Возможности химиопрофилактики рака органов желудочно-кишечного тракта в эксперименте тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Хубулова, Анна Елизбаровна

• Хубулова, Анна Елизбаровна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Хубулова, Анна Елизбаровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Часть I.

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. Рак печени. Современные представления о механизмах гепатоканцерогенеза.

1.2.Возможности химиопрофилактики рака печени.

Часть П.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Методика воспроизведения опухолей печени и пищевода при помощи диэтилнитрозамина (ДЭНА).

2.2. Метод учета хромосомных аберраций в клетках костного мозга мышей in vivo.

2.3. Определение активности перекисного окисления липидов в печени крыс по накоплению малонового диальдегида (МДА).

2.4. Определение состояния антиоксид антной системы по активности катал азы и церулоплазмина в сыворотке крови крыс.

2.5. Статистическая обработка экспериментальных данных.

Часть III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Глава 3. О влиянии некоторых микронутриентов: бета-каротина, витаминов Е, С и Р, и селенита натрия на гепатоканцерогенное действие диэтилнитрозамина (ДЭНА) в опытах на крысах.

3.1.1. Влияние поливитаминного комплекса «Каскорутол» на возникновение опухолей печени и пищевода, индуцированных ДЭНА у крыс.

3.1.2. Влияние селенита натрия на возникновение опухолей печени и пищевода, индуцированных ДЭНА у крыс.

Глава 4. Влияние препарата эссенциальных фосфолипидов - «Эссенциале Н» на гепатоканцерогенное действие ДЭНА в опытах на крысах.

Глава 5. О влиянии фитоадаптогенов — препаратов солодки и березового гриба чаги - «Чаговит» на канцерогенное действие ДЭНА в опытах на крысах.

5.1.1. Влияние лиофилизированного корня солодки на возникновение опухолей печени и пищевода, индуцированных . ДЭНА у крыс.

5.1.2. Влияние препарата «Чаговит» на возникновение опухолей печени и пищевода, индуцированных ДЭНА у крыс.

Глава 6. О возможностях фармакологической коррекции некоторых проявлений генотоксического действия ДЭНА на крыс и нарушениях в системе перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита (ПОЛ-АОЗ).

6.1. Влияние «Каскорутола», селенита натрия, «Эссенциале Н», лиофилизированного корня солодки и «Чаговита» на уровень стабильности генома млекопитающих при воздействии ДЭНА.

6.2. Влияние «Каскорутола», селенита натрия, «Эссенциале Н», лиофилизированного корня солодки и «Чаговита» на уровень перекисного окисления и состояние антиоксидантной защиты при воздействии ДЭНА.:.

Глава 7.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Возможности химиопрофилактики рака органов желудочно-кишечного тракта в эксперименте»

В России, как и во многих других странах мира, наблюдается рост онкологической заболеваемости [119, 181]. В последние годы наряду с такими известными факторами предупреждения раковых заболеваний, как клиническая и санитарно-гигиеническая профилактика, интенсивно развивается новое и самостоятельное направление - химиопрофилактика рака.

Химиопрофилактика рака определяется, как использование фармакологических или натуральных агентов с целью предотвращения рака (IARK, 1996). Следует подчеркнуть, что ранее в литературе это направление обозначалось как "лекарственное" [98, 100], "биохимическое" [183], "фармакологическое" [60, 63] или "химическое" [368, 369].

Согласно данным отечественных и зарубежных авторов в условиях эксперимента удается существенно снизить частоту возникновения опухолей, вызываемых химическими канцерогенами при помощи широкого круга антибластомогенных средств: антиоксидантов, иммуномодуляторов, адаптогенов, гормональных препаратов, витаминов, микроэлементов и других средств, оказывающих влияние на различные стадии развития бластомогенного процесса (инициацию, промоцию) [148, 149]. Некоторые из веществ, обладающих антиблатомогенной активностью, рекомендованы для клинического применения, в частности синтетический нестероидный антиэстроген - тамоксифен (для профилактики возникновения рака молочной железы); ингибитор ЦОГ-2 (целекоксиб для профилактики опухолей толстой кишки у больных с семейным аденоматозом); витамин А (для профилактики рака пищевода). Обсуждается возможность применения препарата Олтипраз — для профилактики рака печени, отмечаемого при заражении пищи афлатоксинами, в частности в некоторых районах Африки, Юго-Восточной Азии и Китая, где отмечается высокая потребляемость населением продуктов (арахиса и маиса) с высоким уровнем афлатоксина, вырабатываемого разновидностью Aspergillus.

Проблема профилактики рака печени является весьма актуальной, учитывая высокую заболеваемость, низкую эффективность лечения и высокую смертность от этой формы рака [47, 258]. Обращает внимание постоянный рост ГЦК на протяжении XX века. Так, в 1910 г. при аутопсии рак печени обнаруживали только в 0,04% случаев, в 1930 г. — в 0,13%, в 1970 г. — в 0,6%, а в 1986 г. - уже в 1% [291], т.е. за 76-летний период количество больных выросло в 25 раз. Статистически показатели в России приближаются к среднеевропейским. Динамика заболеваемости мужчин составила (%): 1990 г.-2,2; 1999 г. - 2,2; 2000 г. - 1,9. Ранговая позиция по сравнению с другими локализациями злокачественных новообразований в 2000 г. - 14 место [4]. Чиссов В.И. и Старинский В.В. в своей работе приводят следующие данные: заболеваемость раком печени и внутрипеченочных желчных путей в 2000 г. в Российской Федерации составила 5,0 на 100000 населения [181]. Ежегодно от рака печени в мире умирает 250000 человек. Отмечается тенденция к росту заболеваемости, как осложнение при вирусном гепатите, описторхозе и некоторых других патологических состояниях. Наряду с известными этиологическими факторами (вирусный гепатит, афлатоксины, пестициды), вызывающими рак печени у человека, важное значение в генезе опухолей занимают канцерогенные нитрозосоединения, попадающие в организм с пищевыми продуктами или образующиеся в нем в результате их эндогенного синтеза из нитритов и вторичных аминов. Эта группа канцерогенов возможно играет роль в этиологии и развитии опухолей пищевода, а также некоторых других локализаций. Согласно данным отдельных авторов, онкопрофилактическим действием при индукции опухоли печени и др. локализаций, обладают некоторые серосодержащие соединения (ацетилцистеин, препарат Олтипраз), селен, витамины Е и С при их комплексном применении с бета-каротином, нестероидные противовоспалительные средства — целекоксиб, аспирин [21].

Эту группу препаратов, вероятно, можно характеризовать как гепатопротекторы с онкопревентивным действием. Создание препаратов, которые можно характеризовать как гепатопротекторы с онкопревентивным действием, открывают новые перспективы профилактики рака печени у человека. Представлялось важным дальнейшее изучение возможности фармакопрофилактики рака печени и пищевода при помощи лекарственных средств, некоторых компонентов пищи и биологически активных соединений, обладающих низкой токсичностью и пригодных для продолжительного применения при повышенном онкологическом риске.

Цель исследования: разработать новые пути профилактики рака печени и пищевода, индуцированного у крыс диэтилнитрозамином, с помощью препаратов, обладающих антиоксидантным действием.

Задачи исследования:

1. Исследовать воздействие препарата эссенциальных фосфолипидов «Эссенциале Н» на возникновение опухолей печени и пищевода, индуцированных у крыс диэтилнитрозамином (ДЭНА).

2. Изучить способность биоантиоксиданов — поливитаминного комплексного препарата «Каскорутол» и селенита натрия влиять на возникновение опухолей печени и пищевода, индуцированных у крыс ДЭНА.

3. Выявить онкопротекторное действие фитоадаптогенов — препаратов корня солодки и березового гриба чаги «Чаговит» на экспериментальные модели опухолей печени и пищевода, индуцированных у крыс диэтилнитрозамином ДЭНА.

4. Оценить возможность препаратов «Эссенциале Н», селенита натрия, адаптогенов - экстракта корня солодки и «Чаговита», поливитаминного комплексного препарата «Каскорутол», регулировать уровень хромосомных аберраций в клетках костного мозга крыс в процессе гепатоканцерогенеза, индуцированного у крыс ДЭНА.

5. Изучить влияние препарата «Эссенциале Н», селенита натрия, адаптогенов - экстракта корня солодки и «Чаговита», поливитаминного комплексного препарата «Каскорутол», на интенсивность процессов ПОЛ и антиоксидантную защиту в процессе гепатоканцерогенеза, индуцированного у крыс ДЭНА.

6. Провести сравнительный анализ воздействия на процесс канцерогенеза вышеперечисленных факторов и рекомендовать наиболее эффективные ингибиторы канцерогенеза для химиопрофилактики рака печени и опухолей других локализаций.

Научная новизна работы: впервые изучены гепатопротекторы с онкопревентивным действием. В работе исследуется влияние препарата эссенциальных фосфолипидов Эссенциале Н, биоантиоксидантов, витаминов А, Е, С и бета-каротина при их комбинированном применении и препарата селена, фитоадаптогенов - препаратов корня солодки и гриба чаги на канцерогенез печени и пищевода, индуцированных диэтилнитрозамином. Дана сравнительная характеристика антиканцерогенного действия исследованных групп препаратов.

В работе показаны изменения процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты, а также показатели уровня хромосомных аберраций в клетках костного мозга млекопитающих при канцерогенезе печени и пищевода, индуцированных у крыс ДЭНА.

Выявлено антиканцерогенное действие препаратов, обладающих антиоксидантными свойствами, витаминов А, Е и С, селенита натрия, препарата эссенциальных фосфолипидов — «Эссенциале Н», адаптогенов — препаратов корня солодки и гриба чаги, ингибировании процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты клетки, а также антимутагенная активность по показателям ингибирования уровня хромосомных аберраций в клетках костного мозга крыс на модели канцерогенеза печени и пищевода, индуцированных у крыс ДЭНА.

В результате исследования получены новые данные по ингибированию канцерогенеза печени и пищевода с помощью фармакологических средств.

Впервые на указанной модели рака печени и пищевода изучена антиканцерогенная активность «Эссенциале Н», «Чаговита», «Каскорутола» и лиофилизированного экстракта корня солодки. Научно обосновано выделение в самостоятельную группу гепатопротекторов с онкопротекторным действием.

Практическая значимость: результаты исследования значительно расширяют представление о химиопрофилактической активности витаминов Е, С, Р, бета-каротина, селенита натрия, препарата эссенциальных фософолипидов - «Эссенциале Н», фитоадаптогенов и позволяет рекомендовать их применение с целью повышения противоопухолевой резистентности организма. Определено направление в совершенствовании химиопрофилактики рака печени.

Данные, полученные в эксперименте на модели рака печени и пищевода, дают основание для получения в Минздраве РФ разрешения на клинические испытания изученных лекарственных препаратов в качестве химиопрофилактических средств онкопротекторного и генопротекторного действия. Внедрение данной группы препаратов в здравоохранение позволит применить гепатопротекторы с антиканцерогенной активностью в профилактике рака печени у человека.

Личный вклад автора

Автором были проведены все три серии экспериментов на 275 крысах-самцах линии Вистар; при этом использованы современные методики исследования с применением лабораторных методов; произведена оценка фармакологического воздействия (химиопрофилактического, антиоксидантного и генопротекторного эффектов) лекарственных препаратов при экспериментальном канцерогенезе печени и пищевода. Внедрение результатов исследования:

Результаты исследования внедрены: в учебный процесс на кафедре госпитальной хирургии с курсом онкологии Северо-Осетинской Государственной медицинской академии (СОГМА); Республиканской Клинической больнице г.Владикавказа (отделение рентгенхирургии); Медико-Санитарной Части МВД по РСО-Алания. Оригинальные экспериментальные модели индукции опухолей печени и пищевода у крыс внедрены в практику работы кафедры фармакологии с клинической фармакологией СОГМА.

Разработанный подход метода химиопрофилактики рака печени в эксперименте оформлен тремя рационализаторскими предложениями:

Способ профилактики токсического действия диэтилнитрозамина у экспериментальных животных при гепатоканцерогенезе с помощью препарата «Чаговит», удостоверение №255 от 4.10.2007 г.;

Способ профилактики токсического действия диэтилнитрозамина у экспериментальных животных при гепатоканцерогенезе с помощью препарата «Каскорутол», удостоверение №256 от 4.10.2007 г.;

Способ профилактики токсического действия диэтилнитрозамина у экспериментальных животных при гепатоканцерогенезе с помощью препарата «Эссенциале Н», удостоверение №257 от 4.10.2007 г.

Заявлены три патента на исследование, которые прошли официальную экспертизу и регистрацию:

1. заявка №2008104579/14 (004979) «Способ профилактики канцерогенного действия диэтилнитрозамина у экспериментальных животных» от 06.02.2008 г. (соав. Джиоев Ф.К., Сергеев А.В.).

2. заявка №2008104598/14 (004998) «Способ профилактики канцерогенного действия диэтилнитрозамина у экспериментальных животных» от 06.02.2008 г. (соавт. Джиоев Ф.К., Сергеев А.В.).

3. заявка №2008104597/14 (004997) «Способ профилактики канцерогенного действия диэтилнитрозамина у экспериментальных животных» от 06.02.2008 г. (соавт. Сергеев А.В., Джиоев Ф.К.).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Препарат эссенциальных фосфолипидов «Эссенциале Н» оказывает ингибирующее влияние на экспериментальный канцерогенез печени и пищевода, индуцированный у крыс ДЭНА; снижает частоту хромосомных аберраций в клетках костного мозга млекопитающих на и ранних стадиях гепатоканцерогенеза; восстанавливает нарушенный баланс в системе ПОЛ—АОЗ.

2. Биоантиоксиданты - селенит натрия и комплексный поливитаминный препарат «Каскорутол», оказывают ингибирующее влияние на экспериментальный канцерогенез печени и пищевода, индуцированный у крыс ДЭНА; снижают частоту хромосомных аберраций в клетках костного мозга млекопитающих на ранних стадиях гепатоканцерогенеза; восстанавливают нарушенный баланс в системе ПОЛ—АОЗ.

3. Фитоадаптогены — экстракт корня солодки и препарат березового гриба чаги «Чаговит», оказывают ингибирующее влияние на экспериментальный канцерогенез печени и пищевода, индуцированный у крыс ДЭНА; снижают частоту хромосомных аберраций в клетках костного мозга млекопитающих на ранних стадиях гепатоканцерогенеза; восстанавливают нарушенный баланс в системе ПОЛ-АОЗ.

4. Применение указанных препаратов расширяет показания к их применению с целью клинической профилактики рака печени и пищевода в группах повышенного риска.

Апробация работы; Результаты исследования доложены и обсуждены на шестой и седьмой научной конференциях молодых ученых ГОУ ВПО СевероОсетинской государственной медицинской академии (г.Владикавказ, 2007-2008 гг.), на II Международной конференции молодых ученых «Биология: от молекулы до биосферы» (Харьков, 19-21 ноября 2007 г.), на пятом и шестом заседаниях Северо-Осетинского отделения Российской Академии Естествознания (г.Владикавказ, 2007—2008 гг.), на IV Региональной научно-практической конференции «Новые технологии в рекреации здоровья населения», посвященной десятилетию Института биомедицинских исследований ВНЦ РАН и РСО-А. результаты исследования доложены и обсуждены на шестой и седьмой научной конференциях молодых ученых ГОУ ВПО Северо-Осетинской государственной медицинской академии (г.Владикавказ, 2007-2008 гг.), на II Международной конференции молодых ученых «Биология: от молекулы до биосферы» (Харьков, 19 — 21 ноября 2007 г.), на заседаниях Северо-Осетинского отделения Российской Академии Естествознания (г.Владикавказ, 2007 - 2008 гг.), на IV Региональной научно-практической конференции «Новые технологии в рекреации здоровья населения», посвященной десятилетию Института биомедицинских исследований ВНЦ РАН и РСО-А. Работа апробирована на расширенном заседании кафедр фармакологии с клинической фармакологией; патологической физиологии; биохимии; нормальной физиологии; госпитальной хирургии с курсом онкологии; педиатрии ФПДО; отдела ОИ и ПС; фармации СОГУ; ЦНИЛ ГОУ ВПО «Северо-Осетинской государственной медицинской академии» и сотрудников Республиканского онкологического диспансера

Публикации: По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе одна в рекомендованном ВАК РФ рецензируемом журнале // «Российский биотерапевтический журнал».-2008.-Т.7.-№1.-С.10.

Структура и объем диссертации: Диссертация изложена на 228 странице машинописного текста и включает в себя следующие разделы: введение, обзор литературы, главы описания материалов и методов исследования, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 378 литературных источников, из которых 202 - опубликованы в отечественной литературе и 176 - в зарубежной печати. Работа иллюстрирована 25 таблицами и 29 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Хубулова, Анна Елизбаровна

ВЫВОДЫ.

1. Препарат эссенциальных фосфолипидов «Эссенциале Н» оказывает ингибирующее влияние на канцерогенез печени и пищевода, индуцированный у крыс ДЭНА, что проявлялось в достоверном снижении частоты возникновения и степени малигнизации неопластических изменений в печени, снижении множественности и злокачественности новообразований пищевода.

2. Биоантиоксиданты — селенит натрия и комплексный поливитаминный препарат «Каскорутол», оказывают ингибирующее влияние на канцерогенез печени и пищевода, индуцированный у крыс ДЭНА, что проявлялось в достоверном снижении частоты возникновения и степени малигнизации неопластических изменений в печени, снижении множественности и злокачественности новообразований пищевода.

3. Фитоадаптогены - экстракт корня солодки и препарат березового гриба чаги «Чаговит», оказывают ингибирующее влияние на канцерогенез печени и пищевода, индуцированный у крыс ДЭНА, что проявлялось в достоверном снижении частоты возникновения и степени малигнизации неопластических изменений в печени, снижении множественности и злокачественности новообразований пищевода.

4. «Эссенциале Н», селенит натрия, экстракт корня солодки, «Чаговит» и «Каскорутол» уменьшали частоту хромосомных аберраций в клетках костного мозга у крыс, подвергшихся воздействию ДЭНА.

5. «Эссенциале Н», селенит натрия, экстракт корня солодки, «Чаговит» и «Каскорутол» тормозили процессы перекисного окисления липидов, повышали активность антиоксидантных ферментов - каталазы и церулоплазмина, в процессе канцерогенеза, индуцированного у крыс ДЭНА.

6. В результате проведенного сравнительного анализа наибольшей антиканцерогенной активностью в отношении опухолей печени обладают селенит натрия, «Эссенциале Н», корень солодки и «Чаговит». В отношении опухолей пищевода — «Каскорутол» и селенит натрия.

Глава 7. ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

В представленном нами исследовании изучалось: 1) влияние некоторых микронутриентов: бета-каротина, витаминов Е, С и Р, селенита натрия, препарата эссенциальных фосфолипидов - «Эссенциале Н», а также фитоадаптогенов - препаратов лиофилизированного корня солодки и березового гриба чаги «Чаговит» на канцерогенное действие ДЭНА в опытах на крысах; 2) уровень хромосомных аберраций в клетках костного мозга; 3) нарушения в системе перекисное окисление липидов — антиоксидантная защита (ПОЛ-АОЗ).

Работа была предпринята с целью изыскания лекарственных средств, при периодическом введении которых в организм можно было бы уменьшить частоту возникновения или замедлить время появления опухолей печени и пищевода, индуцированных ДЭНА у крыс. Кроме того, изучалась возможность фармакологической коррекции токсического действия ДЭНА на организм животных по изменению уровня ХА в клетках костного мозга и процессов в системе ПОЛ-АОЗ.

В настоящее время профилактика рака, как известно, сводится преимущественно к выявлению и лечению некоторых предопухо левых заболеваний, а также к мерам санитарно-гигиенического характера, направленным на удаление известных канцерогенных веществ из окружающей среды. Между тем поиски принципиально новых путей профилактики рака является, несомненно, важной задачей.

Правильная оценка результата воздействия любого фактора на бластомогенный процесс представляет довольно сложную задачу. Установлено, что многие факторы способные стимулировать или тормозить канцерогенез, действуют лишь в определенные периоды развития этого процесса, что по мнению авторов [101, 197], в значительной мере обусловлено биологической неравнозначностью стадий развития канцерогенеза: начальной стадии (стадии индукции), характеризующейся превращением нормальных клеток в «латентные» опухолевые под влиянием специфического воздействия канцерогенного агента; и более поздних стадий канцерогенеза (стадии активации и промоции), когда под влиянием неспецифических воздействий происходит превращение части «латентных» опухолевых клеток в растущую опухоль [45]. Этапы в механизмах возникновения и развития злокачественного роста характеризуются на молекулярном, биохимическом, клеточном, тканевом и организменном уровнях [44]. В результате воздействия физических факторов, химических агентов, гормональной, а также вирусной экспансии в клетке происходят изменения, приводящие к перенапряжению в окислительно-антиокислительной и других биохимических системах, изменению уровня перекисного окисления липидов и поверхностной архитектоники. Что приводит к дискоординации подачи и приема местных, региональных и отдаленных сигналов. Возникшие биохимические и структурные нарушения включают либо адаптивные механизмы клетки, приводящие к нормализации ее жизнедеятельности , либо программу гибели по апоптотическому пути. Однако при избыточном действии одного или нескольких мутагенов в результате срыва адаптивных механизмов в клетке могут происходить нарушения нормальных процессов, протекающих в ее генетическом аппарате. Опухолевую клетку характеризует комплекс нарушений на генном, хромосомном и геномном уровнях, которые выражаются в разнообразных типах точечных мутаций, хромосомных аберраций и изменении числа хромосом [180]. При этом показано, что опухолевую прогрессию характеризует усиление генетических расстройств в клетке и нарастание гетерогенности опухолевых клеток по генотипическому типу.

В результате проведенных исследований обнаружено, что антиканцерогенным гепатопротекторным действием в условиях эксперимента при индукции опухолей печени и пищевода у крыс ДЭНА, обладают:

1) селенит натрия: достоверно снижал общее число животных с опухолями печени, индуцированных ДЭНА, с 89,7% в контрольной группе до 39,1% в подопытной группе (р<0,001). Общее число животных с опухолями пищевода, индуцированных ДЭНА, под влиянием селенита натрия достоверно снизилось с 82,8% в контрольной группе до 34,8% в подопытной группе (р<0,001). Под влиянием селенита натрия заметно снижалось и среднее количество опухолей на одно животное (индекс множественности) в 2,9 раза: 5,3±0,55 опухоли на крысу в контрольной группе и 1,8±0,63 опухоли на крысу в подопытной группе.

При введении животным ДЭНА в комбинации с селенитом натрия меньшей частотой возникали хромосомные аберрации в клетках костного мозга крыс, уровень которых постепенно возрастал и составлял: 1%-6%-8%-10%-16% соответственно через 2 нед., 4 нед., 8 нед., 12 нед., 16 нед. Был значительно выражен антимутагенный эффект селенита натрия, который составил 50%-66,7%-57,9%-61,5%-51,5% соответственно в сроки через 2 нед., 4 нед., 8 нед., 12 нед., 16 нед., максимальное воздействие которого проявилось к четвертой неделе. Селенит натрия приводил к снижению процессов перекисного окисления липидов и повышению ферментов антиоксидантной защиты клетки: каталазы и церулоплазмина; степень корреляции была выражена значительно (г=0,58).

Результаты наших исследований подтверждают сложившееся представление о выраженной антиканцерогенной [256, 340, 341] и антимутагенной активности селена при применении его с субтоксических дозах [69, 70, 150]. А также имеющиеся доступные в литературе данные о благоприятном влиянии селена на процессы в системе ПОЛ-АОЗ при их нарушении при различных патологических состояниях организма [12, 347, 348].

Онкопревентивноедействие селена проявляется по-видимому благодаря его антиоксидантным свойствам, в силу которых селен препятствует окислительному повреждению клеточных мембран канцерогенами и обеспечивает детоксикацию канцерогенов. Селен проявляет двойственные свойства, объединяющие в себе антиоксидантную и прооксидантную активность. Антиоксидантные свойства проявляются в функционировании селенсодержащих белков и в первую очередь, Se-зависимая глутатионпероксидаза. Все известные селенсодержащие белки являются мощными антиоксидантами. Прооксидантная активность проявляется в условиях высоких концентраций селена. Кроме того селена способен препятствовать взаимодействию канцерогенов с макромолекулами, в частности с ДНК.

2) препарат эссенциальных фосфолипидов — «Эссенциале Н»: снижал общее число животных с опухолями печени, индуцированных ДЭНА, с 89,7% в контрольной группе до 63,6% в подопытной группе (р<0,05). Общее число животных с опухолями пищевода, индуцированных ДЭНА, под влиянием препарата «Эссенциале Н» достоверно снизилось с 82,8% в контрольной группе до 54,5% в подопытной группе (р<0,05). Под влиянием препарата «Эссенциале Н» заметно снижалось и среднее количество опухолей на одно животное (индекс множественности) в 1,7 раза: 5,3±0,55 опухоли на крысу в контрольной группе и 3,1±0,77 опухоли на крысу в подопытной группе.

При введении животным ДЭНА в комбинации с препаратом эссенциальных фосфолипидов — «Эссенциале Н» возникали хромосомные аберрации (с меньшей частотой, чем при введении только ДЭНА), уровень которых постепенно возрастал и составлял: 1%-6%-10%-14%-18% соответственно через 2 нед., 4 нед., 8 нед., 12 нед., 16 нед. У этого препарата был выражен и антимутагенный эффект, который составил 50%-40%-47,4%-46,2%-45,5% соответственно в сроки через 2 нед., 4 нед., 8 нед., 12 нед., 16 нед. А также приводил к снижению процессов перекисного окисления липидов и повышению ферментов антиоксидантной защиты клетки: каталазы и церулоплазмина; степень корреляции была тесной (г=0,903).

Как известно, эссенциальные фосфолипиды (EPL) относятся к числу наиболее широко употребляемых гепатопротекторов. Они представляют собой экстракт их бобов сои и содержат преимущественно молекулы фосфатидилхолина (ФХ) с высокой концентрацией полиненасыщенных жирных кислот. Главным активным ингредиентом ЭФЛ является 1,2 -дилинолеоил - фосфатидилхолин, синтез которого человеческим организмом невозможен. Наличие двух эссенциальных (необходимых) жирных кислот обусловливает превосходство этой специальной формы фосфолипидов в сравнении с эндогенными фосфолипидами. Прототипом соединений, содержащих "чистую" субстанцию EPL без добавочных компонентов, является препарат «Эссенциале Н». В эксперименте действие EPL оценивалось на 30 различных моделях у 7 видов животных при химической и лекарственной интоксикации. Отмечался благоприятный эффект EPL — улучшались биохимические показатели: окисление липидов, активность трансаминаз, метаболизм гепатоцитов. EPL были изучены в 186 клинических исследованиях, с участием 11 тыс. пациентов. Их эффективность и безопасность продемонстрированы не только у взрослых пациентов, но и у детей, включая новорожденных [55, 172]. Соевый протеин оказывал ингибирующее влияние на возникновение опухолей молочной железы в эксперименте на крысах [182]. Мембраностабилизирующее и гепатопротективное действие «Эссенциале Н» достигается путем непосредственного встраивания молекул ЭФЛ в фосфолипидную структуру поврежденных печеночных клеток, замещения дефектов и восстановления барьерной функции липидного бислоя мембран. Ненасыщенные жирные кислоты фосфолипидов способствуют повышению активности и текучести мембран, уменьшают плотность фосфолипидных структур, нормализуют проницаемость. Экзогенные ЭФЛ способствуют активации расположенных в мембране фосфолипидзависимых ферментов и транспортных белков, что, в свою очередь, оказывает поддерживающее влияние на обменные процессы в клетках печени, способствует повышению ее детоксикационного и экскреторного потенциала. Гепатозащитное действие «Эссенциале Н», очевидно, основывается также на ингибировании процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), которые рассматриваются как один из ведущих патогенетических механизмов развития поражений печени [56]. Полученные нами результаты углубляют характеристику гепатопротекторного действия «Эссенциале Н», впервые характеризуя его как гепатопротектор с антиканцерогенной активностью в отношении профилактики рака печени.

Эссенциале Н» может возглавить список новой группы - гепатопротекторов с онкопревентивным действием (антиканцерогенной активностью). Он может быть рекомендован в качестве антиканцерогенного гепатопротектора при риске развития рака печени в группах повышенного риска (при воздействии афлатоксина в зонах, эндемичных по раку печени, у больных ВГВ и ВГС и т.д.). Наряду с «Эссенциале Н», к числу гепатопротекторов с антиканцерогенной активностью, согласно нашим данным, может быть отнесен также селенит натрия.

3) экстракта корня солодки: достоверно уменьшал частоту возникновения опухолей печени (с 89,7% в контрольной группе до 65,2% в подопытной группе) (р<0,05), индуцированных у крыс ДЭНА. Общее число животных с опухолями пищевода, индуцированных ДЭНА, под влиянием экстракта корня солодки снизилось с 82,8% в контрольной группе до 56,5% в подопытной группе (р<0,05). Под влиянием экстракта корня солодки заметно снижалось и среднее количество опухолей на одно животное (индекс множественности) в 1,7 раза: 5,3±0,55 опухоли на крысу в контрольной группе и 3,2±0,71 опухоли на крысу в подопытной группе.

При введении животным ДЭНА в комбинации с лиофилизированным экстрактом корня солодки возникали с меньшей частотой хромосомные аберрации, уровень которых постепенно возрастал и составлял: 2%-9%-14%-20%-25% соответственно через 2 нед., 4 нед., 8 нед., 12 нед., 16 нед. Антимутагенный эффект был выражен незначительно и составил 0%-10%-26,3%-23,1%-24,2% соответственно в сроки через 2 нед., 4 нед., 8 нед., 12 нед., 16 нед. Использование экстракта корня солодки приводило к снижению процессов перекисного окисления липидов и повышению ферментов антиоксидантной защиты клетки: каталазы и церулоплазмина; степень корреляции была тесной (г=0,894).

Адаптогены, как известно, неспецифически повышают общую сопротивляемость организм к неблагоприятным факторам внешней и внутренней среды [100], в том числе к воздействию канцерогенных агентов

59, 60, 62]. Особого внимания заслуживают, в контексте нашей работы, предотвращение адаптогенами возрастания уровня перекисного окисления липидов, а также стимуляция антиоксидантных систем организма, что подтверждается литературными данными [25, 200]. Эффекты корня солодки связывают с их иммуномобиологическими и антиоксидантными свойствами. Наличие у препаратов солодки антиоксидантных свойств, способность влиять на систему цитохрома Р-450 и конъюгацию с глюкуроновой кислотой могут способствовать обезвреживанию и определять надежность естественной детоксикации, поставляя необходимые агенты по мере исчерпывания собственных ресурсов, отдаляя или уменьшая развитие токсических эффектов. Флавоноиды, входящие в состав солодки, усиливают детоксикационную функцию печени, способствуя обезвреживанию и удалению токсинов из организма, обладают гепатопротекторньш действием [126],

4) Влияние препарата березового гриба чаги - «Чаговит» на возникновение опухолей печени, индуцированных ДЭНА, проявилось в некотором уменьшении частоты возникновения опухолей печени (с 89,7% в контрольной группе до 72,7% в подопытной группе) (р>0,05). Общее число животных с опухолями пищевода, индуцированных ДЭНА, под влиянием препарата «Чаговит» достоверно снизилось с 82,8% в контрольной группе до 63,6% в подопытной группе (р<0,05). Под влиянием препарата «Чаговит» заметно снижалось и среднее количество опухолей на одно животное (индекс множественности) в 1,6 раза: 5,3±0,55 опухоли на крысу в контрольной группе и 3,4±0,69 опухоли на крысу в подопытной группе.

При введении животным ДЭНА в комбинации с препаратом «Чаговит» также возникали хромосомные аберрации (с меньшей частотой, чем при введении только ДЭНА), уровень которых постепенно возрастал и составлял: 1%-8%-12%-15%-21% соответственно через 2 нед., 4 нед., 8 нед., 12 нед., 16 нед. Антимутагенный эффект составил 50%-20%-36,8%-42,3%-36,4% соответственно в сроки через 2 нед., 4 нед., 8 нед., 12 нед., 16 нед. Использование препарата «Чаговит» приводило к снижению процессов перекисного окисления липидов и повышению ферментов антиоксидантной защиты клетки: каталазы и церулоплазмина; корреляция была очень тесной (г=0,921).

По-видимому, как считают многие исследователи, чага не обладает специфическим противоопухолевым действием, но оказывает общетонизирующее влияние. Фармакологическое действие чаги осуществляется, предположительно за счёт суммарного комплекса БАВ, и в первую очередь, присутствия в ней полифенольного лимфомогенпого комплекса - меланина, флавоноидов, лектинов. При длительном применении она нормализует, нарушенные патологией, обменные процессы в организме, в первую очередь, в центральной нервной системе. По-видимому, полифенольные соединения, которые входят в состав чаги, в комплексе, обладая антиоксидантными и парамагнитными свойствами, участвуют в нормализации обмена веществ. Кроме того, обнаружено, что экстракт чаги нарушал метаболизм в опухолевых клетках, вследствие снижения активности некоторых ферментов и повышения активности каталазы, тем самым, вероятно, тормозя развитие опухоли [31, 187].

5) Ингибирующее влияние «Каскорутола» на частоту возникновения опухолей пищевода, индуцированных ДЭНА, было более заметным и выразилось как в уменьшении количества животных с опухолями пищевода (с 82,8% в контрольной группе до 50% в подопытной группе), так и в снижении среднего количества опухолей пищевода на одно животное с 5,3±0,55 в контрольной группе до 3,0±0,81 в подопытной группе, разница была статистически значимой р<0,05, что согласуется с представлениями о защитной роли витаминов в патогенезе опухолей пищевода. Влияние комплексного поливитаминного препарата «Каскорутол» на возникновение опухолей печени в данном эксперименте также выразилось в уменьшении суммарного количества новообразований печени с 89,7%) в контрольной группе до 72,7% в подопытной группе, однако, как видно, оно было менее выраженным (р>0,05).

При введении животным ДЭНА в комбинации с поливитаминным комплексным препаратом «Каскорутол» также возникали хромосомные аберрации (с меньшей частотой, чем при введении только ДЭНА). Их уровень возрастал и составлял: 2%-9%-16%-19%-23% соответственно через 2 нед., 4 нед., 8 нед., 12 нед., 16 нед. Антимутагенный эффект был незначителе и составил 0%-10%-15,8%-26,9%-30,3% соответственно в сроки через 2 нед., 4 нед., 8 нед., 12 нед., 16 нед. Использование препарата «Каскорутол» приводило к снижению процессов перекисного окисления липидов и повышению ферментов антиоксидантной защиты клетки: каталазы и церулоплазмина; корреляционная связь была очень тесной (г=0,962).

Антимутагенные и антиканцерогенные свойства комплексного препарата «Каскорутол» обусловлены синергизмом антиоксидантных свойств входящих в него витаминов, обеспечивающих защиту клетки от повреждающего действия свободных радикалов, и определенной иммуномодулирующей активностью компонентов препарата. «Каскорутол» можно рассматривать как своеобразную взаиморегенерируемую АОС. В этой системе бета-каротин улавливает и обезвреживает синглетный кислород, переводя его в триплетное состояние и другие свободные радикалы, совместно с а-токоферолом, который регенерирует бета-каротин. Аскорбиновая кислота переводит а-токоферол из окисленной формы в восстановленную, а рутин, в свою очередь, регенерирует аскорбиновую кислоту. Синергизм действия компонентов комплекса позволяет получать высокий эффект при использовании их в физиологических дозах.

Анализ полученных результатов показывает, что все испытанные нами препараты обладают антибластомогенной активностью. Представляется целесообразным дальнейшее изучение антиканцерогенных свойств этих препаратов при их комбинированном применении, а также возможность их использования в профилактике опухолей печени у человека известной этиологии: гепатом, вызванных употреблением пищи, зараженной афлатоксином, и др. химическими веществами, включая гормональные препараты (тамоксифен, антиэстрогены, оральные контрацептивы), вирусные гепатиты, глистные инвазии (описторхоз и др.).

Несомненный интерес представляет дальнейшее изучение антимутагенных свойств селенита натрия, препарата эссенциальных фосфолипидов - «Эссенциале Н», фитоадаптогенов - экстракта корня солодки и препарата березового гриба чаги - «Чаговит», комплексного поливитаминного препарата «Каскорутол» и возможности их применения в качестве антимутагенов.

Нами была впервые установлена антиканцерогенная активность препаратов: «Эссенциале Н», «Чаговит», «Каскорутол» и экстракта корня солодки на модели экспериментального химического канцерогенеза печени и пищевода, индуцированного у крыс ДЭНА. То обстоятельство, что изученные нами препараты оказывают нормализующее влияние на процессы перекисного окисления липидов, стимулируют антиоксидантную систему, а также учитывая их низкую токсичность, позволяет рекомендовать их в качестве фармакопрофилактическиХ* средств при других патологических процессах. Заслуживает внимание и дальнейшее изучение антимутагенных свойств этих препаратов при воздействии на организм генотоксических ядов различной природы.

186

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Хубулова, Анна Елизбаровна, 2008 год

1. Абелев Г.И. Что такое опухоль // Соросовский образовательный журнал.-1997.-№ 10.-С.85-90.

2. Абдугафурова М.А., Ли B.C., Шерстнев М.П. и др. Исследование антиокислительных свойств солей глицирризиновой кислоты и их влияния на микросомальную монооксигеназную систему печени.// Вопросы мед.химии.-1990.-Т.36.-№5.-С.29-31.

3. Айнабекова Б.А. Клиническая геронтология.-2001.-Т.7.-№ 3-4.-С.59-60.

4. Аксель Е.М., Давыдов М.И. Статистика заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований в 2000 г. // В сб.: «Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2000 г.».-М., 2002.-С.85-165.

5. Амосова Е.Н. Антиметастатическая активность препаратов природного происхождения // Автореферат на соискание ученой степени доктора биол. наук.-2007.-Томск.- 49с.

6. Андарханов Б.Б., Лошкина Г.А., Ленская Е.А. Молекулярные аспекты антиокислительной активности витамина Е // Вопросы мед. Химии,-1989.-ЖЗ.-С.2-9.

7. Анисимов В.Н., Лихачев А.Я., Напалков Н.П. Возникновение злокачественных опухолей у животных вследствие включения синтетического пиримидинового основания 5-бромо-2'-дезоксиуридина в ДНК//Вопросы онкологии.-1998.- Т. 44.-№ 1.- С. 19-22.

8. Арыстанова Т.Н., Арыстанова А.Ж., Сонбекова А.О. Рувимин-гепатопротектор растительного происхождения // VIII Рос.нац.конгр. Человек и лекарство:Тез.докл.-М.:2001.-С.541.

9. Бабенко Г.А., Погрибный И.П., Мащакевич И.И. Влияние селенита натрия на активность антиоксидантных ферментов — супероксиддисмутазы, глютатионпероксидазы при гепатоканцерогенезе // Экспериментальная онкология. 1986. -Т.8.- №4.- С.31-33.

10. Бабицкая ВТ, Щерба В.В. Прикладная биохимия и микробиология, 2000, 36(4), с. 439-444.

11. Балански P.M. Исследования антибластомогенной активности некоторых соединений, влияющих на метаболизм химических канцерогенов // Автореферат дисс. . канд. Мед.наук.-Л., 1976.-23 с.

12. Балицкий К.П., Воронцова А.Л. Лекарственные растения и рак. Киев: Наук, думка. 1982.

13. Балтина Л. А., Плясунова О.А., Покровский А.Г. Поиск новых противовирусных агентов среди производных глициррзиновой кислоты // X Рос.нац.конгр."Человек и лекарство":Тез. докл.-М. 2003.-С.693.

14. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Иммунологические проблемы апоптоза. -М.: Эдиториал УРСС, 2002.- 320 с.

15. Барышников А.Ю., Сергеев А.В., Шашкина М.Я. «Каскатол» и «Каскорутол» в лечебно-профилактической практике.-2007.-90 с.

16. Березина М.П., Булатов П.К, Вандышева Ф.Я. Чага и ее применение при раке IV стадии. Медгиз, 1959, с. 119-126.

17. Болиева Л.З., Чочиева А.Р., Джиоев Ф.К. Влияние бега-каротина на возникновение сарком подкожной клетчатки // Материалы 5 международного конгресса «Парентеральное питание». -Москва. 2001.-С.26-27.

18. Болиева Л.З. Экспериментано-клиническое обоснование применения микронутриентов и нестероидных противовоспалительных препаратов впрофилактике злокачественных новообразований // Автореферат на соискание ученой степени д.м.н. 2004. Старая Купавна.

19. Боровская Т.Г., Удинцев С.Н., Зуева Е.П. и др. // Вопросы онкологии.-1987.-№7.-С.60-64.

20. Бочарова О.А., Серебрякова Р.В., Боброва Н.В. // Вестн. Рос. АМН.-1994.-№5.-С.41-43.

21. Бочарова О.А., Матвеев Б.П., Барышников А.Ю. // Урология и нефрология.-1995.-№2.-С.46-47.

22. Бочарова О.А. Адаптогены как средства профилактической онкологии (обзор литературы) // Вестник Российской академии мед. наук. 1999. №5. С.49-53.

23. Бочков Н.П., Катосова Л.Д.//Генетический мониторинг популяций человека при реальных химических и радиационных нагрузках./Вестн.РАМН.-1992.-№4.-10-14.

24. Брехман И.И. Элеутерококк.-Л.: Наука, 1968.-186 с.

25. Бриттон Г. Биохимия природных пигментов. М.: Мир, 1986.

26. Букин Ю.В. Молекулярно-биологические основы и перспективы витамипопрофилактики рака.// Вопросы онкологии.-1986.-№ 11.-С.З5-49.

27. Букин Ю.В. Витамины и бета-каротин в профилактике злокачественных новообразований (итоги и перспективы). // Вопросы питания.-1993.-№4.-С.9-12.

28. Булатов П.К., Березина М.П., Якимов П.А. В кн.: Чага и ее лечебное применение при раке IV стадии.-Л.: Медгиз, 1959. 335 с.

29. Бунятян Н.Д., Герасимова О.А., Сахарова Т.С., Яковлева Л.В. Природные антиоксиданты как гепатопротекторы // Экспериментальная и клиническая фармакология.-1999.-Т.62.-№2.-С.64-67.

30. Буюклинская О.В., Коростелев С.А., Потапов А.А. с соавт. Влияние бета-каротина на продукцию ИЛ2 и митогениндуцированную пролиферацию Т-лимфоцитов // Вопросы мед.химии.-1992.-Т.38.-№6.-С.29-31.

31. Быкорез А.И., Пинчук В.Г. Экспериментальные опухоли печени (моделирование, морфогенез, ультраструктура).-Киев: «Наукова думка», 1976.-280 с.

32. Васильев Ю.М. Социальное поведение нормальных клеток и асоциальное поведение опухолевых клеток. II. Клетки строят ткань // Соросовский образовательный журнал. 1997. № 5. С. 20-25.

33. Венгеровский А.И., Батурина Н.О., Саратиков А.С. Влияние препаратов глюкокортикоидов на метаболизм печени // Эксперимент, и клинич. фармакология.-1999.-Т.62.-№1.-С.75-80.

34. Водовозова E.JL, Павлова Ю.В., Полушкина М.А. и др. // Биоорганич. Химия.-1996.-№6.-С.451-457.

35. Вольфсон Н.И., Косой Г.Х. // Научн. Конф. по проблемам регенерации: Материалы. Алма-Ата, 1968.-С.101-104.

36. Воскресенский О.Н., Девяткина Т.А., Гуменюк Н.А. и др. // Новые данные об элеутерококке. Владивосток, 1986.-С.101-104.

37. Гаврилов А.С, Щёголев А.А., Гусельыикова Е.В. Адаптогенные свойства чаги // Хим. фарм. журнал. 2003, 37(2), с. 43-46.

38. Гаммерман А.Ф. Вопросы изучения и использования солодки в СССР, Наука, Москва. 1966.- СС.15-18.

39. Гаркави JI.X., Квакина Е.Б., Уколова М.А. Адаптационные реакции и резистентность организма. Ростов, 1979.-126 с.

40. Георгиев Г.П. Как нормальная клетка превращается в раковую//Соросовский образовательный журнал.-1999.-№4.-С. 17-22.

41. Георгиев Г.П. Молекулярно-генетические механизмы прогрессии опухолей//Соросовский образовательный журнал.-2000.-Т.6.-№11.-С.2-7.

42. Герасимов А.Н. Медицинская статистика. Учебное пособие. М.: Медицинское информационное агентство. -2007.- 475 с.

43. Гершанович M.JT. Возможности профилактики и лекарственного лечения первичного рака печени и желчевыводящих путей // ГУН НИИ Онкологии им. Н.Н.Петрова МЗ РФ, СПб. VI Российская онкологическая конференция. 26-28 ноября.-2002. Москва.

44. Гольдберг Е.Д., Зуева Е.П. Препараты из растений в комплексной терапии злокачественных новообразований, Изд-во Томск, ун-та Томск, -2000.-cc.50-51.

45. Гореликова Г.А., Маюрникова JI.A., Позняковский В.М. Нутрицевтик селен: недостаточность в питании, меры профилактики // Вопр. питания. — 1997. — № 5. С.18-21.

46. Гранов A.M., Петровичев Н.Н. Первичный рак печени. JL, «Медицина, 1977, 224 с.

47. Грек О.Р., Шарапов В.И., Сокирченко М.А. Профилактика а-токоферолом и индометацином нарушений активности монооксигеназной системы и ультраструктуры гепатоцитов после острой ишемии печени // Бюл. Эксперим. Биологии и медицины.-1987.-№12.-С.669-671.

48. Гублер Е.В. Вычислительные методы и распознания патологического процесса.-М.: Медицина, 1987.-318 с.

49. Губский Ю.И. Коррекция химического поражения печени.-1989.-Здоровья. Киев. 168 с.

50. Гулак П.В., Дудченко A.M., Зайцев В.В. В кн.: Гепатоцит: Функционально-метаболические свойства. М.: Наука, 1985. С. 125-170.

51. Гундерманн К.Й. Новейшие данные о механизмах действия и клинической эффективности эссенциальных фосфолипидов // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. -2002.- №2.-С.32-37.

52. Гуревич К.Г. Возможности применения Эссенциале при лекарственных поражениях печени // Фарматека. 2007. №2 137. С.46-48.

53. Далимов Д.Н., Исаев Ю.Т., Сайиткулов A.M. Молекулярные комплексы моноаммониевой соли глицирризиновой кислоты с некоторыми лекарственными средствами и их интерферониндуцирующая активность // Химия природн.соедин.-2001.- № 2.-С.132-134.

54. Даркшевич Ю.Н. Чага и ее лечебное применение при раке IV стадии. Медгиз, 1959, с. 318-325.

55. Джиоев Ф.К. // Конференция по вопросам лекарственной терапии в онкологической клинике: Материалы.-JI., 1964.-С.54-56.

56. Джиоев Ф.К. О влиянии некоторых адаптогенов на экспериментальный канцерогенез // Автореферат диссертации на соискание ученой степени к.м.н. 1966. Ленинград.

57. Джиоев Ф.К., Балански P.M. Торможение уретанового канцерогенеза антиоксидантами и четыреххлористым углеродом // Вопросы онкологии. -1974.- №9.- С.98-100.

58. Джиоев Ф.К. Исследование факторов, влияющих на процессы канцерогенеза и поиски антиканцерогенных соединений // Автореферат диссертации на соискание ученой степени д.м.н. —Л., 1983.-50с.

59. Джиоев Ф.К., Плисс Г.Б. Этиопатогенетические аспекты антиканцерогенеза.-В кн.: Практические и научные основы профилактики канцерогенных воздействий.-Ленинград, 1984.-С. 103-112.

60. Дегтярева И. И., Скопиченко С.В., Скрыпник И.Н. Обоснование применения гепатопротекторов-антиоксидантов в комплексном лечении хронических гепатитов различной этиологии // Зб1рник наук, праць ствроб1тник1в КМАПО.-2000.-Вип.9.-С.64-68.

61. Дегтярева И.И., Скрыпник И.Н, Скопиченко С.В. и др. Влияние микробоценоза толстой кишки на патогенетические механизмы развития заболеваний внутренних органов // Медицина свггу: Спец. Выпуск «Гатроентерология».-2000.-С.63-69.

62. Дегтярева И.И. Клиническая гастроэнтерология.-М.: Медицинское информационное издательство- 2004.-850 с.

63. Дегтярева И.И., Козачок Н.Н., Ткачук А.И., Скрыпник И.Н. Место комбинированных препаратов эссенциальных фосфолипидов и витаминов в лечении больных с хроническими диффузными заболеваниями печени // Сучасна гастроетеролопя.- 2004.-№1. -Т. 15. С.66-73.

64. Дроговоз С.М. и соавт. Поиск защитных и антиоксидантных веществ среди производных 1HN ,2-диазафеналена. М., 1987,- Деп. во ВНИИМИ МЗ СССР 15.04.87, Ж2608-В87.

65. Дурнев А.Д., Середенин С.Б. Мутагены (скрининг и фармакологияеская профилактика).-М.: Медицина, 1998.

66. Дурнев А.Д., Середенин С.Б. Фармакологическая защита генома. М.: ВИНИТИ, 1992.- 159 с.

67. Дыгай A.M., Жданов В.В., Хлусов И.А. // Эксперимен. и клинич. фармакология.-1995.-№2.-С.40-42.

68. Дыгай A.M., Жданов В.В., Масычева В.И., и др. Гемостимулирующие свойства рекомбинантного колониестимулирующего фактора и глицирама в условиях цитостатической миелосупрессии // Эксперимент. и клинич.фармакол.-1999.-Т.62- № 1.-С.34-37.

69. Жданов В.В., Любавина Р.А., Кириенкова Е.В. и др.//Бюл. Эксперимент, биол. Мед.-1997.-№5.-С.555-559.

70. Журавель Е.В., Дроговоз С.М. Фосфолипидные препараты в гепатологии: реалии и перспективы // Провизор.- 1998.-№12.

71. Журавлева Т.Б., Спалва Е.А. Чага и ее лечебное применение при раке IV стадии, Медгиз, Ленинградское отделение, Ленинград. -1959.-сс.132-140.

72. Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л., Буеверов А.О. и соавт. Процессы апоптоза и пролиферации при патологии желудочно-кишечного тракта и печени // РЖГГК. -2002.- №6.- С.38-43.

73. Ильичева Т.Н., Проняева Т.Р., Шульц Э.Э. и Толстиков Г. А. Иммуностимулирующая активность тритерпенов растительного происхождения и их производных // Журн. микробиол., эпидемиолог, и иммунологии.-2001.-№ 2.-С.53-56.

74. Ипатова О.М., Торховская Т.И., Княжев В.А. // Вопросы мед. химии.~1998.~ №6.-С.537-550.

75. Капитанов А.Б., Пименов A.M. Каротиноиды как антиоксидативные модуляторы клеточного метаболизма // Успехи современной биологии.-1996.-№2.-179-193.

76. Киреев Г.В., Навзуров С.Н. и соавт. Изучение противоопухолевого действия соевых белков в эксперименте // Вопросы онкологии. -2004.- Т.50.- №1,-С.101.

77. Кириллов О.И. Опыт фармакологической регуляции стресса.-Владивосток, 1966.; Разина Т.Г. // Новые лекарственные препараты из растений Сибири и Дальнего Востока.- Томск, 1989.-Т.2.-С. 141-142.

78. Кобляков В .А. //Биохимия.-1998.-№8.-С. 1043-1058.

79. Козлов ВВ. Чага и ее применение при лечении рака IV стадии. Медгиз, 1959, с. 127-131.

80. Кондратенко P.M., Балтина Л.А., Насыров Х.М. и др. Новые иммуномоделирующие производныеглицирризиновой кислоты // X Рос.нац.конгр."Человек и лекарство": Тез.докл.-М.-2003.-С. 724.

81. Конопля Е.Н., Прокопенко Л.Г. Эссенциале как иммун о модулятор при токсическом поражении печени // Экспериментальная и клиническая фармакология. -1992. -Т.55. -№6. -С.49-51.

82. Кравченко Л.В., Кузьмина Е.Э., Авреньева Л.И., Поздняков А.Л. Влияние селена на ферменты метаболизма ксенобиотиков печени крыс //Вопр. питания. 1991. - № 5. - С.73-75.

83. Кроткина Н.А. Чага и ее применение при лечении рака IV стадии. Медгиз, 1959, с. 114-118.

84. Курченко В.П., Кукулянская Т.А., Новиков Д.А. Успехи медицинской микологии. Материалы 2-го Всероссийского конгресса по медицинской микологии. М., 2004- Т.З.- №5.- С. 156-158.

85. Лазарев Н.В., Люблина Е.И., Розин М.А. Состояние неспецифически повышенной сопротивляемости // Пат. Физиолог.-1959.-№44.-С.16-21.

86. Лазарев Н.В. Комплексные защитные реакции организма // Руководство по фармакологии. Л., 1961.-Т.1.-.10-14.

87. Лазарев Н.В. Адаптогены и рак // Материалы конф. по опосред. Воздействию на опухолевый процесс.-Л., 1963.-С.52-55.

88. Лазаревич Н.Л. Молекулярные механизмы прогрессии опухолей печени // Успехи биологической химии. -2004.- Т.44.- С.365-418.

89. Лазовская А.В. Чага и ее лечебное применение при раке IV стадии. Медгиз, 1959, с. 96-104.

90. Лакин Г.Ф. Биометрия: Учеб. пособие для биол. спец. вузов — 4-е изд., перераб. и доп. М.: Высш. шк., 1990. - 352с.

91. Леонтьев Ю.М., Борткевич Л.Г., Капич А.Н., Стреж Ж.А. Тезисы докладов 4-ой конференции «Химия, фармакология и механизм действия противолучевых средств». М., 1990, с. 97-98.

92. Ловягина Е.В., Шиврина А.Н., Платонова Е.Г. Чага и ее лечебное применение при раке IV стадии. Медгиз, 1959, с. 62-71.

93. Логинов А.С., Джалалов К,Д. Лечение хронических заболеваний печени катергеном // Тер. архив. -1986.- №2.- С.76.

94. Лушников Е.Ф., Абросимов А.Ю. Гибель клетки (Апоптоз). М.: Медицина, 2001.

95. Макарова Н.В. Сравнительный анализ иммунотропной активности неорганических солей глицирризиновой кислоты // Актуал.вопр.прак. и теор.мед:Матер.науч.конф.- Челябинск.-1995.-С.45.

96. Макарова В.Г., Макарова М.Н., Селезнева А.И. Изучение механизма антиоксидантного действия витаминов и флавоноидов // Вопросы питания.-2005.-№1.-С.10-13.

97. Мартынова Е.Я. Продукты биосинтеза высших грибов и их использование. М.-Л.: Наука, 1966, с. 89-99.

98. Минушкин О.Н. Опыт терапии заболеваний печени эссенциальными фосфолипидами // Consilium medicum.-2001.-Vol.3.-N3. (Гастроентерология).

99. Минушкин О.Н., Мсаловский Л.В., Зверков И.В. Гепатопротекторы в лечении хронических заболеваний печени различной этиологии // РМЖ (приложение «Болезни органов пищеварения»).- 2003.- Т.5.- №1.- С.8-12.

100. Михайленко В.М., Виленчик М.М. Влияние бета-каротина на гепатотоксическое повреждение печени при образовании и действии канцерогенного N-нитрозодиметиламина // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -1988.- №10.

101. Морозкина Т.С., Шкребнева И.И. и соавт. Эффективность комплексного применения витаминов Е, А, С в норме и при росте злокачественных опухолей у животных // Здрав. Белоруссии. -1988. -№8.-С.39-42.

102. Молочкина Е.М., Калыюва Н.Ю. Изменение антиокислительной активности липидов печени мышей при развитии индуцированных опухолей. — В кн.: Физико-химические механизмы злокачественного роста: Тр. МОИП, Сер. биофиз. 1970. 32. С.173-177.

103. Муравьева Н.Н. Эффективность применения Лив.52 у детей группы риска по холелитиазу// Больница.-2001.- №12.- С.11.

104. Наджарян А.В. Средства, применяемые для лечения болезней желудочно-кишечного тракта. Часть VIII. Гепатопротекторные средства // РМЖ. 2003. wvvw.belmed.info.

105. Напалков Н.П. Рак и демографический переход // Вопросы онкологии. -2004.- Т.50.- №2.- С. 127.

106. Никитина Л.П., Иванов В.Н., Аникина Л.В. Физиологический эффект селена у человека и животных / Селен в жизни человека и животных / ред. Л.П. Никитина, В.Н. Иванов /. М., 1995. - 242 с.

107. Новиков А.В. Экология, окружающая среда и человек.-М: Наука.- 2001.-306с.

108. Огай М.А., Степанова Э.Ф., Василенко Ю.К., и др. Разработка и изучение гипогликемического фитокомплекса // Матер. 55 регионал конф. по фармации, фармакол. и подготовке кадров. Пятигорск. - 2000.-С.213-214.

109. Огарков Б.Н., Самусенок Л.В., Огаркова Г.Р. Успехи медицинской микологии. М., 2004- Т.З.-№5.- С.150-153.

110. Оковитый С.В. Клиническая фармакология гепатопротекторов // Фарминдекс Практик. 2002. Вып.З. htpp://pharmindex.ru/practic/3hepathom.

111. Павлова С.И., Утешев Б.С., Сергеев А.В. Корень солодки. Возможные механизмы антитоксических, антиканцерогенных и противоопухолевых свойств (обзор)// Хим.- фармац. журн.-2003.-Т.37.-№ в.- С.36-39.

112. Панасенко А.И и соавт. Гепатозащитная и антиоксидантная активность некоторых метокси- и нитропроизводных акридин и л-9-тиоуксусных кислот // Фармакология и токсикология.- 1987.- №6.- С.95.

113. Патент РФ № 2027441. Бурага Л.П. Средство профилактики и послеоперационного лечения злокачественных новообразований, 1995.

114. Патент РФ № 2076728. Бельтюков Е.К. и др. Средство профилактики и лечения желудочно-кишечных заболеваний, 1997.

115. Патент РФ № 2074731. Бойко И.А. Фитокомплекс. Обладающий противоопухолевым действием и способ лечения онкологических больных. 1997.

116. Патент РФ №2110252. Попов П.А. Средство для лечения синдрома хронической усталости, 1998.

117. Пашинский В.Г., Воронова О.Л. // Актуальные проблемы экспериментальной химиотерапии опухолей.-Черноголовка, 1982.-С.213-214.

118. Петров В.М. Функциональная активность нейтрофилов крови в оценке тяжести течения гепатита В и роль антиоксидантов в корригирующей терапии // Автореф. дисс. . к.м.н. — К., 1988.

119. Плисс Г.Б. Современные представления о механизмах химического канцерогенеза// Вопросы онкологи. -1978.-T.XXIV- №9. С.95-107.

120. Почепцов В.Г., Скачкова Р.И., Ихтенко Р.И. Применение антиоксиданта витамина Е при заболеваниях печени // Третий Всесоюз. Съезд гастроэнтерологов: Тез. Докл.-М., 1984.-Т.2.-С.233.

121. Починок Т.В., Тарховский М.Л. Антиоксидантные свойства унитиола // Фармакология и токсикология.- 1985.- №2.- С.92.

122. Разина Т.Г., Зуева Е.П., Амосова Е.Н. и Крылова С.Г. Препараты из лекарственных растений как средства дополнительной терапии в экспериментальной онкологии // Эксперимент, и клинич. фармакол.-2000.-Т.63.-№ 5.-С.59-61.

123. Роничевская Г.М. // Вопросы онкологии.-1967.-Т. 13.- №3.-С.67-71.

124. Рубенчик Б.Л. Питание, канцерогены и рак.-Киев: Наук, думка, 1979.-220 с.

125. Рубцов Н.Б., Карамышева Т.В., Гайнер Т.А. Современные методы молекулярно-цитогенетического анализа и диагностика хромосомных патологий. В кн.: Геномика медицине. М., 2005. С.219-230.

126. Рудаков В.Ф. Высшие грибы и их физиологически активные соединения. Л.: Наука, 1973, с. 52-54.

127. Руководство по краткосрочным тестам для выявления мутагенных и канцерогенных химических веществ // гигиенические критерии состояния окр. Среды. №51. ВОЗ. Женева. 1989. 212 с.

128. Садырбаева З.С., Блажевич Н.В., Ладодо К.С., Спиричев В.Б. // Вопросы питания.-1982.-№5 .-С .56.

129. Салихова Р.А., Умнова Н.В., Фомина М.М. и др. // Изв. Рос. АН Сер. Биол.-1994.-№1 .-С.48-55.

130. Саратиков А.С., Краснов Е.А. Родиола розовая — ценное лекарственное растение .- Томск, 1987.

131. Сепетлиев Д.А. Статистические методы в научных медицинских исследованиях. -М.: «Медицина», 1968. 420с.;

132. Сергеев А.В., Коростылев С.А., Шеренешева Н.И. Иммуномодулирующая и антиканцерогенная активность каротиноидов // Вопросы мед. химии.-1992.- Т.38.- Вып.4.-С.42.

133. Сергеев А.В., Шашкина М.Я., Хрусталев С.А. и др. Иммуномодулирующая и антитоксическая активность экстракта корня солодки // Российский биотерапевтический журнал.-2006.-Т.5.-№1.-С.6.

134. Середенин С.Б. Лекции по фармакогенетике.-М.: Медицинское информационное агентство, 2004.-303 с.

135. Скакун- Н.П., Несторович Я.М. // Фармакология и токсикология. -1977.-№4.- С.434.

136. Скакун Н.П., Шманько В.В. Эффективность сирепара и витогепата при остром поражении печени парацетамолом. 1984. М. Деп. во ВНИИМИ МЗ СССР 23.10.84. №> 6845-84.

137. Скакун Н.П., Ковальчук И.А. и соавт. Влияние флавоноидных препаратов на желчеобразование и ПОЛ при поражении печени. М., 1988. Деп. во ВНИИМИ МЗ СССР 24.02.88, №1509-1388.

138. Скакун Н.П. Клиническая фармакология и эффективность эссенциале при заболеваниях печени // Эксперимен. и клиническая фармакология. -1993.-Т.56.- №1.- С.69-73.

139. Скакун Н.П., Шманько В.В., Охримович Л.М. Клиническая фармакология гепатопротекторов.-1995 .-Збруч.-Тернополь.-С.7-189.

140. Скатков С.А. Эссенциальные фосфолипиды: воспроизведение или некачественная имитация. Фосфолипиды и их значение в организме человека // Фарматека. -2001.- №7.- С.26-30.

141. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты в клинической практике. Изд. Теза. С-Петербург. 1996.

142. Старинский В.В., Петрова Г.В., Грецова О.П., Харченко Н.В. Тезисы докладов VIII Рос. онкол. Конгр. М., изд. РГСС при президенте ГФ. М., 2004, с. 105.

143. Степуро И.И. Антиоксидантные свойства витаминов и их комплексов с белками крови // Вопросы мед.химии.-1992.-№4.-С.26-33.

144. Сторожанов Т.П., Байкова И.Е. // клиническая фармакология и терапия.-2000.-№4.-С.39-41.

145. Султанов Г.А., Азимов Э.Х., Ибишов К.Г. Антиоксиданты и их применение в медицинской практике (обзор) // Вестник хирургии.-2004.-Т. 163 .-№4.-С.94-96.

146. Суркина И.Д., Матеев Г.И. // Теория и практика физ. Культуры.-1982.-№6.-С.22.

147. Сушинская Н.В., Кукулянская Т.А., Гавриленко Н.В. и др. Успехи мед. микологии. Матер. 2 Всерос. конгр. по мед. микологии. 2004, 3(5), с. 192194.

148. Тимофеева О.А., Филипенко M.JL, Каледин В.И. Мутации в 61 кодоне гена H-RAS в опухолях печени, индуцированных у мышей сильными и слабыми канцерогенами // Бюл. эксперим. биол. мед. -2000.- Т. 129.- № 1,- С. 82-85.

149. Тирзит Г.Д., Лидак М.Ю. Синтетические антиоксиданты и антиканцерогенез (Обзор) // Хим.-фарм. журнал. -1985.- Т.11.-№12.- С.1415.

150. Толоконцев Н.А., Филов В.А. Основы общей промышленной токсичности, Медицина, Ленинград.-1976.-сс. 148-149.

151. Туровецкий В.Б., Ситковский М.В. и соавт. Процессы перекисного окисления липидов, функционирующих митохондрий в норме и при патологии. //Изв. АН СССР, Сер. биол. -1974.- №4.- С.599-602.

152. Угрюмова Р.П. Чага и её лечебное применение при раке IV стадии. Медгиз, 1959, с. 237-238.

153. Учайкин В.Ф., Чередниченко Т.В. и соавт Лив.52 — новый взгляд на эффективность при острых и хронических вирусных гепатитах у детей // Дет. инфекции,- 2003.- №3.- С.41.

154. Ушкалова Е.А. Проблемы применения гепатопротекторов (Обзор) // Фарматека. -2004.- №6.-С.45-55.

155. Федеральный реестр биологически активных добавок к пище / под ред. Пилат Т.Л./- М.:Изд-во "Когелет".- 2000,- 327с.

156. Франкфурт О.С., Липчина Л.П., Эмануэль Н.М. Влияние 2,6-ди-третбутил-4-метилфенола на индукцию опухолей печени у крыс // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. -1967.- №8.- С.86-88.

157. Худолей В.В., Мизгирев И.В. Начальные этапы канцерогенеза и теоретические подходы к профилактике бластомогенных воздействий / Практические и научные основы профилактики канцерогенных воздействий /Под ред. Н.П.Напалкова и др. Л., 1984.-С. 148-157.

158. Худолей В.В. Модификации мутагенеза и антиканцерогенез // Вестник РАМН,- 1993,-№ 1.-С.34-41.

159. Худолей В.В. канцерогены: характеристики, закономерности, механизмы действия.-СПб.: НИИ Химии СПбГУ. 1999.-419 с.

160. Хутиев Ц.С. Первичный рак печени в регионах интенсивного и длительного применения пестицидов // Автореф. . дис. д.м.н. Москва. -1991.-50 с.

161. Чилингарян JI.A., Мхитарян В.Г. // Журнал эксперимен. и клин. Медицины АН Армянской ССр.-1987.-№2.-С.124-130.

162. Чиссов В.И., Соколов В.В., Филоненко Е.В.//Рос.хим.журнал.-1998.-Т.42.-С.5-10.

163. Чиссов В.И., Старинский В.В. Злокачественные новообразования в России в 2000 г. М., 2002. - С.86-87.

164. Чочиева А.Р. Возможности химиопрофилактики рака молочной железы в эксперименте// Автореф. . дис. к.м.н. Москва. 2000.

165. Шабад JI.M. Проблемы экспериментального изучения канцерогенеза // Клиническая медицина.- 1973. -Т.51.- №7.- С.4-11.

166. Шабров А.В., Дадали В.А., Макаров В.Г. Биохимические основы действия микрокомпонентов пищи / Под ред. В.А.Дадали.-М.: Авваллон, 2003.-184 с.

167. Шапот B.C. Биохимические аспекты опухолевого роста.-М.: «Медицина», 1975,-30с.

168. Шатерников В.А. // Витамины. М.: Медицина, 1974.- С. 125.

169. Шашкина М.Я., Шашкин П.Н., Сергеев А.В. Химические и медико-биологические свойства чаги (обзор) // Химико-фармацевтический журнал. -2006. -Том 40.- №10.- С.37-44.

170. Шварев И.Ф., Коновалова Н.К., Путилова Г.И. // Вопросы изучения и использования солодки в ССР, Наука, Москва. -1966,- СС. 167-170.

171. Швембергер И.Н. Канцерогенные нитрозамины // Вопросы онкологии. -1967.- Т.13.- №1.- С.97-105.

172. Шлейкин А.Г., Киселева И.И. Изучение влияния унитиола и АЦЦ на ПОЛ и антиоксидантную систему эритроцитов морских свинок при сенсибилизации // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -1987.- №5.- С.548.

173. Шманько В.В. Эффективность антиоксидантов при экспериментальном поражении печени изониазидом // Оптимизация лекарственного обеспечения и пути повышения эффективности фармацевтической науки: Тез. докл. Респ. научной конф. Харьков. 1986.

174. Шманько В.В. Эссенциале и легалон как гепатопротекторы при поражении печени изониазидом // Фармакология и токсикология. -1987.-№2.-С.55.

175. Эмануэль Н.М., Саприн А.Н., Козлова Л.Н. и соавт. К механизму антиканцерогенного действия ингибитора свободнорадикльных процессов 2,6-ди-третбутил-4-метилфенола (ионола). Докл. АН СССР. -1973. -Т.209.-№6,- С. 1449-1451.

176. Эмануэль Н.М. Ингибиторы-антиоксиданты как антиканцерогенные агенты. В кн.: Факторы антиканцерогенеза. Киев. 1974. С.88-89.

177. Эмануэль И.М. и соавт. Гепатопротекторная активность 2,6-диметил-3,5-диэтоксикарбонил-1,4-дигидропиридина // Докл. АН СССР.- 1985.- №5. -С.1271.

178. Яковенко Э.П., Григорьев П.Я. Хронические заболевания печени: диагностика и лечение // РМЖ.-2003.-Т.11.-№5.

179. Якубовская Р.И. Современные представления о молекулярных механизмах канцерогенеза и опухолевой прогрессии как основа для разработки новых методов терапии злокачественных новообразований // Российский онкологический журнал.- №6.- 2000.- С.42-50.

180. Якушина Л.М., Малахова Э.Н., Шкарина Т.Н. и др. // Вопросы мед. Химии.-1995.- Т.41.- № 4.- С.36-41.

181. Ялкут С.И., Циприян В.И., Потребня Г.П., Чехун В.Ф. Факторы питания в профилактической онкологии (Обзор литературы) // Акад. мед. наук

182. Украши. -2000. Т.6.- N.4.-C.722-744.(Украина, Ин-т эксперимент, патол., онкол. и радиобиол. им. Р. Е. Кавецкого НАН Украины, 03022 Киев.)

183. Яременко К.В. Пути достижения состояния неспецифически повышенной сопротивляемости при опухолевом процессе // Проблемы взаимодействия организма и опухоли: Материалы Всесоюзной конференции. Киев, 1982. -С.40-41.

184. Яременко К.В. Адаптогены как средства профилактики злокачественных опухолей // Вопросы онкологии. -1989. -Т.35.- №8.- С.912-919.

185. Яцкевич В.В. Чага и её лечебное применение при раке IV стадии. Медгиз, 1959, с. 313-317.

186. Abraxam S.K., S.Mahajan ,Kesavan Р.С. // Inhibitory effects of dietary vegetables on the in vivo clastogenicity of cyclofosphamide. / Mutat. Res. 1986.-V.172.-p.51-54.

187. Abril E.R., Rybski J.A., Scuderi P. and Watson R.R. Beta-carotene stimulates human leukocytes to secrete a novel cytokine.// J. Leukocyte Biol.-1989.-V.45.-P.255-261.

188. Allard J.P., Royall D., Kurian R. et al. Effects of beta-carotene supplementation on lipid peroxidation in humans // Am. J. clin. Nutr.-1994.-V.59.-P.884-890.

189. Alpert M.E., Hutt M.S. et al. Association between aflatoxin of food and hepatom frequency in Uganda.-«Cancer».-1971.-V.28.-N.l.-P.253-260.

190. Alpha-tocoopherol, Beta-carotene Cancer Prevention Study Groop, The effect of Vitamin E and Beta-carotene on the insidence of lung cancer/ N. Engl. J. Med.-1994-V. 330.-P.1029-1035.

191. Ames B.N., Durston W.E., Yamasaki E., Lee F.D. Carcinogens are mutagens: a simple test system combining liver homogenates for activation and bacteria for detection // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1973. V. 70. P. 2281-2285.

192. Ames B.N.//Micronutrients prevent cancer and delay ageing/ Toxicol. Lett.-1998.- V.102-103.p.-5-18.

193. Ames B.N.// Cancer prevention and diet: help from single nucleotide polymorphisms/PNAS 96.-1999.- p. 12216-12218.

194. Aragona M., Panetta S., Rizzotti P., La Torre I., Giudice A., La Torre F. Importanza della chemioprevenzione in oncologia Minerva med. 2000. —V.91- N 7-8-p. 169-177. Англ. IT. ISSN 0026-4806. Италия, Univ. Studi, Messina. Библ. 25. 2002-09.

195. Arcos J.C., Argus M.F., Mathison J.B. Hepatic carcinogenesis threshold and biphasic mitochondrial swelling response in the guinea-pig during diethylnitrosamine administration.-Experientia. -1969. -Vol. 25.- N.3. -P.296-298.

196. Argus M.F., Hoch-Ligeti C. Induction of malignant tumors in the guinea-pig by oral administration of diethylnitrosamine // J. Nat. Cancer Inst.- 1963.- Vol. 30. -N.3.- P.533-551.

197. Azuine M.A., Goswam U.C., Kagal J.S., Bhile S.V. // Antimutagenic and anticarcinogenic effects of carotenoids and dietary palm oil. / Nutr. Cancer. -1992. 173.- 287-295.

198. Belisario M.A., Pecce R. et al. // Ingibitioon of cyclofosphamide mutagenicity by beta- carotene. / Biomed. Pharmacother. 1985. - V.39. - p.445-448.

199. Bendich A. Caroteniods and immune system.// In: Krinsky N.I., Mathews-Roth M.M. and Taylor R.F., eds. Carotenoids chemistry and biology.-1990.-New York-Plenium Press-p.323-335.

200. Berenblum I. // Cancer Res.-1941.-V. l.-p. 44-50.

201. Berenlum I. Carcinogenesis as biological problem. Amsterdam, New York / Elsevier, North Holland, 1974.

202. Besbris H.J., Wortzman M.S., Cohen A.M. Effect of dietary selenium on the metabolism and excretion of 2-acetylaminofluorene in the rat // J. Toxicol. Environ. Health. 1982. -V.9. - P.63-76.

203. Binford C.H., Lawrence R.L. and Wollenweber H.L. Hemochromatosis with primary carcinoma of the liver.-«Arch. Path.»- 1938.- V.25.- P.527-533.

204. Bohek G. Vitamin E: Biochemistry and health implication.-New York, -19S9.-P.417-420.

205. Bohm F., R. Edge, L. Lange, T.G. Truscott// Enhanced protection of human cells against ultraviolet light by antioxidant combinations involving dietary carotenoids // J. Photochem. Photobiol. B: Biol.-1998.-Vol. 44.-p. 211-215.

206. Bonassi S., L. Hagmar, U. Strijmberg, A.H. et al. // Chromosomal aberrations in lymphocytes predict human cancer independently of exposure to carcinogens group on cytogenetic biomarkers and health // Cancer Res. -2000.-Vol. 60.-P.1619-1625.

207. Bosch F.X., Ribes J., Borras J. // Semin. Liver Dis. 1999.V. 19.p.271-285.

208. Britton R.S., Bacon B.R. Role of free radicals in liver diseases and hepatic fibrosis // Hepato-Gastroenterology. -1994.-Vol.41.-N4. P. 343-348.

209. Brown E.D., Micozzi M.S., Craft N.E. et al. // Am. J. Clin. Nutr.- 1989.-V.49.-N.6.-p.l258-1265.

210. Burczyk J., Gawron A., Slotwinska M. et al. // Boll chim. Farm. 1996.- V.135.-N.5.- p. 306-309.

211. Cahill R.J., Sullivan K.R., Mathias P.M. et al. Effects of vitamin antioxidant supplementation on cell kinetics of patients with adenomatous polyps.//Gut.-1993.-V.34.-P.963-967.

212. Chaytor A.T., Martin P.E., Evans W.H. et al. // J.Physiol.-1999.-Vol.520.-P.2539-2550.

213. Chatterjee Malay //Vitamin D and genomic stability/ Mutation Research 2001.-V.475.-p.69-88.

214. Chen J., Goetchius M.P., Campbell T.C., Combs G.F. ffects of dietary selenium and vitamin E on hepatic mixed-function oxidase activities and in vivo covalent binding of aflatoxin B1 in rats // J. Nutr. 1982. - V.112. - N 2. -P.324-331.

215. Claycombe Kate J., Meydani S. N. //Vitamin E and genome stability// Mutation Research- 2001.-V. 475.-p.37-44.

216. Clayton C.C., Baumann C.A. Diet and azo dye tumors; effects of diet during a period when the dye is not fed. // Cancer res. -1989. -V.9.- P. 579-582.

217. Cooc J.W., Duffy F. and Schoental R. Primary liver tumours in rats following feiding with alkaloids of Senecic jacebaca.-«Brit. J.Cancer».-1950.-V.4.-P.405-410.

218. Combs G.F., Combs S.B. The role of selenium in nutrition // Acad. Press, Inc., 1986.-532 p.

219. Criffin A.C., Jacobs M.M. Effects of selenium on azo dye hepatocarcinogenesis // Cancer Lett.- 1977.V. 3, P. 177-181.

220. Cuendet M., Pezzuto J. The role of cyclooxygenan and lipoxygenan in cancer chemoprevention. // Drug Metabol. Drug Interact. -2000-V. 17.-p. 109-57.

221. Davison A., Ronssean E., Dunn B. // Putative anticarcinogenic action of carotenoids: nutritional implication./ Can. J. Phisiol. Pharmacol.-1993.-V.71.-p.732-745.

222. De Flora S. Mechanismus of inhibitors of mutagenesis and carcineyenesis // Utat. Res.- 1998.-V. 402.-p. 151-158.

223. Dixon L.B. et al. //Difference in energy, nutrient and food intakes in a US sample of Mexican-American women and men/Am. J. Epidemiol. -2000.-V.152,-N16.-p.548-557

224. Druckrey H., Preussmann R., Ivankovic S. et al. Organotrope carcinogene Wirkungen bei 65 Verschiedenen N-Nitroso-Verbindungen an BD-Ratten.-Ztschr. Krebsforsch. -1967.- Vol. 69.- N.2.- P. 103-203.

225. Duthie S.J., A.R. Collins, G.G. Duthie// The role of carotenoids in modulating DNA stability and lipid peroxidation: importance for human health/ Subcell. Biochem.-1998.- V.3 O.-p. 181-207.

226. El-Bayoumy K.//Protective role of selenium ongenetic damage and on cancer / Mutation Research/-2001.-V. 475.

227. Farber E. Reversible and irreversible lesions in process of cancer development.-In.: Molecular and Cellular Aspects of Carcinogen Screening tests / Eds. Montesano R., Bartsch H., Tomatis L./ IARC Sci. Publ., Lyon.-1980.- №27.-P.143-151.

228. Farghalli H., Kamenikova L. et al. Silymarin effects on intracellular calcium and cytotoxicity: a study in perfused rat hepatocytes after oxidative stress injury// Pharmacol, res. -2000.-V. 41.-P.231-77.

229. Fenech M.//Chromosomal damage rate, ageing and diet/ Ann. NY Acad. Sci.-1998.- V.854.-P.23-36.

230. Ferguson L.R. Пищевые добавки и их роль предупреждений рака. Nutriceuticals and their role in cancer: Abstr. Annu. Meet. Environ. Mutagen Soc.,

231. New Orleans, La, Apr. 8-13, 2000 Environ, and Mol. Mutagenes. 2000. 35, Suppl.31 ,c.23. AHra.US.ISSN0893-6692.

232. Ferguson Lynnette R. //Role of plant polyphenols in genomic stability//Mutation Research.- 2001.- V.475.-p.89-l 11.

233. Friedrich-Freksa H., Gossner W., Borner P. Histochemische untersuchungen der cancerogenese in der rattenleber nach dauergaben von Diathylnirosamin // Ztschr. Krebsforsch. -1969. -Vol.72.- N3.- P. 226-253.

234. Gopalakrishnan R., H. Rao Balaji, R.Vinodhkumar et al. Effects of silymarin on the antioxidant status of N-nitrosodiethykamine induced hepatocarcinogenesis // Chemico-biological interactions.-2006.-Jun.-V.161.-N 2.-P.104-14.

235. Griffin C.A. Role of selenium in the chemoprvention of cancer // Advances in cancer Research. New York; San Francisko; London: Acad. Press.- 1979.- Vol. 29.- P. 419-422.

236. Guan X., Wilson S., Scchlender K.K. // Mol. Carcinog.-1996.-Vol.16.-N3.-P.157-164.

237. N. A. Habib. Methods in Molecular Medicine, Hepatocellular Carcinoma Methods and Protocols. vol. 45: - 2000.-282 p. / Humana Press Inc., Totowa, NJ.

238. Hafeman D.G., Sunde R.A., Hoekstra W.G. Effect of dietary selenium on erythrocyte in the rats // J. Nutr. 1974. - V. 104. -N 5. - P.580-587.

239. Halliwell B. //Vitamin С and genomic stability// Mutation Research.- 2001.-Vol.475.-p. 29-35.

240. Hamilton S.R., Aaltonen L.A. Pathology and genetics of tumours of the digestive system. (2000) Lyon: IARC Press.

241. Hando J.C., Nath J., Tucker J.D. Sex chromosomes, micronuclei and aging in women // Chromosoma.-1994.-Vol. 103 .-P. 186-192.

242. Harr J.R., Exon J.H., Whanger P.D., Westwig P.H. Effect of dietary selenium on N-2-fluorenyl acetamide (FFA)-induced cancer in vitamin E-supplemented selenium-depleted rats // Clin. Toxicol. 1972. - V.5. -N2.-P. 187-194.

243. Hennekens C.H., Buring J.E., J.M. Gaziano, Antioxidant vitamins and cardiovascular disease, in: A. Bendich, R.J.// Deckelbaum (Eds.), Preventive

244. Nutrition: The Comprehensive Guide for Health Professionals/ Humanae Press.-Totowa, NJ.- 1996.-pp. 171-180.

245. Heo M.Y., Lee S.J. et al.// Modification affects Galangin 1994.

246. Higginson J. The definition of kwasirkor, faty, change, nesrocic, cirrhosis and cancer of liver.-«Acta unio intern. Contra cancrum», 1957, V. XIII, N.4-5, P.525-542, P.590-598.

247. Hill K.E., Burk R.F. Selenoprotein P: recent studies in rats and in humans // Biomed. Environ. Sci. 1997. V.10.-N2-3.-P. 198-208.

248. Hirano M., Kiyohara H., and Yamada H. Existtence of a rhamnogalacturonan II-like region in bioactive pectins from medicinal herbs // Planta med.-1994.-Vol.60, N 5.-P.450-454.

249. Horigome H, Horigome A., Homma M. // Am. J. Physiol.-1999.-Vol.277.-N4 Pt 1.-P.E624-630.

250. Horigome H., Homma M., Hirono T and Oka K. Glycyrhetinic acid iduced apoptosis in murine splenacytcs // Biol.Pharm.Bull.-2001.-Vol.24,N 1.-P.54-58.;

251. Hussain S.P., Harris C.C. // Mutat. Res.-2000.-V. 462.-P. 311-322.

252. I ARC Handbooks of Cancer Prevention. Volume 2. Carotenoids.-1998.-326 P

253. International interferon-a hepatocellular carcinoma study group. Effect of interferon-a on the progression of cirrhosis to hepatocellular carcinoma: a retrospective cohor study// Lancet.-1998.-V.351.-P.l 535-1539.

254. Ip C. Selenium and experimental cancer // Ann. Clin. Res. — 1986. V. 18. - N 1. - P.22-29.

255. Ip C., El-Bayoumy K., Upadhyaya P., Ganther H. Novel strategies in selenium cancer chemoprevention research / Selenium in biology and medicine: 5th Int. Symp.- 1992.-P.22.

256. Ip C., Zhu Z.J., Thompson H.J., Lisk D. Chemoprevention of mammary cancer with Se-allylselenocysteine and other selenoaminoacids in the rat. Anticancer Res. 1999. №4B. P.287.

257. Ito N., Tatematsu M., Nakanishi K. Analysis of the effects of promoting agents on liver and urinary bladder in rats.-In.: Cocarcinogenesis and biological effects of tumor promoters. October 13-16, 1980; Castle ofElmau, 1980, p.46.

258. Jacobson L.P., Zhang B.C., Zhu Y.R. et al. Oltipraz chemoprevention trial in Qidong, People's republic of China: study design and clinical outcomes // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.-1997.-V.6.-P.257-265.

259. Jacobson E.L., Shiek W.M.//Mapping the role of NAD metabolism in prevention of cancerogenesis/ Mol. Cell. Biochem.-193.-1999.-69-74.

260. Jarosz A., Skorska M., Rzymowska J. et al. // Acta Biochim Pol. -1990,- V.31 .-N1. pp.149-151.

261. Journal of Cancer Research.-2006.-V.2.-P. 100-287.

262. Julius A.D., Davies M.H., Birt D.F. Relationship between blood selenium and erethrocyte glutatione peroxidase activity with excess dietary selenium in Syrian golden hamsters // Fed. Proc. 1980. - V.39. - N 3. - P. 555-561.

263. Kaplan M., Elta G. et al. Fat-soluble vitamin nature in primary biliary cirrhosis // Gastroenterol.- 1988.-V.95.-№3.-P.787.

264. Kew M.C. In Int. Symp. On hepatitis and liver disease. Tokyo. -1994.- p.681-684.

265. Kim J.Y., Germolec D.R., Luster M.I. // Immunopharmacol. Immunotoxicol.-1990.-Vol. 12.- N.2.-P.257-276.

266. Konopacka M., J. Rzeszowska-Wolny// Modifying effect of Vitamins С, E and b-carotene against DNA damage in mouse cells/ Mutat. Res.-1998.- V.418.- 5763.

267. Kritchevsky D. The role of dietary fiber in health and disease // J. Environ. Pathol. Toxicol. Oncol. 1986. - V.6. - N 3-4. - P.273-284

268. Kuntz E., Kuntz H.-D. Hepatology. Principles and Practice. Springer, Berlin, Heiden-berg, 2002.-P.700-703.

269. Leon P. Bignold. Cancer: cell structures, carcinogens and genomic instability.-Birkhauser Verlag, Basel Boston - Berlin.-2006.-376 p.

270. Levander O.A., Burk R.F. Selenium / Present knowledge in nutrition. Seventh edition (ed. E.E. Ziegler, L.J. Filer). ILSI Press, Washington, D.C., 1996. -P.320-328.

271. Lin Tien-Yn. Primary cancer of the liver. Quadvennial review.-«Scand. J. Gastroenterology».-!970.-V.5.-Suppl. N.6.-P.233-241.

272. Lindahl Т., Wood R.D.//Quality control by DNA repair/Science.- 1999.-V.286.-p. 1897-1905.

273. Lindequist U., Timo H.J. Niedermeyer. Wolf-Dieter Jiilich. The pharmacological potential of mushrooms (review) // Published by Oxford University Press. eCAM.-2005.-Vol.2.-N3.-P.285-299.

274. Lowe G.M., L.A. Booth, A.J. Young, R.F. Bilton// Lycopene and b-carotene protect against oxidative damage in HT29 cells at low concentrations but rapidly lose this capacity at higher doses/ Free Rad. Res. -1999.V.30.-p.l41-151.

275. Macrae F.A., Hughes N.R., Bhathal P.S. et al.Dietary suppression of rectal epithelial cell proliferation.// (Abstract 383). Gastroenterology.-1991.-V.100.-P.1991.

276. Magee P., Montesano R., Preussmann R. N-nitroso compounds and related carcinogens.-In: ASC Monogr., Ser. -1976.- N.l 13.-P.491-625.

277. Manoharan K., Banerjee I. // Beta-carotene reduces sister chromatid exchanges induced by chemical carcinogens in mouse mammaly cells in organ culture. / Cell Biol. Int. Rep. 1985. - V.9. - p.783-789.;

278. Martin S.E., Schillaci M. Inhibitory effects of selenium on mutagenicity // J. Agric. Food Chem. 1984. - V.32. - N 2. - P.426-433.

279. Mazella G., Accogli E. et al. Alpha interferon treatment may prevent hepatocellular carcinoma in HCV-related cirrhosis // J. Hepatol.-1996.-V.234.-P.141-147.

280. Milner J.A. Effect of selenium on virally induced and transplantable tumor models // Federation Proc. 1985. - V.44. - N 9. - P.2568-2572.

281. Mitelman F., Mertens F., Johansson B. Abreakpoint map of recurrent chromosomal rearrangements in human neoplasia (Nature Gnet, (Special issue).1997.-p.415-474.

282. Montesano R., Bartsch H. Mutagenic and carcinogenic N-nitroso compounds: possible environmental hazards-Mutat.Res., 1976, 32, p. 179-228.

283. Morris M.C. at. El. //Vitamin E and Vitamin С supplement use and risk of incident Alzheimer disease./ Alzheimer Disease & Associated Disorders.- 12(3).1998.-121-126.

284. N-Nitroso Compounds: Occurrence, Biological Effects.-Eds. H.Bartsch, I. K. O'Nei, M.Castengnaro and M.Okada.-Lyon: IARC, IARC Sci.Publ. N41, 1982, 755 pp.

285. N-Nitroso Compounds: Occurrence, Biological Effects and Relevance to Human Cancer.-Eds. I. K. O'Nei, R.C. von Borstel, C.T.Miller, J.Long and H.Bartsch.-Lyon: IARC, IARC Sci.Publ. N57, 1984, 1013 pp.

286. O'Gara R.W., Adamson R.H., Dalgard D.W. Induction of tumors in subhuman primates by two nitrosamine compounds // Proc. Amer. Assoc. Cancer. -1970. -N. 11.- P.60-64.

287. Olsson U., Lundgren В., Segura-Aguilar J., Messing-Eriksson A., Andersson K., Becedas L., De Pierre J.W. Effects of selenium deficiency on xenobiotic-metabolising and other enzymes in rat liver // Int. Vitam. Nutr. Res. 1993. — V.63.-N 1. - P.31-37.

288. Omenn G.S.// Chemoprevention of lung cancer: the rise and demise of bcarotene/ Ann. Rev. Public Health.- 1998.- V.19.-p.73-99.

289. Ong A.S.H. and Tee E.S. Natural source of carotenoids from plants and oils // Meth. Enzymol.-1992.-V.213.-P.142-167.

290. Palozza P., Krinsky N.I. Antioxidant effects of carotenoids in vivo and in vitro: An overview // Meth. Enzymol.-1992.-V.213.-P.402-420.

291. Patwardhan I.R., Kshirsagar V.H., Gadgil R.K. Primary carcinoma of the liver in Bombay.-«Indian J. Cancer»- 1970.- V.7.- N.2.- P.l 13-115.

292. PitotH., Sirica AM Biochim. Biophys. Acta.-1980.V. 605.-p. 191-215.

293. Principles of molecular oncology / edited by Migual IT. Bronchud, Humana Press lnc.-2000.-470 p.

294. Preisig R. Supplements to the editorial, "Liver protection therapy" // Schwelz Rundsch Med Prax. 1970; 59: 1559-60.

295. Preston R.J., Dean В.J., Galloway S. et al// Mammalian in vivo cytogenetic assays. Analysis of chromosome aberrations in bone marrow cells./ Mutat.Res. -1987.-V.189.- P.157-165.

296. Proulx A., Merrifield P.A., Nans С .С. // Dev. Genet.-1997.-Vol.20.-N2.-P.133-144.

297. Raj A.S. // Beta-carotene as an inhibitor of mitomycin С induced chromosomal breaks in mice. /Can. J. Genet and Cytol. 1985. - V.26. - P.78-86.

298. Raj A.S., Katz M. // Beta-carotene as an inhibitor of a benzo(a)pyrene and mitomycin С induced chromosomal breaks in the bone marrow of mice. /Can. J. Genet and Cytol. 1985. - V.27. -P.598-602.

299. Rajewsky M.F., Dauber W., Frankenberg H. Liver carcinogenesis by diethylnitrosamine in the rat // Science.- 1966.- Vol. 152.- N.3718.- P. 85.

300. Renner H.W. // Anticlastogenic effect of beta-carotenein Chinese hamster. Time and dose response studies with different mutagens./Mutat. Res.-1985.-V.144.-P.251-256.

301. Rhee У.Н., Ahn J.H., Choe J. et al. // Planta med.-1991.-Vol.57.- N2.-P.125-128.

302. Rodez J, eds Oxford textbook of clinical hepatotology.// Oxford University Press.-1991.-P. 875-902.

303. Rodrigues L.V., Dunsford H.A., Steinberg K.K. et al. Carcinogenicity of benzoa.pyrene and manufactured gas plant resi-dues in infant mice // Carcinogenesis.- 1997.-V. 18.- P. 127-135

304. Rzymowska J.// Boll Chim Farm.- 1998.- V.137.-N1.-P. 13-15.

305. Saltman P., J. Gurin, I. Mothner, Nutrition Book, The University of California, San Diego, Little Brown &Company, Boston, 1993.

306. Salvadori D.M. // Anticlastogenic effects of beta-carotene in mammals. / Rev. Bras. Genet. 1991. -N14. - 1095-1096.

307. Salvadori D.M., Ribeiro L.R., Oliveira M.D. et al. // The protective effect of beta-carotene on genotoxicity induced by cyclophosphamide. / Mutat. Res. 1992. - N265. -P.237-244.

308. Selhaub J., Bagley L.C.//B vitamins, homocysteine and neurocognitive function in the elderly/ Am. J. Clin. Nutr. 71(2).-2000.-614-620.

309. Sidransky D. Nucleic acid-base methods for the detection of cancer // Science. -1997.-V. 278.-P. 1054-1058.

310. Sies H., W. Stahl, A.R. Sundquist// Antioxidant functions of vitamins: Vitamin E and C, b-carotene and other carotenoids/ Ann. N.Y. Acad. Sci.-1992.- V.669.-P.7-20.

311. Simmon V.F. In vitro mutagenicity assays of chemical carcinogens and related compounds with Salmonella typhimurium // J. Nat. Cancer Inst. -1979.- V. 62.- P. 893-899.

312. Shamberger R.I., Frost D.V. Possible protective effect of selenium against human cancer//Can. Med. Assoc. J.- 1969.- Vol.100.- P.682.

313. Shamberger R.J. Selenium in nutrition and cancer / Proceedings of the Third International Symposium on Industrial Uses of selenium and Tellurium. — 1984. — P.570-584.

314. Shan S-j., Tanaka H., Shoyama Y. Western boltting method for the immunostaining detection of glucuronides of glycyrrhetic acid using anti-glycyrrhizin monoclonal antibody // Biol. Pharm. Bull. -1999. Vol.22,N 2-P.221-223.

315. Shim S.B., Kim N.J., Kim D.H. // Planta Med.-2000.-Vol.66.-Nl.-P.40-43.

316. Shimizu N., Tomoda M., Takara K., Gonda R. The core structure ad immunological activitas of glycyrrhizan UA the main polysaccharide from the root of Glycyrrhiza uralensis \\ Chem.Pharm.Bull.-1992.- Vol.40, N 8.-P.2125-2128.

317. Sokol R.J. // Vitamin E. Biochemical, Hematological and Clinical Aspects Amer. J. clin. Nutr.-1985.-Vol.4.-P.66-72.

318. Starvic B.// Biological significance of trace levels of mutagenic heterocyclic aromatic amines in human diet: a critical review./ Food and Chem. Toxicol.-1992.-32.- 977-994.

319. Stich H.F., Dunn B.P. // Relationship between cellular level of betacarotene and sensitivity to genotoxic agents. // Int. J. Cancer. 1986.-V.38.-P.713- 717.

320. Svoboda D., Higginson J. A comparison of ultrastructural changes ih rat liver due to chemical carcinogens // Cancer Res.-1968.-Vol.28.-N9.-P.1703-1733.

321. Swanson C.A., Patterson B.H., Levander O.A., Veillon C., Taylor P.R., Helzlsouer K., McAdam P.A., Zech L.A. Human 74Se. selenomethionine metabolism; a kinetic model // Amer. J. Clin. Nutr. 1991. - V.54. - N 5. -P.917-926.

322. Takii H., Kometani Т., Nishimura Т., et al. Antidiabetic effect of glycyrrhizin in genetically diabetic KK-Aymice // Biol.Phann.Bull.-2001.-Vol.24-N 5.-P.484-487.

323. Talmadhe J., Chirigos M. Comparison of immunomodulatory and immunotherapeutic properties of biological response modifiers // Asringer Semin. Immunopathol.-1985.-Vol.8.-№4.-P.429-443.

324. Tamir S., Eizenberg M., Somjen D et al. Estrogenic and antiproliferative properties of glabridin from licorice in human breast cancer cells // Cancer research.-2000.-Vol.60.-P.5704-5709. October 15.

325. Thomas M.H. Zur Morphologie der durch Diathylnitrosamin erzeugten Leberveranderungen und Tumoren bei der Ratte // Ztschr. Krebsforsch.-1961.-Vol.64.- N3.-P.224-233.

326. Thomas M.H., Schmahl D. Zur Morphologie der durch Diathylnitrosamin erzeugten Leberveranderungen bei der maus und be idem Meerschweinchen // Ztschr. Krebsforsch.- 1963,- Vol.65.- N6.-P.531-536.

327. Thompson W.L., Wannenmacher R.W. Structure-function relationship of-12,13-epoxytrichothecene mycotoxins in cell culture. Comparison to whole animal lethality // Toxicon. 1986. - V.24. - N 10. - P.985-994.

328. Tode Т., Kikuchi Y., Kita T. et al. // J.Cancer Res. Clin. Oncol.-1993.-Vol.120-N.1-2.-P.24-26.

329. Tucker J.D. Sex chromosomes, micronuclei and aging in women // Chromosoma.-1994.-Vol. 103 .-P. 186-192.

330. Tucker J.D., Preston RJ. Chromosome aberrations, micronuclei, aneuploidy, sister chromatid exchanges, and cancer risk assessment // Mutation Research.-1996.-Vol.365 .-P. 147-159.

331. V.S.Turusov and U.Mohr. Pathology of tumors in laboratory animals. Vol. 1. Tumors of rat. Sekond adetion. Lyon: IARC Scientific Publicaitions №99. -1990.754 p.

332. Visfeldt I., Poulsen H. On the histopatology of the liver tumour in thovinur-dioxide patients.-«Acta path. Et mikrobiol. Scand.», 1972, V.80, N.l, P.82-108.

333. Viviani et al. Epidemiol. Prev.- 1997. -V.21. -P.129-136.

334. Wargovich M.J., Chen C.D., Jimenez A. et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.-1996.-Vol.5.-N5.-P.355-360.

335. Waters M.D., Stack H.F., Jackson M.A. //Inhibition of genotoxic effects of mammalian germ cell mutagens // Mutat. Res. 1998.-V. 402.-P. 129-138.

336. Wattenberg L.W. Inhibition of carcinogenetic and toxic effects of polycyclic hydrocarbons by phenolic antioxidants and ethoxyquin. // G.Nat.Cancer Inst., -1972.- V.48.-P. 1425-1430.

337. Wattenberg L.W. Chemoprevention of cancer // Cancer Res.-1985.-Vol.45., N.1.-P.1-8.

338. Wotkins M.L., Erickson J.D.// Multivitamin use and mortality in a large prospective study // Am. J. Epidemiol. 2000.-V.152.-N.2.-P.149-162.

339. Yang G., Yu Y. Immunopotentiating effect of traditional Chinese drugs-ginsenosidc and glycyrrhiza polysaccharide // Proc.Chin.Acad.Med.Sci.Peking Union Med.Coll.-1990.-Vol.5,.-N 4.-P. 188-193.

340. Yeh J.Y., Gu Q.P., Beilstein M.A., Forsberg N.E., Whanger P.D. Dietary selenium increases selenoprotein W levels in rat tissues // J. Nutr. 1997. -V.127. -N 3. -P.394-402.

341. Yoshikawa M., Toyohara M., Ueda S.,et al. Glycyrrhzin inhibits TNF-induced, but not fasmediated, apoptosis in the human hepatoblastoma line hepG2 // Biol. Pharm. Bull. -1999.-Vol.22.-N 9.-P.951-955.

342. Zhao C.F., Kiyohara H., Yamada H., et al. Heterogeneity and characterization of mitogenic and anticomplementary pectic polysaccharides from the roots of Glycyrrhiza uralensis Fisch et D.C. // Carboted, hydr.Res.-1991.- N 219.-P.149-172.

343. Ziegler R.G. // A review of epidemiological evidence that carotenoids reduce the risk of cancer, J. Nutr. 1989.- V.l 19.-P.116-122.

344. Zjawiony J.K., NatJ.// Prod.- 2004.- Vol. 62.-N2.-P. 300-310.1. WW