроническим атрофическим гастритом.

6. Диссертационная работа явилась новым вкладом в проблему профилактики рака. В результате диссертационного исследования решена крупная научная проблема онкологии: выявлены на экспериментальных моделях опухолей различных органов эффективные синтетические и природные антиканцерогенные вещества, проведена предварительная клиническая оценка средств, содержащих антиканцерогенные вещества, у больных из групп риска рака молочной железы и желудка.

Практическая значимость

1. Разработанный комплекс экспериментальных моделей опухолей у лабораторных животных позволяет выявлять антиканцерогенные вещества и оценивать их действие на развитие новообразований различных органов и гистогенеза.

2. В экспериментах на животных выявлены эффективные антиканцерогенные синтетические и природные вещества.

3. Разработан и зарегистрирован лекарственный препарат «Мамоклам» для лечения фиброзно-кистозной мастопатии. На основе эффективных и безопасных антиканцерогенных веществ разработаны и зарегистрированы в качестве БАД три средства: «Кламин», «Альгиклам», «Феокарпин».

4. Разработанный комплекс клинических исследований позволяет предварительно оценивать эффективность и безопасность профилактических средств у больных из групп повышенного риска рака молочной железы и желудка.

5. Предложены перспективные и безопасные профилактические средства для дальнейшего изучения и внедрения в качестве средств для профилактики рака.

Личный вклад автора в решение проблемы

Диссертационное исследование является полностью самостоятельной работой автора и представляет личный вклад автора в развитие проблемы профилактики рака. Автор самостоятельно разработал новые экспериментальные модели и адаптировал известные модели опухолей различных локализаций и гистогенеза для тестирования антиканцерогенной активности. Автор лично отобрал для изучения антиканцерогенной активности вещества различных групп, перспективных для возможного применения для профилактики рака; провел экспериментальные исследования и проанализировал полученные результаты. Автор лично участвовал в разработке, изучении и внедрении лекарственного препарата и БАД, содержащих антиканцерогенные вещества. Автор самостоятельно разработал комплекс клинических исследований у больных из групп повышенного онкологического риска, протокол клинических испытаний лекарственного препарата, которые были утверждены соответствующими подразделениями Минздрава РФ. Автор самостоятельно вел большинство больных в качестве лечащего врача, и лично провел анализ полученных клинических результатов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Разработанный комплекс экспериментальных моделей опухолей различных органов и гистогенеза у лабораторных животных, индуцированных химическими канцерогенами, ионизирующей радиацией, и развивающихся спонтанно, позволяет выявлять и характеризовать антиканцерогенные вещества.

2. Из синтетических химических соединений канцерогенез в различных органах тормозят витамины, каротиноид, ретиноид, антиоксиданты, органические кислоты и их соли, НПВС, ингибиторы синтеза полиаминов и протеаз, метилксантины, иммуностимулятор. Наиболее эффективными антиканцерогенами являются фенольный антиоксидант фенозан, глюкуронат калия и теофиллин.

3. Из комплексных природных веществ канцерогенез в различных органах тормозят пептидные биорегуляторы, полисахариды, морепродукты, экстракты лекарственных растений. Наиболее эффективными антиканцерогенами являются KJ10, КХН и биоженьшень.

4. KJ10, КХН, а также лекарственный препарат и БАД на их основе, обладают выраженным антиканцерогенным действием, широким спектром антиканцерогенной активности, при этом не имеют токсических свойств.

5. Разработанный комплекс клинических исследований у пациентов из групп риска рака молочной железы и желудка позволяет предварительно оценивать эффективность и безопасность профилактических средств.

6. Средства, содержащие эффективные и безопасные антиканцерогенные вещества -лекарственный препарат «Мамоклам», БАД «Кламин», «Феокарпин» и «Каринат», нормализуют различные патологические сдвиги у больных из групп риска рака молочной железы и/или желудка и не проявляют клинически значимой токсичности.

Апробация диссертации

Основные результаты работы обсуждались 6 апреля 2004 г. на научной конференции НИИ онкологии им. проф. H.H. Петрова Минздрава РФ с участием отдела канцерогенеза и онкогеронтологии, группы химиопрофилактики рака, группы химических канцерогенных агентов, лаборатории онкоэкологии, лаборатории эндокринологии, лаборатории органического синтеза, онкофармакологии и токсикологии, лаборатории молекулярной онкологии, патологоанатомической лаборатории, цитологической лаборатории, отделения опухолей молочной железы, отделения эндоскопии, группы химиотерапии рака.

Основные результаты работы были представлены на отечественных и международных научных форумах: IV и V Всероссийских съездах онкологов (Ростов-на-Дону, 1995, Казань, 2000); III съезде онкологов и радиологов СНГ (Минск, 2004); II, VII, X, XI Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 1995, 2000, 2003, 2004); IV международном съезде «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения» (Великий Новгород, 2000); IV и V международных симпозиумах «Биологически активные добавки к пище: XXI век» (Санкт-Петербург, 2000) и «Биологически активные добавки к пище и проблемы здоровья семьи» (Красноярск, 2001); IX Российской научно-практической конференции «Эффективность применения БАД в различных областях медицины» (Москва, 2002); X научно-практической конференции «Клиническая эффективность нелекарственных оздоровительных продуктов» в рамках XIII международной специализированной выставки «Здравоохранение 2003» (Москва, 2003); Третьем международном конгрессе «Парэнтеральное и энтеральное питание» (Москва, 1999); 2-й межрегиональной научно-практической конференции «Питание здорового и больного человека» (Санкт-Петербург, 2004); 6-м Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2004»; Belarus-Japan Symposium «Acute and Late Consequences of Nuclear Catastrophes: Hiroshima-Nagasaki and Chernobyl» (Minsk, 1994); 7th International Symposium on Metal Ions in Biology and Medicine (Saint Petersburg, Russia, 2002); International Symposium on Cancer Chemoprevention of INSAM (Ginseng) (Seoul, Korea, 2001).

Все основные результаты и положения диссертационного исследования полностью отражены в публикациях. По теме диссертации опубликовано 66 научных работ. Из них в периодических изданиях, выпускаемых в РФ, в которых ВАК Минобразования России рекомендует публикации результатов по диссертации на соискание ученой степени доктора наук, опубликовано 33 статьи; получено также 12 патентов РФ.

Внедрение результатов работы в практику Результаты диссертационного исследования и рекомендации, высказанные в работе, используются научными работниками, изучающими проблемы профилактики рака, и в практике врачей онкологов. Результаты диссертационного исследования внедрены в практику ГУН НИИ онкологии им. проф. H.H. Петрова Минздрава РФ, городского и областного онкологического диспансеров Санкт-Петербурга и Ленинградской области, городского маммологического диспансера комитета здравоохранения г. Москвы и других медицинских учреждений России.

Структура и объем диссертации

Диссертация написана на русском языке, содержит введение, обзор литературы, главу с материалами и методами, пять глав с результатами собственных исследований, главу с обсуждением результатов, заключение, выводы, практические рекомендации, список использованной литературы, 6 приложений. Текст диссертации изложен на 289 страницах, приложения - на 21 страницах. Диссертация содержит 110 таблиц и 35 рисунков. Список литературы включает 330 наименований.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Беспалов, Владимир Григорьевич

252 ВЫВОДЫ

1. Разработка средств для профилактики рака является сложным и длительным процессом, который должен проходить следующие этапы: доклиническое изучение антиканцерогенной активности на моделях опухолей различных органов и оценка возможных токсических свойств, предварительное клиническое изучение эффективности и безопасности у относительно небольшого числа пациентов из групп повышенного риска злокачественных опухолей, итоговое клиническое изучение на больших контингентах пациентов с оценкой онкологической заболеваемости и смертности. Перспективными для профилактики рака являются вещества, обладающие выраженным антиканцерогенным действием на широком спектре экспериментальных моделей опухолей, не имеющие токсических свойств, показавшие эффективность и безопасность в предварительных клинических исследованиях.

2. Предложен комплекс из 10 экспериментальных моделей у лабораторных животных для изучения антиканцерогенных веществ: опухоли нервной системы, почек, молочной железы, толстой кишки, пищевода, шейки матки и влагалища, кожи, легких, индуцированные химическими канцерогенами; опухоли молочной железы, эндокринной и репродуктивной системы и других органов, индуцированные у-облучением; спонтанные опухоли молочной железы, гипофиза, кроветворной и лимфоидной ткани, легких и других органов. Комплекс позволяет на моделях опухолей различных локализаций и гистогенеза оценивать выраженность и спектр антиканцерогенного действия различных веществ.

3. На моделях канцерогенеза из предложенного комплекса проведено экспериментальное изучение антиканцерогенной активности 46 веществ различных групп: 18 синтетических химических соединений, 3 комбинаций антиканцерогенных агентов, 25 комплексных природных веществ. Тестируемые вещества вводили в фазу промоции канцерогенеза, что более целесообразно с точки зрения практических возможностей профилактики рака. Для каждого вещества рассчитывали коэффициент ингибирования канцерогенеза - среднюю арифметическую величину статистически достоверных процентов ингибирования отдельных локализаций опухолей, и спектр антиканцерогенной активности - процент органов-мишеней, в которых вещество статистически достоверно тормозило канцерогенез, что позволяет отобрать наиболее эффективные антиканцерогены.

4. Из синтетических соединений канцерогенез в различных органах тормозили витамины А, Е, и Вг; каротиноид ß-каротин; селенит натрия; соли глюкаровой и глюкуроновой кислоты - глюкарат кальция и глюкуронат калия; ретиноид 13-цис-ретиноевая кислота; нестероидные противовоспалительные средства ортофен и индометацин; ингибитор синтеза полиаминов а-дифторметилорнитин; метилксантины теофиллин и пентоксифиллин; ингибитор протеаз s-аминокапроновая кислота; фумаровая кислота; фенольный антиокси-дант фенозан; дипептид тимоген. Синтетические соединения статистически достоверно по сравнению с контролем уменьшали частоту опухолей на 13,5-48%, множественность опухолей - на 31,3-90%.

5. Из природных веществ канцерогенез в различных органах тормозили пептидные биорегуляторы тималин, эпиталамин, кортексин и энцефалин; полисахариды отруби пшеницы и биостимулятор торфяной; морепродукты концентрат ламинарии омыленный (KJIO), экстракт фукусный и рыбий жир «Полиен»; комплекс хвойный натуральный (КХН); биотехнологические препараты из корня Panax ginseng - биоженьшень, панаксел, панаксел-5; водно-спиртовые экстракты лекарственных растений - корень Eleutherococcus senticosus и Rhaponticum cartamoides; водные экстракты лекарственных растений - цветки Filipéndula ulmaria, лист Betula pendula, лист Urtica dioica, лист Plantago major и корень Glycyrrhiza glabra. Природные вещества статистически достоверно по сравнению с контролем уменьшали частоту опухолей на 14,8-40%, множественность опухолей - на 24,977,9%.

6. Антиканцерогенное действие не является уникальным эффектом какой-то определенной группы агентов, а выявляется у довольно широкого ряда синтетических и природных веществ с различными механизмами действия. Введение веществ в период промоции не позволяет добиться полного 100% торможения канцерогенеза. У синтетических соединений и природных веществ средний коэффициент ингибирования канцерогенеза составил соответственно 50,2 ± 2,5 и 46,3 ± 2,4% (р > 0,05), спектр антиканцерогенной активности -59,6 ± 5,1 и 52,7 ± 5,7% (р > 0,05). В целом комплексные природные вещества не уступают синтетическим соединениям по антиканцерогенной эффективности. В то же время преимуществом природных веществ является их потенциально более низкая токсичность.

7. Из синтетических химических соединений наиболее выраженное антиканцерогенное действие, широкий спектр антиканцерогенной активности и при этом потенциально низкая токсичность были у фенозана, глюкуроната калия и теофиллина. Фенозан тормозил развитие спонтанных опухолей молочной железы, гипофиза, кроветворной и лимфоидной ткани, легких; коэффициент ингибирования канцерогенеза и спектр антиканцерогенной активности составили соответственно 79 и 43%. Глюкуронат калия тормозил развитие индуцированных опухолей пищевода, шейки матки и влагалища; коэффициент и спектр - 56 и 67%. Теофиллин тормозил развитие индуцированных опухолей головного и спинного мозга, периферических нервов, почек, молочной железы, пищевода, а также спонтанных опухолей толстой кишки, эндокринных и репродуктивных органов; коэффициент и спектр -51 и 75%.

8. Из комплексных природных веществ наиболее выраженное антиканцерогенное действие, широкий спектр антиканцерогенной активности и потенциально низкая токсичность были у КЛО, КХН и биоженьшеня. КЛО тормозил развитие индуцированных опухолей молочной железы, толстой кишки, пищевода, шейки матки и влагалища, легких и кожи, а также спонтанных опухолей молочной железы; коэффициент ингибирования канцерогенеза и спектр антиканцерогенной активности составили соответственно 53 и 100%. КХН тормозил развитие индуцированных опухолей молочной железы, толстой кишки, шейки матки и влагалища, кожи; коэффициент и спектр - 44 и 86%. Биоженьшень тормозил развитие индуцированных опухолей головного и спинного мозга, молочной железы, почек, эндокринных и репродуктивных органов; коэффициент и спектр - 65 и 60%.

9. Выявлены комбинации антиканцерогенных агентов, выраженность и спектр антиканцерогенного действия которых были выше, и/или токсические эффекты меньше по сравнению с отдельными компонентами. У комбинации ретинола ацетата, а-токоферола ацетата, рибофлавина, селенита натрия и глюкуроновой кислоты коэффициент ингибирования канцерогенеза был на 9-50%, а спектр антиканцерогенной активности на 17-71% больше, чем у отдельных компонентов; при этом суточные дозы отдельных веществ в составе комбинации были в 5-10 раз меньше. У комбинации р-каротина, витаминов Е и С, и порошка чеснока - БАД «Каринат», коэффициент ингибирования канцерогенеза был на

12%, а спектр антиканцерогенной активности на 45-50% больше по сравнению с отдельными антиоксидантами; при этом суточные дозы антиоксидантов меньше. У комбинации ортофена и а-токоферола ацетата тормозящее действие на развитие карцином пищевода было сильнее на 76-80% по сравнению с отдельными компонентами, при этом ульцеро-генный эффект значительно меньше.

10. Из изученных веществ КЛО и КХН выбраны как наиболее перспективные для дальнейшего изучения в качестве средств для профилактики рака. Выраженность антиканцерогенного действия у КЛО была такой же, как у известных антиканцерогенов селенита натрия, р-каротина, 13-цис-ретиноевой кислоты и а-дифторметилорнитина; у КХН - на 14-22% меньше. Однако, спектр антиканцерогенной активности у КЛО был выше, чем у данных известных антиканцерогенов на 36-75%; у КХН - на 22-61%. С другой стороны, КЛО и КХН выгодно отличаются отсутствием токсических свойств.

11. На основе КЛО создан лекарственный препарат «Мамоклам», БАД «Кламин» и «Альгиклам», на основе КХН - БАД «Феокарпин». В экспериментах на животных данные таблетированные средства эффективно тормозили канцерогенез. Коэффициенты ингиби-рования канцерогенеза и спектры антиканцерогенной активности мамоклама, кламина, альгиклама и феокарпина были такими же, как у их действующих комплексов - КЛО и КХН.

12. Предложен комплекс клинических исследований для предварительного изучения профилактических средств у пациентов из группы повышенного риска рака молочной железы: оценка клинической симптоматики и характера менструального цикла, пальпация молочных желез, эхография молочных желез, рентгеновская маммография, пункционная биопсия молочных желез и цитологический анализ материала. Изучение профилактических средств у пациентов из группы риска рака молочной железы по предложенной методике позволяет предварительно оценить их возможную эффективность и безопасность.

13. Проведено предварительное клиническое изучение лекарственного препарата «Мамоклам», БАД «Кламин» и «Каринат» у пациентов из группы риска рака молочной железы, страдающих фиброзно-кистозной мастопатией. Мамоклам, кламин и каринат ослабляли проявления масталгии, синдрома предменструального напряжения, дисальгоменореи, вызывали регрессию фиброадеиоматозных уплотнений и кист в молочных железах. В целом положительный эффект при лечении лекарственным препаратом «Мамоклам» наблюдали у 94%, при приеме БАД «Кламин» - у 78%, БАД «Каринат» - у 76% больных, что статистически достоверно превышало эффект плацебо на 45-64%. Мамоклам, кламин и каринат не проявили клинически значимой токсичности.

14. Предложен комплекс клинических исследований для предварительного изучения профилактических средств у пациентов из группы повышенного риска рака желудка: оценка клинической симптоматики, фиброгастроскопия, забор желудочного сока и участков слизистой оболочки во время фиброгастроскопии - биопсия и отпечаток, определение pH желудочного сока, тест на активность пепсиногена-пепсина в желудочном соке и слизистой оболочке, выявление инфекции Helicobacter pylori с помощью уреазного теста и цитологического исследования мазков-отпечатков, цитологический и гистологический анализ биопсийного материала. Изучение профилактических средств у пациентов из группы риска рака желудка по предложенной методике позволяет предварительно оценить их возможную эффективность и безопасность.

15. Проведено предварительное клиническое изучение БАД «Кламин», «Феокарпин» и «Каринат» у больных из группы риска рака желудка, страдающих хроническим атрофическим гастритом. Кламин, феокарпин и каринат ослабляли проявления симптомов диспепсии и эндоскопические признаки хронического гастрита, восстанавливали функциональную активность желудка; феокарпин и каринат подавляли инфекцию Helicobacter pylori; кламин вызывал регрессию кишечной метаплазии и дисплазии, каринат - кишечной метаплазии слизистой оболочки желудка. В целом положительный эффект при приеме БАД «Кламин» наблюдали у 87%, БАД «Феокарпин» - у 81%, БАД «Каринат» - у 85% больных, что статистически достоверно превышало эффект плацебо на 25-30%. Кламин, феокарпин и каринат не проявили клинически значимой токсичности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Разработанный комплекс из 10 моделей опухолей различных локализаций и гистогенеза у лабораторных животных рекомендуется для выявления и характеристики антиканцерогенных веществ.

2. Выявленные в экспериментах эффективные и потенциально безопасные антиканцерогенные вещества предлагаются для дальнейшего изучения в качестве средств для профилактики рака: фенозан, глюкуронат калия, теофиллин, КЛО, КХН, биоженьшень; комбинация ретинола ацетата, а-токоферола ацетата, рибофлавина, селенита натрия и глюку-роновой кислоты; комбинация ортофена и а-токоферола ацетата.

3. Разработан лекарственный препарат «Мамоклам», нормативная документация и инструкция утверждены в Минздраве РФ. Показания к применению мамоклама - лечение фиброзно-кистозной мастопатии. Мамоклам применяют внутрь до еды, разовая доза - 1-2 таблетки, 2-3 раза в день с равными промежутками в течение дня (суточная доза 3-6 таблеток), продолжительность курса лечения один месяц. При необходимости рекомендуется повторять курсы лечения после перерыва от 2 недель до 3 месяцев. Противопоказания -повышенная чувствительность к компонентам препарата, заболевания почек, гиперфункция щитовидной железы, многоузловой зоб, тиреотоксикоз различного генеза, беременность, период кормления грудью. Перспективным является дальнейшее изучение мамоклама в качестве средства для химиопрофилактики рака молочной железы.

4. Разработаны и зарегистрированы в Минздраве РФ БАД «Кламин», «Альгиклам» и «Феокарпин». Кламин, альгиклам и феокарпин, содержащие эффективные и безопасные антиканцерогенные вещества, могут быть полезными в качестве диетических продуктов для снижения риска рака.

5. На основании исследований автора составлены и утверждены в Минздраве РФ методические рекомендации № 97/118, в которых БАД «Кламин» рекомендуется применять в группах повышенного онкологического риска по 1-2 таблетки 3 раза в день, продолжительность приема от 3 до 6 месяцев, курсы рекомендуется регулярно повторять. Противопоказаниями к назначению кламина являются индивидуальная непереносимость, заболевания почек, печени и щитовидной железы, при которых противопоказан йод.

6. Комплекс клинических исследований, изложенный в методических рекомендациях № 97/118, рекомендуется использовать для предварительного клинического изучения профилактических средств у больных из групп повышенного риска рака молочной железы и желудка.

7. Р-Каротин в экспериментах эффективно тормозил канцерогенез. БАД «Каринат», содержащая р-каротин, нормализовала патологические сдвиги у больных из групп риска рака молочной железы и желудка. Однако, обнаруженная в клинических интервенционных исследованиях способность р-каротина стимулировать развитие рака легкого у курильщиков заставляет с осторожностью подходить к профилактическим рекомендациям по его применению. Возможное использование в онкологии р-каротина и препаратов, его содержащих, требует тщательной разработки показаний и противопоказаний.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Беспалов, Владимир Григорьевич, 2004 год

1. Абрамов В.В., Андронова Т.А., Белов А.А. и др. Регистр лекарственных средств России / Под ред. Г.Л. Вышковского, Ю.Ф. Крылова, Е.Г. Лобанова и др.- М.: РЛС-Патент, 2004.- 1503 с.

2. Авторское свидетельство № 614782 (СССР). Способ получения биостимуляторов из торфа / Е.Ф. Маякова, Г.П. Тихомиров,- Заявл. 06.12.76.- Опубл. в Б.И., 1978, № 26.

3. Александров В.А. Особенности действия N-нитрозоэтилмочевины у крыс в эмбриогенезе // Вопр. онкол.- 1979.- Т. 25, № 6.- С. 60-65.

4. Александров В.А. Итоги и перспективы исследований по химиопрофилактике рака // Вопр. онкол.- 1997.- Т. 43, № 1.- С. 124-129.

5. Александров В.А., Беспалов В.Г. Доклиническое и клиническое изучение средств для химиопрофилактики рака.- СПб: Эскулап.- 1997.- 32 с.

6. Алимова И.Н., Батурин Д.А., Попович И.Г. и др. Влияние эпиталона и вилона на продолжительность жизни и развитие опухолей молочной железы у самок трансгенных мышей erbB-2/neu // Вопр. онкол,- 2002.- Т. 48, № 1.- С. 57-60.

7. Анисимов В.Н., Мирецкий Г.И., Морозов В.Г. и др. Влияние синтетического имму-номодулятора тимогена на радиационный канцерогенез у крыс // Вопр. онкол.-1992.- Т. 38, №4.- С. 451-458.

8. Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника.- М.: Триада-Х, 1998.- С. 68-153.

9. Бакумов П.А., Островский О.В., Уваров С.Б. Современные антиоксиданты в медицине.- Волгоград: ФГУП «ИПК «Царицын», 2001,- 56 с.

10. Баранская Е.К., Ивашкин В.Т. Клинический спектр предраковой патологии желудка // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.- 2002.- Т. 12, № 3.- С. 7-14.

11. Барнаулов О.Д. Женьшень и другие адаптогены.- СПб: ЭЛБИ, 2001,- 140 с.

12. Барнаулов О.Д., Куликов А.В., Халикова Н.А. и др. Химический состав и первичная оценка фармакологических свойств препаратов из цветков Filipéndula ulmaria (L.) Maxim // Раст. ресурсы.- 1977.- Т. 13, № 4.- С. 661-669.

13. Берштейн Л.М., Прохорова В.И., Конопля Е.Ф. Рак и циклические нуклеотиды,-Минск: Навука i тэхшка, 1993.- 230 с.

14. Беспалов В.Г. Индивидуальная профилактика рака. СПб.: Питер, 2001.- 192 с.

15. Беспалов В.Г. Принципы здорового питания.- СПб.: Реакон, 2002.- 160 с.

16. Богданов И.В., Гриневич В.Б., Першко А.М. и др. Заболевания желудка // Приложение к журналу «Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости».- 2001.- № 3.-С. 4-36.

17. Бурдина Л.М. Основные принципы лечения диффузных доброкачественных патологических изменений молочных желез // Маммология.- 1996.- № 4.- С. 9-14.

18. Василенко И.В., Садчиков В.Д., Галахин К.А. и др. Предрак и рак желудка: этиология, патогенез, морфология, лечебный патоморфоз.- Киев: Книга плюс, 2001.- 232 с.

19. Волкотруб Л.П., Караваев Н.Р., Зинченко Н.С., Ягудина А.Т. Гигиенические аспекты профилактики йоддефицитных состояний // Гиг. и сан.- 2000.- № 3.- С. 28-31.

20. Вольфсон Н.И. Генез рака шейки матки и влагалища.- Л.: Медицина.- 1970.- 176 с.

21. Гигиенические требования безопасности и пищевой ценности пищевых продуктов. Санитарно-эпидемиологические правила и нормативы. СанПиН 2.3.2.1078-01.- М.: ФГУП «ИнтерСЭН», 2002.- С. 72-76,147.

22. Гигиенические требования к организации производства и оборота биологически активных добавок к пище (БАД). Санитарно-эпидемиологические правила и нормативы. СанПиН 2.3.2.1290-03.- М.: ФГУП «ИнтерСЭН», 2003.

23. Глазунов И.С., Камардина Т.В., Батурин А.К. и др. Здоровое питание: план действий по разработке региональных программ в России.- М.: B03-CINDI, 2001.- 67 с.

24. Голофеевский В.Ю., Герасимов A.B., Ситкин С.И. Опыт применения высоких доз месалазина (салофалька) при лечении тяжелых вариантов обострения язвенного колита // Гастроэнтерол. Санкт-Петербурга.- 2002.- № 4,- С. 20-21.

25. Гольдберг Е.Д., Зуева Е.П. Препараты из растений в комплексной терапии злокачественных новообразований.- Томск: Изд-во Том. ун-та, 2000.- 130 с.

26. Горюшина О.Г. Мастопатия / Под ред. В.Ф. Семиглазова.- СПб.: Карэ, 2000.- 109 с.

27. Грибель Н.В., Зобнина М.Н., Байковский В.В. и др. Влияние сока подорожника и смеси препаратов природного происхождения на канцерогенез, индуцированный у мышей бенз(а)пиреном // Бюл. СО АМН СССР.- 1989.- № 5-6.- С. 124-127.

28. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П., Щукин А.И. и др. Стандарты (протоколы) диагностики и лечения больных с заболеваниями органов пищеварения.- М.: Минздрав РФ, 2002.- С. 12-22.

29. Джиоев Ф.К. Влияние глюкуроновой кислоты на канцерогенное действие уретана, дибутилнитрозамина и 7,12- диметилбенза.антрацена // Вопр. онкол.- 1988.- Т. 34, № 4.- С. 463-467.

30. Запорожец Т.С., Беседнова H.H., Лоенко Ю.Н. Антибактериальная и иммуномодулирующая активность фукоидана // Антибиот. химиотер.- 1995.- Т. 40, №2.- С. 9-13.

31. Заридзе Д.Г. Эпидемиология, механизмы канцерогенеза и профилактика рака // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ.- Минск: ОДО «Тонпик», 2004.- Ч. 1.- С. 31-36.

32. Злокачественные новообразования в России в 2002 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой.- М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, 2004.- 256 с.

33. Иванов С.Д., Ремизова И.В., Кованько Е.Г. и др. Структурные изменения ДНК нук-леоидов крови и развитие отдаленных последствий у облученных крыс // Бюл. экс-пер. биол.- 1990.- Т. 91, № 3.- С. 296-299.

34. Изучение и применение лечебно-профилактических препаратов на основе природных биологически активных веществ / Под ред. В.Г. Беспалова и В.Б. Некрасовой.-СПб.: Эскулап, 2000.- 468 с.

35. Ильницкий А.П. Санитарно-просветительная работа в профилактике рака в России // Рос. онкол. журн,- 2003.- № 6.- С. 49-51.

36. Исаков В.А. Современная антихеликобактерная терапия // Клин, фармакол. тер.-2002.-Т. 11, № 1.- С. 14-22.

37. Канцалиев АЛ. Эффективность препаратов мастодинон Н и веторон в схемах лечения дисгормональной патологии молочных желез // Маммология.- 1998.- № 4.- С. 35-39.

38. Канцерогенез,- Под ред. Д.Г. Заридзе.- М.: Научный мир, 2000.- 420 с.

39. Кветной И.М., Кветная Т.В., Бартш К., Бартш X. Мелатонин: итоги и перспективы изучения в онкологии // Сборник научн. трудов «Регуляторные пептиды и биогенные амины: радиобиологические и онкорадиологические аспекты».- Обнинск, 1992.-С. 29-34.

40. Кириллов В.Н. Влияние фенозана на канцерогенез, индуцированный в почках крыс нитрозодиметиламином // Экспер. онкол.- 1988.- Т. 10, № 5.- С. 23-26.

41. Кирсо У.Э., Пашин Ю.В., Бахитова JI.M., Кюнг А.И., Влияние антиоксидантов на канцерогенную и мутагенную активность бензапирена // Вопр. онкол.- 1985.- Т. 21, № 4.- С. 70-75.

42. Книжников В.А., Комлева В.А., Шандала Н.К. и др. Влияние добавки в пищу Laminaria japónica на отдаленные эффекты комбинированного лучевого поражения // Гиг. и сан.- 1993.- № 12,- С. 37-39.

43. Лазарев Н.В. Антибластомогенные лекарственные средства // Вопр. онкол.- 1965.Т. 11,№ 13.-С. 48-54.

44. Ли Л.А. Размышления онколога о смысле и содержании лекарственного лечения мастопатии // Рос. онкол. журн.- 2003.- № 4.- С. 35-38.

45. Лукевиц Э.Я., Гар Т.К., Игнатович Л.М., Миронов В.Ф. Биологическая активность соединений германия.- Рига: Зинатне, 1990.- С. 51-146.

46. Маякова Е.Ф., Полькин Г.Б., Иссат Т.Г. Технологический процесс производства биостимуляторов роста на Бокситогорском биохимическом заводе // Труды ВНИ-ИТП.- 1987.- вып. 59.- С. 83-88.

47. Мерабишвили В.М. Рак желудка: эпидемиология, профилактика, оценка эффективности лечения на популяционном уровне // В кн.: Практическая онкология: избранные лекции / Под ред. С.А. Тюляндина, В.М. Моисеенко.- СПб.: Центр ТОММ, 2004.- С. 433-442.

48. Морозов В.Г., Малинин В.В., Рыжак Г.А. и др. Цитамины. Биологически активные добавки к пище. Методические рекомендации / Под ред. В.Х. Хавинсона.- СПб.: Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии РАМН, 2004.- 64 с.

49. Напалков Н.П. Рак и демографический переход // Вопр. онкол.- 2004.- Т. 50, № 2.-С. 127-144.

50. Некрасова В.Б., Полянская Т.Е. Рациональное применение отходов производства маннита // Пищев. и перерабат. пром-ть.- 1987.- N 11 .-С.24-25.

51. Немцова Е.Р., Сергеева Т.В., Андреева К.Л. и др. Профилактика злокачественных новообразований в эксперименте при помощи средств природного происхождения // Рос. онкол. журн.- 2002.- № 3.- С. 30-34.

52. О качестве и безопасности пищевых продуктов: Федеральный закон.- М.: ФГУП «Интерсэн», 2000.- 48 с.

53. Определение безопасности и эффективности биологически активных добавок к пище: Методические указания / В.А. Тутельян, И.Н. Аксюк, А.К. Батурин и др.- М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 1999.- С. 24-25.

54. Патент № 205732 (РФ). Способ получения продукта / Е.Ф. Панарин, М.В. Гликина, А.Н. Аникеева и др.- Заявл. 16.07.1992 № 5055238.- Опубл. в Б.И., 1996, № 10.

55. Патент № 2116798 (РФ). Средство для профилактики рака «Фукус» / В.Б. Некрасова, В.Г. Беспалов, Т.В. Никитина, В.Т. Курныгина.- Заявл. 25.10.95 № 95118321.-Опубл. вБ.И., 1998, №22.

56. Патент № 2129874 (РФ). Средство «Каринат» для профилактики сердечнососудистых и онкологических заболеваний / А.Н. Орехов.- Заявл. 26.03.98 № 98105695; Опубл. в Б.И., 10.05.99, № 13.

57. Патент № 2159109 (РФ). Средство для профилактики рака / В.А. Александров, В.Г. Беспалов, A.C. Петров.- Заявл. 29.03.99 № 99106294; Опубл. в Б.И., 2000, № 32.

58. Пилат Т.Л., Иванов A.A. Биологически активные добавки к пище (теория, производство, применение).- М.: Аввалон, 2002.- С. 184-190.

59. Плисс Г.Б., Власов H.H. Новое средство для профилактики опухолей мочевого пузыря // Вопр. онкол.- 1996.- Т. 42, № 2.- С. 68-73.

60. Плисс Г.Б., Власов H.H., Аникин И.В. Новые возможности профилактики рака кишечника с использованием препаратов ингибиторов ß-глюкуронидазы // Вопр. онкол.- 1998.- Т. 44, № 1.- С. 68-73.

61. Плисс Г.Б., Мельников A.C., Малинин В.В., Хавинсон В.Х. Влияние вилона и эпи-талона на возникновение и развитие индуцированных опухолей мочевого пузыря у крыс // Вопр. онкол,- 2001.- Т. 47, № 5.- С. 601-607.

62. Подкорытова A.B., Аминина Н.М., Левачев М.М., Мирошниченко В.А. Функциональные свойства альгинатов и их использование в лечебно-профилактическом питании // Вопр. питания.- 1998.- Т. 67, № 3.- С. 26-29.

63. Ратахина Л.В., Пашинский В.Г. Протиовоопухолевая активность препаратов Urtica dioica L. в эксперименте // Раст. ресурсы.- 1990.- Т. 26, № 2.- С. 234-239.

64. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Ред. В.П. Фисенко, Е.В. Арзамасцев, Э.А. Бабаян.- М.: Минздрав РФ, ЗАО «ИИА» «Ремедиум», 2000.- 398 с.

65. Семиглазов В.Ф., Нургазиев К.Ш., Арзуманов A.C. Опухоли молочной железы (лечение и профилактика).- Алматы, 2001.- С. 4-77.

66. Сергеев A.B., Вакулова Л.А., Шашкина М.Я., Жидкова Т.А. Медико-биологические аспекты каротиноидов // Вопр. мед. хим.- 1992.- Т. 38, № 6.- С. 8-12.

67. Сидоренко Л.Н. Мастопатия.- Л.: Медицина, 1991.- 264 с.

68. Сидоренко Ю.С., Хавинсон В.Х., Владимирова Л.Ю. и др. Влияние эпиталамина на активность свободнорадикальных процессов в форменных элементах крови больных раком молочной железы // Вопр. онкол.- 2003.- Т. 49, № 3.- С. 332-336.

69. Сметник В.П., Новикова О.В., Леонова Н.Ю. Рентгенологическая плотность молочных желез на фоне длительного использования различных режимов заместительной гормонотерапии в постменопаузе // Рос. онкол. журн.- 2003.- № 2.- С. 26-32.

70. Соколов С.Я. Фитотерапия и фитофармакология: руководство для врачей.- М.: Медицинское информационное агентство, 2000.- С. 35-39, 41-43, 57-60, 171-175, 238240,315-319, 340-343.

71. Титов В.Н. Биологическое обоснование применения полиненасыщенных жирных кислот семейства со-3 в профилактике атеросклероза // Вопр. питания.- 1999.- Т. 68, №3.- С. 34-41.

72. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Выпуск V. Под ред. А.Г. Чучалина, А.И. Вялкова, Ю.Б. Белоусова, В.В. Яснецова.- М.: Эхо, 2004.- С. 178-188.

73. Филов В.А., Резцова В.В., Кильмаева Н.Е. и др. Экспериментальное изучение противоопухолевых свойств олипифата // Вопр. онкол.- 2000.- Т. 46, № 3.- С. 332-336

74. Хавинсон В.Х., Анисимов В.Н. Пептидные биорегуляторы и старение.- СПб.: Наука, 2003.- 223 с.

75. Хансон К.П., Калиновский В.П., Овсянников А.И. и др. Пепсиноген-пепсин диагностический и прогностический маркер при опухолевых и других патологических состояниях желудка. Пособие для врачей.- СПб.: НИИ онкологии им. проф. H.H. Петрова, 2004.-21 с.

76. Худолей В.В., Мизгирев И.В., Майорова И.В., Филов В.А. Современные представления о направленном поиске ингибиторов канцерогенеза // Успехи соврем, биологии.- 1996.- Т. 116, № 3.- С. 332-345.

77. Чиссов В.И., Старинский В.В., Ковалев Б.Н. От Всероссийского общества борьбы с раковыми заболеваниями к ассоциации онкологов России // Рос. онкол. журн.-2002,- № 4.- С. 35-37.

78. Шабад JT.M. Эволюция концепций бластомогенеза.- М.: Медицина, 1979.- С. 251253.

79. Шахтарин В.В., Цыб А.Ф., Степаненко В.Ф., Марченко Л.Ф. Влияние йодной эндемии на развитие радиогенного рака щитовидной железы у детей и подростков // Вопр. онкол.- 2002,- Т. 48, № 3.- С. 311-317.

80. Эджаз С., Вунг Л.С., Эджаз А. Применение экстракта чеснока (Allium sativum) в профилактике рака // Экспер. онкол.- 2003.- Т. 25, № 2.- С. 93-97.

81. Якубовская Р.И., Немцова Е.Р., Сергеева Т.В. и др. Антиоксидантная и иммунотерапия больных со злокачественными новообразованиями: Пособие для врачей.- М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, 2001.- 21 с.

82. Яременко К.В. Адаптогены как средства профилактической медицины.- Томск: Изд-во Том. ун-та, 1990,- 96 с.

83. Abayasekara D.R., Wathes D.C. Effects of altering dietary fatty acid composition on prostaglandin synthesis and fertility // Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids.- 1999.-Vol.61.- P. 275-287.

84. Agarwal R., Wang Z.Y., Mukhtar H. Inhibition of mouse skin tumor-initiating activity of DMBA by chronic oral feeding of glycyrrhizin in drinking water // Nutr. Cancer.- 1991.-Vol. 15.- P. 187-193.

85. Akao M., Kuroda K. Inhibitory effect of fumaric acid on hepatocarcinogenesis by thio-acetamide in mice // Chem. Pharm. Bull.- 1990.- Vol. 38.- P. 2012-2014.

86. Akyon Y. Effect of antioxidants on the immune response of Helicobacter pylori // Clin. Microbiol. Infect.- 2002.- Vol. 8,- P. 438-441.

87. Allred D.C., Mohsin S.K., Fuqua S.A.W. Histological and biological evolution of human premalignant breast disease // Endocr. Relat. Cancer.- 2001.- Vol. 8.- P. 47-61.

88. Anisimov V.N., Khavinson V.K., Mikhalski A.I., Yashin A.I. Effect of synthetic thymic and pineal peptides on biomarkers of ageing, survival and spontaneous tumour incidence in female CBA mice // Mech. Ageing Dev.- 2001.- Vol. 122.- P. 41-68

89. Anisimov V.N., Khavinson V.K., Morozov V.G. Immunomodulatory synthetic dipeptide L-Glu-L-Trp slows down aging and inhibits spontaneous carcinogenesis in rats // Bio-gerontology.- 2000.- Vol. 1.- P. 55-59.

90. Anisimov V.N., Khavinson V.Kh., Popovich I.G. et al. Effect of Epitalon on biomarkers of aging, life span and spontaneous tumor incidence in female Swiss-derived SHR mice // Biogerontology.- 2003.- Vol. 4.- P. 193-202.

91. Anisimov V.N., Khavinson V.Kh., Popovich I.G., Zabezhinski M.A. Inhibitory effect of peptide Epitalon on colon carcinogenesis induced by 1,2-dimethylhydrazine in rats // Cancer Lett.- 2002.- Vol. 183.- P. 1-8.

92. Armstrong K., Eisen A., Weber B. Assessing the risk of breast cancer // N. Engl. J. Med.-2000a.- Vol. 342.- P. 564-571.

93. Armstrong W.B., Kennedy A.R., Wan X.S. et al. Clinical modulation of oral leukoplakia and protease activity by Bowman-Birk inhibitor concentrate in a phase Ha chemopreven-tion trial // Clin. Cancer Res.- 2000b.- Vol. 6.- P. 4684-4691.

94. Awad A.B., Fink C.S. Phytosterols as anticancer dietary components: evidence and mechanism of action // J. Nutr.- 2000.- Vol. 130.- P. 2127-2130.

95. Baker D.H. Iodine toxicity and its amelioration // Exp. Biol. Med. (Maywood).- 2004.-Vol. 229.- P. 473-478.

96. Balansky R.M., Blagoeva P.M., Mircheva Z.I., De Flora S. Modulation of diethylni-trosamine carcinogenesis in rat liver and oesophagus // J. Cell. Biochem.- 1994.- Vol. 56.-p. 449-454.

97. Baron J.A. Epidemiology of non-steroidal anti-inflammatory drugs and cancer // Prog. Exp. Tumor Res.- 2003a.- Vol. 37.- P. 1-24.

98. Baron J. A., Cole B.F., Mott L. Neoplastic and antineoplastic effects of beta-carotene on colorectal adenoma recurrence: results of a randomized trial // J. Natl. Cancer Inst.-2003b.- Vol. 95.- P. 717-722.

99. Bendich A. From 1989 to 2001: what have we learned about the «biological actions of beta-carotene»? // J. Nutr.- 2004.- Vol. 134.- P. 225-230.

100. Beno I, Klvanova J, Magalova T, Brtkova A. Blood levels of natural antioxidants in gastric and colorectal precancerous lesions and cancers in Slovakia // Neoplasma.- 2000.-Vol. 47.- P. 37-40.

101. Biasco G., Paganelli G.M. European trials on dietary supplementation for cancer prevention//Ann. N.Y. Acad. Sci.- 1999.- Vol. 889.- P. 152-156.

102. Biomarkers in Cancer Chemoprevention / Ed. By A.B. Miller, H. Bartsch, P. Boffetta et al.- IARC Sci. Publ. No. 154.- Lyon: International Agency for Research on Cancer, 2001.-294 ps.

103. Blaser M.J, Atherton J.C. Helicobacter pylori persistence: biology and disease // J. Clin. Invest.- 2004.- Vol. 113.- P. 321-333.

104. Boltze C., Brabant G., Dralle H. et al. Radiation-induced thyroid carcinogenesis as a function of time and dietary iodine supply: an in vivo model of tumorigenesis in the rat // Endocrinology.- 2002,- Vol. 143,- P. 2584-2592.

105. Botterweck A.A., Verhagen H., Goldbohm R.A. et al. Intake of butylated hydroxyani-sole and butylated hydroxytoluene and stomach cancer risk: results from analyses in the Netherlands Cohort Study // Food. Chem. Toxicol.- 2000.- Vol. 38.- P. 599-605.

106. Boyle P., Autier P, Bartelink H. et al. European Code Against Cancer and scientific justification: third version (2003) // Ann. Oncol.- 2003a.- Vol. 14.- P. 973-1005.

107. Boyle P., d'Onofrio A., Maisonneuve P. et al. Measuring progress against cancer in Europe: has the 15% decline targeted for 2000 come about? // Ann. Oncol.- 2003b.- Vol. 14.- P. 1312-1325.

108. Calcium-D-glucarate // Altern. Med. Rev.- 2002.- Vol. 7.- P. 336-339.

109. Cancer Chemoprevention / Ed. by R.C. Bergan.- Boston, Dordrecht, London: Kluwer Academic Publishers, 2001.- P. 103-281.

110. Cann S.A., van Netten J.P., van Netten C. Hypothesis: iodine, selenium and the development of breast cancer// Cancer Causes Control.- 2000.- Vol. 11.- P. 121-127.

111. Cavalieri E., Rogan E., Cremonesi P. et al. Tumorigenicity of 6-halogenated derivatives of benzo a.pyrene in mouse skin and rat mammary gland // J. Cancer Res. Clin. Oncol.-1988.-Vol. 114. P. 10-15.

112. Chen H., Tucker K.L., Graubard B.I. et al. Nutrient intakes and adenocarcinoma of the esophagus and distal stomach //Nutr. Cancer.- 2002.- Vol. 42.- P. 33-40.

113. Chen L.H., Boissonneault G.A., Glauert H.P. Vitamin C, vitamin E and cancer (review) // Anticancer Res.- 1988.- Vol. 8.- P. 739-748.

114. Chernomorsky S., Segelman A., Poretz R.D. Effect of dietary chlorophyll derivatives on mutagenesis and tumor cell growth // Teratog. Carcinog. Mutagen.- 1999.- Vol. 19.- P. 313-322.

115. Chiang L.C., Ng L.T., Chiang W. et al. Immunomodulatory activities of flavonoids, monoterpenoids, triterpenoids, iridoid glycosides and phenolic compounds of Plantago species // Planta Med.- 2003.- Vol. 69.- P. 600-604.

116. Ching S., Ingram D., Hahnel R. et al. Serum levels of micronutrients, antioxidants and total antioxidant status predict risk of breast cancer in a case control study // J. Nutr.2002,-Vol. 132.- P. 303-306.

117. Chiu L.C., Kong C.K., Ooi V.E. Antiproliferative effect of chlorophyllin derived from a traditional Chinese medicine Bombyx mori excreta on human breast cancer MCF-7 cells // Int. J. Oncol.- 2003.- Vol. 23.- P. 729-735.

118. Chlebowski R.T. Reducing the risk of breast cancer // N. Engl. J. Med.- 2000.- Vol. 343.- P. 191-198.

119. Cho-Chung Y.S. cAMP signaling in cancer genesis and treatment // Cancer Treat. Res.2003.- Vol. 115.- P. 123-143.

120. Choi M.A., Kim B.S., Yu R. Serum antioxidative vitamin levels and lipid peroxidation in gastric carcinoma patients // Cancer Lett.- 1999.- Vol. 136.- P. 89-93.

121. Choi S.E., Sohn S., Cho J.W. et al. 9-Hydroxypheophorbide alpha-induced apoptotic death of MCF-7 breast cancer cells is mediated by c-Jun N-terminal kinase activation // J. Photochem. Photobiol. B.- 2004.- Vol. 73.- P. 101-107.

122. Chung F.L., Schwartz J., Herzog C.R., Yang Y.M. Tea and cancer prevention: studies in animals and humans // J. Nutr.- 2003.- Vol. 133.- P. 3268-3274.

123. Chung W.Y., Lee J.M., Park M.Y. et al. Inhibitory effects of chlorophyllin on 7,12-dimethylbenza.anthracene-induced bacterial mutagenesis and mouse skin carcinogenesis // Cancer Lett.- 1999.- Vol. 145.- P. 57-64.

124. Clark L.C., Dalkin B., Krongrad A. et al. Decreased incidence of prostate cancer with selenium supplementation: results of a double-blind cancer prevention trial // Br. J. Urol.-1998.- Vol.81.- P. 730-734.

125. Corasanti J.G., Hobika G.H., Markus G. Interference with dimethylhydrazine induction of colon tumors in mice by epsilon-aminocaproic acid // Science.- 1982.- Vol. 216.- P. 1020-1021.

126. Correa P., Fontham E.T., Bravo J.C. et al. Chemoprevention of gastric dysplasia: randomized trial of antioxidant supplements and anti-helicobacter pylori therapy // J. Natl. Cancer Inst.- 2000.- Vol. 92.- P. 1881-1888.

127. Cruz-Correa M., Hylind L.M., Romans K.E. et al. Long-term treatment with sulindac in familial adenomatous polyposis: a prospective cohort study // Gastroenterology.- 2002.-Vol. 122.- P. 641-645.

128. Dahl A.R., Grossi I.M., Houchens D.P. et al. Inhaled isotretinoin (13-cis retinoic acid) is an effective lung cancer chemopreventive agent in A/J mice at low doses: a pilot study // Clin. Cancer Res.- 2000.- Vol. 6.- P. 3015-3024.

129. Dashwood R.H., Xu M., Orner G.A., Horio D.T. Colonic cell proliferation, apoptosis and aberrant crypt foci development in rats given 2-amino-3-methylimidaz // Eur. J. Cancer Prev.- 2001.-Vol. 10.- P. 139-145.

130. De Flora S., Izzotti A., D'Agostini F. et al. Multiple points of intervention in the prevention of cancer and other mutation-related diseases // Mutat. Res.- 2001.- Vol. 480-481.- P. 9-22.

131. De Klerk N.H., Musk A.W., Ambrosini G.L. et al. Vitamin A and cancer prevention II: Comparison of the effects of retinol and p-carotene // Int. J. Cancer. 1998.- Vol. 75.- P. 362-367.

132. De Stefani E., Boffetta P., Brennan P. et al. Dietary carotenoids and risk of gastric cancer: a case-control study in Uruguay // Eur. J. Cancer Prev.- 2000.- Vol. 9.- P. 329-334.

133. Druckrey H., Preussmann R., Ivankovic S. Organotrope carcinogene Wirkungen bei 65 verschiedenen N-Nitroso-Verbindungen an BD-Ratten // Z. Krebsforsch.- 1967.- Bd 69.-S. 103-201.

134. Duffy M.J. The urokinase plasminogen activator system: role in malignancy // Curr. Pharm. Des.- 2004.- Vol. 10.- P. 39-49.

135. Dutta A., Dutta S.K. Vitamin E and its role in the prevention of atherosclerosis and carcinogenesis: a review // J. Am. Coll. Nutr.- 2003.- Vol. 22.- P. 258-268.

136. Eastwood G.L. A review of gastrointestinal epithelial renewal and its relevance to the development of adenocarcinomas of the gastrointestinal tract // J. Clin. Gastroenterol.-1995.-Vol. 21 (Suppl. 1).- P. 1-11.

137. Egner P.A., Munoz A., Kensler T.W. Chemoprevention with chlorophyllin in individuals exposed to dietary aflatoxin // Mutat. Res.- 2003.- Vol. 523-524.- P. 209-216.

138. Einspahr J.G., Nelson M.A., Saboda K. et al. Modulation of biologic endpoints by topical difluoromethylornithine (DFMO), in subjects at high-risk for nonmelanoma skin cancer // Clin. Cancer Res.- 2002.- Vol. 8.- P. 149-155.

139. El-Wakeel H., Umpleby H.C. Systematic review of fibroadenoma as a risk factor for breast cancer // Breast.- 2003.- Vol. 12,- P. 302-307.

140. Esmat A.Y., Refaie F.M., Shaheen M.H., Said M.M. Chemoprevention of prostate carcinogenesis by DFMO and/or finasteride treatment in male Wistar rats // Tumori.- 2002.-Vol. 88.- P. 513-521.

141. Farinati F., Cardin R., Degan P. et al. Oxidative DNA damage accumulation in gastric carcinogenesis//Gut.- 1998.- Vol. 42.- P. 351-356.

142. Feldt-Rasmussen U. Iodine and cancer // Thyroid.- 2001.- Vol. 11.- P. 483-486.

143. Feskanich D., Willett W.C., Hunter D.J., Colditz G.A. Dietary intakes of vitamins A, C, and E and risk of melanoma in two cohorts of women // Br. J. Cancer.- 2003.- Vol. 88.- P. 1381-1387.

144. Fischer S.M., Conti C.J., Viner J. et al. Celecoxib and difluoromethylornithine in combination have strong therapeutic activity against UV-induced skin tumors in mice // Carcinogenesis.- 2003.- Vol. 24.- P. 945-952.

145. Fleischauer A.T., Arab L. Garlic and cancer: a critical review of the epidemiologic literature//J. Nutr.- 2001.- Vol. 131 (3 Suppl.).- P. 1032-1040.

146. Fleischauer A.T., Poole C., Arab L. Garlic consumption and cancer prevention: metaanalyses of colorectal and stomach cancers // Am. J. Clin. Nutr.- 2000.- Vol. 72.- P. 10471052.

147. Fukushima S., Wanibuchi H., Li W. Inhibition by ginseng of colon carcinogenesis in rats//J. Korean Med. Sci.- 2001.- Vol. 16 (Suppl.).- P. 75-80.

148. Genta R.M. The gastritis connection: prevention and early detection of gastric neoplasms // J. Clin. Gastroenterol.- 2003.- Vol. 36(5 Suppl.).- P. 44-49.

149. Ghent W.R., Eskin B.A., Low D.A., Hill L.P. Iodine replacement in fibrocystic disease of the breast // Can. J. Surg.- 1993.- Vol. 36.- P. 453-460.

150. Giamarellos-Bourboulis E.J., Tzivras M., Kourtesas D. et al. Lipid peroxidation in chronic gastritis; any influence of Helicobacter pylori? // Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids.- 2003.- Vol. 68.- P. 257-261.

151. Gilbert C. Major human cancers are preventable: physiological stimuli induce a dopa-mine-thyroid-immune efficient mechanism // Eur. J. Cancer Prev.- 1997.- Vol. 6.- P. 269276.

152. Greenwald P. Cancer chemoprevention // Br. Med. J.- 2002.- Vol. 324.- P. 714-718.

153. Gupta S., Ahmad N., Marengo S.R. et al. Chemoprevention of prostate carcinogenesis by alpha-difluoromethylornithine in TRAMP mice // Cancer Res.- 2000.- Vol. 60.- P. 5125-5133.

154. Hanausek M., Walaszek Z., Slaga T.J. Detoxifying cancer causing agents to prevent cancer // Integr. Cancer Ther.- 2003.- Vol. 2.- P. 139-144.

155. Hasegawa R., Hirose M., Kato T. et al. Inhibitory effect of chlorophyllin on PhlP-induced mammary carcinogenesis in female F344 rats // Carcinogenesis.- 1995.- Vol. 16.-P. 2243-2246.

156. Hojo M., Miwa H., Ohkusa T. et al. Alteration of histological gastritis after cure of Helicobacter pylori infection // Aliment. Pharmacol. Ther.- 2002.- Vol. 16.- P. 1923-1932.

157. Horner N.K., Lampe J.W. Potential mechanisms of diet therapy for fibrocystic breast conditions show inadequate evidence of effectiveness // J. Am. Diet. Assoc.- 2000.- Vol. 100,-P. 1368-1380.

158. Horn-Ross P.L., Morris J.S., Lee M. et al. Iodine and thyroid cancer risk among women in a multiethnic population: the Bay Area Thyroid Cancer Study // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.- 2001.- Vol. 10.- P. 979-985.

159. IARC Working Group on the Evaluation of Cancer Preventive Agents. Carotenoids.-IARC Handbooks of Cancer Prevention.- Vol. 2.- France: International Agency for Research on Cancer, 1998a.- 326 ps.

160. IARC Working Group on the Evaluation of Cancer Preventive Agents. Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs.- IARC Handbooks of Cancer Prevention.- Vol. 1.- Lyon: International Agency for Research on Cancer, 1997.- 202 ps.

161. IARC Working Group on the Evaluation of Cancer Preventive Agents. Retinoids.-IARC Handbooks of Cancer Prevention.- Vol. 4.- France: International Agency for Research on Cancer, 1999.- 331 ps.

162. IARC Working Group on the Evaluation of Cancer Preventive Agents. Vitamin A.-IARC Handbooks of Cancer Prevention.- Vol. 3.- France: International Agency for Research on Cancer, 1998b.- 261 ps.

163. IARC Working Group on the Evaluation of Cancer-Preventive Strategies. Breast Cancer Screening.- IARC Handbooks of Cancer Prevention.- Vol. 7.- France: International Agency for Research on Cancer, 2002.- 229 ps.

164. IARC Working Group on the Evaluation of Cancer-Preventive Strategies. Fruit and Vegetables.- IARC Handbooks of Cancer Prevention.- Vol. 8.- France: International Agency for Research on Cancer, 2003.- 376 ps.

165. Ichihara T., Wanibuchi H., Iwai S. et al. White, but not red, ginseng inhibits progression of intestinal carcinogenesis in rats // Asian Pac. J. Cancer Prev.- 2002.- Vol. 3.- P. 243250.

166. Iimuro M., Shibata H., Kawamori T. et al. Suppressive effects of garlic extract on Helicobacter pylori-induced gastritis in Mongolian gerbils // Cancer Lett.- 2002.- Vol. 187.- P. 61-68.

167. Ito Y., Suzuki K., Imai H. et al. Effects of polyunsaturated fatty acids on atrophic gastritis in a Japanese population // Cancer Lett.- 2001.- Vol. 163.- P. 171-178.

168. Itoh H., Noda H., Amano H., Ito H. Immunological analysis of inhibition of lung metastases by fucoidan (GIV-A) prepared from brown seaweed Sargassum thunbergii // Anticancer Res.- 1995.- Vol. 15.- P. 1937-1947.

169. Jacobs E.J., Connell C.J., McCullough M.L. et al. Vitamin C, vitamin E, and multivitamin supplement use and stomach cancer mortality in the Cancer Prevention Study II cohort // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.- 2002.- Vol. 11,- P. 35-41.

170. James S.L., Muir J.G., Curtis S.L., Gibson P.R. Dietary fibre: a roughage guide // Intern. Med. J.- 2003.- Vol. 33.- P. 291-296.

171. Jang J.J., Cho K.J., Lee Y.S., Bae J.H. Modifying responses of allyl sulfide, indole-3-carbinol and germanium in a rat multi-organ carcinogenesis model // Carcinogenesis.-1991.- Vol. 2.- P. 691-695.

172. Jansson B. Potassium, sodium, and cancer: a review // J. Environ. Pathol. Toxicol. Oncol.- 1996.-Vol. 15.-P. 65-73.

173. Jao S.W., Lee W., Ho Y.S. Effect of germanium on 1,2-dimethylhydrazine-induced intestinal cancer in rats // Dis. Colon Rectum.- 1990.- Vol. 33.- P. 99-104.

174. Jemal A., Murray T., Samuels A et al. Cancer Statistics, 2003 // CA Cancer J. Clin.-2003.- Vol. 53.- P. 5-26.

175. Juarranz M., Calle-Puron M.E., Gonzalez-Navarro A. et al. Physical exercise, use of Plantago ovata and aspirin, and reduced risk of colon cancer // Eur. J. Cancer Prev.-2002.-Vol. 11.-P. 465-472.

176. Kaaks R., Tuyns A.J., Haelterman M., Riboli E. Nutrient intake patterns and gastric cancer risk: a case-control study in Belgium // Int. J. Cancer.- 1998.- Vol. 78.- P. 415-420.

177. Kelloff G.J. Perspectives on cancer chemoprevention research and drug development // Adv. Cancer Res.- 2000.- Vol. 78.- P. 199-334.

178. Kennedy A.R. The Bowman-Birk inhibitor from soybeans as an anticarcinogenic agent // Am J. Clin. Nutr.- 1998.- Vol. 68 (6 Suppl.).- P. 1406-1412.

179. Khanzode S.S., Khanzode S.D., Dakhale G.N. Serum and plasma concentration of oxidant and antioxidants in patients of Helicobacter pylori gastritis and its correlation with gastric cancer // Cancer Lett.- 2003.- Vol. 195.- P. 27-31.

180. Kim J.P., Park J.G. Lee M.D. et al. Co-carcinogenic effects of several Korean foods on gastric cancer induced by N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine in rats // Jpn. J. Surg.-1985.- Vol. 15.- P. 427-437.

181. Knekt P. Role of vitamin E in the prophylaxis of cancer // Ann. Med.- 1991.- Vol. 23.-P. 3-12.

182. Kockar C., Ozturk M., Bavbek N. Helicobacter pylori eradication with beta carotene, ascorbic acid and allicin // Acta Medica.- 2001.- Vol. 44.- P. 97-100.

183. Kodama K., Sumii K., Kawano M. et al. Gastric juice nitrite and vitamin C in patients with gastric cancer and atrophic gastritis: is low acidity solely responsible for cancer risk? // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.- 2003.- Vol. 15.- P. 987-993.

184. Kohlhaufl M., Haussinger K., Stanzel F. et al. Inhalation of aerosolized vitamin a: reversibility of metaplasia and dysplasia of human respiratory epithelia a prospective pilot study // Eur. J. Med. Res.- 2002,- Vol. 7.- P. 72-78.

185. Konoshima T., Takasaki M., Tokuda H. Anti-tumor-promoting activities of the roots of Panax notoginseng (1)//Nature Med.- 1996.- Vol. 50.- P. 158-162.

186. Kossoy G., Zandbank J., Tendler E. et al. Epitalon and colon carcinogenesis in rats: proliferative activity and apoptosis in colon tumors and mucosa // Int. J. Mol. Med.- 2003.-Vol. 12.- P. 473-477.

187. Krishnan K., Campbell S., Abdel-Rahman F. et al. Cancer chemoprevention drug targets // Curr. Drug Targets.- 2003.- Vol. 4.- P. 45-54.

188. Kumada H. Long-term treatment of chronic hepatitis C with glycyrrhizin stronger neo-minophagen C (SNMC). for preventing liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma // Oncology.- 2002.- Vol. 62 (Suppl. 1).- P. 94-100.

189. Kuroda K., Akao M. Inhibitory effect of fumaric acid on 3'-methyl-4-(dimethylamino)azobenzene-induced hepatocarcinogenesis in rats // Chem. Pharm. Bull.-1989.- Vol.37.- P. 1345-1346.

190. Kuroda K., Kanisawa M., Akao M. Inhibitory effect of fumaric acid on forestomach and lung carcinogenesis by a 5-nitrofuran naphthyridine derivative in mice // J. Natl. Cancer Inst.- 1982.-Vol. 69.-P. 1317-1320.

191. Kuroda K., Terao K., Akao M. Inhibitory effect of fumaric acid on hepatocarcinogenesis by thioacetamide in rats // J. Natl. Cancer Inst.- 1987.- Vol. 79.- P. 1047-1051.

192. Lamson D.W., Brignall M.S. Natural agents in the prevention of cancer, part I: human chemoprevention trials // Altern. Med. Rev.- 2001.- Vol. 6,- P. 7-19.

193. Lan L., Trempus C., Gilmour S.K. Inhibition of ornithine decarboxylase (ODC) decreases tumor vascularization and reverses spontaneous tumors in ODC/Ras transgenic mice // Cancer Res.- 2000.- Vol. 60.- P. 5696-5703.

194. Larsson S.C., Kumlin M., Ingelman-Sundberg M., Wolk A. Dietary long-chain n-3 fatty acids for the prevention of cancer: a review of potential mechanisms // Am. J. Clin. Nutr.-2004,- Vol. 79.- P. 935-945.

195. La Vecchia C., Franceschi S. Nutrition and gastric cancer // Can. J. Gastroenterol.-2000.- Vol. 14 (Suppl. D).- P. 51-54.

196. Lee K.W, Lee H.J., Surh Y.J., Lee C.Y. Vitamin C and cancer chemoprevention: reappraisal // Am. J. Clin. Nutr.- 2003.- Vol. 78.- P. 1074-1078.

197. Levi M.S., Borne R.F., Williamson J.S. A review of cancer chemopreventive agents // Curr. Med. Chem.- 2001,- Vol. 8.- P. 1349-1362.

198. Li D. Omega-3 fatty acids and non-communicable diseases // Chin. Med. J.- 2003.- Vol. 116,-P. 453-458.

199. Li M., Ren S., Tilli M.T. et al. Chemoprevention of mammary carcinogenesis in a transgenic mouse model by alpha-difluoromethylornithine (DFMO) in the diet is associated with decreased cyclin D1 activity // Oncogene.- 2003.- Vol. 22.- P. 2568-2572.

200. Lindenschmidt R.C., Margaretten N., Griesemer R.A., Witschi H.P. Modification of lung tumor growth by hyperoxia // Carcinogenesis.- 1986.- Vol. 7.- P. 1581-1586.

201. Lithander A. Intracellular fluid of waybread (Plantago major) as a prophylactic for mammary cancer in mice // Tumour Biol.- 1992.- Vol. 13.- P. 138-141

202. Lupton J.R. Microbial degradation products influence colon cancer risk: the butyrate controversy // J. Nutr.- 2004.- Vol. 134.- P. 479-482.

203. Mannick E.E., Bravo L.E., Zarama G. et al. Inducible nitric oxide synthase, nitrotyro-sine, and apoptosis in Helicobacter pylori gastritis: effect of antibiotics and antioxidants // Cancer Res.-1996.- Vol. 56.- P. 3238-3243.

204. Marchant D.J. Benign breast disease // Obstet. Gynecol. Clin. North. Am.- 2002.- Vol. 29.- P. 1-20.

205. Martino S., Costantino J., McNabb M. et al. The role of selective estrogen receptor modulators in the prevention of breast cancer: comparison of the clinical trials // Oncologist. 2004.-Vol. 9.- P. 116-125.

206. Mathew A., Peters U., Chatterjee N. et al. Fat, fiber, fruits, vegetables, and risk of colorectal adenomas // Int. J. Cancer.- 2004.- Vol. 108.- P. 287-292.

207. Meining A., Riedl B., Stolte M. Features of gastritis predisposing to gastric adenoma and early gastric cancer // J. Clin. Pathol.- 2002.- Vol. 55.- P. 770-773.

208. Meyskens F.L., Gerner E.W. Development of difluoromethylornithine (DFMO) as a chemoprevention agent // Clin. Cancer Res.- 1999.- Vol. 5.- P. 945-951.

209. Midulla C., Cenci M., De-Lorio P. et al. The value of fine needle aspiration cytology in the diagnosis of breast proliferative lesions // Anticancer Res.- 1995.- Vol. 15.- P. 26192622.

210. Mori H., Sugie S., Rahman W., Suzui N. Chemoprevention of 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo 4,5-b.pyridine-induced mammary carcinogenesis in rats // Cancer Lett.-1999.-Vol. 143.- P. 195-198.

211. Muto Y., Moriwaki H., Ninomiya M. et al. Prevention of second primary tumors by an acyclic retinoid, polyprenoic acid, in patients with hepatocellular carcinoma. Hepatoma Prevention Study Group // N. Engl. J. Med.- 1996.- Vol. 334.- P. 1561-1567.

212. Narisawa T., Sato M., Tani M. et al. Inhibition of development of methylnitrosourea-induced rat colon tumors by indomethacin treatment // Cancer Res.- 1981.- Vol. 41.- P. 1954-1957.

213. Nishino H., Tokuda H., Ii T. et al. Cancer chemoprevention by ginseng in mouse liver and other organs // J. Korean Med. Sci.- 2001.- Vol. 16 (Suppl.).- P. 66-69.

214. Niwa K., Hashimoto M., Morishita S. et al. Preventive effects of Glycyrrhizae radix extract on estrogen-related endometrial carcinogenesis in mice // Jpn. J .Cancer Res.- 1999.-Vol. 90.- P. 726-732.

215. O'Gara E.A., Hill D.J., Maslin D.J. Activities of garlic oil, garlic powder, and their dial-lyl constituents against Helicobacter pylori // Appl. Environ. Microbiol.- 2000.- Vol. 66.-P. 2269-2273.

216. Ohata H., Kitauchi S., Yoshimura N. et al. Progression of chronic atrophic gastritis associated with Helicobacter pylori infection increases risk of gastric cancer // Int. J. Cancer.-2004.- Vol. 109.-P. 138-143.

217. Ohshima H., Tatemichi M., Sawa T. Chemical basis of inflammation-induced carcinogenesis // Arch. Biochem. Biophys.- 2003.- Vol. 417.- P. 3-11.

218. Okuno M., Kojima S., Matsushima-Nishiwaki R. et al. Retinoids in cancer chemopre-vention // Curr. Cancer Drug Targets.- 2004.- Vol. 4.- P. 285-298.

219. Oliveira C.P., Kassab P., Lopasso F.P. et al. Protective effect of ascorbic acid in experimental gastric cancer: reduction of oxidative stress // World J. Gastroenterol.- 2003.-Vol. 9,- P. 446-448.

220. Padayatty S.J., Katz A., Wang Y. et al. Vitamin C as an antioxidant: evaluation of its role in disease prevention // J. Am. Coll. Nutr.- 2003.- Vol. 22.- P. 18-35.

221. Pak R.W., Lanteri V.J., Scheuch J.R., Sawczuk I.S. Review of vitamin E and selenium in the prevention of prostate cancer: implications of the selenium and vitamin E chemo-prevention trial // Integr. Cancer Ther.- 2002.- Vol. 1.- P. 338-344.

222. Palli D., Russo A., Decarli A. Dietary patterns, nutrient intake and gastric cancer in a high-risk area of Italy // Cancer Causes Control.- 2001.- Vol. 12,- P. 163-172.

223. Park K.K., Surh Y.J. Chemopreventive activity of chlorophyllin against mouse skin carcinogenesis by benzoa.pyrene and benzo[a]pyrene-7,8-dihydrodiol-9,10-epoxide // Cancer Lett.- 1996,-Vol. 102.- P. 143-149.

224. Pathology of Tumours in Laboratory Animals, Second Edition, Volume 1, Tumours of the Rat / Ed. by V.S. Turusov and U. Mohr.- IARC Sci. Publ. No. 99.- Lyon, France: International Agency for Research on Cancer.- 1990.- 748 ps.

225. Pathology of Tumours in Laboratory Animals, Second Edition, Volume 2, Tumours of the Mouse / Ed. by V.S. Turusov and U. Mohr.- IARC Sci. Publ. No. 111.- Lyon, France: International Agency for Research on Cancer.- 1994.- 776 ps.

226. Pereira M.A., Barnes L.H., Rassman V.L. et al. Use of azoxymethane-induced foci of aberrant crypts in rat colon to identify potential cancer chemopreventive agents // Carcinogenesis.- 1994,-Vol. 15.- P. 1049-1054.

227. Petridou E., Kedikoglou S., Koukoulomatis P. et al. Diet in relation to endometrial cancer risk: a case-control study in Greece // Nutr. Cancer.- 2002.- Vol. 44.- P. 16-22.

228. Plant sterols and sterolins // Altern. Med. Rev.- 2001.- Vol. 6.- P. 203-206.

229. Porta M., Vioque J., Ayude D. et al. Coffee drinking: the rationale for treating it as a potential effect modifier of carcinogenic exposures // Eur. J. Epidemiol.- 2003.- Vol. 18.- P. 289-298.

230. Powers H.J. Riboflavin (vitamin B-2) and health // Am. J. Clin. Nutr.- 2003.- Vol. 77.-P. 1352-1360.

231. Principles of Chemoprevention / Ed. by B.W. Stewart, D. McGregor, P. Kleihues.-IARC Sci. Publ. No. 139.- Lyon, France: International Agency for Research on Cancer. -1996.-332 ps.

232. Rajeshkumar N.V., Kuttan R. Inhibition of N-nitrosodiethylamine-induced hepatocar-cinogenesis by Picroliv // J. Exp. Clin. Cancer Res.- 2000.- Vol. 19.- P. 459-465.

233. Rajeshkumar N.V., Kuttan R. Protective effect of Picroliv, the active constituent of Picrorhiza kurroa, against chemical carcinogenesis in mice // Teratog. Carcinog. Mutagen.- 2001.- Vol. 21.- P. 303-313.

234. Rao C.V, Reddy B.S. NSAIDs and chemoprevention // Curr. Cancer Drug Targets.-2004.- Vol. 4.- P. 29-42.

235. Reddy A.P., Harttig U., Barth M.C. et al. Inhibition of dibenzoa,l.pyrene-induced multi-organ carcinogenesis by dietary chlorophyllin in rainbow trout // Carcinogenesis.-1999.- Vol. 20.- P. 1919-1926.

236. Reddy L., Odhav B., Bhoola K.D. Natural products for cancer prevention: a global perspective // Pharmacol Ther.- 2003.- Vol. 99.- P. 1-13.

237. Ren W., Qiao Z., Wang H. et al. Flavonoids: Promising anticancer agents // Med. Res. Rev.- 2003.- Vol. 23.- P. 519-534.

238. Rivers J.K., Arlette J., Shear N. et al. Topical treatment of actinic keratoses with 3.0% diclofenac in 2.5% hyaluronan gel // Br. J. Dermatol.- 2002.- Vol. 146.- P. 94-100.

239. Robertson F.M., Ross M.S., Tober K.L. et al. Inhibition of pro-inflammatory cytokine gene expression and papilloma growth during murine multistage carcinogenesis by pentoxifylline // Carcinogenesis.- 1996.- Vol. 17.- P. 1719-1728.

240. Russell R.M. The enigma of beta-carotene in carcinogenesis: what can be learned from animal studies // J. Nutr. 2004.- Vol. 134.- P. 262-268.

241. Sandler R.S., Halabi S., Baron J. A. et al. A randomized trial of aspirin to prevent colorectal adenomas in patients with previous colorectal cancer // N. Engl. J. Med.- 2003.-Vol. 348.- P. 883-890.

242. Santamaría L., Dell'Orti M., Bianchi Santamaría A. Beta-carotene supplementation associated with intermittent retinol administration in the treatment of premenopausal masto-dynia // Boll. Chim. Farm.- 1989.- Vol. 128,- P. 284-287.

243. Sasazuki S., Sasaki S., Tsubono Y. et al. The effect of 5-year vitamin C supplementation on serum pepsinogen level and Helicobacter pylori infection // Cancer Sci.- 2003.-Vol. 94.- P. 378-382.

244. Schnitt S.J. Benign breast disease and breast cancer risk: morphology and beyond // Am. J. Surg. Pathol.- 2003.- Vol. 27.- P. 836-841.

245. Schwartz J., Baker V., Larios E. et al. Inhibition of experimental tobacco carcinogen induced head and neck carcinogenesis // Oral. Oncol.- 2004.- Vol. 40.- P. 611-623.

246. Schwenke D.C. Does lack of tocopherols and tocotrienols put women at increased risk of breast cancer? // J. Nutr. Biochem.- 2002.- Vol. 13.- P. 2-20

247. Sengupta S., Tjandra J.J., Gibson P.R. Dietary fiber and colorectal neoplasia // Dis. Colon Rectum 2001.- Vol. 44.- P.1016-1033.

248. Serafini M., Bellocco R., Wolk A., Ekstrom A.M. Total antioxidant potential of fruit and vegetables and risk of gastric cancer // Gastroenterology.- 2002.- Vol. 123.- P. 985991.

249. Shannon J., Thomas D.B., Ray R.M. et al. Dietary risk factors for invasive and in-situ cervical carcinomas in Bangkok, Thailand // Cancer Causes Control.- 2002.- Vol. 13.- P. 691-699.

250. Shibata S. Chemistry and cancer preventing activities of ginseng saponins and some related triterpenoid compounds // J. Korean Med. Sci.- 2001.- Vol. 16 (Suppl.).- P. 28-37.

251. Shiota G., Harada K., Ishida M. et al. Inhibition of hepatocellular carcinoma by glycyr-rhizin in diethylnitrosamine-treated mice // Carcinogenesis.- 1999.- Vol. 20.- P. 59-63.

252. Simon J.A., Hudes E.S., Tice J.A. Relation of serum ascorbic acid to mortality among US adults // J. Am. Coll. Nutr.- 2001.- Vol. 20.- P. 255-263.

253. Singh B., Bhat T.K., Singh B. Potential therapeutic applications of some antinutritional plant secondary metabolites // J. Agric. Food Chem.- 2003.- Vol. 51.- P. 5579-5597.

254. Sipponen P. Gastric cancer: pathogenesis, risks, and prevention // J. Gastroenterol.2002.- Vol. 37 (Suppl. 13).- P. 39-44.

255. Sivam G.P. Protection against Helicobacter pylori and other bacterial infections by garlic//J. Nutr.-2001.-Vol. 131 (Suppl. 3).- P. 1106-1108.

256. Sjunnesson H., Sturegard E., Willen R., Wadstrom T. High intake of selenium, beta-carotene, and vitamins A, C, and E reduces growth of Helicobacter pylori in the guinea pig // Comp Med.- 2001.- Vol. 51.- P. 418-423.

257. Slavin J. Why whole grains are protective: biological mechanisms // Proc. Nutr. Soc.2003.-Vol. 62.-P. 129-134.

258. Smyth P.P. The thyroid, iodine and breast cancer // Breast Cancer Res.- 2003.- Vol. 5.-P. 235-238.

259. Sporn M.B., Suh N. Chemoprevention of cancer // Carcinogenesis.- 2000.- Vol. 21.- P. 525-530.

260. Steinbach G., Lynch P.M., Phillips R.K. et al. The effect of celecoxib, a cyclooxy-genase-2 inhibitor, in familial adenomatous polyposis // N. Engl. J. Med.- 2000.- Vol. 342.- P. 1946-1952.

261. Su Q., Luo Z.Y., Teng H. et al. Effect of garlic and garlic-green tea mixture on serum lipids in MNNG-induced experimental gastric carcinoma and precancerous lesion // World. J. Gastroenterol.- 1998.- Vol. 4.- P. 29.

262. Sugie S., Okamoto K., Makita H. et al. Inhibitory effect of chlorophyllin on diethylni-trosamine and phenobarbital-induced hepatocarcinogenesis in male F344 rats // Jpn. J. Cancer. Res.- 1996.- Vol. 87,- P. 1045-1051.

263. Sung L., Greenberg M.L., Koren G. et al. Vitamin E: the evidence for multiple roles in cancer // Nutr Cancer.- 2003.- Vol. 46.- P. 1-14.

264. Surh Y.J. Cancer chemoprevention with dietary phytochemicals // Nat. Rev. Cancer.-2003.- Vol.3.- P. 768-780.

265. Tabak M., Armon R., Rosenblat G. et al. Diverse effects of ascorbic acid and palmitoyl ascorbate on Helicobacter pylori survival and growth // FEMS Microbiol. Lett.- 2003.-Vol. 224.- P. 247-253.

266. Thio H.B., Zomerdijk T.P., Oudshoorn C. et al. Fumaric acid derivatives evoke a transient increase in intracellular free calcium concentration and inhibit the proliferation of human keratinocytes // Br. J. Dermatol.- 1994.- Vol. 131.- P. 856-861.

267. Thompson H.J, Singh M. Rat models of premalignant breast disease // J. Mammary Gland. Biol. Neoplasia.- 2000.- Vol. 5.- P. 409-420.

268. Thun M.J., Henley S.J., Patrono C. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs as anticancer agents: mechanistic, pharmacologic, and clinical issues // J. Natl. Cancer Inst.- 2002.-Vol. 94.- P. 252-266.

269. Tsao A.S., Kim E.S., Hong W.K. Chemoprevention of cancer // CA Cancer J. Clin.-2004.- Vol. 54.- P. 150-180.

270. Tsubono Y., Tsugane S., Gey K.F. Plasma antioxidant vitamins and carotenoids in five Japanese populations with varied mortality from gastric cancer // Nutr. Cancer.- 1999.-Vol. 34.- P. 56-61.

271. Vainio H. The need for preventive drugs and vaccines in global cancer control: a challenge for public health and for industry // Toxicol. Ind. Health.- 2002.- Vol. 18.- P. 84-90.

272. Venturi S., Donati F.M., Venturi A. et al. Role of iodine in evolution and carcinogenesis of thyroid, breast and stomach // Adv. Clin. Path.- 2000.- Vol. 4.- P. 11-17.

273. Veronesi U., De Palo G., Marubini E. et al. Randomized trial of fenretinide to prevent second breast malignancy in women with early breast cancer // J. Natl. Cancer Inst.1999.- Vol.91.- P. 1847-1856.

274. Wagner K.H., Elmadfa I. Biological relevance of terpenoids. Overview focusing on mono-, di- and tetraterpenes // Ann. Nutr. Metab.- 2003.- Vol. 47.- P. 95-106.

275. Walaszek Z., Szemraj J., Narog M. et al. Metabolism, uptake, and excretion of a D-glucaric acid salt and its potential use in cancer prevention // Cancer Detect. Prev.- 1997,-Vol.21.- P. 178-190.

276. Wang J., Costantino J.P., Tan-Chiu E. et al. Lower-category benign breast disease and the risk of invasive breast cancer // J. Natl. Cancer Inst.- 2004.- Vol. 96.- P. 616-620.

277. Wang X., Willen R., Wadstrom T. Astaxanthin-rich algal meal and vitamin C inhibit Helicobacter pylori infection in BALB/cA mice // Antimicrob. Agents Chemother.2000.- Vol. 44.- P. 2452-2457.

278. Wang Z.Y, Nixon D.W. Licorice and cancer//Nutr. Cancer.- 2001.- Vol. 39.- P. 1-11.

279. Wargovich M.J. Colon cancer chemoprevention with ginseng and other botanicals // J. Korean Med. Sci.- 2001.- Vol. 16 (Suppl.).- P. 81-86.

280. Wargovich M.J., Jimenez A., McKee K. et al. Efficacy of potential chemopreventive agents on rat colon aberrant crypt formation and progression // Carcinogenesis.- 2000.-Vol.21.-P. 1149-1155.

281. Wattenberg L.W., Wiedmann T.S., Estensen R.D. Chemoprevention of cancer of the upper respiratory tract of the Syrian golden hamster by aerosol administration of di-fluoromethylornithine and 5-fluorouracil // Cancer Res.- 2004.- Vol. 64.- P. 2347-2349

282. Whanger P.D. Selenium and its relationship to cancer: an update dagger // Br. J. Nutr.-2004.- Vol.91.- P. 11-28.

283. Whelan R.L., Horvath K.D., Gleason N.R. et al. Vitamin and calcium supplement use is associated with decreased adenoma recurrence in patients with a previous history of neoplasia// Dis. Colon Rectum.- 1999.- Vol. 42.- P. 212-217.

284. Williams G.M., Iatropoulos M.J., Jeffrey A.M. Anticarcinogenicity of monocyclic phenolic compounds // Eur. J. Cancer Prev.- 2002.- Vol. 11 (Suppl. 2).- P. 101-107.

285. Wu X.G., Zhu D.H., Li X. Anticarcinogenic effect of red ginseng on the development of liver cancer induced by diethylnitrosamine in rats // J. Korean Med. Sci.- 2001.- Vol. 16 (Suppl.).- P. 61-65.

286. Xiang Y.Y., Wang D.Y., Tanaka M. et al. Efficient and specific induction of esophageal tumors in rats by precursors of N-nitrososarcosine ethyl ester // Pathol. Int.- 1995.- Vol. 45.- P. 415-421.

287. Xiaoguang C., Hongyan L., Xiaohong L. et al. Cancer chemopreventive and therapeutic activities of red ginseng // J. Ethnopharmacol.- 1998.- Vol. 60.- P. 71-78.

288. Xu M., Orner G.A., Bailey G.S. et al. Post-initiation effects of chlorophyllin and indole-3-carbinol in rats given 1,2-dimethylhydrazine or 2-amino-3-methyl- imidazo // Carcinogenesis.- 2001.- Vol. 22.- P. 309-314.

289. Yang C.S. Vitamin nutrition and gastroesophageal cancer // J. Nutr.- 2000.- Vol. 130 (Suppl. 2).- P. 338-339.

290. Yeo A.S., Schiff M.A., Montoya G. et al. Serum micronutrients and cervical dysplasia in Southwestern American Indian women // Nutr. Cancer.- 2000.- Vol. 38,- P. 141-150.

291. You W.C., Zhang L., Gail M.H. et al. Helicobacter pylori infection, garlic intake and precancerous lesions in a Chinese population at low risk of gastric cancer // Int. J. Epidemiol.- 1998.- Vol. 27.- P. 941-944.

292. You W.C., Zhang L., Gail M.H. et al. Gastric dysplasia and gastric cancer: Helicobacter pylori, serum vitamin C, and other risk factors // J. Natl. Cancer Inst.- 2000.- Vol. 92.- P. 1607-1612.

293. Yun T.K. Experimental and epidemiological evidence on non-organ specific cancer preventive effect of Korean ginseng and identification of active compounds // Mutat. Res.- 2003.- Vol. 523-524.- P. 63-74.

294. Zaridze D., Borisova E., Maximovitch D., Chkhikvadze V. Aspirin protects against gastric cancer: results of a case-control study from Moscow, Russia // Int. J. Cancer.- 1999.-Vol. 82.- P. 473-476.

295. Zaridze D., Evstifeeva T., Boyle P. Chemoprevention of oral leukoplakia and chronic esophagitis in an area of high incidence of oral and esophageal cancer // Ann. Epidemiol.-1993.- Vol.3.-P. 225-234.

296. Zeisel SH. Regulation of «nutraceuticals» // Science.- 1999.- Vol. 285,- P. 1853-1855.

297. Zhang S., Hunter D.J., Forman M.R. et al. Dietary carotenoids and vitamins A, C, and E and risk of breast cancer//J. Natl. Cancer Inst.- 1999.- Vol. 91.- P. 547-556.

298. Zhang Z.W., Abdullahi M., Farthing M.J. Effect of physiological concentrations of vitamin C on gastric cancer cells and Helicobacter pylori // Gut.- 2002.- Vol. 50.- P. 165169.

299. Zhang Z.W., Patchett S.E., Perrett D. et al. Gastric alpha-tocopherol and beta-carotene concentrations in association with Helicobacter pylori infection // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.- 2000.- Vol. 12.- P. 497-503.1. П-1