Новые подходы к локальной лекарственной терапии ревматоидного артрита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.39, кандидат медицинских наук Максимов, Максим Владимирович

• Максимов, Максим Владимирович
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Максимов, Максим Владимирович

Введение 5

Глава 1. Обзор литературы 12

Глава 2. Материалы и методы исследования 42

Глава 3. Клиническая характеристика больных 47

Глава 4. Результаты собственного исследования 64

Глава 5. Сравнение эффективности методов локальной лекарственной терапии при ревматоидном артрите 88

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новые подходы к локальной лекарственной терапии ревматоидного артрита»

Актуальность проблемы

Ревматоидный артрит является распространенным воспалительным заболеванием суставов, однако, его лечение до сих пор остается трудной задачей. Не существует отдельных методов терапии, позволяющих подавить воспалительные и деструктивные процессы, предотвратить прогрес-сирование заболевания и раннюю инвалидизацию пациента, поэтому лечение РА всегда комплексное [5,62, 64, 70,72,178].

Синовиальная оболочка суставов больных РА представляет собой активный орган иммуногенеза. Инфильтрирующие ее клетки, образуют систему, которая обеспечивает прогрессирующее хроническое течение локального иммунного процесса, обладающего известной автономностью и не всегда коррелирующего с общей воспалительной активностью [92, 109, 169]. Учитывая данные об иммунопатологических реакциях в синовиальной оболочке пораженных суставов, лежащих в основе деструкции ткани при РА, подавление местной активности процесса с помощью локальной терапии положительно влияет на течение заболевания в целом [6, 76, 92, 108].

Методы локальной терапии различны по своей эффективности и безопасности. Хирургическая синовэктомия - наиболее травматичный метод локальной терапии, часто приводящий к контрактурам и тугоподвиж-ности суставов [131, 162]. Химическая синовэктомия с использованием осмиевой кислоты не получила широкого распространения вследствие высокой частоты развития побочных реакций (резкая болезненность при введении и возможное развитие контрактур) [128].

Имеется опыт применения склерозирующих препаратов в лечении больных ревматоидным артритом. Для индукции развития соединительной ткани в синовиальной оболочке применялся моруат натрия (препарат варикоцид), но, несмотря на положительные результаты, в связи с малочисленностью применения также не получил широкого распространения [163, 164,166].

Методы локальной лучевой терапии (радионуклидная синовэктомия, телегамматерапия и рентгенотерапия) широко используются в комплексном лечении ревматоидного артрита. Клиническая эффективность данных методов представляется очевидной: уменьшаются явления синовита, арт-ралгии, увеличивается объем движений пораженных суставов. При этом первые два метода оказывают четкий иммуносупрессивный эффект как локальный, так и системный, предупреждая тем самым прогрессирование костной деструкции при РА. Однако эти методы имеют недостатки в виде наличия лучевой нагрузки и потребность в специализированных учреждениях [27, 34, 49, 219].

Локальное применение НПВП (накожное и внутрисуставное) дает кратковременный анальгетический эффект и не влияет на прогрессирование заболевания [8, 107, 110, 187].

Наиболее широко из всех методов локальной терапии используется внутрисуставное введение глюкокортикоидных препаратов. Внутрисуставное введение ГКС является доступной процедурой в клинической практике, дает выраженный и быстрый эффект, но недостаточно стойкий, а увеличение кратности введений приводит к развитию системных побочных эффектов ГК [56, 68, 108, 140, 207].

С позиции представления о синовиальной оболочке, как об обособленном органе иммуногенеза, подавляющее воздействие на который приведет к снижению активности воспаления и прогрессии деструктивных изменений в суставе, интересным является локальное применение препаратов, способных модифицировать течение болезни, проявляющих действие на клеточном уровне. Данные препараты получили название «базисных», основным из которых является цитостатический иммунодепрессант метотрексат (МТ), который показал свою эффективность в отношении снижения общей активности заболевания и темпов прироста новых эрозий в суставе [5, 54, 66, 139, 117].

Воздействие на определенные звенья нарушений иммунной системы всего организма даже при однократном введении позволяет рассчитывать на проявление такого же эффекта изолированно в отношении синовиальной оболочки при введении в полость сустава, тем более что данный препарат не обладает пресистемным метаболизмом. В последнее время появились публикации о возможном применении его внутрисуставно с положительным эффектом, однако данные публикации немногочисленные и касаются использования незарегистрированной формы выпуска МТ в Российской Федерации [61, 146, 174, 230, 231].

Снижения воспалительной активности синовиальной оболочки можно также добиться путем ее склерозирования. Основываясь на положительном опыте внутрисуставного введения препаратов, используемых для склеротерапии варикозной болезни в прошлом, целесообразным является изучение эффективности и безопасности данного метода терапии с применением новых нетоксических склерозирующих агентов, тем более что в современной литературе данной проблеме не уделяется должного внимания. Наиболее эффективным и безопасным из склерозирующих веществ является тетрадецилсульфат натрия, зарегистрированный в России под названием «Тромбовар» и «Фибровейн»[123, 173].

С учетом изложенного в работе проведен анализ эффективности применения МТ и тромбовара внутрисуставно с изучением сравнительной эффективности данных методов терапии с внутрисуставным введением глюкокортикоидов на основе клинических, ультрасонографических и морфологических критериев в различные сроки лечения

Цель работы:

Совершенствование методов локальной терапии ревматоидного артрита на основе внутрисуставного применения метотрексата и склерози-рующей терапии тромбоваром в сравнении с внутрисуставным использованием глюкокортикоидов.

Задачи работы:

• Оценить клиническую эффективность применения локальной терапии метотрексатом.

• Оценить клиническую эффективность применения локальной терапии тромбоваром.

• Изучить ультрасонографические изменения в синовиальной оболочке под воздействием локального применения метотрексата и тромбо-вара в раннем и отдаленном периоде.

• Изучить морфологические изменения синовиальной оболочки под воздействием внутрисуставного применения метотрексата и тромбо-вара.

• Провести сравнение эффективности локальной лекарственной терапии метотрексатом и тромбоваром с внутрисуставным введением глюкокортикоидов.

Научная новизна работы В ходе исследования изучена эффективность внутрисуставного использования метотрексата и тромбовара в лечении больных ревматоидным артритом, проведена сравнительная оценка эффективности данных методов локальной терапии с внутрисуставным введением ГК. Установлена зависимость эффективности локальной лекарственной терапии от степени общей активности заболевания.

В работе впервые изучен эффект внутрисуставного применения МТ и тромбовара, а также изменения ультразвуковой и морфологической картины синовиальной оболочки под воздействием этих препаратов, доказывающие противовоспалительный эффект МТ и склерозирующее действие тромбовара.

Выявлено, что МТ оказывает непосредственное стойкое противовоспалительное действие. Тромбовар вызывает склеротические изменения в оболочке, предупреждая тем самым повторное развитие синовита. При этом ГК, обладая самым выраженным противовоспалительным действием, значительно уступают по длительности эффекта этим видам локальной терапии.

Практическая ценность работы

Применение локальной лекарственной терапии в комплексном лечении РА позволяет повысить эффективность лечения и отсрочить инвалиди-зацию больных.

В ходе исследования выявлено, что МТ и ГК при внутрисуставном введении сопоставимы по эффективности, но ГК при выраженном противовоспалительном и анальгетическом действии значительно уступают по длительности эффекта метотрексату. При введении в полость сустава тромбовара в синовиальной оболочке развиваются склеротические процессы, позволяющие предотвратить рецидив синовита при отсутствии побочных явлений. Установлена наибольшая эффективность данных методов локальной терапии при минимальной и умеренной степени активности процесса.

Методы локальной лекарственной терапии внедрены в учреждениях Минздрава Республики Карелия.

Положения, выносимые на защиту

1. Тромбовар при введении в полость сустава обладает склерози-рующим эффектом и позволяет эффективно предупредить рецидивирова-ние синовита при РА.

2. МТ при внутрисуставном введении оказывает иммуносупрес-сивное действие, которое сопровождается значительным уменьшением лимфоидной и плазмаклеточной инфильтрации синовиальной оболочки, размеров синовиальной оболочки при ультразвуковом исследовании и снижении клинических показателей местной активности воспаления.

3. Тромбовар по способности предупреждать рецидивы воспалительных изменений в полости сустава превосходит МТ и особенно ГК.

4. Внутрисуставное введение МТ по противовоспалительному эффекту сравнимо с внутрисуставным введением ГК и превосходит его по длительности.

5. ГК обладают наиболее выраженным противовоспалительным действием без уменьшения размеров синовиальной оболочки и характеризуются небольшой продолжительностью действия.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, методов исследования, собственных исследований, представленных в 5-ти главах, обсуждения, выводов, библиографического указателя литературы, включающего 114 отечественных и 120 иностранных научных работ. Диссертация иллюстрирована 17 таблицами и 27 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Ревматология», Максимов, Максим Владимирович

ВЫВОДЫ:

1. МТ при введении в полость сустава обладает анальгетическим и противовоспалительным эффектом и оказывает местное иммунносупрессив-ное действие, проявляющееся в уменьшении лимфоидной и плазмакле-точной инфильтрации синовии.

2. Тромбовар при внутрисуставном введении вызывает склерозирование синовиальной оболочки и препятствует развитию воспаления.

3. Результаты локальной терапии зависят от клинических проявлений РА. Введение тромбовара и МТ наиболее эффективно при минимальной и умеренной степени общей активности заболевания.

4. МТ сопоставим по противовоспалительной активности с ГК, уступает по обезболивающему действию, но при этом значительно превосходит ГК по длительности эффекта и характеризуется меньшей частотой развития побочных реакций.

5. ГК при внутрисуставном введении, обладая самой выраженной аналь-гетической и противовоспалительной активностью, не оказывают влияния на синовиальную оболочку, чем объясняется непродолжительный эффект по сравнению с применением тромбовара и МТ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Локальная ГК-терапия с учетом выраженного противовоспалительного действия может использоваться у большинства пациентов с РА. Однако, положительный эффект лечения наблюдается в среднем не более 3 месяцев, что может потребовать в дальнейшем повторного введения препарата.

2. Внутрисуставное введение МТ может быть использовано для купирования ревматоидного синовита при противопоказаниях к ГК или высоком риске осложнений данного метода локальной терапии.

3. При рецидивировании синовита крупных суставов, особенно после введения ГК и выявленной гиперплазии синовиальной оболочки показано внутрисуставное введение тромбовара.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Максимов, Максим Владимирович, 2004 год

1. Ананьева Е.JI. Симптоматическая терапия боли при ревматических заболеваниях. Consilium-medicum 2002; 4 (8): 416-426.

2. Артемьева Л.С., Дуляпин В.А Эффективность лечения больных инфек-тартритом внутрисуставными инъекциями циклофосфана. Клинико-морфологические данные. Вопр. ревматизима 1973; 4: 25-31.

3. Астапенко М.Г., Павлов В.П. Пункция суставов и внутрисуставное введение стероидных гормонов (в практике терапевта). М.,1973.

4. Бакеева И.А. Опыт лечения больных ревматоидным артритом с выраженным синовитом методом внутрисуставного введения стероидных гормонов с предварительным промыванием суставов. Локальная терапия при ревматических заболеваниях. Тез. докл. Москва; 1988: 3.

5. Балабанова P.M. Современная концепция фармакотерапии ревматоидного артрита. Вестн. РАМН 2003; 7: 19-23.

6. Балабанова P.M., Запрягаева М.Е. Патогенетическое обоснование локальной терапии при ревматических заболеваниях. РМЖ 2003; 22: 1041-1043.

7. Балабанова P.M., Иванова М.М., Каратеев Д.Е. Ревматоидный артрит на рубеже веков. В: Насонова В.А., Бунчук Н.В. (ред.) Избранные лекции по клинической ревматологии. М.: Медицина; 2001. 61-67

8. Балабанова P.M., Федина Т.П., Цурко В.В., Мач Э.С. и соавт. Динамика активности синовита после внутрисуставного введения ксефокама больным ревматоидным артритом (данные клинического и инструментальных методов исследования). Тер. архив 2003; 5: 33-35.

9. Беневоленская Л.И., Бржезовский М.М. Эпидемиология ревматических заболеваний. М.: Медицина; 1988.

10. Ю.Беневоленская Л.И., Мякоткин В.А., М Ондрашик, Б. Гремер. Клини-ко-генетические аспекты ревматических болезней. М.: Медицина; 1989. 100-110.

11. П.Бочкова А. Г., Бунчук Н. В. Сравнительное исследование различных препаратов при ревматоидном артрите у лиц пожилого возраста. Рос. мед. журн. 2000; 5: 17-20.

12. Везикова Н.Н., Игнатьев В.К., Марусенко И.М., Варга О.Ю. Распространенность ревматических заболеваний в республике Карелия. Науч.-практ. ревматология. 2003; 2: 85-86.

13. Веникова М.С. Морфология ранней фазы ревматоидного синовита в сопоставлении с клиническим течением заболевания. I. Цитопролифе-рация и цитолиз основные признаки ревматоидного синовита. Ревматология 1984; 1: 14-18.

14. Ветра Я.Я., Иванова Л.В., Крейле И.Э. Цитокины. Гематология и трансфузиология 2000; 4: 45-48.

15. Гаврищева Н.А., Ткаченко С.Б. Роль протеаз и цитокинов при воспалении. Мед. академ. журн. 2003; 3 (1): 14-17.

16. Ганджа И.М., Бабынина Л.Я, Терновой Н.К. Лечение ревматоидного синовита внутрисуставными введениями иммобилизованного в липо-сомы гидрокортизона. Локальная терапия при ревматических заболеваниях. Тез. докл. Москва; 1988: 6.

17. Глин Дж. X. Кортизонотерапия преимущественно при ревматических заболеваниях. М.: Медгиз; 1960. 128-137.

18. Городецкий В.В., ТополянскийА.В., Лаптев А.О. Глюкокортикоидная терапия сегодня: эффективность и безопасность. Леч. врач 2002; 11: 4447.

19. Горячев Д.В., Егорова О.Н., Балабанова P.M. Роль вирусов в развитии ревматоидного артрита. Тер. архив 2001; 2: 72-78.

20. Грилорыбов A.M. Патогенез ревматоидного синовита. I. Механизмы активации клеток синовиальной оболочки и продукция цитокинов. Укр. ревматол. журн. 2000; 2: 72-78.

21. Грунина Е. А., Виноградова Н. А. Кортикостероиды при ревматоидном артрите базисные препараты? Клин, фармакология и терапия 2000; 9 (2): 51-57.

22. Грунина Е. А., Виноградова Н. А., Надирова Н. Н. Возможность антидеструктивного действия низких доз кортикостероидов при ревматоидном артрите: предварительное сообщение. Науч.-практ. ревматология 2000; 1:29-31.

23. Давлетова Ч.И., Китаев М.И., Миррахмедова А.Х. и соавт. Цитотокси-ческий эффект лимфоцитов крови и синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом. Иммунология 2002; 23 (5): 279-282.

24. Дуляпин В.А. Морфологические особенности синовиальной оболочки, синовиальной жидкости и суставного хряща при различных формах и вариантах ревматоидного артрита: Автор, дис. . докт. мед. наук. М., 1987.

25. Жаденов И.И., Митрофанов В.А., Артемова Н.В. Ревмоортопедическая помощь населению Российской Федерации. Науч.-практ. ревматология 2001; 2: 58-61.

26. Жамбалтарова Г.Г., Олюнин Ю.А. Локальная инъекционная терапия ревматоидного артрита. Тер. архив 2001; 5: 52-55.

27. Игнатьев В.К. Оценка локальной активности воспаления и местная терапия больных ревматоидным артритом: Автор, дис. . докт. мед. наук. Ин-т ревматологии АМН СССР М., 1991.

28. Игнатьев В.К., Везикова Н.Н. Ревматоидный артрит. Петрозаводск: Изд-во Петрозаводского гос. университета; 1997.

29. Каратеев Д.Е. Ангиогенез при ревматоидном артрите. Вестн. РАМН 2003;7:47-51.

30. Каратеев Д.Е., Иванова М.М. Базисная терапия ревматоидного артрита и исход болезни: ретроспективная оценка данных многолетнего наблюдения. Науч.-практ. ревматология 2000; 1: 5-12.

31. Каратеев Д.Е., Раденска-Лоповок С.Г., Насонова В.П. и соавт. Синовиальная оболочка на ранней стадии ревматоидного артрита: клинико-морфологические сопоставления. Тер. архив 2003; 5:12-20.

32. Каррей Х.Л.Ф.(ред.) Клиническая ревматология. М.: Медицина; 1990.

33. Кетлинский С.А. Роль Т-хелперов 1 и 2 в регуляции клеточного и гуморального типов иммунитета. Иммунология 2002; 23 (2): 77-80.

34. Копьева Т.Н. Патология ревматоидного артрита. М.: Медицина; 1980.

35. Копьева Т.Н., Веникова М.С. Клиническая морфология артритов при ревматических заболеваниях. М.: Медицина; 1992.

36. Коршунов Н.И., Дормидонтов Е.Н., Баранова Э.Я. и соавт. Оценка эффективности лечения больных ревматоидным артритом. Клин, фармакология и терапия 1994; 1: 74-75.

37. Лукина Г.В. Перспективы антицитокиновой терапии ревматоидного артрита. Вестн. РАМН 2003; 7: 23-30.

38. Лукина Г.В., Сигидин Я.А., Чичасова Н.В. и соавт. Применение моно-клональных антител к фактору некроза опухоли (ремикейд) при ревматоидном артрите: предварительные результаты. Тер. архив 2003; 5: 912.

39. Мазуров В.И. Клиническая ревматология. Руководство для практикующих врачей. СПб.: Фолиант; 2001.

40. Мазуров В.И., Лила А. М. Ревматоидный артрит. Клиника, диагностика, лечение. СПб.: Мед. Масс Медиа; 2000.

41. Марусенко И.М. Сравнительная оценка эффективности локальных методов лучевой терапии (внутрисуставной /3-терапии, локальной теле-гамматерапии, рентгентерапии) больных ревматоидном артритом. Автор. дис. . канд. мед. наук. Петрозаводск, 1999.

42. Марусенко И.М., Игнатьев В.К., Здоров А.Е. Локальная лучевая терапия в комплексном лечении ревматоидного артрита. Тер. архив 2001; 5: 15-20.

43. Мач Э.С., Пушкова О.В., Шастина В.Р. Возможности артросонографии в ревматологии. Клин, ревматология 1993; 2: 14-19.

44. Мульдияров П.Я. Капитонова М.Ю. Полуколичественная характеристика ультраструктурных изменений сосудов микроциркуляторного русла синовиальной оболочки при различных клинических вариантах ревматоидного артрита. Ревматология 1991; 2: 20-22.

45. Муравьев Ю.В., Лебедева В.В., Насонова В.А. Внутрисуставная терапия триамцинолоном ацетонидом и бетаметазоном больных ревматоидным артритом: двойное слепое исследование. Тер. архив 1997; 5: 3233.

46. Назаров П.Г. Новые функции цитокинов. Иммунология. 1998; 6: 19.

47. Насонов Е.Л. 50 лет применения метотрексата в ревматологии. РМЖ 2000; 18: 372-377.

48. Насонов Е.Л. Болевой синдром при патологии опорно-двигательного аппарата. Врач 2002; 4: 15-19.

49. Насонов Е.Л. Глюкокортикоиды: 50 лет применения в ревматологии. РМЖ 1999; 7-8: 5-9.

50. Насонов Е.Л. Моноклональные антитела к фактору некроза опухоли -альфа в ревматологии. РМЖ 2003; 11 (7): 390-394.

51. Насонов Е.Л. Перспективы развития ревматологии в XXI веке. РМЖ. 2002; 23:1031-1033.

52. Насонов Е.Л. Перспективы фармакотерапии воспалительных ревматических заболеваний: моноклональные антитела к фактору некроза опухоли. РМЖ 2001; 9:280-284.

53. Насонов Е.Л. Почему необходима ранняя диагностика и лечение ревматоидного артрита? РМЖ 2002; 22: 1009-1012.

54. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. М.: М-СИТИ; 1996.

55. Насонов Е.Л. Ранняя диагностика и фармакотерапия ревматоидного артрита: новые рекомендации для ревматологов и терапевтов. Врач 2002; 9: 3-7.

56. Насонов E.JI. Современные направления иммунологических исследований при хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваниях человека. Тер. архив 2001; 5: 11-15.

57. Насонов E.JI. Фармакотерапия ревматоидного артрита с позиции доказательной медицины: новые рекомендации. РМЖ 2002; 10 (6): 302-306.

58. Насонов Е.Л., Клюкина Н.Г., Решетняк Д.В. и соавт. Фармакотерапия ревматических заболеваний: итоги и перспективы. Клин, фармакология и терапия 2002; 11 (1): 65-70.

59. Насонов Е.Л., Соловьев С.К. Применение метотрексата в ревматологии. М.: Медицина; 2000.

60. Насонов Е.Л., Фоломеева О.М., Эрдес Ш.В. Социальная значимость заболеваний ревматического круга в России. Науч.-практ. ревматология 2001; 5: 67-68.

61. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Ковалев В.Ю. Локальная терапия глюко-кортикоидами. РМЖ 1999; 8 (7): 1043-1045.

62. Насонова В.А. (ред.) Ревматические болезни. М.: Медицина, 1997.

63. Насонова В.А. Международная декада, посвященная костно-суставным нарушениям (The bone and Joint Decade 2000-2010). РМЖ 2000; 9: 369371.

64. Насонова B.A., Бунчук Н.В. (ред.) Избранные лекции по клинической ревматологии. М.: Медицина; 2001.

65. Насонова В.А., Фоломеева О.М. Медико-социальные проблемы хронических заболеваний суставов и позвоночника. Тер. архив. 2000; 5:15.

66. Насонова В.А., Халтаев Н.Г. Международное десятилетие болезней костей и суставов (The bone and Joint Decade 2000-2010) много дисциплинарная акция. Тер архив 2001; 5: 5-8.

67. Павлова Е. В., Лесняк О. М., Рябицева О. Ф. Анализ частоты назначения базисных препаратов при ревматоидном артрите и причин их отмены. Науч.-практ. ревматология 2000; 1: 18-23.

68. Павлович О. В. Возможные причины неэффективности внутрисуставного введения глюкокортикостероидов у некоторых больных при ревматоидном артрите. Мед. новости 2000; 6: 36-38.

69. Перова Т.Б., Заводовская В.Д. и соавт. Ультразвуковое исследование в диагностике ревматоидного артрита. Современная лучевая диагностика в клин, практике. Томск; 1999. 74-76.

70. Потапнев М.П. Апоптоз клеток иммунной системы и его регуляция ци-токинами. Иммунология 2002; 23 (4): 237-243.

71. Пяй Л., Пяй С. Длительная медикаментозная терапия ревматоидного артрита и его ремиссия. Тер архив 2000; 5: 21-27.

72. Раденска-Лоповок С.Г. Морфологическая диагностика ревматических заболеваний. Клин, ревматология. 1997;4:38-48.

73. Раденска-Лоповок С.Г., Насонова. В.А., Новикова А.В. Ревматоидный синовит и его эволюция. Вестн. РАМН 1998; 12: 45-47.

74. Редайтене Э., Тамулявичене И. Влияние некоторых противоревматических препаратов на образование интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли a in vitro. Иммунология. 1997; 3: 28-30.

75. Ройт А., Бростофф Д., Мейл Д. Иммунология. М.: Мир; 2000. 169-175.

76. Рыбакина Е.Г., Корнева Е.А. Физиологическая роль интерлейкина-1 в механизмах развития стрессовых реакций. Мед. акдем. журн. 2002; 2: 7-9.

77. Саидов М.З., Насонова В.А., Османов О.А. и соавт. Иммуногистохи-мическое изучение ангиогенза при ревматоидных синовитах и оценка его патогенетического значения. Иммунология 2002; 23 (2): 93-96.

78. Саидов М.З., Насонова В.А., Османов О.А. и соавт. Иммунофеноти-пиование клеток воспалительного инфильтрата при ревматоидных синовитах. Иммунология 2002; 23 (1): 18-22.

79. Сигидин Я.А., Гусева Н.Г., Иванова М.М. Диффузные болезни соединительной ткани. М.: Медицина; 1994.

80. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Базисная (патогенетическая) терапия ревматоидного артрита. М.: Медицина; 2000.

81. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Новые подходы к анализу патогенеза и патогенетической терапии ревматоидного артрита. Науч.-практ. ревматология 2001; 5: 4-11.

82. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Ревматоидный артрит. М.: Анко; 2001.

83. Сигидин Я.А., Лукина Г.В., Гусев Д.Е. О базисных свойствах глюко-кортикостероидов при ревматоидном артрите. Клин, фармакология и терапия 2000; 1: 55-57.

84. Симбирцев А.С. Интерлейкин-8 и другие хемокины. Иммунология 1999; 4: 9-14.

85. Сорока Н.Ф. Ревматоидный артрит. Проблемы диагностики и лечения. Минск: Беларусь; 2000.

86. Струков А.Н., Копьева Т.Н., Макарова О.В. Морфология иммунного воспаления при ревматических заболеваниях. Архив патологии 1983; 11:44-50.

87. Терновой Н.К. Внутрисуставная терапия кортикостероидами: история вопроса, подходы к дозировке и проблеме продолжительности действия. Ревматология 1986; 2: 55-57.

88. Тимофеев В.Т., Шостак Н.А., Логинова Т.К. Иммунологические аспекты диагностики ранней стадии ревматоидного артрита. Тер. архив 2000; 5: 19-21.

89. Ушаков М.А., Муравьев Ю.В., Лебедева В.В. К вопросу о возможной роли протеус мирабилис в развитии ревматоидного артрита. Науч.-практ. ревматология 2001; 5: 52-57.

90. Фоломеева О.М., Амирджанова В.Н., Якушева Е.О. и соавт. Заболеваемость населения России ревматическими болезнями. Тер архив 2002; 5: 5-12.

91. Фоломеева О.М., Дубинина Т.В., Логинова Е.Ю. Заболеваемость населения России ревматическими болезнями в начале нового столетия. Тер. архив 2003; 5:5-7.

92. Фрейдлин И.С., Назаров П.Г. Регуляторные функции провоспа-лительных цитокинов и острофазных белков. Вестн. РАМН 1999; 5: 28-32.

93. Цурко В.В., Хитров Н., Агапова Л. Клиническая оценка внутрисуставного введения лорноксикама (ксефокама) у больных ревматоидным артритом. Врач 2002; 2: 41-42.

94. Цыбулько С.В., Баранов А.А., Бородин А.Г. и соавт. Фактор некроза опухоли альфа и поражение почек при ревматоидном артрите. Тер архив 2001; 5: 8-12.

95. Череш Г.Н., Веникова М.С. Артроскопия и прицельная биопсия коленных суставов в диагностике и дифференциальной диагностике ревматоидного артрита. Ревматология 1986; 4: 30-34.

96. Чичасова Н.В. Локальная терапия хронических заболеваний опорно-двигательного аппарата. РМЖ 2001; 7-8 (9): 1008-1009.

97. Чичасова Н.В. Место локальной терапии суставов, периартику-лярных тканей и позвоночника в клинической практике. Consilium-medicum 2001; 9 (3): 426-427.

98. Чичасова Н.В. Ревматоидный артрит: клинико-лабораторные и клинико-морфологические сопоставления, прогноз. Автор, дис. . д-ра мед. наук. М.; 2000.

99. Чичасова Н.В., Иголкина Е.В. Особенности лечения хронических болевых синдромов. РМЖ 2003; 7 (179): 382-386.

100. Чичасова Н.В., Насонова М.Б., Степанец О.В. и соавт. Современные подходы к оценке активности ревматоидного артрита. Тер. архив 2002; 5: 57-60.

101. Шехтер А.Б., Чичасова Н.В., Крель А.А. Клинико-морфологичес-кие сопоставления при различных вариантах ревматоидного артрита (по данным пункционной биопсии синовиальной оболочки). Тер. архив 1985; 8: 90-100.

102. Ярилин А.А. Интерлейкин-7 и другие лимфопоэтины. Иммунология. 2000; 1:4-13.

103. Ярилин А.А. Контактные межклеточные взаимодействия при иммунном ответе. Мед. иммунология 1999; 1: 37-46.

104. Abramson S., Amin A. Blocking the effects of IL-1 in rheumatoid arthritis protects bone and cartilage. Rheumatology 2002; 41: 972-980.

105. Aceves-Avila F. J., Delgadillo-Ruano M. A., Ramos-Remus C. et. al. The first descriptions of therapeutic arthrocentesis: a historical note. Rheumatology 2003; 42: 180-183.

106. Alarcon G. S. Methotrexate use in rheumatoid arthritis. A clinician's perspective. Immunopharmacol. 2000; 47: 259-271.

107. Anttinen J., Oka M. Intra-articular triamcinolone hexacetonide and osmic acid in persistent sinovitis of the knee. Scand. J. Rheumatol. 1975; 4: 125-128.

108. Arend W.P. Physiology of cytokine pathways in rheumatoid arthritis. Arthritis Care 2001; 45: 101-106.

109. Arend W.P. The pathophysiology and treatment of rheumatoid arthritis. Arthr. Rheum. 1997; 40: 595-597.

110. Arend W.P., Dayer J.M. Cytokines and cytokine inhibitors of antagonists in rheumatoid arthritis. Arthr. Rheum. 1990; 33: 305-315.

111. Arnett F.C., Edworthy S.M., Bloch D.A. et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of Rheumatoid Arthritis. Arth. Rheum. 1988; 31(3): 315-324.

112. Baccaglini U, Spreafico G, Castoro C, Sorrentino P. Sclerotherapy of varicose veins of the lower limbs. Consensus paper. North American Society of Phlebology. Dermatol. Surg. 1996; 22 (10): 883-889.

113. Backhaus M. Value of arthrosonography in early arthritis diagnosis. Z. Rheumatol. 2002; 61 (2): 120-129.

114. Barrera P., Boerbooms A., Demacker P. et al. Circulating concentrations and production of cytokines and soluble receptors in rheumatoid arthritis patients: effects of a single dose methotrexate. Br. J. Rheumatol. 1994; 33: 1017-1024.

115. Bayley J.-P., Bakker A. M., Kaijzel E. L. et. al. Association of polymorphisms of the tumour necrosis factor receptors I and II and rheumatoid arthritis. Rheumatology 2003; 42: 969-971.

116. Bessant R., Steuer A., Rigby S. et. al. Osmic acid revisited: factors that predict a favorable response. Rheumatology 2003; 42: 1036-1043.

117. Bijlsma J.W., Boers M., Saag K.G. et. al. Glucocorticoids in the treatment of early and late RA. Ann. Rheum. Dis. 2003; 62 (11): 1033-1037.

118. Bijlsma J.W., van Everdingen A.A., Huisman M. et al. Glucocorticoids in rheumatoid arthritis: effects on erosions and bone. Ann. NY Acad. Science 2002; 966: 82-90.

119. Blahut J. Synovectomy of the knee j oint. Acta Chir. Orthop. Trauma-tol. Cech. 2003; 70 (6): 371-376.

120. Blaschke S., Schwarz G., Moneke D. et al. Epstein-Barr virus infection in peripheral blood mononuclear cells, synovial fluid cells, and synovialmembranes of patients with rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 2000; 27: 866-873.

121. Blyth Т., Stirling A., Coote J et al. Injection of the rheumatoid knee: does intra-articular methotrexate or rifampicin add to the benefits of triamcinolone hexacetonide? Br. J. Rheumatol. 1998; 37 (7): 770-772.

122. Bochnia M., Jelen M., Ziemski Z. et. al. Experimental studies of mechanism and efficiency of sclerosing agents: varicocid and paraffin. Otolaryngol. Pol. 1993; 47 (4): 342-347

123. Bolonga C., Endo L., Anava J.M. et. al.: Methotrexate concentration in synovial membrane of rheumatoid arthritis patient. Arthr. Rheum. 1993; 36: 80.

124. Bresnihan B. Are synovial biopsies of diagnostic value? Arthr. Res. Ther. 2003; 5 (6): 271-278.

125. Bresnihan В., Kane D. Sonography and subclinical synovitis. Ann. Rheum. Dis. 2004; 63(4): 333-334.

126. Bresnihan В., Так P.P. Synovial tissue analysis in rheumatoid arthritis. Ballieres BestPract. Res. Clin. Rheumatol. 1999; 13 (4): 645-659.

127. Budzynska R., Zakliczynska H. Methotrexate in the treatment of the patients with rheumatoid arthritis. Postepy Hig. Med. Dosw. 2004; 27 (58): 108-117.

128. Buttgereit F., da Silva J.A., Boers M. et al. Standardized nomenclature for glucocorticoids dosages and glucocorticoids treatment regimens: current questions and tentative answers in rheumatology. Ann. Rheum. Dis. 2002; 1 (161): 718-722.

129. Cairns A. P., Taggart A. J. Tumor necrosis factor inhibitors: maximizing patient safety. Rheumatology 2003; 42: 188-189.

130. Coari G., Di Franco M., Iagnosso A. et. al. Intra-articular somatostatin 14 reduces synovial thickness in rheumatoid arthritis: an ultrasonographic study. Int. J. Clin. Pharmacol. Res. 1995; 15 (1): 27-32.

131. Соре А. P. Exploring the reciprocal relationship between immunity and inflammation in chronic inflammatory arthritis. Rheumatology 2003; 42:716-731.

132. Dayer J.-M. The pivotal role of interleukin-1 in the clinical manifestations of rheumatoid arthritis. Rheumatology 2003; 42: 3-10.

133. Dinarello C.A. Proinflammatory cytokines. Chest 2000; 18: 503-508.

134. Durk H., Koffler I., Saal J.D. Intra-articular methotrexate therapy in corticisteroid resistant monoarthritis. Arthr. Rheum. 1994; 37: 252.

135. Fioravanti A., Govoni M., La Montagna G. et. al. Somatostatin 14 and joint inflammation: evidence for intra-articular efficacy of prolonged administration in rheumatoid arthritis. Drugs. Clin. Exp. Res. 1995; 21 (3): 97103.

136. Gao I., Leins C., Bohlen H. et al. Inhibition of interleukin-8 synthesis by intra-articular methotrexate therapy in patients with rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 1998; 57 (2): 95-100.

137. Gerards A. H., de Lathouder S., de Groot E. R. et. al. Inhibition of cytokine production by methotrexate. Studies in healthy volunteers and patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology 2003; 42: 1189-1196.

138. Gerli R., Lunardi C., Pitzalis C. Unmasking the anti-inflammatory cytokine response in rheumatoid synovitis. Rheumatology 2002; 41: 13411345.

139. Goldring S. R. Pathogenesis of bone and cartilage destruction in rheumatoid arthritis. Rheumatology 2003; 42: 11-16.

140. Grassi W., Filippucci E. Is power Doppler sonography the new frontier in therapy monitoring? Clin. Exp. Rheumatol. 2003; 21(4): 424-428.

141. Grennan D. M., Sanders P. A. Genetic studies in rheumatoid arthritis. Rheumatology 2003; 42: 490-491.

142. Griffin A. J., Erkeller-Yuksel F. Parenteral methotrexate should be given before biological therapy. Rheumatology 2004; 43: 678.

143. Hermann K.G., Backhaus M., Schneider U. et. al. Rheumatoid arthritis of the shoulder joint: comparison of conventional radiography, ultrasound and dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging. Arthr. Rheum. 2003; 48(12): 3338-3349.

144. Hollander J. Intrasynovial corticosteroids therapy. Arthritis and allies conditions. Philadelphia; 1960. 380-401.

145. Hoving J., Buchbinder R., Hall S. et. al. A comparison of magnetic resonance imaging, sonography and radiography of the hand in patients with early rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 2004; 31(4): 663-675.

146. Hunerbein M., Raschke M., Khodadadyan C. et al. Three dimensional ultrasonography of bone and tissue lesions. Europ. J. Ultrasound. 2001; 13: 17-23.

147. Jacobson J. Musculoskeletal sonography and MR imaging: a role of both imaging methods. Radiol. Clin. North. Am. 1999; 37: 713-735.

148. Kamel M., Eid H., Mansour R. Ultrasound detection of knee patellar enthesitis: a comparison with magnetic resonance imaging. Ann. Rheum. Dis. 2004; 63 (2): 213-214

149. Kanbe K., Takemura Т., Takeuchi K. et. al. Synovectomy reduces stromal-cell-derived factor-1 (SDF-1) which is involved in the destruction of cartilage in osteoarthritis and rheumatoid arthritis. J. Bone Joint. Surg. Br. 2004; 86(2): 296-300.

150. Kastner P. Chemical synovectomy using varicocid in progressive chronic polyarthritis. Z. Gesamte Inn. Med. 1973; 28(23): 737-740.

151. Kastner P. Chemieche synovektomie mit varicocid bei progresiv chronischer polyarthritis. E. ges. inn. Med. 1973; 26 (23): 121-128.

152. Kastner P., Plotner G., Peter A. Cytological and biochemical changes in the synovial fluid following varicocid administration. Z. Gesamte Inn. Med. 1973; 28 (22): 694-697.

153. Kastner P., Wessel G. Chemical synovectomy with Varicocid in rheumatoid arthritis further results. Scand. J. Rheumatol. 1977; 6 (1): 2832.

154. Kaufmann J., Mueller A., Voigt A. et. al. Hydroxypyridinium collagen crosslinks in serum, urine, synovial fluid and synovial tissue in patients with rheumatoid arthritis compared with osteoarthritis. Rheumatology 2003; 42:314-320.

155. Kidd P. Thl/Th2 balance: the hypothesis, its limitations, and implications for health and disease. Altern. Med. Rev. 2003; 8(3): 223-246.

156. Kirwan J.R. The synovium in rheumatoid arthritis: evidence for (at least) two pathologies. Arthr. Rheum. 2004; 50(1): 1-4.

157. Klimiuk P.A., Sierakowski S., Latosiewicz R. et. al. Serum matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases in different histological variants of rheumatoid synovitis. Rheumatology 2002; 41: 7887.

158. Koch A.E. Angiogenesis as a target in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2003; 62: 60-67.

159. Kuuliala A., Takala A., Siitonen S. et. al. Cellular and humoral markers of systemic inflammation in acute reactive arthritis and early rheumatoid arthritis. Scand. J. Rheumatol. 2004; 33 (1): 13-18.

160. Labas P., Ohradka В., Cambal M. et. al. Long term results of compression sclerotherapy. Bratisl. Lek. Listy 2003; 104 (2): 78-81.

161. Liang L.S., Jackson J., Min W. et. al. Methotrexate loaded poly (L-lactic acid) microspheres for intra-articular delivery of methotrexate to the joint. J. Pharm. Science 2004; 93 (4): 943-956.

162. Lopez-Ben R., Bernreuter W., Moreland L. et. al. Ultrasound detection of bone erosions in rheumatoid arthritis: a comparison to routine radiographs of the hands and feet. Skeletal Radiol. 2004; 33 (2): 80-84.

163. Lundberg I., Grundtman C., Larsson E. et. al. Corticosteroids from an idea to clinical use. Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. 2004; 18 (1): 7-19.

164. Magarelli N., Guigliemi G. Diagnostic utility of an echo-contrast agent in patient with synovitis using power Doppler ultrasound: a preliminary study with comparison to contrast-enhanced MRI. Europ. Radiol. 2001; 11: 1039-1046.

165. McCarty D.J., Harman J.G., Grassanovich J.L. et. al. Treatment of rheumatoid joint inflammation with intrasynovial triamcinolone hexaceton-ide. J. Rheumatol. 1995; 22: 1631-1635.

166. Middleton J., Americh L., Gayon R. et. al. Endothelial cell pheno-types in the rheumatoid synovium: activated, angiogenic, apoptotic and leaky. Arthr. Res. Ther. 2004; 6(2): 60-72.

167. Minaur N.J., Jefferiss C., Bhalla A.K. et. al. Methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. I. In vitro effects on cells of the osteoblast lineage Rheumatology 2002; 41: 73 5-740

168. Minaur N.J., Kounali D., Vedi S. et. al. Methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. II. In vivo effects on bone mineral density. Rheumatology 2002; 41: 741-749.

169. Miossec P. An update on the cytokine network in rheumatoid arthritis. Curr. Opin. Rheumatol. 2004; 16 (3): 218-222.

170. Miossec P. Are T cells in rheumatoid synovium aggressors or bystanders? Curr. Opin. Rheumatol. 2000; 12: 181-185.

171. Mohammed F.F., Smookler D.S., Khokha R. Metalloproteinases, inflammation and rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2003; 62: 43-47.

172. Moore R.A., Tramer M.R., Caroll D et. al. Quantative systemic review of topically applied NSAIDs. Brit Med. J. 1998; 316: 333-338

173. Nakel G., Soukup P., Schramm G. Histological, histochemical and autoradiographical studies on the effect of Varicocid on rabbit joints. Beitr. Orthop. Traumatol. 1980; 27 (6): 301-307.

174. Niculescu D., Stancullescu P., Negcescu N. et. al. Chemieche synovektomie durch Natriumsalie von Pettascuren. Z. Rheumatorach. 1970; 29 (1/2): 35-42.

175. Niculescu D., Tomescu E., Ionescu C. et al. Ultrastructural changes in cartilage after intra-articular administration of osmium tetroxide and the sodium salts of fish oil fatty acids (Varicocid). Scand. J. Rheumatol. 1976; 5 (3): 133-140.

176. O'Gradaigh D., Compston J. E. T-cell involvement in osteoclast biology: implications for rheumatoid bone erosion. Rheumatology 2004; 43: 122-130.

177. Oppermann J., Metzke H., Wenzel I. Indications and results of chemical synovialectomy using varicocid in children with juvenile rheumatoid arthritis. Kinderarztl. Prax. 1975; 43 (9): 391-398.

178. Ostergaard M., Wiell C. Ultrasonography in rheumatoid arthritis: a very promising method still needing more validation. Curr. Opin. Rheumatol. 2004; 16(3): 223-230.

179. Ostor A. J., O'Gradaigh D. R., Jenner J. R. Methotrexate for rheumatoid arthritis: what should the patient be told? Rheumatology 2003; 42: 1576-1578.

180. Parker C.T., Mewshaw E., Dennis G.J. Subtherapeutic dosing of methotrexate in rheumatoid arthritis trials. J. Am. Osteopath. Assoc. 2004; 104(1): 7-8.

181. Pettit A.R., Weedonl H., Ahernl M. et. al. Association of clinical, radiological and synovial immunopathological responses to anti-rheumatic treatment in rheumatoid arthritis. Rheumatology 2001; 40: 1243-1255.

182. Pincus T. Guidelines for monitoring of methotrexate therapy: "evidence-based medicine" outside of clinical trials. Arthr. Rheum. 2003; 48 (10): 2706-2709.

183. Pincus Т., Yazici Y., Sokka T. et. al. Methotrexate as the "anchor drug" for the treatment of early rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Rheumatol. 2003; 21: 179-185.

184. Punzi L., Pozzuoli A., Pianon M. et. al. Pro-inflammatory inter-leukins in the synovial fluid of rheumatoid arthritis associated with joint hy-permobility. Rheumatology 2001; 40: 202-204.

185. Qvistgaard E., Terslev L., Bliddal H. et. al. Ultrasonography in rheumatic diseases. Gray scale ultrasound. Ugeskr. Laeger. 2004; 166(5): 351357.

186. Rau R., Wassenberg S. Imaging techniques in rheumatology: scoring methods in rheumatoid arthritis. Z. Rheumatol. 2003; 62(6): 555-565.

187. Ribbens C., Andre В., Marcelis S. et. al. Rheumatoid hand joint synovitis: gray-scale and power Doppler US quantifications following anti-tumornecrosis factor-alpha treatment: pilot study. Radiology 2003; 229(2): 562569.

188. Roychowdhury В., Bintley-Bagot S., Bulgen D. Y. et. al. Is methotrexate effective in ankylosing spondylitis? Rheumatology 2002; 41: 13301332.

189. Rull M., Clayburne G., Sieck M. Intra-articular corticosteroid preparations: different characteristics and their effect during inflammation induced by monosodium urate crystals in the rat subcutaneous air pouch. Rheumatology 2003; 42: 1093-1100.

190. Sakane Т., Suzuki N. The role of somatostatin in the pathophysiology of rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Rheumatol. 1998; 16(6): 745-749.

191. Sanchez-Pernaute O., Lopez-Armada M. J., Calvo E. et. al. Fibrin generated in the synovial fluid activates intimal cells from their apical surface: a sequential morphological study in antigen-induced arthritis. Rheumatology 2003; 42: 19-25.

192. Shadidi K. R., Aarvak Т., Jeansson S. et. al. T-cell responses to viral, bacterial and protozoan antigens in rheumatoid inflammation. Selective migration of T cells to synovial tissue. Rheumatology 2001; 40: 1120-1125.

193. Shenker N., Haigh R., Roberts E. et. al. A review of contralateral responses to a unilateral inflammatory lesion. Rheumatology 2003; 42: 12791286.

194. Silvestri Т., Meliconi R., Pulsatelli L. et. al. Down-modulation of chemokine receptor cartilage expression in inflammatory arthritis. Rheumatology 2003; 42: 14-18.

195. Slot O. Methotrexate treatment and mortality in rheumatoid arthritis. Lancet 2002; 360: 1095-1097.

196. Smith M.D., Slavotinek J., Weedon H. et. al. Successful treatment of rheumatoid arthritis is associated with a reduction in synovial membrane cytokines and cell adhesion molecule expression. Rheumatology 2001; 40: 965-977.

197. Sweeney S.E., Firestein G.S. Rheumatoid arthritis: regulation of synovial inflammation. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2004; 36 (3): 372-378.

198. Tanaka N., Sakahashi H., Sato E. et. al. Influence of the infrapatellar fat pad resection in a synovectomy during total knee arthroplasty in patients with rheumatoid arthritis. J. Arthroplasty 2003; 18 (7): 897-902.

199. Terslev L., Torp-Pedersen S., Savnik A. et. al. Doppler ultrasound and magnetic resonance imaging of synovial inflammation of the hand in rheumatoid arthritis: a comparative study. Arthr. Rheum. 2003; 48(9): 24342441.

200. Wagner U., Kaltenhauser S., Pierer M. et. al. Prospective analysis of the impact of HLA-DR and -DQ on joint destruction in recent-onset rheumatoid arthritis. Rheumatology 2003; 42: 553-562.

201. Wakefield R.J., Kong K.O., Conaghan P.G. et. al. The role of ultrasonography and magnetic resonance imaging in early rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Rheumatol. 2003; 21: 42-49.

202. Wang S. Musculoskeletal ultrasound. Joint sonography. J. Radiol. Clin. North. Am. 1999; 37 (4): 653-668.

203. Whittle S. L., Hughes R. A. Folate supplementation and methotrexate treatment in rheumatoid arthritis: a review. Rheumatology 2004; 43: 267271.

204. Williams A.S., Camilleri J.P., Goodfellow R.M. et. al. A single intraarticular injection of liposomally conjugated methotrexate suppresses joint inflammation in rat antigen-induced arthritis. Brit. J. Rheumatol. 1996; 35: 719-724.

205. Williams A.S., Goodfellow R.M., Topley N. et al. The suppression of rat collagen-induced arthritis and inhibition of macrophage derived mediator release by liposomal methotrexate formulations. Inflamm. Res. 2000; 49 (4): 155-161.

206. Yamaki К., Uchida H., Harada Y. et. al. Effect of methotrexate on Thl and Th2 immune responses in mice. J. Pharm. Pharmacol. 2003; 55 (12): 1661-1666.

207. Zimecki M., Artym J. Effect of methotrexate on the immune response in selected experimental models. Postepy Hig. Med. Dosw. 2004; 58: 226235.

208. Zulian F., Martini G., Gobber D. et. al. Comparison of intra-articular triamcinolone hexacetonide and triamcinolone acetonide in oligoarticular juvenile idiopathic arthritis. Rheumatology 2003; 42: 1254-1259.