Модификация канцерогенеза препаратами, обладающими свойствами геропротекторов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, доктор биологических наук Попович, Ирина Григорьевна

• Попович, Ирина Григорьевна
• доктор биологических наук
• 2005

Оглавление диссертации доктор биологических наук Попович, Ирина Григорьевна

Введение. ф

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Эпидемиология опухолей у человека. Экспериментальные подходы к изучению факторов риска и путей профилактики рака.

1.2. Связь рака и старения. Пути профилактики преждевременного старения.

1.3. Экспериментальные модели и методы изучения влияния модифицирующих факторов на канцерогенез и старение. ф 1.4. Влияние гормонов, модификаторов гормонального статуса и пептидов на канцерогенез и старение.

1:5. Энтеросорбенты как геропротекторы и модификаторы канцерогенеза.

Глава 2. Материалы и методика.

2.1. Животные.

2.2. Препараты.

2.3. Схема экспериментов.

2.3.1. Опыты с мелатонином.

2.3.2. Опыты с эпиталоном. ф 2.3.3. Опыты с дельтараном.

2.3.4. Опыты с диабенолом.

2.3.5. Опыты с акваленом.

2.4. Методы оценки регистрируемых параметров.

Глава 3. Результаты собственных исследований.

3.1. Исследование эффекта мелатонина.

3.1.1. Результаты опьггов на мышах SHR.

3.1.2. Результаты опытов на мышах СВА. 3.1.3. Результаты опьггов на мышах HER-2/neu.

3.1.4. Результаты опьггов на мышах SAMP-1. 3.1.5. Результаты опьггов на мышах SAMR-1.

3.1.6. Влияние мелатонина на канцерогенез кишечника у крыс, вызванный 1.2-диметилгидразином.

3.2. Исследование эффекта эпиталона. 3.2.1. Результаты опытов на мышах SHR ф 3.2.2. Результаты опытов на мышах СВА

3.2.3. Результаты опытов на мышах HER-2/neu.

3.2.4. Результаты опытов на мышах SAMP-1.

3.2.5. Результаты опытов на мышах SAMR-1.

3.2.5. Влияние эпиталона на канцерогенез кишечника у крыс, вызванный 1,2-диметилгидразином.

3.3. Исследование эффекта дельтарана.

3.3.1. Результаты опытов на мышах SHR.

3.3.2. Результаты опытов на мышах HER-2/neu. ф 3.4. Исследование эффекта диабенола.

3.4.1. Результаты опытов на мышах NMRI

3.4.2. Результаты опытов на мышах HER-2/neu.

3.4.3. Влияние диабенола на канцерогенез кишечника у крыс, вызванный 1.2-диметилгидразином

3.5. Исследование эффекта аквалена.

3.5.1. Результаты опытов на мышах SHR

3.5.2. Результаты опытов у крыс LIO.

Глава 4. Обсуждение результатов исследования

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Модификация канцерогенеза препаратами, обладающими свойствами геропротекторов»

Заболеваемость злокачественными новообразованиями во всем мире неуклонно растет (Parkin D.M. et al., 2002), поэтому разработку способов гфофилактики злокачественных новообразований-и поиск препаратов, препятствующих развитии) рака, можно считать одной и» основных задач противораковой борьбы. Для выявления факторов риска развития рака и разработки мер по предотвращению возникновения и развития опухолей, необходимо изучить эффект препаратов, способных модифицировать процесс канцерогенеза, поскольку это ключевая информация к пониманию процессов развития рака у человека (Bcrcnblum I., 1980). Модифицирующие факторы способны влиять как на степень выраженности эффекта, вызванного канцерогенным агентом, так и на его качественное проявление (Bogovsky Р., 1983). Изучение влияния модифицирующих факторов является весьма важным в связи с тем, что многие из них находятся в окружающей человека среде, а также являются составляющими диеты (Boyland Е., 1981), и оказывают влияние непосредственно на человеческий организм. Некоторые из модифицирующих факторов действуют как коканцерогены, усиливая влияние истинных канцерогенов, тогда как другие тормозят процесс возникновения и развития рака, играя роль антиканцерогенных агентов (Bogovsky Р., 1983).

Среди модифицирующих канцерогенез' факторов большое внимание уделяется лекарственным препаратам длительного применения, используемым для лечения и профилактики различных заболеваний. В их ряду особое место занимают геропротекторные препараты (вещества или средства), способные препятствовать преждевременному старению или увеличивать продолжительность жизни (Обухова JI.K., 1975; Emanuel N.M., Obu-chova L.K., 1978; Zs-Nagy 1: (ed.) et al., 1994). Интерес к разработке и изучению геропро-текторных препаратов обусловлен наблюдаемым повсеместно увеличением продолжительности жизни людей и связанным с ним постарением населения в целом, т.е. увеличением в структуре населения доли пожилых, что является важным фактором роста онкологической заболеваемости (Напалков Н.П., 2004).

Применение геропротекторных препаратов, препятствующих старению и увеличивающих продолжительность жизни, подразумевает длительное их использование. В связи с этим остро стоит вопрос о безопасности этих средств, включая отсутствие риска развития онкологических заболеваний, поскольку показано, что увеличение продолжительности жизни у животных при использовании некоторых геропротекторов сопровождается увеличением частоты опухолей (Anisiniov V.N., 2001, Амисимов В.Н., 2003). С другой стороны, швестно, что ряд гсронротскторов обладает антиканцерогенными свойствами (Лнисимов В.Н., 2003). Поэтому актуальным является всестороннее изучение действия гер ойроте кторных препаратов в эксперименте, позволяющее оценить-их влияние, как па процессы старения, так и на развитие новообразований

Одним из подходов к решению этой задачи является изучение влияния геропротек-торов на спонтанный канцерогенез у мышей различных линий, что при длительном наблюдении за животными позволяет оценить шменение динамики различных показателей биологического возраста и развития опухолей. В последнее время особое внимание уделяют исследованиям, проводимым на трансгснных или мутантных линиях животных. Например, в опытах па липни трапегеппых мышей с инкорпорированным геном рака молочной железы HER-2/neu (Chan R et al., 1999) можно одновременно оценить роль потенциальных геропротекторов как средств профилактики рака молочной железы - наиболее распространенного онкологического заболевания у женщин, частота которого увеличивается с возрастом. Для-изучения эффекта и механизмов потенциальных геропротскторов и антиканцерогенов перспективными: являются также исследования, проводимые на мутантных линиях мышей SAM с ускоренным старением, обусловленным накоплением свободных радикалов (Takcda Т. et al., 1997; Юнева М.О. и др., 2000).

В плане изучения геропротекторов как антиканцерогенов, несомненно, важной является оценка их влияния на моделях индуцированного канцерогенеза у животных. Одной из них являются карциномы толстой- кишки у крыс, индуцируемые 1,2-диметилгидразином (ДМГ) у крыс. Поскольку опухоли этой локализации относятся к числу наиболее распространенных новообразований в разных странах мира (Coleman М.Р.! et al., 1993), то изучение геропротекторных препаратов на.такой модели позволяет изыскивать новые подходы к лечению и профилактике рака толстого кишечника.

Гер о протекторы имеют разную природу и обладают различным механизмом действиям организм. В последние годы большое внимание уделяется изучению индольного гормона эпифиза мелатонина (МЛТ), поскольку при старении происходит снижение уровня МЛТ в организме (Reiter RJ., 1995; Анисимов В.Н.,1998). Изучение эффекта МЛТ свидетельствует о противоречивом характере: его действия. В некоторых работах отмечено увеличение продолжительности жизни подопытных мышей (Pierpaoli; W., Maestroni G.J.M., 1987), тогда как в других экспериментах: с МЛТ эффект увеличения ? продолжительности жизни отсутствовал и:наблюдалось возрастание частоты опухолей (Романен-коВ.И., 1983; Pierpaoli W., Regelson W., 1994). Синтетический тетрапептид эпиталон, стимулирующий продукцию МЛТ, обладает способностью увеличивать среднюю и максимяльную продолжительность жшни плодовых мух и замедлять теми их старения, активизируя антиоксидаьгтную систему Dr.melanogaster (Мыльников C.B., Любимова Н.Е., 2000). Изучение геронротекторных свойств MJIT и эпиталона, а также их модифицирующего влияния на канцерогенез в сравнительном аспекте является весьма актуальным.

Известно, что некоторые антиоксиданты и адаггтогены могут тормозить канцерогенез и старение (Ames B.N. et al., 1993; Balanski R: et a!., 1992; Bittles A.H. et al., 1979). Эндогенный нонапептид DS1P (дельта-сон-индуцирующий пептид) обладает адаптогенной и антистрессорной и адаптогенной активностью, также отмечены его антиметастатические свойства (Graf M.V., Kastin A.J.,1986; Судаков К В., 1991; Прудченко И.А. и др., 1993). На основе синтетического нонапегггида DSIP был разработан лекарственный препарат дель-тарап. Поэтому представляет интерес оценка влияния дельтараиа па развитие опухолей и на показатели старения у животных.

Из многочисленных работ известно о способности некоторых антидиабетических препаратов,(буформина, фенформина) тормозить развитие опухолей в эксперименте, а также увеличивать продолжительность жизни животных и нормалшовать нарушения обмена у онкологических больных (Дильман В.Mí, 1987; Берштейн JI.M. и др., 1992; Аниси-мов В.Н., 2000). В этой связи актуальным является анализ влияния нового антидиабетического препарата диабенол (Спасов А.А. и др., 1997) на продолжительность жшни и канцерогенез.

В литературе имеются эпидемиологические данные о способности пищевых волокон, обладающих свойствами энгеросорбентов, приводить к торможению развития рака при добавлении их к диете (Moon Т.Е., Micozzi M.S. (eds.) 1989), а также об увеличении средней ПЖ крыс, получавших с кормом углеродный сорбент, по сравнению с контрольной группой (Фролькис B.BI, Мурадян Х.К., 1988). Поэтому весьма обоснованным является изучение нового высокоэффективного волокнистого энтеросорбента аквален (Liberman A.I. et al., 1996) в качестве потенциального геропротекторного и антиканцерогенного средства.

Исследование процессов старения и канцерогенеза на протяжении всей жшни животных в хронических экспериментах подразумевает оценку билогических маркеров старения и параметров канцерогенеза. Значение проблемы биомаркеров старения состоит в выявлении факторов, способствующих преждевременному и/или ускоренному старению, а; также в оценке эффективности применения средств профилактики раннего старения. Так, эпидемиологические наблюдения свидетельствуют об увеличении смертности и риска развития опухолей причрезмерно большом весе тела и ожирении (Lee I.M. et al., 2001), поэтому вес тела животных может являться значимым биомаркером. Возрастное изменеs une потребления корма, также как и массы тела, может служить значимым критерием старения. Известно, что ограничение калорийности питания и связанное с этим снижение массы тела животных существенным образом замедляют старение и тормозят канцерогенез (Walford R.L., 1974; Weindruch R.,Walford R.L.,1988). В механизме такого действия ограниченного по калорийности питания важное значение имеет угнетение свободноради-кальных процессов (Walford R.L., 1974), которые играют существенную роль в.процессах старениями развития рака. Выяснение влияния изучаемых препаратов на интенсивность свободнорадикальных процессов также является важным биологическим маркером. Интегральным показателем обменных процессов может являться температура тела, поскольку известно, что снижение температуры тела и связанное с ним замедление метаболических процессов в организме увеличивает продолжительность жизни животных (McCIcani G.E., 1997). Поведенческие реакции, позволяющие оценить функциональное состояние нервной системы, а также оценка двигательной активности и утомляемости могут быть также важными биомаркерами старения.

С возрастом наблюдается угасание репродуктивной функции как у человека, так и у животных (Дильман В.М., 1987), поэтому оценка возрастного изменения- эстральной функции (длительность эстрального цикла, соотношение частоты коротких и длинных эстральных циклов, наличие нормальных и иррегулярных циклов) может быть значимым для анализа процессов старения репродуктивной системы животных. Имеются доказательства накопления с возрастом спонтанных мутаций в соматических и половых клетках (Vijg J., 2000; Розенфельд C.B., 2001), поэтов сравнительное изменение частоты хромосомных аберраций у животных с возрастом может служить биомаркером старения. Важнейшим интегральным показателем старения является выживаемость и ПЖ животных. При этом оценивают среднюю продолжительность жизни как всех, так и последних 10% животных, а также медиану и максимальную продолжительность жизни. Для оценки этих параметров используют различные математические модели старения и смертности.

Одним из основных факторов, ограничивающих продолжительность жизни, является развитие новообразований. Поэтому изучение частоты развития опухолей, времени их появления, множественности, локализации и гистологической характеристики у животных - это важный критерий при изучении процессов старения и канцерогенеза, а также возможных путей модификации этих процессов.

Анализ бимаркеров старения и канцерогенеза у животных при воздействии изучаемых препаратов дает возможность оценить механизмы возможного антиканцерогенного и геропротекторного действия этих средств.

Цель исследования

Целью диссертационной работы является экспериментальное изучение модифицирующего канцерогенез эффекта потенциальных геропротекторных препаратов различных фармакологических групп с помощью системы биотестирования, позволяющей оценить механизмы действия данных препаратов и включающей животных с различными генетическими характеристиками.

Задачи исследования

1. Изучить влияние препаратов: мелатонина, эпиталона, дельтарана, диабенола и сорбента аквален на биомаркеры гомеостаза и старения, показатели продолжительности жизни и спонтанный канцерогенез у низкораковых линий мышей (йН!*, СВА или ИММ), а также мутантных мышей БАМ.

2. Оценить действие мелатонина, эпиталона, дельтарана и диабенола на продолжительность жизни, показатели гомеостаза и биологического возраста, а также развитие опухолей молочной железы у трансгенных мышей с инкорпорированным онкогеном НЕЯ-2/пеи.

3. Изучить эффект мелатонина, эпиталона, диабенола и аквалена на канцерогенез толстой кишки у крыс, индуцированный ДМ Г.

4. Провести сравнительный анализ эффективности и механизмов действия исследованных препаратов и оценить перспективы их дальнейшего изучения в качествег средств профилактики рака и предупреждения преждевременного старения у человека.

Научная новизна

1. Впервые разработана и апробирована система комплексной сравнительной оценки эффекта препаратов различных фармакологических групп на показатели старения, продолжительности жизни и развитие спонтанных и индуцированных опухолей у экспериментальных животных.

2. На моделях спонтанного и индуцированного канцерогенеза впервые изучен модифицирующий эффект новых химических препаратов, обладающих возможными геро-протекторными свойствами — эпиталона, дельтарана, диабенола и аквалена.

3. Впервые проведено изучение механизмов антиканцерогенного влияния мелатонина на химически индуцированный канцерогенез толстой кишки у крыс.

Научно-практическое значение

1. Разработанный метод комплексной оценки влияния препаратов на канцерогенез и старение позволяет решать широкий круг задач, связанных с биотестированием и предклиническим испытанием новых лекарственных средств.

2. Выявление геропротекторного эффекта и антиканцерогенных свойств эпиталона, дельтарана, диабенола и аквалена свидетельствует о перспективности дальнейшего изучения этих химических препаратов в качестве средств профилактики рака и преждевременного старения.

Основные положения, выносимые на защиту

Разработанный метод комплексной оценки препаратов позволяет выявлять их модифицирующий эффект на моделях спонтанного и индуцированного канцерогенеза, а также охарактеризовать геропротекторные свойства этих препаратов в хронических опытах на мышах различных линий (аутбредных, инбредных, мутантных и трансгенных).

Выявление антиканцерогенных и геропротекторных свойств у некоторых гормональных препаратов (мелатонин), пептидных биорегуляторов (эпиталон), адаптогенов (дельтаран), антидиабетических средств (диабенол) и э нтер о сор бе нто в (аквален) свидетельствует о перспективности изучения представителей этих групп с целью разработки средств профилактики рака и преждевременного старения.

Действие исследованных препаратов на показатели старения (вес тела, поведенческие реакции, эстральную функцию, частоту хромосомных аберраций), а также канцерогенез может быть обусловлено их антиоксидантными свойствами, влиянием на экспрессию онкогенов, клеточную пролиферацию и апогггоз.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Попович, Ирина Григорьевна

ВЫВОДЫ

Впервые разработана методика комплексной оценки влияния фармакологических препаратов на канцерогенез и продолжительность жизни с регистрацией промежуточных показателей (биомаркеров) старения, позволяющая оценигь с большой надежностью эффект этих препаратов на моделях спонтанного канцерогенеза у различных линий мышей и канцерогенеза у крыс.

Установлено разнонаправленное модифицирующее действие гормона .эпифиза мелатонина при длительном его введении на спонтанный канцерогенез у мышей различных линий. Введение мелатонина низкораковым генетически гетерогенным мышам SHR с питьевой водой в концентрации 2 мг/л сопровождается снижением частоты опухолей (с 40% до 18%). Введение мелатонина в концентрации 20 мг/л у мышей SHR и мутантных мышей SAM — не оказывает влияние на развитие опухолей, а у трансгенных мышей HER-2/neu и инбредных мышей,СВА слабо стимулирует спонтанный канцерогенез. Мелатонин угнетает канцерогенез толстой кишки, индуцированный ДМГ у крыс, что выражается, прежде всего, в снижении на 30%-69% множественности развития новообразований.

Применение мелатонина сопровождается .увеличением показателей продолжительности жизни у мышей СВА, SHR и SAMP-I (на 7%-13%), однако, этот эффект не был выражен у трансгенных мышей HER-2/neu, а у мышей SAMR-1 наблюдалось сокращение продолжительности жизни при воздействии мелатонина.

Установлено, что антиканцерогенный и геропротекторный эффект мелатонина обусловлен его антиоксидантными свойствами (увеличение ОАА на 33%), способностью стимулировать апоптоз (в 1,8 раза в опухолях толстой кишки), снижать (в 1,5 раза) пролиферацию и уменьшать (в 2,5 раза) уровень экспрессии онкогена HER-2/neu в опухолях молочных желез у трансгенных мышей.

Пептидный препарат эпиталон обладает более выраженными антиканцерогенными и геропротекторными свойствами, чем мелатонин. При воздействии эпитало на у мышей ншкораковых линий SHR, СВА и трансгенных животных наблюдалось снижение частоты опухолей (на 11%-40%), тогда как у двух линий животнмх SAM существенного влияния на канцерогенез выявить не удалось. Эпи-талон замедляет старение регфодуктивной функции у мышей всех изученных линий. Этот гфепарат также увеличивает (на 7-14%) среднюю продолжительность жизни 10% последних животных линий SHR, СВА и SAMP-1, но уменьшает гфодолжигельность жизни мышей HER-2/neu и SAMR-1. Длительное введение эпиталона угнетает развитие опухолей толстой кишки, индуцированных ДМГ у крыс, снижая на 32% множественность этих новообразований, уменьшая частоту развития и среднюю площадь опухолей, увеличивая их дифференцировку и уменьшая глубину инвазии.

Эпиталон обладает антиоксидантной активностью, увеличивая (на 26%) общую антиокислительную активность у мышей СВА и вызывает снижение частоты хромосомных аберраций у животных SHR (на 17%) и SAM (на 20% и 30 %). Установлена способность эпиталона снижать (в 3,7 раза) экспрессию мРНК гена HER-2/neu в опухолях молочной железы у трансгенных мышей.

Препарат дельтаран угнетает на 61% спонтанный канцерогенез у мышей SHR и несколько ослабляет канцерогенез опухолей молочной железы у мышей HER-2/пеи. Введение дельтарана увеличивает среднюю гфодолжигельность жизни последних 10% мышей обеих линий (на 19-32%). Антиканцерогенный и геропро-текторный эффект дельтарана может бьггй обусловлен его антимутагенным эффектом (подавление частоты ХА на 23%).

Антидиабетический гфепарат диабенол замедляет старение репродуктивной системы у генетически гетерогенных самок мышей NMRI и мышей HER-2/neu, а также увеличивает среднюю продолжительность жизни мышей NMRI (на 5%). Диабенол угнетает спонтанный канцерогенез (на 32%) у мышей NMRI, но не влияет на развитие опухолей молочной железы у животных HER-2/neu. Диабенол ингибирует индуцированный ДМГ канцерогенез толстой кишки у крыс, что выражается в снижении (на 27%) множественности новообразований кишечника.

Энтеросорбент аквален обладает способностью тормозить спонтанный канцерогенез (снижение на 29% множественности новообразований) у мышей SHR и индуцированный ДМГ канцерогенез кишечника у крыс (снижение на 38% множественности опухолей толстой кишки). При длительном введении аквалена мышам БНЯ отмечена тенденция к увеличению продолжительности жшни.

10. Установлено, что антиоксидантные свойства изученных препаратов играют ведущую роль в механизмах как их антиканцерогенного, так и геропротекторного эффекта

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В наших исследованиях были изучены препараты и вещества: мелатонин, эпигалон, дельтаран, диабенол и аквален, имеющие различную природу происхождения и отличающиеся друг от друга составом, но при этом, как оказалось, обладающие в определенной степени сходным влиянием на канцерогенез и старение. Прежде всего, это антиканцерогенный эффект изученных препаратов, который был продемонстрирован на моделях спонтанного канцерогенеза у мышей различных линий. Проведение опытов у мышей позволило не только оценить результаты влияния препаратов на спонтанный канцерогенез у этих животных, но и сравнить полученные результаты между собой с целью определения более выраженного эффекта того или иного препарата.

Как было отмечено ранее, наиболее выраженным антиканцерогенным эффектом по большинству параметров и их достоверности, обладает дельтаран по сравнению с другими нейромодуляторными препаратами - мелатонином и эпиталоном. Провести сравнение антиканцерогенного эффекта диабенола и нейромодуляторных препаратов возможно только на основании проведенных экспериментов на трансгенных мышах, в которых не было выявлено существенного влияния диабенола на канцерогенез молочной железы, по сравнению с эпиталоном и дельтараном, тогда как мелатонин обладал тенденцией к увеличению развития ОМЖ.

Аналогичное сравнение антиканцерогенной активности диабенола, сорбента аквален и других изученных препаратов возможно провести по результатам экспериментов на низкораковых линиях мышей — SHR, СВА и NMRI. Трудность подобного сравнения заключается в том, что мелатонин и эпигалон были изучены на двух линиях - SHR и СВА, дельтаран и аквален только у животных SHR, а диабенол - на мышах NMRI. Если сравнивать эффекты обеих до з мелатонина у линии SHR и разнонаправленное влияние концентрации 20 мг/л МЛТ у мышей СВА, возможно, что существенных различий в выраженности антиканцерогенного эффекта у препаратов мелатонин, аквален и диабенол выявить невозможно. Если сравнивать эффект малой дозы мелатонина, то оказывается, что наблюдалось статистически достоверное подавление спонтанного канцерогенеза под воздействием МЛТ у мышей SHR, тогда как у диабенола и аквалена отмечена только тенденция к снижению частоты развития опухолей, как у животных линии NMRI (влияние диабенола), так и мышей SHR (эффект аквалена). При этом введение аквалена достоверно уменьшало множественность развития спонтанных опухолей. В данной ситуации сравнительный антиканцерогенный эффект препаратов, изученных в нашей работе у мышей низкораковых линии может быть представлен таким образом: диабенол<аквалсн<мслатонин< эпи-талон< дельтаран.

Помимо опенки влияния препаратов на спонтанный канцерогенез, нами было изучено их влияние (за исключением дельтарана) на реализацию канцерогенеза толстой кишки, индуцированного ДМГ у крыс. Результаты экспериментов свидетельствовали о способности всех препаратов подавлять канцерогенез толстой кишки, индуцированный у крыс. Впервые в нашей работе было установлено, что мелатонин, синтетический тетрапептид эпиталон, антидиабетический препарат диабенол и сорбент аквален способны в равной степени подавлять канцерогенез толстой кишки, индуцированный ДМГ.

Тот факт, что изученные нами геропротскторы оказывали тормозящее влияние на канцерогенез, подтверждает мнение о связи старения и рака (Anisimov V.N., 1987). Выявленный нами на моделях спонтанного и индуцированного канцерогенеза антиканцерогенный эффект препаратов, позволяет также сравнить механизмы их действия. Помимо ; оценки продолжительности жизни животных, в нашей работе изучен комплекс биологических маркеров старения, которые позволяют оценигь геропротекторный эффект изучаемых препаратов и проконтролировать эффективность изучаемых средств предупреждения преждевременного старения. На наш взгляд, использование в экспериментальном исследовании биомаркеров старения позволяет в значительной мере оценить возможные механизмы действия данных препаратов.

В качестве общей особенности изученных препаратов можно выделить их антиоксидантное действие, которое является основным в механизмах выявленного антиканцерогенного и геропротекторного эффекта. При этом, мелатонин и эпиталон обладали выраженным свойством подавлять свободно-радикальные процессы, как и было показано в наших опытах. Выраженными антиокидантными свойствами обладает активное вещество DSiP, входящее в состав препарата дельтаран, что согласуется со значительными антиканцерогенными и геропротекторными свойствами дельтарана, выявленными в нашей работе. Известно об антиокислительном действии некоторых антидиабетических бигуанидов. Диабенол не относится к бигуанидам, однако обладает свойствами, сходными с их эффектом. В частности, это относится к способности диабенола оказывать антиканцерогенный и геропротекторный эффект, как установлено в проведенной нами работе. Можно предположить, что аквален. подавляющий канцерогенез, особенно толстой кишки, также обладает антиоксидант-ными свойствами Подтверждением этому является антиоксидантный эффект пищевых волокон, которые обладают свойствами сорбентов (Bobek Р. et al., 2000).

Другим, и ис менее важным, механизмом проявления антиканцерогенных и геронротекторных свойств жученных препаратов является их способность влиять на обменные процессы. Ограничение калорийности питания способно замедлять как скорость старения, так и развитие патологических процессов, в том числе и раковых заболеваний. В значительной степени этой способностью обладал мелатонин. Существенное снижение веса тела мышей и потребления корма отмечалось при использовании дельтарана. Под влиянием диабенола наблюдалась тенденция к снижению веса и потребления корма у трансгенных мышей. Предварительное изучение эффекта диабенола, как уже отмечалось, свидетельствовало о способности диабенола нормализовать периферическую утилизацию глюкозы, что связано с улучшением чувствительности тканей к инсулину. Способность аквалена к адсорбции различных веществ может приводить к снижению калорийности пищи, о чем свидетельствуют исследования с использованием пищевых волокон (Smith U., 1987; Bobek P. et al., 2000). При этом наблюдается снижение веса тела и уровня холестерина в крови животных и человека. В меньшей степени влияние на обменные процессы оказывал в наших исследованиях эпиталон, однако у трансгенных мышей и самок с ускоренным старением сублинии SAMP-1 отмечалось снижение веса под воздействием данного соединения.

Таким образом, проведенное комплексное исследование ряда препаратов позволило не только выявить их индивидуальные особенности, но сравнить возможные механизмы действия этих веществ. Использованный нами метод комплексной оценки антиканцерогенных и геропротекторных свойств препаратов является весьма эффективным. Он позволяет решать одновременно широкий круг задач, связанных с биотестированием и предклиническим испытанием не только потенциальных антиканцерогенных средств, но и других лекарственных, в том числе противоопухолевых и геропртекторных, препаратов. Преимуществом этой методики является сочетание оригинальных экспериментальных моделей для ускоренной оценки биологического действия препаратов с использованием длительных экспериментов с целью выявления безопасности тестируемых соединений и возможных отдаленных эффектов. Например, модель канцерогенеза, вызванного 1,2-диметилгидразином, позволяет уже за 6 мес. оценить, помимо токсичности препарата, его потенциальные канцерогенные или ко канцер о генные свойства. В относительно коротких опытах на трансгенных мышах, несущих ген рака молочной железы, возможно, изучать как препараты для профилактики рака, так и противоопухолевые средства путем введения их животным на различных этапах развития злокачественных новообразований.

В целом, результаты данной работы свидетельствуют о высокой эффективности предложенного комплексного подхода к методике определения антиканцерогенных свойств препаратов, позволяющего оценивать их влияние на канцерогенез, показатели продолжительности жизни, а также анализировать безопасность исследуемых соединений и механизмы их действия. Получаемые с помощью методики данные, являются основой для заключения о наличии антиканцерогенных свойств и перспективности дальнейших исследований эффективности тестируемых соединений для профилактики рака и продления жизни человека.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Попович, Ирина Григорьевна, 2005 год

1. Александров В.А., Беспалов В.Г. Доклиническое и клиническое изучение средств для химиопрофилактики рака. СПб.: Эскулап, 1997. — 31с.

2. Алимова И.Н. Особенности старения и канцерогенеза у трансгенных мышей HER-2/neu: механизмы и модифицирующие воздействия, автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук, СПб., 2002. - 21 с.

3. Анисимов В.Н. Влияние буформина и дифенина на продолжительность жизни, астральную функцию и частоту спонтанных опухолей у самок крыс // Вопр. онкол. -1980. Т. 26, № 6. - С. 42-48.

4. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения. СПб.: Наука, 2003.-468 с.

5. Анисимов В.Н. Средства профилактики преждевременного старения (геропротекторы) // Успехи геронтол. 2000. - Т. 4. - С. 55-74.

6. Анисимов В.Н. Старение и канцерогенез // Успехи, геронтол. 2002. - Т. 10. - С.99-125.

7. Анисимов В.Н. Физиологические функции эпифиза (геронтологический аспект) // Рос. физиол. журнал, им. ИМ. Сеченова. 1998. - Т. 83, № 8. - С. 1-10.

8. Анисимов В.Н., Александров В.А. Торможение буформином трансплаценгарного бла-стомогенного эффекта N-нитрозометилмочевины у крыс // Бюл.эксперим.биол. медицины. 1980. - № 7. -С. 88-90.

9. Анисимов В.Н., Алимова И.Н. Использование мутантных и трансгенных мышей для изучения механизмов старения и возрастной патологии // Успехи геронтол. 2001. -Том. 7. - С. 72-94.

10. Анисимов В.Н., Арутюнян A.B., Хавинсон В.Х. Мелатонин и эпиталамин угнетают процесс перекисного окисления липидов у крыс // Докл. РАН,- 1996.- Т.348,№ 2.- С. 765-767.

11. Анисимов В.Н., Белоус Н.М., Васильева И.А., Дильман В.М. Торможение фенформи-ном развития опухолей молочной железы, индуцированных у крыс N-нитрозометилмочевиной // Экспер. онкол,- 1980а. — Т. 2, № 3. С. 40-43.

12. Анисимов В.Н., Белоус Н.М., Прокудина Е.А. Торможение фенформином радиационного канцерогенеза у самок крыс // Эксперим. онкология. 1982. - Т.4,№ 6. - С.26-29.

13. Лнисимов В.H., Кветной И.М.,Комаров Ф.И. и др. Мелатонин в физиологии и патологии желудочно-кишечного тракта //Москва.-2000.- 183с.

14. Анисимов В.Н., Мирецкий Г.И., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Влияние полипептидных факторов тимуса и эпифиза на радиационный канцерогенез // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1982а. - Т.92, №7. - С.80-82.

15. Анисимов В.Н., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Увеличение продолжительности жиши и снижение частоты опухолей у мышей СЗН/Sn под влиянием полипептидных факторов тимуса и эпифиза // Докл. АН СССР.- 1982в.- Т. 263,№ 3,- С. 742-745.

16. Анисимов В.Н., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х., Дильман В.М. Снижение порога чувствительности гипоталамо-гипофизарной системы к действию эстрогенов под влиянием экстракта эпифиза у старых самок крыс // Докл. АН СССР.- 1973.- Т. 213,№ 2,- С. 483485.

17. Лнисимов В.Н., Пожарисский K.M., Дильман В.М. Влияние фенформина на бластомо-генный эффект 1,2-диметилгидразина у крыс // Вопр. онкол. — 1980в. Т. 26,№ 8. — С. 54-58.

18. Анисимов В.Н., Прокопенко В.М., Хавинсон В.Х. Мелатонин и эпиталамин угнетают процесс свободнорапикального окисления у крыс // Докл. РАН.- 1995,- Т. 343,№ 4,- С. 557-559.

19. Анисимов В.Н., Рейтер Р.Д. Функции эпифиза при раке и старении // Вопр. онкол.-1990. -Т.36. С.259-268.

20. Анисимов В.Н., Хавинсон В.Х. Влияние полипеттгидного препарата эпифиза на продолжительность жиши и частоту спонтанных опухолей у старых самок крыс // Докл. АН СССР. 1991. - Т. 319. - С. 250-253.

21. Анисимов В.Н., Хавинсон В.Х., Морозов В.Г.Роль пептидов эпифиза в регуляции го-меостаза: 20-летний опыт исследования // Успехи современн. биологии-1993.-Т. 113. -С.752-762.

22. Анисимов C.B., Бохелер K.P., Хавинсон В.Х., Анисимов В.Н. Изучение действия пептидов вилона и э питало на на экспрессию генов в сердце мыши с помощью технологии на основе микрочипов // Бюл. эксперим. биол. мед. 2002. - Т. 133, № 3. - С. 340-347.

23. Белозерова JI.M. Метод определения биологического возраста по работоспособности // Клинич. геронгол. 1998. - № 2. - С. 34-38.

24. Белозерова JI.M. Онтогенетический метод определения биологического возраста человека // Успехи геронтолю 1999. - Т. 3. - С. 143-149.

25. Беляков H.A. (ред.) Энтеросорбция. JI.: Центр сорбционных технологий, 1991. - 329 с.

26. Беспалов В.Г. Влияние биологически активных веществ на реализацию трансплацентарного канцерогенеза.- Автореф. дисс. к-та мед. наук. JI. НИИ онкологии, 1985. 25 с.

27. Беспалов В.Г., Аксенов A.B., Овсянников А.И. и др. Экспериментальная и клиническая апробация биологически активной добавки к пище фибромед // Вопр.онкологии. -1998.-Т. 44, № 1.-С. 86-91.

28. Боговский П.А. Модифицирующие факторы канцерогенеза и их значение для выработки профилактических мероприятий // Санитарно-гигиенические аспекты профилактики рака в системе организации противораковой борьбы. Лениенград, 1978. - С. 3-8.

29. Бурмистров С.О., Опарина Т.И., Прокопенко В.М., Арутюнян A.B. антиоксидантная активность сыворотки крови беременных и небеременных женщин: сравнение разных методов определения // Клинич.лаборатор.диагности-1997.-№ 11.- С. 14-17.

30. Власов H.H., Плис Р.Б. Связь развития рака толстой кишки с активностью ß-глюкуронидазы // Вопр. онкологии 1991. - Т. 37, № 5. - С. 534-538.

31. Гершанович М.Л., Беспалов В.Р., Александров В.А. и др. Клиническое изучение таб-летированной пищевой добавки кламин в онкологии. СПб.: Эскулап. - 1996. - 88 с.

32. Рублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. -Л: Медицина, 1978. -293 с.

33. Джиордано К. (ред.) Сорбенты и их клиническое применение // Киев: Выща школа, 1989.-399 с.

34. Дильман В.М. Четыре модели медицины. М.: Медицина. 1987. - 288с.

35. Дильман В.М.,Берштейн Л.М., Цырлина Е.В. О коррекции эндокринно-обменных нарушений у онкологических больных. Эффект бигуанидов (фенформина и адебита), мисклерона и дифенина // Вопр. онкол. 1975. -Т. 21, N 11. - С. 33-39.

36. Дильман В.M., Софронов Б.H., Анисимов В.Н., и др. Устранение фенформином имму-нодепрессии, вызванной 1,2-диметилгидразином у крыс // Вопр. онкол. 1977. - Т.23, № 8. - С. 50-54.

37. Долл Р., Пето Р. Причины рака. Киев. Наукова думка: 1984. - 254 с.

38. Дубина Т.Л., Разумович А.Н. Введение в экспериментальную геронтологию. Минск: Наука и техника. 1975. - 168 с.

39. Зиновьева В.Н., Островский О.В., Анисимова В.А., Спасов A.A. Подавление производными бензимидазола мутагенной активности 2-аминоантрацена // Гигиена и санитария,- 2003.-Т. 5.- С. 61-63.

40. Кабак Я.М. Практикум по эндокринологии. Изд. МГУ. М. 1968.

41. Кветной ИМ., Левин И.М. Мелатонин и опухолевый рост // Экспер. онкол. 1986. -№4.-С. 11-15.

42. Кондрашова М.Н., КаминскийЮ.Г., Маевский Е.И. (ред.)/ Янтарная кислота в медицине, пищевой промышленности, сельском хозяйстве. — 1997. Пущино: ИТЭБФ РАН, 300 с.

43. Коркушко О.В., Хавинсон В.Х., Бутенко Г.М., Шатило В.Б. Пептидные препараты тимуса и эпифиза в профилактике ускоренного старения. СПб.: Наука, 2002. — 202 с.

44. Лазебник Л.Б., Селезнева Э.Я. Факторы риска болезней органов пищеварения // Качество жизни. Медицина. 2004. - № 2 (5). — С.9-11.

45. Лебедев К.А , Понякина И.Д, Саган Л.Г. р др. Очистка организма от токсических веществ как способ нормализации функционирования иммунной системы // Фшиология человека. 1995.-№ 5.-С. 131-143.

46. Лю Б.Н. Старение, возрастные патологии и канцерогенез (кислородно-перекисная концепция).- Алматы,- 2003,- 807 с.

47. Мартынюк В.В., Мерабишвили В.М., Скрябина Е.А. Динамика заболеваемости коло-ректальным раком // Избр. тр. врачей гор.онкодиспансера. -СПб, 2001. С. 52-56.

48. Медведев H.H. Практическая генетика.-М., Наука.-1968.-294 с.

49. Межерицкий В.В., Пикус А.Л., Спасов A.A. и др. Синтез и антиокислительная активность N.N-замещенных 3-амино-1Н-1,2-диазафенолов Н Хим.фарм.журн.- 1998.-JVb I,-С. 15-16.

50. Мерабишвили В.М. (ред.) Злокачественные новообразования в Санкт-Петербурге. -СПб, 1996. 109 с.

51. Мерабишвили В.M. (ред) Показатели деятельности онкологической службы по Санкт-Петербургу и районам города в 2003 году (экспресс-информация популяционного ракового регистра). -СПб., 2004 а. 12с.

52. Мерабишвили В.М. Показатель семилетней выживаемости и показатель летальности онкологических больных в Санкт-Петербурге / в кн. Злокачественные новообразования в России в 2002 году (заболеваемость и смертность) под ред. В.И.Чиссова,

53. B.В.Старинского, Г.В. Петрова, Москва. 2004. - С.248-250.

54. Мерабишвили В.М. (ред.) Роль раковых регистров в оценке эффективности противораковой борьбы // Научно-практическая конференция онкологов. Санкт-Петербург. -2003.-219 с.

55. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Пептидные биорегуляторы (25-летний опыт экспериментального и клинического изучения).- 1996. СПб.: Наука. - 74 с.

56. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Роль клеточных медиаторов (цитомединов) в регуляции генетической активности// Изв. АН СССР. Сер.биол. 1985. -№ 4. - С. 581-587.

57. Морозов В.Г., Хавинсон В.X., Малинин В.В. Пептидные тимометики. СПб.: Наука, 2000. 158 с.

58. Мусатов С.А. Влияние мелатонина на химический мутагенез и канцерогенез.- Авто-реф. дисс. к-тк биол. наук. СПб., 1998. - 22 с.

59. Мусатов С.А., Розенфельд C.B., Того Е.Ф., Михеев B.C., Анисимов В.Н. Влияние мелатонина на мутагенность и провоопухолевый эффект цитостатиков у мышей // Вопр. онкол. 1997. - Т. 43, № 6. - С. 623-627.

60. Мыльников C.B., Любимова НЕ. Влияние пептидов эпифиза на темп старения и состояние антиоксидантной защиты у Drosophila melanogaster // Успехи геронтол. -2000. Вып. 4. - С. 84-87.

61. Напалков Н.П. Рак и демографический переход // Вопр. онкол. 2004. - Т. 50, № 2.1. C. 127-144.

62. Некрасова В.Б., Беспалов В.Г., Никитина Т.В. и др. Средство для профилактики рака «Кламин» // Патент РФ № 2034560 от 10.05.1995.

63. Николаев В.Г. Метод гемокарбоперфузии в эксперименте и клинике.- Киев,- 1984,— 360 с.

64. Обухова Л.К. Химические геропротекторы и проблема увеличения продолжительности жизни// Успехи химии. 1975. - Т. 44. - С. 1914-1925.

65. Опарина Т.И., Николаева Ю.А., Голубев А.Г. Синтетаза окиси азота и НАДФН-диафораза: ингибирование СОД и аргинином НАДФН-диафоразной активности в го-могенатах мозга // Бн>лл. эксперим.биол. мед. 1994. - Т. 117, № 2. - С. 216-218.

66. Плисс Г.Б., Мельников A.C., Малинин В.В., Хавинсон В.Х. Влияние вилона и эпита-лона на возникновение и развитие индуцированных опухолей мочевого пузыря у крыс // Вопр. онкол. — 2001. Т. 47, №5.-С. 601-607.

67. Полак Дж., Ван Норден С. Введение в иммуноцитохимию: современные методы и проблемы : Перевод с английского / Под ред. Н.Г. Хрущева.- М.: Мир,- 1987.

68. Попович И.Г., Александров В.А., Анисимов В.Н. Влияние постнатальной индукции постоянного эструса на реализацию трансплацентарного действия ДМБА в двух поколениях крыс // Эксперим. онкол. 1986. - Т. 8, № 6. - С. 18-21.

69. Попович И.Г., Александров В.А., Блинова Г.А., Напалков Н.П. Модифицирующее влияние нарушекния функции щитовидной железы на реализацию трансплацентарного канцерогенеза, индуцированного N-нитрозометилмочевиной// Вопр.онкол. 1985. -Т. 31, №8,- С. 79-84.

70. Пошивалов В.П., Ходько А.К. Математическое описание и экспериментальный анализ внутривидового поведения животных // Журнал высшей нервной деятельности. 1986. -Т. 32, №6.-С. 1090-1099.

71. Прокопенко В.М., Кошелева Н.Г., Вошева Т.П. и др. Применение хемилюминометрии при угрозе прерывания беременности поздних сроков // Акушерство и гинекол.-1999,-№ 4.- С.44-45.

72. Прудченко И.А.,Михалева И.И. Проблема эндогенности пептида дельта-сна // Успехи современной биол. 1994. - Т. 114. - С.728-740.

73. Прудченко И.А., Сташевская JT.B., Шепель E.H. и др. Синтез и биологические свойства аналогов пептида дельта-сна. 2. Антиметастатическое действие // Биоорган. Химия. -1993.-Т. 19, № 12.-С. 1177-1190.

74. Райхлин Н.Т., Кветной И.М., Осадчук М.А. APUD-система (общепатологические и онкологические аспекты). Часть 1.- Обнинск. 1993. - 127с.

75. Розенфельд С.В. Изучение мутагенеза у трансгенных мышей при старении и воздействии геропротекторов. Автореф. дисс. к-та биол. наук. СПб., 2002. - 22 с.

76. Романенко В.И. Мелатонин как возможный эндогенный лейкозогенный (бластомоген-ный) агент// Гематол. и трансфузиол. — 1983. № 2. — С. 47-50.

77. Семенченко A.B. Количественное моделирование связи между старением, стрессом и смертностью в популяциях лабораторных животных, автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук, СПб., 2004. - 26 с.

78. Спасов A.A., Гаврилова Е.С. Диабенол новое противодиабетическое вещество с ге-мобиологическими свойствами // Вестник Волгоградской мед. академии. - 1997. - № 3. -С. 47-51.

79. Судаков К.В. Ангистрессорный эффект дельта-сон-индуцирующего пеигида // Рос.физиол.журнал.им. И.М.Сеченова. — 1991. —Т. 3. — С. 1-13.

80. Тайхман Б., Шрам Т. Канцерогенные вещества. 2-е изд. АН ГДР, Центр, институт исследования рака. Берлин-Бух.- 1976.- 291 с.

81. Трапезников H.H., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ (состояние онкологической помощи, заболеваемость и смертность). -2001.-М., -290 с.

82. Фролькис В.В., Безруков В.В., Шевчук В.Г. Кровообращение и старение. JI., 1984. -216 с.

83. Фролькис В.В., Мурадян Х.К. Экспериментальные пути продления жизни. Л.: Наука, 1988.-248 с.

84. Хавинсон В.Х., Анисимов В.Н. Пептидные биорегуляторы и старение. СПб.: Наука, 2003. -223 с.

85. Хавинсон В.X., Морозов В.Г. Пептиды эпифиза и тимуса в регуляции старения. СПб.: Фолиант. 2001. - 159 с.

86. Хавинсон В.Х., Морозов В.Г. Применение пептидов тимуса в качестве в качестве ге-ропротекторных средств // Пробл. старения и долголетия. 1991. - Т. 1, № 2. - С. 123128.

87. Хавинсон В.Х., Мыльников С.В. Увеличение продолжительности жизни Drosophila melanogaster при воздействии пептида эпифиза // Докл. РАН. 2000. - Т. 373, № 5. - С. 707-709.

88. Хавинсон В.Х., Южаков В.В., Кветной И.М. и др. Иммуногистохимический и морфо-метрический анализ действия вило на и эпиталона на функциональную морфологию радиочувствительных органов // Бюллетень эксперим. биологии и мед. 2001. -Т. 131,N 3,- С. 338-346.

89. Хавинсон В.X.,Яковлева Н.Д.,Попучиев В.В. и др. Репаративное действие эпиталона на ультраструктуру пинеальной железы у-облученных крыс // Бюлл. эксперим. биологии и мед. 2001а. - Т. 131,N 1. - С. 98-103.

90. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петров А.В.(ред.) Злокачественные новообразования в России в 2002 году (заболеваемость и смертность) // Москва. 2004. - 256 с.

91. ШабадЛ.М. Предрак в экспериментально-морфологическом аспекте.-.:Медицина, 1967.-382 с.

92. Шаляпина В.Г. Функциональные качели в нейроэндокринной регуляции стресса // Росс.фшиол. ж. им. И.М. Сеченова. 1996. - Т.82, №4. - С. 9-14.

93. Шустанова Т.А., Бондаренко Т.И., Милютина Н.П., Михалева И.И. регуляция дельта-сон индуцирующим пептидом перекисного окисления липидов в мозге крыс при холо-довом стрессе // Нейрохимия.-1999.-Т. 16,№ З.-С. 218-226.

94. Эндрюс Г.Р. Стратегические направления работы международной ассоциации геронтологии // Успехи геронтологии. 2001. -Вып. 8. - С. 7-13.

95. Юнева М.О., Гусева Н.В., Болдырева А.А. Линия мышей SAM как модель процесса старения, вызываемого активными формами кислорода // Успехи геронтол. 2000. - Т. 4.-С. 147-152.

96. Agostini A., Gerli G.G., Beretta L., Branchi M. Superoxide dismutase, catalase and glutathione peroxidase activities in maternal and fetal blood erythrocytes // J.CJin.Chem.Biochem.-1980,-Vol. 17.-P. 771-773.

97. Ames B.N., Shigenaga M.K., Hogen T.M. Oxidants, antioxidants, and the degenerative diseases of aging // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. - Vol. 90. - P. 7915-7921.

98. Andersen J.K. Genetically engineered mice and their use in aging research // Mol. Bio-technol.- 2001. Vol. 19. - P. 45-57.

99. Andrechek E.R., Hardy W.R., Siegel P.M. et al. Amplification of the neu/erbB-2 oncogene in a mouse model of mammary tumorigenesis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. -Vol. 97. -P. 3444-3449.

100. Anisimov V.N. Age as a risk factor in multistage carcinogenesis // Comprehensive Geriatric Oncology / Eds. L.Baducci, G.H.Lyman, W.B. Ershler. Amsterdam: harwood Acad.Publ. -1998. -P. 157-178.

101. Anisimov V.N. Carcinogenesis and Aging. // V. 1, 2. Boca Raton: CRC Press, 1987. 165, 148 p.

102. Anisimov V.N. Life span extension and cancer risk: myths and reality // Exp. Gerontol. -2001,-Vol. 36.-P. 1101-1136.

103. Anisimov V.N. Effect of exogenous melatonin -a review// Toxicol. Pathol. -2003a.-Vol. 31.-P. 589-603.

104. Anisimov V.N. The relationship between aging and carcinogenesis: a critical appraisal // Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2003. -Vol. 45. - P. 277-304.

105. Anisimov V.N., Arutjunyan A.V., Khavinson V.Kh. Effect of pineal peptide preparation Epithalamin on free radical processes in animals and humans // Neuroendocr. Lett. 2001. -Vol. 22.-P. 9-18.

106. Anisimov V.N., Khavinson V.Kh., Morozov V.G. Twenty years of study on effect of pineal peptide preparation: epithalamin in experimental gerontology and oncology // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1994. - Vol. 719. - P. 483-493.

107. Anisimov V.N., Mylnikov S.V., Khavinson --V.Kh. Pineal peptide preparation epithalamin increase the life span of fruit flies, mice and rats // Mech. Ageing Dev. 1998.- Vol. 103,- P. 123-132.

108. Anisimov V.N., Mylnikov S.V., Oparina T.I., Khavinson V.Kh. Effect of melatonin and pineal peptide preparation epithalamin on life span and free radical oxidation in Drosophila melanogaster // Mech. Ageing Dev. -1997. Vol. 97. - P. 81-91.

109. Anisimov V.N., Pliss G.B., logannsen M.G. et al. Spontaneous tumors in outbred LIO rats// J.Exp.Clin.cancer Res.-1989,-Vol. 8,N 4.-P.254-262.

110. Arenilt J. Melatonin and the mammalian pineal gland.- London: Chapman & Hall, 1995.33 lp.

111. Arking R. Biology of Aging: Observations and Principles. Englewood Gliffs, N.J.: Prentce Hall, Inc., 1991.

112. Bakaev V.V. Effect of 1-butylbiguanide hydrochloride on the longevity in the nematode Caenorhabditis elegans II Biogerontology. 2002. - Vol. 3. Suppl. I. - P. 23-24.

113. Bakaev V.V., Efremov A.V., Anisimov V.N. An attempt to slow aging in C.elegam. 8. Melatonin reduces life span of C.elegam II The Worm Breeder Gazette. 1997. - Vol. 15, N 1. - P. 36.

114. Baker G.T., Sprott RL. Biomarkers of aging // Exp. Gerontol. 1988. -Vol. 23. - P. 223239.

115. Balanski R., Blagoeva P., Mircheva Z. et al. Effect of metabolic inhibitors, methylxan-tliines, antioxidants, alkali metals, and corn oil on 1,2-dimethylhydrazine carcinogenicity in rats// Anticancer Res.-1992,- Vol.-12.- P.933-940.

116. Bahnain A., Gray J., Ponder B. The genetics and genomics of cancer // Nature Genet. -2003. Vol. 33. - P. 238-244.

117. Bartsch C., Bartsch H., Blask D.E. et al. (eds). The Pineal Gland and Cancer. Neuroim-munoendocrine Mechanisms in malignancy. Berlin: Springer, 2001. 578 p.

118. Bartsch C., Bartsch H., Lippert T. Tlie pineal gland and cancer: facts, hypotheses and perspectives//Cancer J.-1992,-Vol. 5.-P. 194-199.

119. Bartke A., Coschigano K., Korchick J. et al. Genes that prolong life: relationships of growth hormone and growth to aging and life span // J. Gerontol. Biol. Sci. 2001. - Vol. 56A. - P. B340-B349.

120. Bellamy D. Long-term action of prednisolone phosphate on a strain of short-lived mice // Exp.geront. -1968. Vol. 3. - P. 327-333.

121. Berenblum I. Some basic problems in assessing carcinogenic risks // Br.J.cancer. -1980. -Vol. 41. P. 489-493.

122. Bertagnolli M.M., McDugall C.J., Newmark H.L. et al. Colon Cancer Prevention: Intervening in a Multistage Process // P.S.E.B.M. 1997. - Vol. 216. - P. 266-274.

123. Beuving L. Effects of ovarioectomy on preneoplastic nodule formation and maintanace in the mammary glands of carcinogen-treated rats // J. Natl, cancer Inst. 1969. - Vol. 43, N 5. -P. 1181-1187.

124. Bingham S.A. Mechanisms and experimental and epidemiological evidence relating dietary fibre (non-starch polysaccharides) and starch to protection against large bowel cancer // Proc. Nutr. Soc. 1990. - Vol. 49. - P. 153-171.

125. Bittles A.H., Fulder S.J., Grant E.C., Nicholls M.R. The effect of gingseng on lifespan and stress responses in mice // Gerontology. 1979. - Vol. 25. - P. 125-131.

126. Bittner J.J. Some possible effects of nursing on the mammary gland tumor incedence in muce// Science.- 1936.-Vol.84.-P. 162-163.

127. Bobek P., Galbavy S., Mariassyova M. The effect of red beet (Beta vulgaris var.rubra) fiber on alimentary hypercholesterolemia and chemically induced colon carcinogenesis in rat // Nalirung. 2000. - Jun; Vol. 44, N. 3. - P. 184-187.

128. Bogovski P. Concluding remarks / Modulators of experimental carcinogenesis V.Turusov, R.Montesano (eds.), IARC Sci.Publ.- 1983.- IARC, Lyon P. 303-305.

129. Bomhard E., Mohr U. Spontaneous tumors in NMRI mice from carcinogenisity studies // Exp.Pathol. 1989. - Vol. 36. - P. 129-145.

130. Boyland E. Significance of promoters in dose response and evaluation of carcinogenic risks/ In: Richmond, C.R., Walsh, P.J., Copenhauer E.D., (eds.), Health Risk Analysis, Ch. 15, Philadelphia, Franklin Institute Press, P.- 1981.- P. 181-193.

131. Bresnick E., Birt D.F., Wolterman K. et al. Reduction in mammary tumorigenesis in the by cabbage and cabbage residue//Carcinogenesis. 1990.-Vol. 11.-P. 1159-1163.

132. Burkitt D.P. Some neglected leads to can,cer causation // J.Natl.Cancer Inst. 1971. -Vol. 47.-P. 913-916.

133. Calvert R.J., Klurfeld D.M., Subramaniam S. et al. Reduction of colonic carcinogenesis by wheat bran independent of fecal bile acid concentration // J. Natl. Cancer Inst. 1987. -Vol. 79. - P. 875-880.

134. Chan R., Muller W.J., Sigel P.M. Oncogenic activating mutations in the neu/erbB-2 oncogene involved in the induction of mammary tumors // Ann.N.Y.Acad.Sci. 1999. - Vol. 889.-P. 45-51.

135. Clapp N.K., Barnes D.S., Scott D.A. et al. Effect of dietary bran on 1,2-dimethylhydrazine (DMH) tumorigenesis in rats // Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 1980. -Vol. 21.-P. 121.

136. Clapp N.K., Henke M.A., London J.F., Shock T.L. Enhancement of 1,2-dimethylhydrazine-induced large bowel tumorigenesis in Balb/c mice by corn, soybean, and wheat brans // Nutr. Cancer. 1984. - Vol. 6. - P. 77-85.

137. Cohen B.J. dietary factors affecting rats used in aging research // J. Geront. 1979. -Vol. 34. - P. 803-807.

138. Cohen L.A., Kendall M.E., Zang e. et al. Modulation of N-nitrosomethylurea-induced mammary tumor promotion by dietary fiber and fat // J. Natl. Cancer Inst. 1991. - Vol. 83. -P. 496-501.

139. Colangelo L.A., Gapstur S.M., Gann P.H. et al. Colorectal cancer mortality and factors related to the insulin resistance syndrome // Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev.- 2002,-Vol. 11.- P. 385-391.

140. Coleman M; P., Esteve J.,, et. al. Trends in Cancer Incidence and Mortality // IARC Sci. Publ. 1993.- N. 121. Lyon IARC.

141. Consensus statement on cereal, fibre and colorectal and breast cancers // Eur. J. of Cancer Prevention. 1998. - Vol. 7, SuppL 2. - P. S1-S3.

142. Cox D.R, Oakes D. Analysis of Survival Data. London: Chapman & Hall, 1996.

143. Cruse J.P., Lewin M.R, Clark C.G. Failure of bran to protect against experimental colon; cancer in rats // Lancet. 1978. - Vol. 2. - P. 1278-1280.

144. Deerberg F., Bratsch C., Pohlmeyer G., Bartsch H. Effect of melatonin and physiological epiphysccomy on the development of spontaneous endometrial carcinoma in BDI I/HAN rats // Cancer Biother. Radiopharmacol. 1997. - Vol. 12. - P.420.

145. DePinho R.A. Tlie age of cancer // Nature. 2000. - Vol. 408. - P. 248-254:

146. Dillard C.J., Tappel A.L. Lipid peroxidation products in? biological; tissues // J.Free Radic.Biol.Med -1989,-Vol. 7.-P. 193-196.

147. Dilman V.M. Development, Aging and Disease. A New rationale for an Intervention Strategy. Chur: Harwood academic Publ. 1994. - 387 p.

148. Dilman V.M., Anisimov V.N. Effect of treatment with phenoformin, dyphenylhydantoin or L-DOPA on life span and tumor incidence in C3H/Sn mice // Gerontolgy. 1980. - Vol. 26.-P. 241-245.

149. Dilman V.M., Anisimov V.N. Hypothalamic mechanisms of ageing and of specific age pathology I. Sensitivity threshold of hypothalamo-pituitary complex to homeostatic stimuli in the reproductive system// Exp. Gerontol. 1979. V. 14. P. 161-174.

150. Directory of Agents Being Tested for Carcinogenicity. N 17. Lyon: IARC.- 1996,- 247 p.

151. Donehower L.A., Harvey M., Vogel H. et al. Effects of genetic background on tumori-genesis in p53-deficient mice // Mol. Carcinogenesis. 1995. - Vol. 14. - P. 16-22.

152. Economos A C. Taxonomic differences in the mammalian life span-body weight relationship and the problem of brain weight // Gerontology. 1980. - Vol. 26. - P. 90-98.

153. Emanuel N.M., Obukhova L.K. Types of experimental delay in aging patterns // Exp. Gerontol. 1978. - Vol. 13. - P. 25-29.

154. Facchini F.S., Hua N.W., Reaven G.M., Stoohs R.A. Hyperinsulinemia: the missing link among oxidative stress and age-related diseases? // Free Radical Biol. Med.- 2000,- Vol. 29,-P. 1302-1306.

155. Fastwood M.A., Passmore R. Dietary fibre // Lancet. 1983. - Vol. 2. - P. 202-206.

156. Fleiszer D.M., Murray D., Richards G.K., Brown R.A. Effect of diet on chemically induced bowel cancer // Can. J. Surg. 1980. - Vol. 23. - P. 67-73.

157. Flercher B.L., Dillard C.J., Tappel A. Measurement of fluorescent lipid peroxidation products in biological systems and tissues// Analyt.Biochem.-1973.-Vol. 52.-P. 1-9.

158. Ford C.E., Hamerton I.D. A colchicine hypotonic citrate, squach sequencefor mammalian chromosomen // Stain Technol.-1956.- Vol. 31,- P. 247.

159. Fried R. Enzymatic and non-enzymatic assay of superoxide dismutase // Biochem.-1975.-Vol. 57,N 5.-P. 657-660.

160. Furth J., Clifton K.H. Experimental pituitary tumors and the role of pituitary hormones in tumorigenesis of the breast and thyroid // Cancer.-1957.-Vol. 10. P. 842-853.

161. Gargiulo P., Caccese D., Pignatelli P. et al. Metformin decreases platelet superoxide anion production in diabetic patients // Diabetes metab.Res.Rev.- 2002.-Vol. 18,- P. 156-159.

162. Gart J.J., Krewski D., Lee P.N., Torone R.E., WahrendorfJ. Statistical methods in cancer research / IARC Sci.Publ., No. 79. Lyon: 1ARC, 1986

163. Gompertz B. On the Nature of the Function Expressive of the Law of Human Mortality. Phil. Trans. Royal Soc. (London). 1825.

164. Graf M.V., Kastin A.J. Delta-sleep-inducing peptide (DSIP): an update // Peptides. -1986.-Vol. 7.-P. 1165-1187.

165. Gulezian D., Jacobson-Kram D., McCullough C.B., et al. Use of transgenic animals for carcinogenicity testing: considerations and implications for risk assessment // Toxicol. Pathol. 2000. - Vol. 28. - P. 482-499.

166. Gupta K., Krishnaswamy G., karnad A., Peiris A.N. Insulin: a novel factor in carcinogenesis//Amer.J.Med.Sci.- 2002.-Vol. 323.- P. 140-145.

167. Guy C.T., Cardiff R.D., Muller W.J. Induction of mammary tumors by expression of polyomavirus middle T oncogene: a transgenic mouce model for metastatic disease // Mol. Cell. Biol. 1992.-Vol. 12.-P. 954-961.

168. Gwyn K., Sinicrope F.A. Chemoprevention of colorectal cancer // Am. J. Gastroentetol. -2002. Vol. 97,N 1. - P. 13-21.

169. Harman D. Free-radical theory of aging: increasing the functional life span // Ann. N.Y. Acad. Sci.- 1994. Vol.717. - P. 1-15.

170. Harrison D.E., Archer J.R., Astle C.M. Effects of food restriction on aging: separation of food intake and adiposity// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1984,- Vol. 82. P. 1835-1838.

171. Hatiya K. Adsorbtion of mutagens-carcinogens by dietary fiber in vitro and in vivo // Environ. Mutagen Res.Commun. 1989. -Vol. 11. -P. 59-65.

172. Hayatsu H., Arimoto S., Negeshi T. Dietary inhibitors of mutagenesis and carcinogenesis // Mut. Res. 1988. - Vol. 202. - P. 429-446.

173. Heitman D.W., Ord V.A., Hunter K.E., Cameron I.L. Effect of dietary cellulose 011 cell proliferation and progression of 1,2-dimethlhydrazine-induced colon carcinogenesis in rats// Cancer Res. 1989. -Vol. 49. - P. 5581-5585.

174. Henderson B.E., Ross R.K., Pike M.C., et al., Endogenous hormones as a major factor in human cancer // Cancer Res. 1982. - Vol.4^, N 8. - P.3232

175. Higginson J., Oettle A.G. Cancer incidence in the Bantu and 'Cape Coloured' races of South Africa: repor of a cancer survey in the Transvaal (1953-55) // J. Natl. Cancer Inst. -1960. Vol. 24. - P. 589-671.

176. Higgison J., Sheridan M.J. Nutrition and human cancer. In: Alfin-Slater R.B., Kritchev-sky D. (eds). Human nutrition: a comprehensive treatise.- 1991. New York: Plenum Press. -Vol. 7. - P. 1-50.

177. Hogan B., Beddington R, Constantini F., lacy E. Manipulating the Mouce Embryo. Plainview: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1994.

178. Holms S.W., Sugden D. Effect of melatonin on sleep and neurochemistry in the rat // Br. J. Pharmac. 1982. -V. 76. - P. 95-101.

179. Horwitz C., Walker A.R.P. Lignans additional benefits from fiber? // Nutr. Cancer. -1984. - Vol. 6. - P. 73-76.

180. Hosokawa M. A higher oxidative status accelerates senescence and aggravates age-dependent disorders in SAMP strains of mice // Mech.Ageing Dev. 2002. - Vol. 123. -P. 1553-1561.

181. Howe G.R., Benito E., Castello R., et al. Dietary intake of fiber and decreased risk of cancers of colon and rectum: Evidence from the analysis of 13 case-control studies // J.Natl Cancer Inst. -1992. Vol. 84. -P. 91-98.

182. IARC Monographs on the Evaluation of the carcinogenic risk of chemical to human sex hormones (II). 1979. - IARC Sci. Publ. - N 21. Lyon IARC. - 583 p.

183. IARC Working Group on the Evaluation of Cancer Preventive Agents. Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs.- IARC Handbooks of Cancer Prevention.- Vol. 1,- Lyon: International Agency for Research on Cancer, 1997,- 202 p.

184. IARC Working Group on the Evaluation of Cancer Preventive Agents. Retinoids.- IARC Handbooks of Cancer Prevention.- Vol. 4.- France: International Agency for Research on Cancer, 1999,-331 p.

185. IARC Working Group on the Evaluation of Cancer Preventive Strategies. Fruit and Vegetables.- IARC Handbooks of Cancer Prevention.- Vol. 8.- France: International Agency for Research on Cancer, 2003.- 376 p.

186. Ingram D.K., Jucker M. Developing mouse models of aging: a consideration of strain differences in age-related behavioral and neural parameters // Neurobiol. Aging. 1999. - Vol. 20. - P. 137-145.

187. Izmaylov D.M., Obukliova L.K. Geroprotector effectiveness of melatonin: investigation of lifespan of Drosoplrila melanogaster // Mech. Ageing Dev. 1999. - Vol. 106. - P. 233240.

188. Jackson J.H. Potential molecular mechanisms of oxidant-induced carcinogenesis// Env. Health Perspect. 1994. -Vol. 102, Suppl.10. - P. 155-157.

189. Kahlon T.S., Sunders R.M., Chow F.L. et al. Influence of rice bran, oat bran and wheat bran on cholesterol and triglycerides in hamsters // Cereal. Chem. 1990. - Vol. 67. - P. 439-443.

190. Katan M.B. Direct and indirect effect of dietary fibre on plasma lipoproteins in man // Scand. J. Gastroenterol. 1987. - Vol. 22, Suppl. 129. - P. 218-222.

191. Kelley K.W., BriefS., Westly H.J., et al. GH3 pituitary adenoma cells can reverse thymic aging in rats// Proc. Natl. Acad. Sci.USA. 1986. - Vol. 83. - P. 5663-5667.

192. Kelloff B.T. Perspectives on cancer chemoprevention research and drug development // Adv.Cancer.Res. 2000. - Vol. 78. - P. 199-334.

193. Khavinson V.Kh. Peptides and ageing // Neuroendocrinol.Lett.- 2002.- Vol. 23, Suppl., 3. Special Issue.- 144 p.

194. Khvatova E.M., Rubanova N.A., Prudche.nko I.A., Miklialeva I.I. Effects of delta-sleep inducing peptide (DS1P) and some analogues on the activity of monoamine oxidase type A in rat brain under hypoxia stress// FEBS Lett.-1995.-Vol. 368.-P. 367-369.

195. Kohn R.R., Cerami A., Monnier V.M. Collagen aging in vitro by nonenzymatic glyco-sylation and browning // Diabetes. 1984. - Vol. 33. - P. 57-59.

196. Kothari L. Influence of chronic melatonin on 9,I0-dimethyI-I,2-benzanthrazene-induced mammary tumors in female Holtzman rats exposed to continuous light // Oncology. 1987. - Vol. 44.- P. 64-66.

197. Kritclievsky D. Diet and cancer // Cancer. -1991. Vol. 41. - P. 328-333.

198. Kritclievsky D., Klurfeld D.M. Interaction of fiber and energy registration in experimental colon carcinogenesis// Cancer Lett. 1997. - Vol. 114. - P. 51-52.

199. Lau L.L., Spain L.M. Altered aging-related thymic involution in T cell receptor transgenic, MHC-deficient, and CD4-deficient mice // Mech. Aging Dev. 2000. - Vol. 111. - P. 101-121.

200. Lee J., Chan S.L., Lane M.A., Mattson M.P. Phenformin suppresses calcium responses to glutamate and protects hippocampal neurons against exictotoxicity // Exp.Neurol.- 2002,-Vol. 175.-P. 161-167.

201. Lenz S.P., Izui S., Benediktsson H., Hart D.A. Lithium chloride enhances survival of NZB/W lupus mice: influence of melatonin and timing of treatment // Int. J. Immunopharma-col. 1995. - Vol. 17. - P. 581-592.

202. Levine R.L., Garland D., Oliver C.N. et al. Determination of carbonyl content in oxida-tively modified proteins// Methods Enzymology.-1990.-Vol. 186.- P. 464-478.

203. Lieberman A.I., Pimenov A.V., Shmidt J.L. et al. Manufacture of Activated Carbon Fiber // Patent USA N 5,521,008, May 28, 1996.

204. Lipman R.D., Bronson R.T., Wu D. et al. Disease incidence and longevity unaltered by dietary supplementation initiated during middle age in C57B1/6 mice // Mech. Ageing Dev. -1998. Vol.103. - P.269-284.

205. Liu RK., Walford R.L. Observations on the lifespan of several species of annual fishes and of the world's smallest fishes// Exp. Geront. 1970. - Vol. 5. - P. 241-246.

206. Liu R.K., Walford R.L. The effect of lowered body temperature on lifespan and immune and non-immune processes// Gerontologia. 1972. - Vol. 18. - P. 363-388.

207. Lohrke H., Hesse B., Goerttler K. Spontaneous Tumors and Lifespan of Female NMR1 Mice of the Outbred Stock Sut: NMRI During a Lifetime Study // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1984.-Vol. 108.-P. 192-196.

208. Luzatto L. The mechanisms of neoplastic transformation // Eur. J. Cancer. 2001. - Vol. 37. -P. S114-S117.

209. Madar Z., Tiinar B., Nyska A., Zusman I. Effects of high-fiber diets on pathological changes in DMH-induced rat colon cancer // Nutr. Cancer. 1993. - Vol. 20. - P. 87-96.

210. Madar Z., Weiss O., Timar B. et al. The effect of high-fiber diets on chemically induced colon cancer in rats // Cancer J. 1996. - Vol. 9, N 4. - P. 207-211.

211. Maestroni G.J.M. The immunoneuroendocrine role of melatonin // J.Pineal Res. 1993. -Vol.14.-P. I-10.

212. Magar Z., Timar B., NyskaA., Zusman l. Effects of high-fiber diets on? pathological changes in DMH-induced rat colon cancer // Nutr. Cancer. 1993. - Vol. 20. - P. 87-96.

213. Magar Z., Zusman I. The role of dietary factors in prevention of chemically-induced cancer (Review) // Int. Ji Oncol; 1997. - Vol. 11. - P. 1141-1148.

214. Mahler J.F., Stokes W., Mann P.C. et al. Spontaneous lesions in aging FVB/N mice // Toxicol. Pathol. 1996. - Vol. 24; - P. 710-716.

215. Malm O.J., Skaug O.I., Lingjaerde P. The effect of pinealectomy on bodily growth. // Acta Endocrinol. 1959. - Vol.30. - P.22-28.

216. Masoro E.J/ Caloric restriction and ageing: an update // Exp. Gerontol.- 2000.- Vol. 35.-P. 299-305.

217. Mattison J. M. Ames dwarf mice: a model for delayed aging // Adv. Gerontol. 2000. Vol. 4.-P. 141-146.

218. Mattison J;, Lane M.A., Roth G.S., Ingram D.K. Calorie restriction in rhesus monkeys // Exp. Gerontol.- 2003.- Vol. 38,- P. 35-46.

219. Mattson M.P., Duan W., Lee J. et al. Progress in the development; of caloric restriction mimetic dietary supplements// J. Anti-Aging Med 2001.- Vol. 4.- P. 225-232.

220. McClearn G.E. Biomarkers of age and aging // Exp. Gerontol. 1997. - Vol. 32 - P. 8794.

221. Mediavilla M.D., Cos S., Sanchez Barcelo E.J. Melatonin increases p53 and p21WAFI expression in MCF-7 human breast cancer cells in vitro // Life Sci.- 1999.-Vol.65.- P. 415420.

222. Meredith S, Jackson K, Edwards P. Lifetime supplementation with melatonin delays reproductive senescence in female rats without an effect on number of primordial follicles. // Exp Gerontol 1998: - Vol.33.- P.914.

223. Miller R Aging and cancer another perspective // J. Gerontol. - 1993. - Vol. 48. - P. B8-B9.

224. Miller R Aging and immune function / In: Fundamental Immunology. 4th ed., Paul W.E., ed. Philadelphia: Lippincott-Raven Publ. - 1999. - P. 974-965.

225. Miller R. A., Cliirips C., Atchley W. Differential longevity in mouse stocks selected for early life growth trajectory// Gerontol. Biol. Sci. 2001.- Vol. 55A - P. B455-B461.

226. Montesano R., B art sell H., Vainio H., Wilborn J., Yatnasaki H. (eds.) / Long-term and short-term assaya for carcinogens: a critical appraisal // 1986.-Lion IARC Pub.- 575 p.

227. Moon T.E., Micozzi M.S. (Eds.) / Nutrition and cancer Prevention: Investigating the Role ofMicronutrients/ New York: Marcel Dekker, Inc.- 1989. - 588 p.

228. Morgan W.W., Richardson A., Sharp Z.D., Walter C.A. Application of exogenously regulatable promoter systems to transgenic models for the study of aging // J. Gerontol. -1999. Vol. 54A. - P. B30-B40.

229. Nakaji S., Sliimoyama T., Wada S. et al. No preventive effect of dietary fiber against colon cancer in the Japanese population: a cross-sectional analysis // Nutr.Cancer, 2003. -Vol. 45, N. 2.-P. 156-159.

230. Noble R.L. Regression of estrogen-induced mammary tumors in; female rats following removal of the stimulus// Canad. Med. Ass. J.-1941.-Vol.44.-P.l-5.

231. Oakin-Bendahan S., Anis Y., Nir I., Zisappel N. Effects of long-term administration of melatonin and a putative antagonist on the ageing rat.// Neuro Report. 1995. - Vol.6. -P.785-788.

232. Obukhova L.K., Nakaidze N.Sh., Serebryany A.M. et al. Experimental analysis of the mechanism of ageing in Drosophila melanogaster// Exp. Gerontol. 1979,- Vol. 14. - P. 335-342.

233. Ooka H., Segall P.E., Timiras P.S. Hystology and survival in age-delayed low-tryptophan-fed rats// Mech. Ageing Dev. 1988. - Vol. 43. - P. 79-98.

234. Orr J.W. Methylcholanthrene induced mammary tumours in are low-breast cancer strain; of mice // Acta Un. Int. Cancr.-I95l:-VoI.7.-P.294-298.

235. Owen M.R., Halestrap A.P. Tlie mtchanisms by which mild respiratory chain inhibitors inhibit hepatic neoglucogenesis//Biochim. Biophys. Acta.- 1993,- Vol. 1142,- P. 11-22.

236. Parkin D.M. Cancer Incidence in Five Continents // IARC Sci. Pub. N 14. -Lyon:, 1997.-610 p

237. Parkin D.M., Bray F.I., Devesa S.S. Cancer burden in the year 2000. The global picture // Eur. J. Cancer. 2001. -Vol. 37. - P.S4-S66.

238. Parkin D.M. et al. Cancer Incidence in Five Continents// IARC Sci. Pub. Vol. VIII, N 155.-Lyon. - 2002. -781 p.

239. Peto R;, Doll R. There is no such thing as aging // Brit.J.Med. 1997. - Vol. 315. - P. 1030-1032.

240. Peto R., Parish S.E., Gray R.G. There is no such thing as ageing, and cancer is not related to it // Age-Related Factors in Carcinogenesis / A.Likhacliev, V.Anisimov, RiMontesano (eds.) Lyon: IARC, 1985. - Vol. 58. -P.43-53.

241. Pierpaoli AV., Maestroni G.J.M. Melatonin: a principal neuroimmunoregulatory and antistress hormone: its anti-aging effect// Immunol. Lett. 1987. - Vol: 16. - P. 355-362.

242. Pierpaoli W., Regelson W. Pineal: control of aging: the effect of melatonin and pineal grafting on aging mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. - Vol. 91. - P/787-791.

243. Pierpaoli W., DalPAra A., Pedrinis E., Regelson W. The pineal control of aging: the effects of melatonin and pinealgrafting on; survival of older mice // Ann. N.Y.Acad. Sci. -1991. Vol. 621.-P. 291-313.

244. Pimenov A.V., Lieberman A.I;, Shmidt J.L., Cheh H.Y. Accelerated adsorption with activated carbon fiber // Separation Science and Technology. 1995. - Vol. 30. - P. 31833194.

245. Pittendrigli C.S., Dann S. Circadian oscillations in rodents: a systematic increase of their frequency with age // Science. 1974. - Vol. 186. - P. 548-550.

246. Pittendrigli C.S., Minis D.H. Circadian systems: longevity as a function of circadian resonance in Drosophila melanogaster// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1972. - Vol. 69. - P. 1537-1539.

247. Pozharisski K.M., Tumours of the intestines, in: V.S. Turusov, U.Mohr (eds.), Tumours of the Rat, 2nd Edition, Pathology of Tumours in Laboratory Animals, Vol. 1 IARC, Lyon, 1990. -N. 99.-P. 159-197.

248. Pozharisski K.M., Likhachev A.J., Klimashevski V.F., Shaposhnikov J.D. Experimental intestinal cancer research with special reference to human pathology // Adv.Cancer Res. -1979. Vol. 30. - P. 165-237.

249. Reddy B., Engle A, Katsific S. et al. Biochemicarepidemiology of colon cancer: effect of types of die tary fiber on mutagens, acid, and neutral sterols in healthy subjects // Cancer Res. 1989. - Vol. 49. - P. 4629-4635.

250. Reddy B.S., Mori H., Nicolais M. Effect of dietary wheat bran and dehvdrated citrus fiber on azoxymethane-induced intestinal carcinogenesis in Fischer 344 rats // J. Natl. Cancer Inst.- 1981.-Vol. 66.-P. 553-557.

251. Reiter RJ. Antioxidant actions of melatonin // Adv. Pharmacol. 1997. - Vol. 38. - P. 103-117.

252. Reiter RJ. Interaction of the pineal hormone melatonin with oxygen-centered free radicals: a brief review // Brazilian J. Med. Biol. Res. 1993. - Vol.26, № 3. - P. 1141-1155.

253. Reiter RJ. The pineal and its hormones in the control of reproduction in mammals //Endocr.Res. 1980. - Vol. 1. - P. 109-131.

254. Reiter R.J. The pineal gland and melatonin in relation to aging: A summary of the theories and of the data // Exp.Gerontol. 1995. - Vol. 30. - P. 199-212.

255. Reiter RJ., Tan D.X., Allegra M. Melatonin: reducing molecular pathology and dysfunction due to free radicals and associated reactant // Neuroendocr. Lett. 2002. -Vol. 23, Suppl. 1,- P. 3-8.

256. Reiter R.J., Tan D.X., Kim S.J. Augmentation of indiced of oxidative damage in life-long melatonin-deficient rats // Mech. Ageing Dev. 1999. - Vol. 110. - P. 157-173.

257. Rogers A.E., Longnecker M.P. Biology of disease, In Rubin E., Damjanov 1. (eds), Dietary and Nutritional influences on Cancer: A Review of Epidemiologic Data. Pathology Reviews. - 1989. - P. 215-245.

258. Rogers A.E., Zeisel S.H., Groopman J. Dtfet and carcinogenesis // 1993. Vol. 14, N II.- P. 2205-2217.

259. Rose D.P., Goldman M., Connelly J.M., Strong L.Z. High fiber diet reduces serum estrogen concentrations in premenopausal women // Am. J. Clin. Nutr. 1991 - Vol. 54. - P. 520-525.

260. Ross M.H., Lustbader E.D., Bras G. Body weight, dietary practices, and tumor susceptibility in the rat // J. Natl. Cancer Inst. 1983. - Vol. 71. - P. 1041-1046.

261. Rossner S. Dietary fibre supplementation therapy during weight reduction programs // Scand. J. Gastroenterol. 1987. - Vol. 22, Suppl. 129. - P. 154-155.

262. Roth G.S., Ingram D.K., Cutler R.G., Lane M.A. Biological effect of caloric restriction in primates // Успехи. Геронтол. 1999. - Т. 3. - С. 116-120.

263. Russo J., Russo I.H. Biological and molecular bases of mammary carcinogenesis // Lab. Invest.-1987,-Vol.57.-P. 112-137.

264. Salim A.S. 'Hie permissive role of oxygen-derived free radicals in the development of colonic cancer in the rat. A new theory for carcinogenesis // Int.J.Cancer. 1993. - Vol.53. -P. 1031-1035.

265. Scarpello J.H. Improving survival with metformin: the evidence base today // Diabetes Metab.-2003.-Vol. 29.-P. 36-43.

266. Schaudies R.P., Satchithanandam S., Calvert R.J. Alteration in levels of immunoreative epidermal growth factor in the gastrointestinal mucosa of Fischer rats fed a diet containing 10% wheat bran //J. Nutr. 1991. - Vol. 121. - P. 800-805.

267. Schneeman B.O. Soluble vs. insoluble fiber — different physiologyc responses // J. Food Techn. -1987. Vol. 41. - P. 81-82.

268. Schoenenberger G.A., Monnier M. Characterization of a delta-electroencephalogram (sleep)- inducing peptide// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1977. - Vol. 74. - P. 1282-1286.

269. Schwartz S., Caceres C., Morote J. et al. Over-expression of epidermal growth factor receptor and c-er6B2/neu but not of itit-2 genes in bening prostatic hyperplasia by means of semi-quantitative PCR // Int. J Cancer 1998.- Vol. 76 - P. 464-467.

270. Shellabarger C.J., Bond B.P., Aponte G.E., Cronkite E.P. Results of fractionation and protraction of total-body radiation on rat mammary neoplasia // Cancer Res.-1966.- Vol.26.-P.509-513.

271. Sliigenaga M.K., Hogen T.M., Ames B.N. Oxidative damage and mitochondrial decay in aging // Proc. Natl. acad. Sci. 1994. - Vol. 9JL - P. 10771-10778.

272. Shih C., Padliy L.C., Murray M., Weinberg R.A. Transforming genes of carcinomas and neuroblastomas introduced into mouse fibroblasts// Nature.-1981.-Vol. 290.-P.261-264.

273. Sinkeldam E.J., Kuper C.F., Bosland M.C. et al. Interactive effect of dietary wheat bran and lard on N-methyl-N'-nitro-N-Nitrosoguanidine-induced colon carcinogenesis in rats // Cancer Res. 1990. - Vol. 50. - P. 1092-1096.

274. Slaga T.J Host factors in the susceptibility of mice to tumour initiating and promoting agents / Modulators of experimental carcinogenesis V.Turusov, R.Montesano (eds.) 1ARC Scientific Publ. N. 51, Lyon, IARC. 1983. - P. 257-273.

275. Slamon D.J., Clark G.M., Wong S.G. et al., Human breast cancer: correlation of reiapse and survival with amplification of HER-2/neu oncogene // Science.- 1987,- Vol.235.- PI 77182.

276. Smith G.S., Walford R.L., Mickey H.R. Lifespan and incidence of cancer and other diseases in selected long-lived inbred mice and their F| hybrids // J.NatLCancer Inst. 1973. -Vol. 50.-P. 1195.

277. Smith U. Dietary fiber, diabetes and obesity // Scand. J. Gastroenterol. 1987. - Vol. 22, Suppl. 129. - P. 11-153.

278. Sohnle P.G., Gambert S.R. The. :noneutrality: an evolutionary advantage against ageing? // Lancet ii. 1982. - P. 1099-1100.

279. Squartini F., Pingitore R. Tumours of the mammary gland// Turusov V.S., Mohr IJ., eds. Pathology of Tumours in Laboratory Animals. Vol. 2. Tumours of the Mouse. 2nd edition. /IARC Sci. Publ. No 111.- Lyon: IARC,1994. P.47-100.

280. Stewart H.L., Dunn T.B., Snell K.C., Deringer M.K. Tumours of the respiratory tract / In V.S.Turusov (ed.) pathology of turnouts in laboratory animals, V.1I (Tumours of the mouse), IARC, Sci.Pub. N 23, Lion. - 1979. - P. 251-288.

281. Stocklin E., Botteri F., Groner B. An activated allele of the c-erbB-2 oncogene impairs kidney and lung function and causes eaily death of transgenic mice // J.Cell. Biol. 1993. -Vol. 122.-P. 199-208.

282. Subramanian A., Kothari L. Melatonin, a suppressor of spontaneous murine mammary tumors//Ibid. 1991.-Vol. 10.-P. 136-140.

283. Survey of Compounds Which Have Been Tested for Carcinogenic Activity. U.S.Department ofHealth and Human Services, NTH, Nat.Cancer.Inst.- 1949-1988.

284. Takahashi M., Kukubo T., Furukawa F. et al. Inhibition of spontaneouss leukemis in F-344 rats by tetrametliylthiuram disulfide (Thiram) // Gann .-1983.- Vol. 74. P. 810-813.

285. Takeda T. (Ed.) The SAM model of senescence // Excerpta Medica. Amsterdam-London-New-Yourk-Tokyo, 1994.

286. Takeda T., Hosokawa M., Higuchi K. Senescence-Accelerated Mouse (SAM): A novel murine model of accelerated senescence // JAGS.-1991.-Vol. 39.-P. 911-919.

287. Takeda T., Matushita T., Kurozumi M. et al. Pathobiology of the senescence-accelerated mouse (SAM) // Exp. Gerontol. 1997. - Vol. 32. - P. 117-127.

288. Tamarkin L., Cohen M., Roselle D., Reichert C., Lippman M., Chabner B. Melatonin inhibition and pinealectomy enhancement of 7, 12-dimethylbenz(a)aiithraceiie-induced mammary tumors in rat // Cancer Res. 1981. - Vol.41, N11. - P.4432-4436.

289. Theander O. Chemistry of dietary fibre components // Scand. J. Gastroenterol. 1987. -Vol. 22, Suppl. 129. -P.21-28.

290. Thomas J.N., Smith-Sonnebom J. Supplemental melatonin increases clonal lifespan in the protozoan Paramecium tetraurelia. //J. Pineal Res. 1997.- Vol.23. - P. 123-130.

291. Trock B., Lanza E., Greenwald P. Dietary fiber, vegetables and colon cancer: critical review and meta-analysis of the epidemiologic evidence // J. Natl. Cancer Inst. 1990. - Vol. 82. - P. 650-661.

292. Tsao A.S., Kim E.S., Hong W.K. Chemoprevention of cancer// CA Cancer J.Clin. Vol. 54.-2004,- P. 150-180.

293. Turini M.E., DuBois R.N., Primary prevention: phytoprevention and chemoprevention of colorectal cancer // Hematol.Oncol.Clin.North Am. 2002. - Vol. 16, N 4. - P. 811-840.

294. Turusov V., Mohr U.(eds.) Pathology of Tumours in Laboratory Animals. Vol. I. Tumours of the Rat// IARC Sci.Publ. No. 99.LARC, Lyon. 1990. 740p.

295. Turusov V.S., Mohr U., eds. Pathology of Tumours in Laboratory Animals. Vol. 2. Tumours of the Mouse. 2nd edition. (IARC Sci. Publ. No 111), Lyon: IARC. 1994. 776 p.

296. TurusovV., Montesano R, Modulators of experimental carcinogenesis // IARC Sci. Publ.- 1983. -N 51. -Lyon IARC. 307 p.

297. Vijg J. Somatic mutations and aging: a re-evaluation // Mutat. Res. 2000. - Vol. 447. -P. 117-135.

298. Wagner J.C. (ed.) Biological Effects of Mineral Fibres. IARC Sci.Publ. N 30, Lyon: IARC.- 1980.

299. Waldhauzer F., Kovacs J., Reiter E. Age-related changes in melatonin levels in humans and its potential consequences for sleep disorders // Exp.Geront. 1998. - Vol. 33. - P. 759772.

300. Walford RL. Immunologic theory of aging // Fed.Proc. -1974. -Vol. 33. P. 2020-2027.

301. Ward J.M. Background data and variations in tumor rates in control rats and mice // Prog. Exp. Tumor Res. 1983. - Vol. 26. - P. 241-258.

302. Watanabe K., Reddy B.S., Weisburger J.H., Kritchevsky D. Effect of dietary alfalta, pectin and wheat bran on azoxymethane — or methylnirosourea-induced colon carcinogenesis in F344 rats//J. Natl. Cancer Inst. 1979.-Vol. 63. - P. 141-145.

303. Wattenberg L.W. Inhibition of tumorigenesis in animals / Stewart B.W., McGregor D., Kleihues P. (Eds.) Principles of Chemoprevention. -IARC Sci.Publ. No 139. Lyon:IARC, 1996.-P. 151-158.

304. Waxier S.H., Brecher G., Beal S.L. The effect of fatenriched diet on the incidence of spontaneous mammary tumors in obese mice // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. -1979. Vol. 162.- P, 365-368.

305. Weindruch R., SohalR.S. Caloric intake and aging // New Engl. J. Med. 1997. - Vol. 337. - P. 986-994.

306. Weindruch R., Walford R. The retardation of Aging and Disease by Dietary restriction. -Springiefield, III.: C.C.Thomas, 1988. -310 p.

307. Welsch C.W. Host factors affecting the growth in carcinogen-induced rat mammary carcinomas: A review and tribute to Charles Brenton Huggins // Cancer Res.- 1985.-Vol.45.-P.3415-3443.

308. Wong C.S., Gibson P.R. The trophic effect of dietary fibre is not associated with a change in total crypt number in the distal colon of rats // Carcinogenesis. 2003. - Vol. 24. -P. 343-348.

309. Woods M.N., Gorbach S.L., Longcope C. et al. Low-fat, High-fiber diet and serum estrone sulfate in premenopausal women // Am. J. Clin. Nutr. 1989. - Vol. 49. - P. 11791183.

310. Yang A., Walker N., Bronson R., et al. p73-deficient mice have neurological, pheromone and inflammatory defects but lack spontaneous tumours // Nature. 2000. - Vol. 404. - P. 99-103.

311. Yu B.P., (ed.) Free Radicals in Aging. Boca Raton: CRC Press, Inc, 1993.

312. Yu B.P. Modulation of Aging processes by Dietary Restriction. Boca Raton, FL.: CRC Press, 1994.-264 p.

313. Zabezhinski M.A., Sukliovolski O.K., Anisimov V.N., Rossi L. Comparative aspects of mammary tumors // Spontaneous Animal Tumours: a Survey / L.Rossi, R.Richardson, J.Harshbarger, Eds. Milano: Press Point di /\bbiategrasso, 1997. - P.255-260.

314. Zaridze D.G. Environmental Etiology of Large-Bowel Cancer // J.Nat.Cancer Inst. -1983. Vol. 70, N 3. - P.389-400.

315. Zs-Nagy I., Harman D., Kitani K. (eds). Pharmacology of Aging Process. Methods of Assessment and Potential Interventions // Ann.N.Y.Acad.Sci USA. 1994. - Vol. 717. - 350 p.

316. Zusman I. Comparative anticancer effects of vaccination and dietary factors on experimentally-induced cancer // In vivo. 1998. - Vol. 12. - P. 675-690.