Модификация химиолучевого лечения злокачественных новообразований препаратами антиоксидантного действия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат биологических наук Сергеева, Татьяна Владимировна

• Сергеева, Татьяна Владимировна
• кандидат биологических наук
• 1999

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Сергеева, Татьяна Владимировна

Сокращения, принятые в тексте.

1.ВВЕДЕНИЕ.

П.ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава I.Окислительные процессы в организме.

Антиоксидантное звено системы детоксикации.

Глава П.Антиоксидантная система организма.

Глава III. Состояние системы антиоксидантной защиты у больных злокачественными новообразованиями.

Глава IV. Антиоксидантная корригирующая терапия.

III. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

IV. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

Глава I. Разработка биологической тест системы для оценки перекисного окисления in vitro и определение антиоксидантной активности препаратов и соединений.,.

Глава II. Разработка лекарственных средств на основе лактоферрина женского молока.

Глава III. Изучение синтетического p-каротина и витаминных комплексов на его основе в модельных системах in vivo.

Глава IV. Изучение влияния корригирующей антиоксидантной терапии на показатели гомеостаза и переносимость химио-лучевого лечения у больных с местнораспространенными злокачественными новооразованиями.

V.3 АК Л ЮЧЕНИЕ.

VI.ВЫВОД Ы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Модификация химиолучевого лечения злокачественных новообразований препаратами антиоксидантного действия»

Актуальность проблемы.

Лучевая терапия является одним из основных методов лечения больных с местнораспространенным злокачественным процессом. Совершенствование методов лучевой терапии, использование радиомодификаторов, в частности химиопрепаратов, позволили даже при III стадии заболевания улучшить 5-и летние результаты практически в 2 раза. Однако одной из нерешенных проблем является развитие общих и местных токсических реакций в ответ на интенсивное химио-лучевое лечение и, соответственно, необходимость разработки методов их ослабления и купирования.

Известно, что основным механизмом химио-лучевой терапии является повреждение опухолевых клеток за счет образования свободных радикалов [58]. Цепной характер радикальных реакций, инициированных локальным облучением в зоне опухоли или воздействием химиопрепаратов, приводит к повсеместному неконтролируемому образованию свободных радикалов. С другой стороны, развитие злокачественного новообразования также сопровождается усилением свободнорадикальных процессов [52,57,81,103,111]. Накопление свободных радикалов и продуктов их реакций оказывает значительную нагрузку на систему деток-сикации и является одной из причин возникновения общих и местных токсических реакций [9,35,113].

Главным препятствием в организме на пути каскадного радика-лоообразования является антиоксидантное звено системы детоксикации [17,27,54,95]. Оно представляет собой разветвленную сеть физиологически активных соединений, осуществляющих элиминацию свободнорадикальных и перекисных соединений, образовавшихся как в процессе жизнедеятельности организма, а также в результате агрессии опухоли или противоопухолевого лечения [9,37]. Антиокислительная защита является фоном, на котором разыгрываются все физиологические процессы. Избыточное радикалообразование в условиях декомпенсации анти-оксидантной системы ведет к нарушениям в других гуморальных и клеточных системах организма [17]. Таким образом, состояние антиокси-дантного звена является важным моментом при проведении лучевого и химио-лучевого лечения онкологических больных. Включение в схему консервативного противоопухолевого лечения препаратов, направленных на нормализацию функциональной активности антиоксидантного звена системы детоксикации, может значительно улучшить переносимость химио-лучевой терапии у больных злокачественными новообразованиями.

Цели и задачи исследования.

Целью настоящего исследования является разработка методов корригирующей терапии, направленных на улучшение переносимости химио-лучевого лечения у больных злокачественными новообразованиями.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Оценить состояние антиоксидантного и иммунного статусов у больных местнораспространенными злокачественными новообразованиями III-IV стадии.

2. Разработать подходы к применению антиоксидантных препаратов на основе их антиокислительных свойств.

3. Изучить влияние синтетического |3- каротина и разработанных на его основе оригинальных антиоксидантных комплексов на токсическое и терапевтическое действие цис-дихлордиаминоплатины (II) (ДДП) в экспериментах на животных.

4. Разработать и провести клиническую апробацию методов корригирующей терапии с использованием антиоксидантного витаминного комплекса, препаратов лапрот и имунофан.

5. Разработать и провести клиническую апробацию лекарственных форм на основе лактоферрина женского молока для местного применения в качестве средств для профилактики и купирования токсических реакций лучевого и химио-лучевого лечения.

Научная новизна исследования.

В результате проведенных исследований:

- разработана оригинальная тест-система для оценки антиокси-дантной активности различных соединений и препаратов in vitro;

- впервые в рамках одной тест-системы проведено сравнительное изучение антиоксидантной активности белковых и витаминных препаратов, оффицинальных поливитаминных препаратов и новых антиокси-дантных комплексов, разработанных на основе синтетического отечественного Р" каротина;

- разработан информативный комплекс лабораторного обследования больных, включающий наряду с традиционными биохимическими и гематологическими анализами крови, оценку антиоксидантного и иммунного статусов;

- показано, что включение в схему химио-лучевого лечения нового антиоксидантного витаминного комплекса АОК №5 (МНИОИ им. П.А. Герцена) способствует нормализации показателей антиоксидантного статуса больных раком шейки матки III стадии до начала химио-лучевого лечения;

- показано, что введение до начала противоопухолевого лечения больным местнораспространенными злокачественными новообразованиями III-IV стадии нового оригинального биологически совместимого препарата лапрот (МНИОИ им. П.А. Герцена) предотвращает развитие в организме окислительного стресса при проведении химио-лучевого лечения и приводит к сокращению числа и степени выраженности общих и местных токсических реакций противоопухолевой терапии;

- впервые на основе мощного эндогенного антиоксиданта - лакто-феррина женского молока разработаны лекарственные формы для местного применения - препараты имлак и пилак, предназначенные для предотвращения развития и купирования токсических реакций химио-лучевого лечения в области оро-фарингеальной зоны, пищевода и желудка. Показано, что профилактическое использование препаратов им-лак и пилак предотвращает развитие местных лучевых реакций при проведении химио-лучевого и лучевого лечения; назначение препарата им-лак для купирования развившихся реакций химио-лучевого лечения позволяет в 1,5-2 раза сократить сроки их лечения;

- показано, что применение нового отечественного иммуномоду-лирующего препарата имунофан способствует нормализации иммунного и антиоксидантного статуса больных местнораспространенными злокачественными новообразованиями III-IV стадии до начала химио-лучевого лечения и оказывает протекторное действие в отношении антиоксидантного и иммунного звеньев гомеостаза при проведении химио-лучевой терапии, не влияя на непосредственную противоопухолевую эффективность химио-лучевого лечения.

- впервые показано, что применение препарата имунофан у больных местнораспространенными злокачественными новообразованиями приводит к сокращению числа, степени выраженности общих и местных токсических реакций химио-лучевого лечения, а так же способствует сокращению сроков купирования лучевых реакций в зоне облучения.

Практическая ценность

Разработанная тест-система для определения антиоксидантной активности соединений in vitro может быть использована для первичного отбора новых потенциальных антиоксидантных соединений. Сравнение антиоксидантных свойств известных и новых препаратов и биологически активных добавок (БАД) в условиях одной тест-системы позволяет дифференцированно подходить к их использованию для проведения корригирующей терапии.

На основании проведенных клинических исследований разработаны схемы проведения превентивной и реабилитационной корригирующей терапии с использованием витаминного антиоксидантного комплекса, препаратов лапрот и имунофан, что позволило улучшить переносимость химио-лучевого лечения у больных местнораспространенными злокачественными новообразованиями III-IV стадии, а так же сократить сроки купирования лучевых реакций в зоне облучения.

Применение разработанных на основе лактоферрина женского молока лекарственных форм для местного применения - препаратов имлак и пилак позволило в среднем на 20% сократить частоту развития местных лучевых реакций лучевого и химио-лучевого лечения в области оро-фарингеальной зоны, пищевода и желудка. На основании проведенных исследований получен патент на изобретение № 2099065 « Препарат для лечения местных осложнений консервативного противоопухолевого лечения в орофарингеальной зоне и способ лечения осложнений консервативного противоопухолевого лечения в орофарингеальной зоне» Чиссов В.И., Борисов В.И., Якубовская Р.И, Бойко А.В., Немцова Е.Р., Демидова JI.B., Сергеева Т.В., Телеус Т.А. от 20 декабря 1997г.

Апробация работы.

Материалы диссертации были доложены на семинарах отделения модификаторов и протекторов противоопухолевой терапии МНИОИ им. П.А. Герцена, на конференциях молодых ученых: МНИОИ им. П.А. Герцена (1994г.), «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины», посвященной 240-летию ММА им. И.М. Сеченова (1998г.), на V конгрессе «Человек и лекарство» (1998г.); международных конгрессах: 7th International Congress on Anti-cancer Treatment (France, 1997r.), 10th International Congress on Oncogynecology (Portugal, 1997r.)

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ, получен 1 патент на изобретение.

II. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Сергеева, Татьяна Владимировна

VI. ВЫВОДЫ.

1. Разработана методика комплексного лабораторного обследования больных, включающая наряду с традиционными биохимическим и гематологическим анализами крови оценку антиоксидантного и иммунного статусов организма.

2. При использовании разработанного комплекса лабораторного обследования выявлены нарушения в состоянии гомеостаза больных местнораспространенными злокачественными новообразованиями III-IV стадии: у 98,8% пациентов обнаружены различной степени выраженности нарушения в антиоксидантном звене системы детоксикации, у 74% пациентов отмечено угнетение лимфоцитарного звена иммунитета, у 80% больных - нарушения функциональной активности нейтрофилов.

3. С использованием оригинальной тест-системы проведено сравнение антиокислительных свойств белковых и витаминных препаратов, а также оффицинальных поливитаминных комплексов и оригинальных антиоксидантных комплексов, разработанных в ОНЦ РАМН и МНИОИ им. П.А. Герцена на основе синтетического отечественного (3-каротина, витаминов А,Е,С и рутина {АОК №1, АОК №2, АОК №3, АОК №4, АОК №5). Составлены ряды их антиоксидантной активности: а) церулоплазмин>супероксиддисмутаза>лапрот>а-токоферола-адетат >рутин> ретинола-ацетат > р-каротин>аскорбиновая кислота; б)РевиталайзМ>Веторон>Триовит>Л ОК№3>А Ш<^5>Декамевит>Л <Ж/Уо</>Дуовит > Центрум >АОКМ2>АОК№1.

4. В экспериментальных исследованиях на животных с перевивными опухолями выявлены протекторные свойства синтетического отечественного Р-каротина и АОК № 5, АОК №5 в отношении токсических эффектов цис-дихлордиаминоплатины (II), без снижения терапевтической эффективности цитостатика. Не выявлено стимулирующего влияния (3-каротина и изученных витаминных комплексов на рост опухолей различного генеза.

5. В соответствии со степенью выявленных нарушений в антиоксидантном звене системы детоксикации и антиокислительной активностью изученных препаратов разработан дифференцированный подход к использованию антиоксидантов.

6. Для проведения заместительной антиоксидантной корригирующей терапии рекомендован АОК №5, использование которого до начала химио-лучевого лечения способствует нормализации показателей окислительно-антиокислительного баланса у больных местнораспространенным раком шейки матки III стадии.

7. Для профилактики развития окислительного стресса, спровоцированного проведением химио-лучевого лечения, рекомендовано превентивное внутривенное введение оригинального биологически совместимого препарата лапрот, разработанного на основе лактоферрина женского молока. Использование препарата лапрот позволило в 2 раза сократить частоту развития общих и местных токсических реакций. Впервые на основе лактоферрина женского молока разработаны препараты для местного применения - имлак и пилак, использование которых при проведении лучевого и химио-лучевого лечения позволяет на 20% сократить частоту развития и в 2 раза уменьшить сроки купирования лучевых реакций со стороны орофарингеальной зоны, пищевода и желудка.

8. С целью коррекции и профилактики развития нарушений в лимфоцитарном звене иммунитета и системе антиоксидантной защиты при проведении химио-лучевого лечения у больных местнораспространенными злокачественными новообразованиями рекомендовано использование нового отечественного иммуномодулирующего препарата имунофан, оказывающего стимулирующее и протекторное действие на иммунную и

147 антиоксидантную системы организма. Использование препарата имунофан позволило улучшить переносимость химио-лучевой терапии: у больных раком пищевода III-IV стадии частота развития лучевых реакций уменьшилась на 15%, не возникло ни одного случая развития эзофагита III-IV степени и пневмонии; у больных раком шейки матки III стадии отмечено уменьшение степени выраженности лучевых реакций со стороны ЖКТ и мочевого пузыря, 2-х кратное уменьшение частоты развития островкового, 3-х кратное - сливного эпителиитов в зоне облучения, в 2 раза сократились сроки их купирования.

V. ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Известно, что основным механизмом лучевой и некоторых схем химиотерапии является повреждение опухолевых клеток за счет образования свободных радикалов. Цепной характер радикальных реакций, инициированных локальным облучением в зоне опухоли или введением химиопрепаратов приводит к избыточному образованию свободных радикалов. Избыточные свободные радикалы, воздействуя на мембраны всех клеток, вызывают в них структурные и биохимические изменения, приводящие к метаболическим нарушениям, обуславливающим функциональную несостоятельность различных органов. В результате снижаются белоксинтетические процессы, изменяется активность протеиназ и комплемента, нарушается процесс фибринолиза, изменяются межклеточные контакты, активность гемопоэтических и иммунокомпетентных клеток. Это приводит к развитию глубоких токсикозов, способствующих в конечном итоге ускорению роста и метастазирования опухоли.

В организме на пути каскадного радикалообразования главным препятствием является антиоксидантное звено системы детоксикации, эндогенные компоненты которого, осуществляя свое действие во всех органах и тканях на мембранах клеток, внутри них и в биологических жидкостях, обеспечивают инактивацию продуктов свободнорадикальных реакций и поддержание окислительно-антиокислительного баланса на стационарном уровне.

Антиоксидантная защита организма является фоном, на котором разыгрываются все физиологические процессы. Следовательно, нарушения в антиоксидантной системе приводят к нарушениям в других гуморальных и клеточных системах организма. В связи с этим, корригирующая терапия направленная на нормализацию функциональной активности антиоксидантного звена системы детоксикации, может значительно повысить эффективность химио-лучевого лечения.

Для выявления наиболее уязвимых звеньев гомеостаза у больных злокачественными новообразованиями при проведении химио-лучевого лечения нами разработана методика комплексного лабораторного обследования, включающая наряду с традиционными морфологическим и биохимическим анализами крови, определение состояния антиоксидантного и иммунного статусов организма.

Разработанная методика лабораторного обследования была применена у 170 больных с местнораспространенными злокачественными новообразованиями III-IV стадии. Показано, что еще до начала противоопухолевого лечения практически у всех пациентов (98,8%) обнаруживаются нарушения различной степени выраженности в антиоксидантной системе, у 74% больных отмечается угнетение лимфоцитарного звена иммунитета, у 80% больных угнетение функциональной активности нейтрофилов, что свидетельствует о проявлении токсикоза и требует проведения корригирующей терапии.

Поскольку сбой в антиоксидантном звене гомеостаза является пусковым механизмом различных метаболических нарушений, актуальным представлялось разрабатывать методы и средства для коррекции окислительно-антиокислительного баланса, направленные на усиление детоксикационных возможностей организма.

Усиление антиоксидантной защиты организма может быть достигнуто как заместительной антиоксидантной терапией, то есть экзогенным введением антиокислителей, так и введением лекарственных средств, обеспечивающих активацию эндогенных антиоксидантов.

Эффективность заместительной антиоксидантной терапии зависит от правильного выбора препаратов, антиокислительная активность которых должна соответствовать глубине нарушений в окислительно-антиокислительном балансе.

В связи с этим для оценки антиоксидантной активности различных препаратов, а так же первичного отбора новых потенциальных антиоксидантных препаратов нами разработана биологическая тест-система для определения антиоксидантной активности in vitro. Метод основан на способности исследуемого на антиоксидантную активность образца ингибировать образование МДА в гомогенате печени мышей. В процессе разработки биологической тест-системы были подобраны условия спонтанной индукции окислительных процессов в гомогенате печени мышей, а так же условия проведения реакции в системе «гомогенат с индуцированным ПОЛ - антиоксидант».

В разработанной тест-системе охарактеризована антиоксидантная активность ряда белковых и витаминных препаратов, БАД -оффицинальных поливитаминных комплексов и новых оригинальных антиоксидантных витаминных комплексов, разработанных на основе синтетического каротина (ОНЦ РАМН им. Н.Н. Блохина, МНИОИ им. П.А. Герцена).

В результате этих исследований было показано, что наибольшую антиоксидантную активность проявляют белковые препараты, созданные на основе эндогенных растворимых антиоксидантов человека - церулоплазмин и лапрот, что свидетельствует о целесообразности их использования для коррекции выраженных нарушений в антиоксидантном звене системы детоксикации, характеризующих глубокие токсикозы III-IV степени. Подтверждением этого предположения является успешное применение препаратов церулоплазмин и лапрот в реанимационной клинике МНИОИ им. П.А. Герцена у больных злокачественными новообразованиями.

Витаминные препараты (а-токоферол, рутин, ретинола-ацетат, (3-каротин, аскорбиновая кислота) значительно уступали по активности белковым антиоксидантам. Однако в литературе широко обсуждается вопрос о синергичности действия витаминов-антиоксидантов. Поэтому перспективным является использование не отдельных витаминов, а сбалансированных поливитаминных комплексов.

В настоящее время на фармацевтическом рынке России имеется большое количество БАД - поливитаминных комплексов, показаниями к назначению которых является профилактика развития и купирование нарушений в системе антиоксидантной защиты. Однако в доступной литературе мы не встретили данных о сравнении их антиоксидантных свойств.

В результате исследований по изучению антиоксидантной активности оффицинальных и новых поливитаминных комплексов было показано, что они значительно различаются по своим антиокислительным свойствам и требуют дифференциированного подхода при их использовании. Изученные поливитаминные комплексы были разделены на 4 группы в соответствии с их общей антиоксидантной активностью:

I группа - Ревиталайз М, Веторон, Триовит;

II группа - АОКМЗ, АОК№5, Декамевит;

III группа - АОК№4, Дуовит, Центрум;

IV группа - АОК№2, AOKMsl.

На основании полученных данных можно предположить, что наиболее целесообразным для терапии токсикозов является использование поливитаминных комплексов 1,11 групп, а поливитаминные комплексы III и IV групп рекомендуется использовать в качестве профилактических средств. При этом новые оригинальные АОК № (ОНЦ РАМН им. Н.Н. Блохина) и АОК №5 (МНИОИ им. П.А. Герцена) созданные на основе синтетического (3- каротина, не уступают по своим антиокислительным свойствам известным поливитаминным препаратам и выгодно отличаются по стоимости от импортных поливитаминных комплексов, что является немаловажным моментом для их широкого использования.

Перспективность применения АОК №3 и АОК №5 в терапии токсикозов у больных злокачественными новообразованиями была подтверждена в экспериментальных исследованиях на животных. Показано, что синтетический |3- каротин, на основе которого разработаны АОК, при многократном введении в курсовых дозах 100135 мг/кг животным с лимфоидной лейкемией L1210 и аденокарциномой молочной железы Са 755 не оказывает стимулирующего действия на рост перевивных опухолей, уменьшает токсическое действие ДДП, не снижая терапевтической эффективности цитостатика. В экспериментальных исследованиях на модели индуцированного введением ДДП токсикоза у животных с аденокарциномой молочной железы Са 755 выявлено, что АОК №3 и АОК №5 обладают более выраженным протекторным действием в отношении токсических эффектов ДДП, чем АОК № 1, АОК М2, что проявлялось в уменьшении явлений гемато-, гепато- и нефротоксичности цитостатика. Полученные результаты коррелировали с данными экспериментов по изучению антиоксидантной активности in vitro, где АОК №3 и АОК№5 превышали по своим антиокислительным свойствам АОК Ml и АОК №2. Полученные в экспериментах на животных данные позволили рекомендовать АОК №3 и АОК №5 для использования в терапии токсикозов у больных злокачественными новообразованиями.

Основываясь на данных экспериментальных исследований для проведения заместительной антиоксидантной терапии у больных с местнораспространенными злокачественными новообразованиями в плане подготовки к химио-лучевому лечению использовали высокоэффективный антиоксидантный препарат лапрот и антиоксидантный витаминный комплекс АОК№5.

Проведенные исследования показали, что назначение АОК №5 больным раком шейки матки III стадии способствует нормализации показателей окислительно-антиокислительного баланса до начала противоопухолевого лечения, но оказывает недостаточное компенсаторное действие в отношении окислительных процессов, инициированных химио-лучевой терапией. Применение АОК №5 не приводило к уменьшению частоты и степени выраженности общих и местных токсических реакций химио-лучевого лечения.

Превентивное внутривенное введение препарата лапрот больным местнораспространенным опухолевым процессом III-IV стадии способствовало предупреждению развития окислительного стресса в организме при проведении химио-лучевого лечения и сопровождалось практически 2-х кратным сокращением частоты и степени выраженности токсических реакций химио-лучевого лечения.

Таким образом, на этапе подготовки больных к химио-лучевому лечению, инициирующему интенсивное протекание окислительных процессов в организме, для проведения заместительной антиоксидантной терапии необходимо использовать высокоактивные антиоксидантные препараты.

Учитывая выявленные протекторные свойства препарата лапрот в отношении токсических реакций, вызванных развитием окислительного стресса, на основе лактоферрина женского молока нами разработаны лекарственные формы для перорального применения: препараты имлак и пилак, предназначенные для профилактики развития и купирования местных токсических реакций лучевого и химио-лучевого лечения в области оро-фарингеальной зоны, пищевода и желудка. Применение препаратов имлак и пилак в схеме лучевого и химио-лучевого лечения у больных злокачественными новообразованиями оро-фарингеальной зоны, пищевода и желудка позволило в среднем на 20% сократить частоту возникновения лучевых реакций, а так же вдвое сократить сроки купирования лучевых эпителиитов и эзофагитов у больных злокачественными новообразованиями оро-фарингеальной зоны и пищевода. На основании полученных данных получен патент на изобретение «Препарат для лечения местных осложнений консервативного противоопухолевого лечения в оро-фарингеальной зоне» (патент № 2099065 от 20.12.97, авторы Чиссов В.И., Борисов В.И., Якубовская Р.И., Бойко А.В., Немцова Е.Р., Демидова JI.B., Сергеева Т.В., Телеус Т.А.) .

Поскольку наряду с антиоксидантной заместительной терапией усиление детоксикационых возможностей организма может быть достигнуто стимуляцией эндогенных антиоксидантных механизмов, в схему химио-лучевого лечения больных с местнораспространенным опухолевым процессом включали препарат имунофан, относящийся к классу иммунооксидоредуктантов и обладающий стимулирующим действием в отношении лимфоцитарного звена иммунитета и эндогенных компонентов системы антиоксидантной защиты.

Имунофан назначали больным раком шейки матки III стадии (разовая доза 1мл 0,005% раствора, курсовая доза 5мл 0,005% раствора, продолжительность курса 5 дней) и больным раком пищевода III-IV стадии (разовая доза 1мл 0,005% раствора, курсовая доза Змл 0,005% раствора, продолжительность курса 6 дней). В результате проведенных исследований было показано, что препарат имунофан обладает иммуностимулирующим и протекторным действием в отношении лимфоцитарного звена иммунитета у больных с местнораспространенным опухолевым процессом, подвергающихся химио-лучевому лечению. Имунофан оказывает протекторное действие на компоненты эндогенной антиоксидантной защиты при незначительных нарушениях окислительно-антиокислительного баланса. При этом положительная динамика изученных показателей гомеостаза под влиянием препарата имунофан коррелировала с

144 улучшением переносимости химио-лучевого лечения у больных раком шейки матки и раком пищевода.

Назначение препарата имунофан больным раком шейки матки III стадии по окончании химио-лучевого лечения (разовая доза 1мл 0,005% раствора, курсовая доза 10мл 0,005% раствора, продолжительность курса 10 дней) способствовало нормализации окислительно-антиокислительного баланса, лимфоцитарного звена иммунитета. Положительная динамика показателей гомеостаза сопровождалась субъективным улучшением состояния больных, сокращением сроков купирования эпителиитов в зоне облучения.

В результате проведенных исследований разработан метод иммунохимиорадиотерапии у больных с местнораспространенными злокачественными новообразованиями с использованием препарата имунофан. Издано пособие для врачей «Применение имунофана в качестве протектора и детоксицирующего агента при лучевом и химио-лучевом лечении» (авторы Бойко А.В., Якубовская Р.И., Демидова JI.B., Немцова Е.Р., Телеус Т.А., Смирнов А.К., Сергеева Т.В.).

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Сергеева, Татьяна Владимировна, 1999 год

1. Айдарханов Б.Б., Локшина Э.А., Ленская Е.Г. Молекулярные аспекты антиокислительной активности витамина Е: особенности действия а и у-токоферолов// Вопр. мед. химии-1989.-т.35,№ 3.- с. 2-9.

2. Антоненко С.Г., Бердинских Н.К., Шишко Е.Д., Околот Е.Н. Иммуномодулирующее действие церулоплазмина при опухолевом росте и участие в нем циклических нуклеотидов// Вопр. онкол.-1985.-т31,№ 5.-С.48-52.

3. Арчаков А.И. Микросомальное окиление. М., 1975.

4. Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М.,1972.

5. Асельдерова А.Ш. Иммунопротекторный эффект церулоплазмина в остром периоде у больных, перенесших критические состояния различного генеза// Вопр. мед. химии 1992.-t.37, №5.-с.43-45

6. Белизи С., Назарова И.Н., Калимова И.А. и др. Антиокислительные свойства препаратов лактоферрина из женского молозива// Сб.науч. тр. "Биоантиоксидант" .-1997.-е. 16.

7. Бердинских Н.К., Волощенко Ю.В., Лившиц В.И. и др. Влияние церулоплазмина на рост экспериментальных опухолей и пролиферативную активность клеток// Эксперим. онкология.-1984.-т.6, №3.-с.63-66.

8. Бердинских Н.К. Мембранопротекторное действие церулоплазмина при одновременном его применении с адриамицином// Сб. науч. тр. 1 с-д онкологов СНГ, 1-6 декабря 1996, Москва.-с.150.

9. Бурлакова Е.Б., Пальмина Н.П. Антиоксиданты в химиотерапии опухолей// Вопр. онкол. 1990.- т.36, №10.-с.1155-1162.

10. Витамины. Под ред Смирнова. М., 1974.

11. Галкина С.И. Влияние различных форм витамина А и его сочетания с витамином Е на перекисное окисление липидов//Вопр. мед. химии-1984.-№ 4.-С.91-94.

12. Голиков С.Н., Солюцкий И.В., Тиунов Л.А. Общие механизмы токсического действия. Л, 1986

13. Ерин А.И., Спирин М.М., Габидзе JI.B., Каган В.Е. Образование комплексов а-токоферола с жирными кислотами. Возможный механизм стабилизации биомембран витамином Е// Биохимия-1983.-т.48, вып. 11.-с. 1855-1861.

14. Забровская И.А., Банникова М.В. Антиоксидантная система организма, ее значение в метаболизме. Клинические аспекты// Вест. РАМН.-1995.-№ 6.-С.53-60.

15. Зенков Н.К., Меньшикова Е.Б. Активированные кислородные метаболиты в биологических системах// Успехи соврем, биолог.1993.-т. 113, вып. 3.-С.286-296.

16. Казачкина Н.И. Влияние лактоферрина на токсический эффект цитостатиков. Дис. на соиск. уч.ст. к.б.н., М., 1993.

17. Капитанов А.Б., Пименов A.M. Каротиноиды как антиоксидантные модуляторы клеточного метаболизма// Успехи соврем. биол.-1996.-т , вып. 2.-с. 179-193.

18. Коробейникова З.Н. Модификация определения продуктов перекисного окисления липидов в реакции с тиобарбитуровой кислотой.//Лаб. дело.-1989.-N7.-c.8-10.

19. Лабораторные методы исследования в клинике. Справочник. Под ред. Меньшикова В.В., М, -1987.

20. Лобинский Л.А., Суколинский В.Н., Суслов В.Н. Влияние антиоксидантного комплекса на снижение токсичности химио-лучевого лечения больных с местнораспространенным раком поджелудочной железы// Сб. науч. тр. "Биоантиоксидант".- 1997.-с.125-128.

21. Лучевая терапия злокачественных опухолей. Руководство. Под ред Киселевой Е.С.,М., 1996.

22. Максименко В.А. Модифицированные препараты супероксиддисмутазы и каталазы для защиты сердечно-сосудистой системы и легких// Успехи соврем. биол.-1993.-т.113, вып.3.-с.351-365.

23. Мамонтова Е.Р., Белобородова Е.И., Токанова Л.И. и др. Активность каталазы при хроническом алкоголизме// Клин.лаб.диагностика.1994.-N1.-c.27-28.

24. Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К. Антиоксиданты и ингибиторы окислительных процессов// Успехи соврем, биол.- 1993.-t.113, №4, с.442-456.

25. Нейфах С.А., Васильев В.Б., Шавновский М.М. Строение, каталитические свойства и эволюция церулоплазмина и других голубых белков//Успехи биол. химии.-1988.-28.-c. 102-124.

26. Немцова Е.Р., Иванова Л.М., Якубовская Р.И. и др. Иммуноферментный метод определения лактоферрина человека и его использование для диагностики гнойно-септических состояний// Вопр.мед.химии. -1995 .-N3 .-с.5 8-61.

27. Покровский В.И., Сулейманов А.К., Лебедев В .В., и др. Иммунореабилитирующее действие тимогексина при лечении больных хроническим бруцеллезом // Тер.архив.- 1992.-№11.-С.22-26.

28. Поляков П.Ю. Сравнительное изучение радиомодифицирующего эффекта гипербарической оксигенации, метронидазола и их сочетания при лучевом лечении больных раком языка, слизистой оболочки полости рта и ротоглотки// Дис. на соиск. уч.ст. к.м.н. М, 1984.

29. Романаускайте Р.Ю. Использование каротина для иммунокоррекции при комбинированной терапии злокачественных новообразований. Автореф. на соик. уч. ст. к.м.н.,-М., 1994.

30. Сергеева Т.И., Хаецкий И.К., Полищук А.С. и др. Превентивное действие отечественного 3- каротина на развитие индуцированных ДМБА опухолей молочной железы крыс// Вопр. мед.химии.-1992.-т.38, № 6.-С.14-16.

31. Сиверина О.Б., Басевич В.В., Басов Р.В. Метод количественного определения церулоплазмина// Лаб.дело.-1986.-Ш0.-с.618-621.

32. Сидоренко Ю.С., Ткачева Е.М., Мусиенко Н.В. и др. Действие химиотерапевтических препаратов на перекисное окисление липидов в лимфоцитах больных раком легкого// Вопр. онкол.-1998.-т.44, №3.-с.297-299.

33. Современные методы в биохимии. Под ред. Ореховича В.Н., М.,1968.

34. Тиунов Л.А., Иванова В.А. Роль глутатиона в процессах детоксикации // Вест.АМН СССР.-1988.-№ 1.- с.62-70.

35. Уайт А., Хендлер Ф., Смит Э. И др. Основы биохимии. М., 1981.

36. Хочачка П., Сомеро Дж. Биохимическая адаптация. М., 1988.

37. Храпова Н.Г. Токоферолы-регуляторы интенсивности прекисного окисления липидов биомембран// Сб. научн. тр. "Биоантиоксидант" -1997.-c.24.

38. Чевари С, Андля Т., Бенке К и др. Свободнорадикальные реакции и рак// Вопр.мед.химии.-1992.-№ 4.-С.4-5.

39. Черемисина З.П., Суслова Т.Б., Коркина Л.Г. Хемилюминисцентное определение активности супероксиддисмутазы// Клин, лабораторная диагностика.-1994.-М» 1 .-с.22-23.

40. Черниченко А.В. Пред и послеоперационная лучевая терапия при комбинированном лечении больных немелкоклеточным раком легкого. Автореф. дисс. на соиск. уч. ст. к.м.н., М., 1990.

41. Эделева Н.В., Осипова Н.А., Немцова Е.Р. и др. Новые возможности профилактики и коррекции послеоперационных гнойно-септических осложнений и полиорганной недостаточности в онкохирургии// Анестезиология и реаниматология.-1997.-№3.-с.36-41.

42. Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США. Под.ред. З.П.Софьиной, А.Б. Сыркина, А. Голдина и др. М., 1988.

43. Якубовская Р.И., Немцова Е.Р., Сергеева Т.В. и др. Влияние корригирующей терапии на переносимость химио-лучевого лечения у больных раком шейки матки// Сб. науч. тр. "Биоантиоксидант".-1997.-с.129-132.

44. Agroyannis В., Dalamangas A., Darpdouphas К., et al. Serum transferrin and ceruloplasmin in patients with cancer of gastrointestinal and other systems// Anticancer Res.l994.-14(5B).-p.2201-22012.

45. Agroyannis В., Dardoufas C., Vitoratos N., et al. Changes of serum transferrin and ceruloplasmin after irradiation therapy in women with cervical or uterine carcinoma// Clin. Exp. Obstet Gynecol.-1994.-21(1).-p.24-27.

46. Aramanaugam M, Wong FW, Rogers M, et al. Serum ceruloplasmin, plasma cooper and cooper to ceruloplasmin in cervical carcinona// Gynecol Obstet Invest.- 1993.-35(3).-p.l75-178.

47. Arivazhagan S., Kavitha K., Nagini S. Erytrocyte lipid peroxidation and antioxidant in gastric cancer patients// Cell. Biochem Funct.-1997.- 15(1).-p.15-18.

48. Bailler F. Lamproglou I., Boisserie G. et al. Superoxide dismutase efficiency to trea radiation induced encefalitis// Abst. 8 International congress on anti-cancer treatment.-1998.-p 114.

49. Barber D.A., Harris S.R. Oxygen free radicals and antioxidants: a review// Am. Pharm.-1994.-vol.34.-№ 9.-p.26-35.

50. Benner S.E., Winn R.J., Lippman S.M., et al Regression of oral leukoplakia with alpha-tocoferol: a community clinical oncology programm chemoprevemtion study// J. Natl. Cancer Inst.-1993.- vol.85- № l.-p.44-47.

51. Bertram J.S., Bortkiewich H. Dietary carotenoids inhibit neoplastic transformation and modulate gene-expression in mouse and human cells// Am.J.Clin.Nutr.-1995.- 62(6Suppl).-p.l327S-1336S.

52. Bhuvarahamurthy V., Balasubramanian N., Govindasamy S. Effect of radiotherapy and chemoradiotherapy on circulsting antioxidant system of human cervical cancer// Mol. Cell. Biochem.-1996.-vol. 158.- № l.-p.l7-23.

53. Biaglow J.E., Mitchell J.B., Held K. The importance of peroxide and superoxide in the X-ray responce// Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.-1992.-vol.22.-№ 4.-P.665-669.

54. Birgens H.S. The biological significance of lactoferrin in haematology// Scan. J. Haematol.-1984.-vol.33.- № 3.-p.225-230.

55. Bortner C.A., Miller R.D., Arnold R.R. Bactericidal effect of lactoferrin on Legionella pneumophilia// Infection and immunity -1986.-vol.51.-№ 2.-p.373-377.

56. Buettner G.R., Jurkiewicz B.A. Catalytic metals, ascorbate and free radicals: combinations to avoid// Radiat. Res.-1996.-vol.145, № 5.-p.532-541.

57. Burton G.V. Vitamin E: molecular and biological function//Proc. Nutr. Soc.-1994.-vol.53.-№ 2.-p.251-262.

58. Byers Т., Guerrero N. Epidemiologic evidence for vitamin С and vitamin E in cancer prevention// Am. J. Clin. Nutr.-1995.-62 (6 Suppl).- p. 1385S-1392S.

59. Campbell C, Brown R., binder M. Circulating ceruloplasmin is an important sourse of cooper for normal and malignant animal cells// Biochim. etBiophys. Acta.-1981.-678(l).-p.27-38.

60. Casado A., de la Torre R., Lopez-Fernandez M.E., Carrascosa D., Casado M.C., Ramirez M.V. Superoxide dismutase and catalase blood levels in patients with malignant diseases./ Cancer. Lett.-1995.-vol.93.-№ 2.- p. 187192.

61. Cerutti P., Ghosh R., Oya Y. et al. The role of the cellular antioxidant defense in oxidant carcinogenesis// Environ Health Perspect.-1994.-102(10).-p. 123-129.

62. Ceruffi P.A. Oxidant stress and carcinogenesis//Eur.J.Clin Invest.-1991.-vol.21-№ 1.- p.1-5.

63. Cerutti P., Shah G., Peskin A. et al. Oxidant carcinogenesis and antioxidant defence//Ann. N Y Acad. Sci. -1992.-nov 21.-663.-p. 158-166.

64. Chan A., Wong F., Aramanaugam M Serum ultrafiltrate cooper, total cooper and ceruloplasmin concentrations in gynecological carcinomas//Ann.Clin.Biochem. 1993.-30(Pt6).-p.545-549.

65. Cozzi R., Ricordy R., Aglitti Т., Perticone P. Ascorbic acid and beta-carotene as modulators of oxidative damage// Carcinogenesis 1997.-vol. 18.- № 1 .-p.223-228.

66. Cramer E., Pryswansky K.B., Villeval L. et al. Ul-transtructural localisation of lactoferrin and myeloperoxidase in human neutrophils by immunogold// Blood.-1985.-vol.65.- №2.-p.423-433.

67. Das S. Vitamin E in the genesis and prevention of cancer review// Acta oncol.-1994.-vol.33.- № 6.-p.615-619.

68. Delanian S., Bailer F., Huart J., Lefaix J.L., et al. Successful treatment of radiation-induced fibrosis using liposomal Cu/Zn superoxide dismutase: clinical trial// Radiother. Oncol.-1994.-vol.32.- № 1.-p. 12-20.

69. Diplock A.T. Safety of antioxidant vitamins and beta-carotene// Am. J. Clin. Nutr. 1995.-62(6suppl).-p. 1510-1516.

70. Dumoulin MJ., Chahine R., Atanasiu R., nadeau R., Mateescu MA//Comparative antioxidant and cardioprotective effects of ceruloplasmin, superoxide dismutase and albumin// Arzneimittelforschung 1996.-sep 46(9).-p.855-861.

71. Edvard N. Baker, Bryan F, Heather M Baker at al. Structure, function and flexibility of human lactoferrin// Int. J. Biol. Macromol.-1991.-vol.13-p.122-129.

72. Enger S.M., Longnecker M.P., Chen M.J. et al. Dietary intake of specific carotenoids and vitamins A,C, and E, and prevalence of colorectal adenomas// Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 1996.- vol. 5.- № 3.-p.147-153.

73. Erhola M., Nieminen M.M., Kellokumpu-Lehtinen P. et al. Plasma peroxyl radical trapping capacity in lung cancer patients a case-control study// Free. Radic. Res.-1997.-vol.26.- № 5.-p.439-447.

74. Estevenon J.P., Figarella C. A non-conpetive enzyme immunoassay of human lactoferrin in biological fluids// Clin. Chim. Acta.-1983.-vol.129.-p. 311-318.

75. Evangelou A., Kalpouzos G., Karkabounas S. et al. Dose-related preventive and therapevtic effects on antioxidants-anticarcinogens on experementally induced malignant tumors in Wistar rats// Cancer Lett. -1997.-vol 115.-№l.-p.l05-lll.

76. Fackelman K.A. Vitamin A-like drug may ward of cancers// Sci. News -1992.-vol. 141.- № 2.-p.358.

77. Figer A., Klein B, Mishael M. Superoxide dismutase activity in colontlicancer patients// Abstr. 17 International cancer congress.- 23-28 aug.1998, Brazil.-p.312.

78. Fridovich J. Biological effect of the superoxide radical// Arh. Biochem. Biophys.-1983.-vol. 247.-p.l-ll.

79. Galley H.F., Walker B.E., Howdle P.D. et al. Regulation of nitric oxide synthase activity in cultured human endothelial// Free Radic. Biol. Med.1996.-vol.21.-№ L-p.97-101.

80. Gambhir J.K., Lali P., Jain A.K. Correlation between blood antioxidant levels and lipid peroxidation in rheumatoid arthritis// Clin. Biochem.1997.-vol.30.- №4.-p.351-355.

81. Garewal H. Antioxidant in oral cancer prevention// Am. J. Clin. Nutr.-1995.-62 (6Suppl).-p. 1410S-1416S.

82. Garia E., Figarella C., Piantino P. et al. Duodenal lactoferrin in patients with chronic pancreatics and gastrointestinal diseases// Digestion.-1985.-vol.32.-№ 4.-p.229-237.

83. Gershoff S.N. Vitamin С (ascorbic acid): new roles, new requirment// Nutr. Rev. 1993.-vol.51.- № ll.-p.313-326.

84. Gey K.F. Vitamins E plus С and interacting conutrients required for optimal health. A critical and constructive review of epidemiology and supplementation data regarding cardiovascular disease and cancer// Biofactors -1998.-7(l-2).-p.l 13-174.

85. Heynonen O.P., Albanes D., Virtamo J. et al. Prostate cancer and supplementation with alpha-tocopherol and beta-carotene: incidence and mortality in a controlled trial// J. Natl. Cancer. Inst.-1998.-18 mar.-vol. 90.-№ 6.-p.440-446.

86. Holm R., Kennepohl P., Solomon E. Structural and functional aspects of metal sites in biology/ Chemical Reviews.-1996.-vol.96.- №7.-p.2239-2314.

87. Ito Y., Hiraishi H., Razandi M. Role of cellular superoxide dismutase against reactive oxygen metabolite-induced cell damage in cultured rat hepatocytes// Hepatology-1992.-vol. 16.-№ 1 .-p.247-255.

88. Jacob R.A., Burri B.J. Oxidative damage and defense/Am. J. Clin. Nutr.-1996.-vol. 63.- № 6.-p. 985S-990S.

89. Jacques P.F., Sulsky S.I., Perrone G.A. et al. Ascorbic acid and plasma lipids //Epidemiology .-1994.- vol.5.-№ l.-p.l26-128.

90. Kazi N., Radvany R., Oldham T. et al. Immunomodulatory effect of beta-carotene on T lymfocyte subsets in patients with resected colonic polyps and cancer//Nutr. Cancer.-1997.-vol.28.- № 2.-p.l40-145.

91. Kazzaz J.A., Xu J., Palaia T.A. et al. Cellular oxygen toxicity. Oxidant injury without apoptosis// J.Clin, biol. Chem.-1996.-Jun21.-vol.271.- № 25,-p. 15182-15186.

92. Kelloff G.J., Boone C.W., Steele V.E. et al. Mechanistic consideration in chemopreventive drug development// J. Cell biochem. Suppl.- 1994.- 20.-p.1-24.

93. Knight J.A. Diseases related to oxygen-derived free radicals/Mm. Clin. Lab. Sci.-1995.-vol.25.- № 2.- p. 111 -121.

94. Kralik P.M., Xu В., Epstein P.N. Catalase transfection decreases hydrogen peroxide toxicity in a pancreatic beta cell line// Endocr. Res.-1998.-vol.24.- №l.-p.79-87.

95. Krinsky N.I., Deneke S.M. Interaction of oxygen and oxy-radicals with carotenoids// J.Nat.cancer.Inst.-1982.-69.-p.205-210.

96. Laszlo A., Matkovics В., Varga Z.S. et al. Antioxidant enzymes and lipid peroxidation in the hemolysates of tumor patients// Radicals, Ions and tissue damage: 3rd Oxygen radicals Conferens Szeged, 12-14 jan.-Budapest -1990.-p.137-141.

97. Lima M., Kierssenbaum F. Lactoferrin effects on phagociting cell function. I. Increased uptake and killing of an intracellular parasite by murine macrofages and human monocytes/ J. Immunol.-1985.-vol. 134.- № 6.-p.4176-4184.

98. Loustadt R.A. The protective action of ceruloplasmin an cooper ion stimulated lysis of rat eriythrocytes// Int.J.Biochem.-1982.-14(7).-p.585-589.

99. Lowry O.H., Rosenbrought N.J., Farr A J. et al. Protein measurement with Folin phenol reagent// J.Biol.Chem.-1951.-vol.193.-№l.-p.265-275.

100. Manetta A., Schubbert Т., Chapman J. et al. Beta-carotene treatment of cervical intraepitelial neoplasia: a phase II study// Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. -1996.-vol.5.- № ll.-p.929-939.

101. Mao Y., Zang L., Schi X. Singlet oxygen generation in superoxide reaction// Biochem. Mol. Biol. Int. 1995.- vol.36.- № l.-p.227-232.

102. Martin Mateo M.C., Martin В., Santos Beneit M. et al. Catalase activity in erytrocytes from colon and gastric cancer patients. Influence of nickel, lead, mercury, and cadmium// Biol. Trace Elem. Res. -1997.-vol. 57.- № L-p.79-90.

103. Martin -Mateo M.C., Molpeceres L.M., Ramos G. Assay for erytrocyte superoxide dismutase activity in patients with lung cancer effects on pollution and smoke trace element// Biol. Trace Elem. Res. -1997.-vol.60.-№ 3.-p.215-226.

104. Masaki H., Okano Y., Sakurai H. Differential role of catalase and glutathione peroxidase in cultured human fibroblasts under exposure of H202 or ultraviolet В light// Arch. Dermatol. Res.-1998.-290 (З).-р.ИЗ-118.

105. Maxwell S.R. Prospects for use of antioxidant therapies// Drugs-1995.-vol.49.- №3.-p. 345-361.

106. Mazumber В., Mukhopadhyay CK, Prok A. et al. Induction of ceruloplasmin syntesis by IFN-gamma in human monocytic cells// J.Immunol. 1997.-Aug. 159(4).-p.l938-1944

107. Mc.Gregor R.R.,.Spagnuolo P.J, Leutuk A.L. Inhibition of granulocyte adherence by ethanol, prendnisone and aspirin.// New Engl. J. Med.-1974.-vol.291.- N8.-p.642-646.

108. Medda R., Calabrese L., Musci G. et al. Effect of ceruloplasmin on 6-hydroxidopamine oxidation// Biochem. Mol. Biol. Int.-1996.-vol.38.- № 4.-p.721-728.

109. Mendiratta S, Qu Z., May J.M. Erythrocyte defenses against hydrogen peroxide: the role of ascorbic acid// Biochem. Biophys. Acta.-1998.-13 80 (3).-p.389-395.

110. Meyskens F.L., Manetta A. Prevention of cervical intraepithelial neoplasia and cervical cancer// Am. J. Clin. Nutr.-1995.-62 (6Suppl).-P.1417S-1419S.

111. Mortensen A.,Skibsted L.H. Relative stability of carotenoids radical cations and homologue tocopheroxyl radicals. A real time kinetic study of antioxidant hierarchy// FEBS Lett.-1997.-417(3).-p.261-266.

112. Моу Е., Memisoglu A., Wyatt М. A pilot study of human DNA repair// Abstr. 17th International cancer congress.- 23-28 aug.1998, Brazil.-p.312.

113. Mueller S., Riedel H.D., Stremmel W. Direct evidence for catalase as the predominant H202-removing enzyme in human erytrocytes// Blood.-1997.-90(12).-p.4973-4978.

114. Nomura A.M., Ziegler R.G., Stemmermann G.N. et al. Serum micronutrients and aerodigestive tract cancer// Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 1997.-vol. 6.- № 6.- p.407-412.

115. Oberley L.V., Buettner G.R. Role of superoxide dismutase in cancer. A review// Cancer Res.-1979.-vol.39.-p.l 141-1149.

116. Omenn G.S. Micronutrients (vitamins and minerals) as cancer-preventive agents// IARC Sci. Publ.-1996.-139.-p.33-45.

117. Palan P.R., Mikhail M.S., Bosr J. et al. Plasma levels of antioxidant beta-carotene and alpha-tocopherol in uterine cervix dysplasias and cancer// Nutr. Cancer.-1991.-vol. 15.- № 1.- p.13-20.

118. Parkinson D. Oxygen free radicals: in search of a unifying theory of disease// Intensive Crit. Care Nurs.-1995.-vol.11.- № 6.-p.336-340.

119. Popov I.N., Levin G. Photochemiluminescent detection of antiradical activity; IV: testing of lipid-soluble antioxidants// J.Biochem.Biophys.-Methods.-1996.-31 (1 -2).-p. 1-8.

120. Rautalahti M., Huttunen J. Antioxidant and carcinogenesis// Ann. Med.-1994.-vol.26.- № 6.- p.435-441.

121. Retinoids: New Trends in Research and Therapy. Editor Saurat J.H., -1985.-514p.

122. Rock C.L., Jacob R.A., Bowen P.E. Update on the biological characteristics of the antioxidant micronutrients: vitamin C, vitamin E, and the carotenoids // J. Clin. Diet. Assoc.-1996.-vol.96.- № 7.-p.693-702.

123. Roth E. Oxygen free radicals and their clinical implications// Acta Chir. Hung.-1997.-36(1 -4).-p.3 02-305.

124. Roxborough H.E., Millar C.A. McEneny J. et al. Carbamylation inhibits the ferroxidase activity of caeruloplasmin// Biochem. Biophys. Res. Commun.-1995 .-vol.214.- №3 .-p. 1073-1078.

125. Sainton M., Astre C., Pujol H. et al. Tumor progression and oxidant-antioxidant status// Carcinogenesis.-1996,-vol. 17.- №6.-p. 1267-1271.

126. Saija A., Scalese M., Lanza M., Marzulo D., et all. Flavonoids as antioxidant agents: importance of their interaction with biomembranes/Free Radic. Biol. Med.-1995.-vol.l9.-№ 4.-p.481-486.

127. Sangeetha P., Das U.N., Koratcar R., Soryaprabha P. Increase in the radical generation and lipid peroxidation folowing chemotherapy in patients with cancer./ Free Radicals Biol. And Med.-1990.-vol.8.-№ 1.-p.15-19.

128. Sattar N., Scott HR., McMilan DC., et al.Acute-phase reactant and plasma trace element concentrations in non-small cell lung cancer patients and control.//Nutr. Cancer 1997.-28(3).-p.308-312.

129. Saukaranarayanan R., Mather В., Varghese C. et al. Chemoprevention of oral leucoplakia with vitamin A and beta-carotene: an assessment// Oral. Oncol.-1997.-vol. 33.- № 4.- p.231-236.

130. Shevde L.A.,Joshi N.N., Shinde S.R. et al. Studies on functional status of circulating lymphocytes in unafected members from cancer families// Hum. Immunol.-1998.- 59(6).-p.373-381.

131. Shimoi K., Masuda Sh., Furugori M. et al. Radioprotective effects of antioxidative in x-ray irradiated mice// Carcinogenesis -1994.-vol.15.- № 4.-p.2669-2672.

132. Shirai R., Kadota J., Iida K. et al. Immunological competence and nutritional status in patients with lung cancer// Lung 1998.-176(6).-p.363-370.

133. Slaga T.J. Inhibition of skin tumor initistion, promotuion, and progression by antioxidants and related compounds// Cnt. Rev. Food. Sci. Nutr. 1995.-35 (1-2).-p. 71-57.

134. Slaga T.J. Inhibition of the induction of cancer by antioxidants// Adv. Exp. Med. Biol.-1995.-369.-p. 167-174.

135. Sporn M., Roberts A.B. Cervical dysplasia regression induced by all-trans-retinoic acid// J. Nat. Cancer Inst.-1994.-vol.86.- №7.-p. 476-477.

136. Stuard J., Norrell S., Harrington J. Kinetic effect of human lactoferrin on the growth of Esherichia coli 0111// Int. J. Bioch.-1984.-vol. 16.- №10.-p.1043-1047.

137. Thomas S., Lowe J.E., Hadjivassiliou V., Knowles R.G. et al. Use of the Comet assay to investigate the role of superoxide in glutathion-induced DNA damage// Biochem. Biophys. Res. Commun.-1998.-vol.243.- № 1.-p.241-245.

138. Timochenko A., Kauser K., Drings P. Modulation of lectintuggend superoxide release from neutrofils of tumor patients with and without chemotherapy// Anticancer Res.-1993.-vol. 13.- №50.-p. 1789-1792.

139. Toma S., Losardo P.L., Vincent M. et al. Effectiveness of beta-carotene in cancer chemoprevention// Eur. J. Cancer Prev. 1995.- vol. 4.- № 3.- p. 213-224.

140. Wagdi P., Fluri M., Aeschbacher B. et al. Cardioprotection in patients undergoing chemo- and/or radiotherapy for neoplastic disease. A pilot study// Jpn. Heart J. 1996.-vol.37.- № 3.-p.353-359.

141. Wardman P. Free radicals: nuture's way of saying NO or molecular murder// Annual report of the cancer research compaign gray laboratory.-1993.-p.30-37.

142. Weitberg A.B., Corvese D. Effect of vutamin E and beta-carotene on DNA strand breakage induced by tobacco-specific nitrosamines and stimulated human phagocytes// J. Exp. Clin. Cancer. Res.- vol.16.- №1.-p.11-14.