Роль тромбофилии в развитии синдрома задержки роста плода тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Абдулраб, Ахмед Салех

• Абдулраб, Ахмед Салех
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Абдулраб, Ахмед Салех

Оглавление.

Введение.

Глава 1. Роль тромбофилии в развитии синдрома задержки роста плода (Обзор литературы).

1.1. Генетические факторы тромбофилии.

1.2. Антифосфолипидный синдром (АФС).

1.3. Гипергомоцистеинемия.

1.4. Диагностика СЗРП.

1.5. Современные методы лечения СЗРП.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Клиническая характеристика обследованных пациентов.

2.2. Методы исследования.

2.2.1 .Клиническое обследование больных.

2.2.2. Ультразвуковые методы исследования.

2.2.3. Методы исследования гемостаза.

2.2.4. Методы определения антител к фосфолипидам.

2.2.5. Генетические исследования.

2.2.6. Определение концентрации гомоцистеина в крови методом жидкостной хроматографии под высоким давлением (HPLC) с последующей электрохимической детекцией.

2.2.7. Электрокардиография.

2.2.8. Рентгенологические методы исследования.

2.2.9. Оценка состояния плаценты.

2.2.10. Оценка состояния новорожденного.

2.3. Методы лечения.

2.4. Статистическая обработка полученных результатов.

Глава 3. Особенности течения беременности, родов и послеродового периода у пациенток с СЗРП (результаты собственных исследований).

3.1. Роль тромбофилии в развитии СЗРП.

3.2. Особенности течения беременности при СЗРП.

3.3. Ведение родов и послеродового периода у пациенток с СЗРП.Л

3.4. Прогнозирование вероятности развития СЗРП при беременности.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль тромбофилии в развитии синдрома задержки роста плода»

Актуальность темы.

По данным Всемирной организации здравоохранения, частота встречаемости у новорожденных признаков задержки внутриутробного роста колеблется от 6,5% в развитых странах Европы до 31,1% в Центральной Азии. В России частота встречаемости синдрома задержки роста плода (СЗРП) составляет от 2,4 до 17,0% (16).

СЗРП — имеет большой удельный вес в структуре причин перинатальной заболеваемости и смертности (56; 97; 112), а репродуктивные потери и затраты на комплексное лечение детей с СЗРП причиняют значительный социальный и экономический ущерб (Рыбкина H.JL, 2000). Кроме того, в структуре перинатальных потерь около 20% составляют нераспознанные случаи СЗРП (71).

СЗРП — нередко встречается у недоношенных детей: у 23% детей с очень низкой массой тела и у 38% - с экстремально низкой массой тела (29). У недоношенных с СЗРП в раннем неонатальном периоде часто встречаются респираторный дистресс-синдром, сепсис, бронхолегочная дисплазия, внутрижелудочковые кровоизлияния (29; 74; 112). В дальнейшем у 60% детей отмечается отставание в физическом развитии, его дисгармоничность — в 80%, задержка темпов психомоторного развития — в 42%. Стойкие тяжелые поражения ЦНС, такие как детский церебральный паралич, прогрессирующая гидроцефалия, олигофрения отмечаются у 12% детей (11; 62).

Одним из важнейших параметров, определяющих степень нарушений функции ЦНС и паренхиматозных органов, является степень тяжести СЗРП (62; 66; 86; 112). Есть доказательства отсроченного риска развития сердечно-сосудистой патологии, ассоциированной с малой массой тела при рождении (11). Таким образом, длительное воздействие неблагоприятных факторов создает в конечном итоге суммарное нарушение общего развития и изменение качества всей последующей жизни.

Большинство исследователей связывают СЗРП с плацентарной недостаточностью, частота которой при экстрагенитальной патологии матери достигает 80-90% (7). К наиболее значимым факторам риска развития СЗРП относят артериальную гипертензию матери, системные заболевания соединительной ткани, пороки сердца с нарушением кровообращения, острые инфекционные заболевания при беременности (66). Все перечисленные заболевания у беременных почти всегда сопровождаются возникновением гиперкоагуляции, а в ряде случаев — и тромбофилией. Кроме того, в настоящее время диагностируются случаи врожденной и приобретенной тромбофилии без тяжелой экстрагенитальной патологии. В литературе появились сведения о связи тромбофилии с развитием СЗРП (192, 144, 155, 128, 184). Авторы считают, что СЗРП значительно чаще развивается у беременных имеющих генетическую патологию системы гемостаза (Лейденовскую мутацию, мутации в гене протромбина, фермента метилентетрагидрофолатредуктазы, мутации гена антитромбина Ш, других антикоагулянтов, компонентов фибринолитического звена гемостаза) и/или антифосфолипидный синдром. Одним из вариантов приобретенной тромбофилии является гипергомоцистеинемия, которая может быть и врожденной. Вместе с тем, есть мнение, что различные тромбофилии не приводят к увеличению частоты СЗРП (139).

Таким образом, до настоящего времени значение тромбофилии в развитии синдрома задержки роста плода изучено недостаточно, не выработана единая позиция в отношении значимости определения показателей коагулограммы при беременности. Нужны новые проспективные исследования матерей и новорожденных с СЗРП.

На основании вышеизложенного, целью настоящего исследования явилось: изучить частоту встречаемости тромбофилии среди беременных с синдромом задержки роста плода и причины ее возникновения для выработки оптимальной тактики ведения беременности и родов для матери и плода.

Для выполнения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Провести исследование показателей гемостаза у беременных с СЗРП.

2. Обследовать пациенток с СЗРП на наличие антител к фосфолипидам.

3. Обследовать пациенток с СЗРП на наличие генетических дефектов гемостаза.

4. Определить уровень гомоцистеина в плазме крови у здоровых беременных и беременных с СЗРП.

Научная новизна. На основании проведенного исследования установлена частота встречаемости тромбофилии у беременных с СЗРП, ее структура, особенности течения беременности, родов и послеродового периода у данного контингента больных, даны теоретические предпосылки коррекции нарушений.

Практическая значимость. Проведенное исследование определило значение тромбофилии в патогенезе задержки роста плода, что позволило обосновать коррегирующую терапию для улучшения функционального состояния плода. Своевременное назначение комплексной терапия при СЗРП, включающей коррекцию тромбофилии, позволит снизить перинатальную и детскую заболеваемость и смертность. Выявление тромбофилии при беременности позволит в дальнейшем у этих пациенток проводить профилактику акушерских осложнений при последующих беременностях, а также профилактику таких серьезных заболеваний как инфаркты и инсульты различной локализации, венозные тромбозы и тромбоэмболии.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования внедрены в работу родильного отделения городской больницы №8 г. Москвы и городского родильного дома №10 г. Москвы, а также используются для обучения студентов, интернов, ординаторов, аспирантов и слушателей ФПК и ФУВ на базах кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета РГМУ.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, из них 1 - в центральной печати.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста, содержит 10 рисунков, 13 таблиц. Список литературы включает в себя 208 источников, из них - 72 на русском и 138 - на иностранных языках.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Абдулраб, Ахмед Салех

выводы

1. У беременных с синдромом задержки роста плода отмечаются различной степени выраженности изменения во всех звеньях свертывающей системы крови: гиперагрегация тромбоцитов, гиперкоагуляция в плазменном звене, снижение активности антитромбина-Ш и признаки активации внутрисосудистого свертывания, что позволяет отнести данных пациенток в группу высокого риска по тромботическим осложнениям, акушерской и перинатальной патологии.

2. Циркуляция антител к фосфолипидам (волчаночного антикоагулянта и антител к кардиолипинам) выявлена у 11% беременных с СЗРП. Уровень антител к кардиолипину иммуноглобулинов IgG колебался от 26,0 до 192,7 GPL и иммуноглобулинов IgM — от 20,0 до 24,5 MPL. У половины из них были тромбозы глубоких вен при настоящей беременности, осложнившиеся тромбоэмболией легочных артерий.

3. Генетические аномалии гемостаза обнаружены у 60,0% беременных с СЗРП, из них: мутация МТГФР в 44,0%; мутация в ф.У (Лейденовская мутация) — в 10,0%; мутация в гене протромбина - в 6,0% случаев. У 18,3% беременных с СЗРП и генетической патологией гемостаза при настоящей беременности были различные венозные тромбоэмболические осложнения: тромбофлебит поверхностных вен, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочных артерий.

4. Уровень гомоцистеина в плазме крови здоровых беременных колебался от 2,45 мкг/л до 11,63 мкг/л, в среднем составил 9,40±2,1 мкг/л. Уровень гомоцистеина в плазме крови у 44% беременных с СЗРП был более 12,0 мкг/л и колебался от 12,1 до 34,43 мкг/л, что свидетельствует о гипергомоцистеинемии, которая привела к возникновению венозных тромбозов в 13,6% случаев (у всех пациенток гипергомоцистеинемия была обусловлена мутацией фермента МТГФР).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем беременным с синдромом задержки роста плода (СЗРП) следует обследовать состояние свертывающей системы крови, а именно: состояние сосудисто-тромбоцитарного, плазменного, антитромбинового и фибринолитического звеньев. При выявлении признаков гиперагрегации тромбоцитов, гиперкоагуляции в плазменном звене, а также признаков активации внутрисосудистого свертывания крови необходимы дополнительные исследования для уточнения характера тромбофилии. С этой целью беременным проводят обследование на наличие антител к фосфолипидам (волчаночный антикоагулянт) и генетическую патологию гемостаза (Лейденовскую мутацию, мутацию в гене протромбина и мутацию в гене фермента метилентетрагидрофолатредуктаза). Кроме того, показано также определение концентрации гомоцистеина в плазме крови. Такое обследование позволит своевременно провести лечебно-профилактические мероприятия с учетом специфических особенностей каждого вида тромбофилии.

2. При выявлении циркуляции антител к фосфолипидам (волчаночного антикоагулянта или антител к кардиолипинам) в состав комплексной терапии синдрома задержки роста плода, помимо традиционных препаратов, используемых для лечения плацентарной недостаточности, для коррекции гемостаза необходимо включать дезагреганты (курантил 150-250мг/сут; аспирин 80-125мг/сут; трентал ЗООмг/сут; теоникол 0,3мг/сут), антикоагулянты (гепарин 10-20тыс. ЕД/сут или низкомолекулярные гепарины: фраксипарин 0,3-0,4мл 1-2 раза в сутки; клексан 40мг 1-2 раза в сутки). Для улучшения реологических свойств крови можно применять реополиглюкин по 400,0 внутривенно капельно, через 24-48 часов 3-5 раз на курс. Малые дозы глюкокортикостероидов (метипред 4-12мг/сут) могут быть назначены при СЗРП и АФС с целью снижения выработки аутоантител и их активности, за исключением беременных с рецидивирующими вирусными инфекциями, так как это приводит к усилению репликации вируса и, следовательно, к еще большей активации аутоиммунного процесса. Курс лечения при беременности составляет 2-3 недели и может быть повторен при необходимости. Количество курсов определяется индивидуально для каждой беременной с учетом срока беременности и получаемого эффекта от лечения.

3. Беременным с СЗРП и аномалиями в свертывающей системе крови, учитывая высокий риск тромбозов, помимо традиционной терапии СЗРП, обязательно следует проводить неспецифическую и специфическую, т.е. коррегирующую гемостаз терапию. Неспецифическая профилактика тромбозов включает рациональную диету, эластическую компрессию ног, исключение препаратов, повышающих тромбогенный потенциал крови. Коррегирующая гемостаз терапия включает дезагреганты и антикоагулянты (преимущественно НМГ), длительность назначения которой определяется индивидуально, в зависимости от показателей гемостазиограммы. При недостаточности ингибиторов свертывания крови показано переливание свежезамороженной плазмы как основного метода заместительной терапии, что также используют для активации фибринолиза.

4. При обнаружении врожденной (мутация МТГФР, др.) или приобретенной гипергомоцистеинемии, в состав комплексной терапии СЗРП следует включать фолиевую кислоту 3-4мг/сут и витамины группы В (в первую очередь, В6 и В12), а также назначать богатую фолатами диету и проводить коррегирующую гемостаз терапию дезагрегантами и антикоагулянтами. Витамины группы В и фолиевую кислоту назначают длительно, нередко на протяжении всей беременности.

5. Родоразрешение беременных с синдромом задержки роста плода зависит от его функционального состояния. При удовлетворительном состоянии плода и отсутствии противопоказаний, роды следует вести через естественные родовые пути с лечением хронической гипоксии плода (в первом периоде родов внутривенно капельно вводят 5мл актовегина с 200,0мл 5% глюкозы, проводят ингаляции кислорода) и коррегирующей гемостаз терапией (внутривенно капельно в первом периоде - 5мл трентала с 400,0мл реополиглюкина, за 2-4 часа до рождения плода - фраксипарин 0,3 мл подкожно). Для облегчения потуг и рождения плода роды следует принимать без защиты промежности, при необходимости выполняя перинеотомию. После рождения плода обязательно следует проводить профилактику кровотечения (утеротонические препараты) и целесообразно начать внутривенное капельное введение свежезамороженной плазмы из расчета 5-10мл/кг для заместительной терапии коагулопатии. Особенно показано переливание свежезамороженной плазмы (в дозе 5-10мл/кг) при кесаревом сечении.

6. В послеродовом периоде родильницам, имевшим СЗРП и тромбофилию, необходима ранняя активизация и корригирующая гемостаз терапия. Родильницам с АФС необходимо назначать малые дозы гепарина или НМГ на 10-12дней, дезагреганты — до 1 месяца. При необходимости и отсутствии противопоказаний продолжают преднизолон или метипред в течение 2 недель после родов. Родильницам с генетической патологией гемостаза в послеродовом периоде обязательно переливают свежезамороженную плазму, проводят гепаринотерапию с переводом (если нет противопоказаний) на антикоагулянты непрямого действия (варфарин) - на 2-3 месяца после родов, под контролем гемостазиограммы. При выявлении недостаточности протеинов С и S назначение антикоагулянтов непрямого действия производят с большой осторожностью, начиная с малых доз, на фоне заканчивающегося курса гепаринотерапии. Дозу варфарина увеличивают постепенно, в течение 3 дней, сочетая с переливанием свежезамороженной плазмы, так как уровень протеинов С и S снижается под влиянием варфарина до 40-60% в течение 48 часов и увеличивается до 70% после 2 недель лечения. Родильницам с гипергомоцистеинемией назначают витамины группы В, фолиевую кислоту и коррелирующую гемостаз терапию под контролем гемостазиограммы и уровня гомоцистеина в плазме крови.

7. В более отдаленном периоде родильницам с выявленной тромбофилией нужно рекомендовать диету с ограничением продуктов, повышающих свертывающий потенциал крови и исследование гемостаза не менее 2 раз в год. Таким пациенткам не следует рекомендовать гормональную контрацепцию и лечение половыми стероидами. В связи с тем, что врожденная или приобретенная тромбофилия может стать причиной других заболеваний и осложнений, необходимы курсы профилактической терапии при повторной беременности, при операциях, травмах, длительной иммобилизации.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Абдулраб, Ахмед Салех, 2006 год

1. Аль Садык Али Авад. Оценка эффективности актовегина в лечении СЗРП. Автореф. Дис.к.м.н. 1995.-40с.

2. Андриян В.М., Волощук И.Н. Озонотерапия в акушерстве.// Проблемы беременности. 2001.-№3.-с.73-74.

3. Афифи А., Эйзен С. Статистический анализ. Подход с использованием ЭВМ. Пер. с англ. М., «Мир», 1982.-С.334-354.

4. Балуда В.П., Деянов И.И. Балуда М.В, Киричук В.Ф. и др. Профилактика тромбозов. Саратов, 1992.- стр.9.

5. Баркова С.Н. Допплерография кровотока в венах плода.//Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии. 2001.-№ 1.-е. 19-23.

6. Бауэр К.А. Лечение и предотвращение тромбофилических эпизодов у больных с наследственными тромбофилиями. // Вестник Рос. АМН.-1997.-№1.-с.32-37.

7. Белокриницкая Т.Е., Витковский Ю.А. Цитокины в системе мать-плод при синдроме задержки развития плода. Акушерство и гинекология. 1999.-№5.-с.15-18.

8. Бицадзе В.О., Макацария А.Д. Применение низкомолекулярных гепаринов в акушерской практике.//Рус.мед.журнал,2000; 18:772-777.

9. Бокарев И.Н. Лабораторные методы исследования свертывания крови в клинической практике.// В кн.Тромбозы, кровоточивость и болезни сосудов., М.-2003.-С.5-10.

10. Бондарь О.Е. состояние здоровья детей, родившихся у матерей с антифосфолипидным синдромом.//Автореф. Дис.к.м.н. М.-2000.-24с.

11. Бурцев Е.М., Жданова Л. А., Рябчикова Т.В.и др. Динамика неврологических синдромов у детей раннего возраста, родившихся с задержкой внутриутробного развития.// Журнал неврол. и психиатр. 1998; 9:9.12.

12. Гениевская М.Г., Макацария А.Д. Длительная терапия с применением фраксипарина у беременных с антифосфолипидным синдромом.// Акуш.игинекол.2002.-№1 .-с.24-27.

13. Гениевская М.Г. Патогенетическое обоснование противотромботической терапии невынашивания беременности у больных с АФС. Автореф. Дис.к.м.н.-M., 2000.-24с.

14. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознования патологических процессов. М., 1978.-С.126-146.

15. Дальбек Б. Лабораторная диагностика факторов генетического риска развития тромбоза//Вестник России АМН.- 1997.-№ 1.-е.23-26.

16. Демидов В.Н., Розенфельд Б.Е. Гипотрофия плода и возможности ее ультразвуковой диагностики (обзор литературы) .//Проблемы репродукции. 1998.-№4.-с. 11-16.

17. Демина Т.Н., Джеломанова С.А. Тактика ведения пациенток группы риска по возникновению синдрома задержки развития плода. Медико-социальные проблемы семьи.2000.-№5(4).-с.92-94.

18. Ефимов B.C., Кудрин B.C. Определение клинически значимых концентраций гомоцистеина путем использования стекло-углеродного электрода в электрохимическом детекторе методом ВЭЖХ.// Тромбоз, гемостаз и реология.-2000.-№3(3).-с.39-41.

19. Ефимов B.C., Цакалоф А.К. Гомоцистеинемия в патогенезе тромбоваскулярной болезни и атеросклероза.// Лабораторная медицина.-1999.-№2.-с.44-48.

20. Зарубина Е.Н., Бермишева О.А., Смирнова А.А. Современные подходы к лечению хронической фетоплацентарной недостаточности. //Проблемы репродукции. 2000.-№5.-с.61-63.

21. Зубаиров Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования. -Казань:Фэн,2000.-364с.

22. Качалова Т.С., Гречканев Г.О. Опыт использования озонотерапии в комплексном лечении невынашивания беременности.// Акушерство и гинекология.-2001 .-№3 .-с.25-28.

23. Кашежева А. 3., Ефимов В. С. Лекарственное происхождение гипергомоцистеинемии. Тромбоз, гемостаз, реология 2001 №5, 14-18.

24. Кашежева А.З., Ефимов B.C. Гемокоагуляционный аспект развития гипергомоцистеинемии. Тромбоз, гемостаз, реология.-2000.-№4.-с.32-33.

25. Кашин В.Н. Клиническое значение определения волчаночного антикоагулянта в дородовой диагностике тромбофилических состояний у беременных с пороками сердца. Автореф. Дис.к.м.н.-М.,1999-24с.

26. Керчелаева С.Б., Арсанукаева А.С. Патогенетическое значение антител к мембранным фосфолипидам в возникновении осложнений во время беременности. В кн.: Актуальные вопросы акушерства и гинекологии (Ред.-проф.О.В.Макаров) М.-2002, с. 33-38

27. Круминис В.В. Особенности эхоструктуры плаценты и их диагностическое значение при внутриутробной задержке развития плода. Автореф. Диссертации к.м.н. Минск, 1993.-25с.

28. Лейн Д. А. Наследственные тромбофилии: перспективы на будущее. //Вестник России АМН.- 1997.-№1.-с.47-50.

29. Логвинова И.И., Емельянова А.С., Рос. Педиатр. Журнал.- 2000.- №3.-с.50-54.

30. Макаров О.В., Кириенко А.И., Краснова Т.А., Богданец Л.И., Озолиня Л.А. Ведение беременности и родов при венозных тромбоэмболических осложнениях. // Методические рекомендации. Москва 1998-С.7-8.

31. Макаров О.В., Козлов П.В., Насырова Д.В. Синдром задержки развития плода: современные подходы к фармакотерапии.// Рос. Вестник Акуш. гинекол.-2003.-№6: 18-22.

32. Макаров О.В., Озолиня Л.А. Венозные тромбозы в акушерстве игинекологии. М., 1998.-261с.

33. Макаров. О.В., Кириенко А.И., Озолиня JI.A. Тромбофлебит поверхностных вен нижних конечностей в акушерской практике. // Российский медицинский журнал.-1996.-№ 1 .-с.39-44.

34. Макацария А.Д. Тромбофилии и беременность. // Вестник Российской Ассоциации акушеров-гинекологовю- 1994.-№1.-с.76~85.

35. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. и соавт. Тромбофилические состояния в акушерской практике.// М., 2001.-703с.

36. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Гениевская М.Г., Долгушина Н.В. и др. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике. Москва,2000.

37. Макацария А.Д., Долгушина Н.В. Гепетическая инфекция, антифосфолипидный синдром и синдром потери плода. М., «Триада-Х», 2004.-80с.

38. Макацария А.Д., Просвирякова И.Г. Врожденные и наследственные дефекты гемостаза, предрасполагающие к рецидивирующим тромбозам, и беременность.// Акушерство и гинекология.-1989.-№1 l.-с.З-б.

39. Маннучи П.М. Клинические проявления наследственных тромбофилии. //Вестник России АМН.- 1997.-№1.- с.29-30.

40. Медведев М.В., Юдина Е.В. Задержка внутриутробного развития плода. 2изд.-М.,1998.-с.50-58.

41. Милетич Д.П. Патофизиология тромбофилии. //Вестник России АМН.-1997.-№ 1 .-С.9-14.

42. Милованов А.П., Кирющенков П.А., Шмаков Р.Г. и соавт. Плацента -регулятор гемостаза матери.// Акуш. и гинекол.- 2001-№3.-c.3-5.

43. Мирзоян Ж.В. Применение озона в акушерско-гинекологической практике. Акушерство и гинекология.2000.-№5.-с.45-48.

44. Насонов E.JI и соавторы. Патология сосудов при антифосфолипидном синдроме. М.-Ярославль.-1995.-с.36;

45. Насонов E.JI там же, с.91-93;

46. Никифорович И.И., Иванян А.Н., Вельская Г.Д., Филипченко Т.И. Кардиотокографический мониторинг у беременных с задержкой внутриутробного развития плода. Проблемы беременности. 2001-№3.- с.71-72.

47. Нурмагомедова С.С.Профилактика и лечение задержки внутриутробного развития плода у многорожавших женщин. Автореф. Дис.к.м.н. М., 2000.-45с.

48. Озолиня JI.A, В.С.Ефимов и др. Влияние гомоцистеина на беременность. В кн.: Актуальные вопросы акушерства и гинекогии (Ред.-проф.О.В.Макаров) М.-2002, с. 38-41.

49. Озолиня JT.A. Прогнозирование и профилактика тромбозов и тромбоэмболий в акушерстве и гинекологии. Автореф. Дис.д.м.н. М., 1999.-48с.

50. Озолиня Л.А., Лазарев А.Л., Алимирзаева A.M., Филатова Л.А., Богданов В.И., Макаров О.В. Прогнозирование венозных тромбозов в гинекологии с использованием искусственных нейронных сетей// Наука и технология в России.-1998.-№6.-с. 13-14.

51. Орджоникидзе Н.В., Клименко П.А. и др. Новое в лечении беременных с синдромом задержки развития плода.// Акушерство и гинекология. 1996 -№3.- с.32-35.

52. Пауков С.В. Роль некоторых вирусов в развитии синдрома задержки внутриутробного роста плода и осложнений раннего неонатального периода у новорожденных с гипотрофией. Автореф. Дис.к.м.н. М.,1992.-24с.

53. Попова Л.В.Эффективность медицинского озона в комплексе лечения и профилактике хронической фетоплацентарной недостаточности. Автореф. Дис.к.м.н., 2001 23с.

54. Розендаль Ф.Р. Эпидемиология наследственных тромбофилий. //Вестник России АМН.-1997-№ 1.-С.5-9.

55. Савельева Г. М. и соавторы, Осложненное течение беременности и гипергомоцистеинемия. Акушерство и гинекология, 2000-№3-стр. 3-5.

56. Савельева Г.М., Панина О.Б., Сичинава Л.Г., Клименко П.А. Прогнозирование некоторых осложнений беременности в первом триместре. Проблемы беременности.-2000.-№1.-с.17-20.

57. Савельева Г.М., Шалина Р.И., Керимова З.М. и др. Внутриутробная задержка развития плода. Ведение беременности и родов. // Акушерство и гинекология. 1999.-№3.-с.10-15.

58. Сидельникова В.М., Кирющенков П.А. Гемостаз и беременность. М., 2004- 206с.

59. Стрижаков А.Н., Бунин А.Т., Медведев М.В. Ультразвуковая диагностика в акушерской клинике. М.,1990.-240с.

60. Таболин В.А. и др. //Тромбозы, геморрагия, ДВС синдром. Проблемы лечения. Материалы 5-й Всероссийской конференции. М., 2000.-е. 163.

61. Устинович А.К., Зубович В.К., Дерюгина О.А. Новорожденные с задержкой внутриутробного развития. // Здравоохранение Белоруссии. 1992-№4.- с. 61-67.

62. Фаткуллин И.Ф., Зубаиров Д.М. Наследственные и приобретенные дефекты системы гемостаза в акушерско-гинекологической практике. М., «Медпресс-информ», 2002- 59с.

63. Хитров М.В., Охапкин М.Б.и др. Значение региональных нормативов фетометрии в диагностике задержки внутриутробного развития плода.// Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии. 2000.-№4.-с.45-49.

64. Шевченко О.П., Олеференко Г.А., Червякова Н.В. Гомоцистеин М., Реафарм.-2002.-48с.

65. Ширяева Т.Ю. гормональные факторы роста у новорожденных с задержкой внутриутробного развития и у детей с различными формами задержки роста. Автореф. Дис.к.м.н., М.,1997-25с.

66. Шмаков Р.Г. Клинико-патогенетические особенности синдрома гестационной дизадаптации системы гемостаза. //Автореферат Дисс. .к.м.н., М., 2003.-24с.

67. Шмелева В.М. Гипергомоцистеинемия и тромбоз. // Тромбоз, гемостаз, реология.-2000.-№4.-с.26-29.

68. Шполянская Н.Ю. Роль генетических факторов в развитии тромбофилии в акушерстве. Автореф. Дис.к.м.н., М.,2001.-28с.

69. Электронный учебник к пакету NeuroShell2. Лицензия МГУ, НИИЯФ, Нейропроект.

70. Эстетов М.А. Точность диагностики задержки внутриутробного развития плода как критерий оценки региональных нормативов фетометрии.//Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии. 2000-№ 3.- с.194-197.

71. Юну П.и соавт. Клиническое значение антител к сосудистому эндотелию. Клин. Мед.-1995-№ 3.- с.5-7;

72. Alhenc-Gelas М., Arnaud Е. Nicaud V.et al. Venous thromboembolic disease and the prothrombin, methylene tetrahydrofolate reductase and factor V genes.//Thromb. Haemost- 1999.-81. p. 506-10.,

73. Alkalay A.L., Graham J.M., Pomerance J.J. Evalution of neonates born with intrauterine growth retardation: rewiew and practice quidelines.// j. Perinatol.-1998 ; 18(2): 142-51.

74. Angles-Cano E., Sultan Y., Clauvel J.P. Predisposing factors to thrombosis in systemic lupus erythematosus: possible relation to endothelial damage. Journal of laboratoiy and Clinical Medicine. -1979-N.94.- p. 312-323.

75. Arenas J., Rubio J.C., Martin M.A.et al. Biological roles of L-carnitine in perinatal metabolism. Early Hum Dev 1998; 53:43-50.

76. Awada H., Barlowatz-Meimon G., Dougados M. et al. Fibrinolysis abnormalities in systemic lupus erythematosus and their relation to vasculitis. Journal of Laboratory and Clinical Medicine. -1988.-N. 111- p. 229-236.

77. Bayer T. Carnitine as a vitamin-like biofactor. Altern Med Rev 1999 Dec; 4(6):438- 41.

78. Bertina R.M. Molecular risk factors for thrombosis.// Throm.

79. Bevers E.M., Galli M., Barbui T. et al. Lupus anticoagulantlgG s (LA) are not directed to phospholipids only, but to a complex of lipid-bound human prothrom-bin.Thrombosis and Haemostasis. 1991-N. 66.-p.629-632.

80. Blom H. J., Thomas СМ., Borm G.F., Wouters M.G., Eskes Т.К. Maternal hyperhomocysteinemia: a risk factor for neural-tube defects. Metabolism. 1994-v.43.-N.12.-p. 1475-1480)

81. Blumenfeld Z., Brenner B. Thrombophilia-associated pregnancy wastage Fertil.Steril. 1999-v.72.-N.5.-p.765-774.

82. Bonnar J., Green R.5 Norris L. Inherited thrombophilia and pregnancy: the obstetric perspective. Semin. Thromb. Hemost.l998-V.24.-(Suppl. l)-p.49-53.

83. Botero D., Lifshitz F. Intrauterine growth retardation and long-term effects on growth. // Curr Opin Pediatr 1999; 11(4):340-7.

84. Branch D. — Thoughts on the mechanism of pregnancy loss associated withthe antiphospholipid syndrome Lupus, 1994. n. 3-p.275-280;

85. Branch D.W., Dudley D.J., Mitchel M.D. Immunoglobulin G fractions from patients with antiphospholipid antibodies cause fetal death in BALB/c mice: a model for autoimmune fetal loss.American Journal of Obstetrics and Gynecology. 1990-N. 163.-p. 210-216.

86. Brenner B. Inherited thrombophilia and pregnancy loss. // Thromb. Haemost-1999-82(2).-p634-640.t

87. Brenner В., Mandel H., Lanir N. Activated protein С resistance can be associated with recurrent fetal loss. // BrJ.Haematol.-1997-Jun.-97(3):551-4.

88. Burke G., Robinson K., Refsum H. Intrauterine growth retardation, perinatal death and maternal homocysteine levels. //New Engl. J.Med.-l 992.-326.-p.69-70.

89. Campoy C., Bayes R., Peinado J.M., Rivera M. et al. Evalution of carnitine status in full-term newborn infants/ Early Hum Dev 1998; 53:149-64.

90. Carreras L.O., Defreyn G., Machin SJ. et al. Arterial thrombosis, intrauterine death and lupus 1 anticoagulant. Detection of immunoglobulin interfering with prostaciclin formation. Lancet. -1981-N. 1. -p. 244-246.

91. Castaman G., Lunghi В., Missiaglia E. Phenotypic homozygous activated protein С resistance associated with compound heterozygosity for Arg 506 Gin (factor V Leiden) and His 1299 Arg substitutions in factorV. //By. J. Haematol.-1997-Nov.-99(2):257-61.

92. Ceesay S.M., Prentice A.M., Cole TJ. BMJ, 1997; 315:7111: 786-790.

93. Chamley L.W., Pattison N.S., McKey E.J. Separation of lupus anticoagulant from cardiolipin antibodies by ion-exchange and gel filtration chromatography. Haemostasis 1991-N.2L-p. 25-29.

94. Chatelain Р/ Children born with intra-uterine growth retardation or small for gestational age: long term growth and metabolic consequences.//Endocr.Regul.-2000;34 (1):33- 6.

95. Cines D.B., Lyss A.P., Reeber M. et al. Presence of complement-fixinganti-endotelial cell antibodies in systemic lupus erythematosus. Journal of Clinical Investigation. 1984-N. 73 -p. 611-625.

96. Clouse L.H., Comp P.C. The regulation of haemostasis: the protein С system. New England Journal of Medicine. -1986-N. 314.-p. 1298-1304.

97. Collen D., Lijnen H.R. Basic and clinical aspects of fibrinolysis and thrombolysis. Blood. -1996-N. 78.-p. 3114-3124.

98. Comp P.C, deBault L.E., Esmon N.L. Esmon CT. Human thrombomodulin is inhibited by IgG from two patients with non specific anticoagulants. Blood. (1983) -N. 62.-p. 299 (abstract).

99. Comp P.C., Nixon R.R., Cooper M.R., Esmon CT. Familial protein S deficiency is associated with reccurent thrombosis. Journal of Clinical Investigations. -1984-N. 74.-p.2082-2088.

100. Cuba S.C., Fink L.M., Fonseca V. Hyperhomocysteinemia. An emerging and important Risk-factor for thromboembolic and cardiovascular disease. Am J.Clin. Pathol. 1996.-V.105.-N.6.-p.709-722.

101. Dahlback B. The protein С anticoagulant system: inherited defects as basis for venous thrombosis.//Thromb. Res. 1995-77.-p. 1-43.

102. Daly L., Meleady R., Graham I. Fasting or post-methionine load homocysteine: which should be measured in relation to vascular risk //Irish. J. Med. Science.-1995-164.-p.6.

103. De Benedetti E., Reber G., Miescher PA. de Moerloose P No increase of b2 -glycoprotein I levels in patients with antiphospholipid antibodies. Thrombosis and Haemostasis. -1992-N. 68.-p. 624 (letter).

104. Derksen RHWM, Hasselaar P., Oosting J.D. de Groot Ph.G. The antiphospholipid dilemma. Clinical Rheumatology. 1990-N. 9.-p. 39-44.

105. Derksen RHWM, Hasselaar P. Blokzijl L. Coagulation screen ismore specific than the anticardiolipin antibody ELISA in defining athrombotic subset of lupus patients. Annals of Rheumatic Diseases.-1988-N.47.-p. 364-371.

106. Derksen RHWM, Hasselaar P. de Groot Ph.G. The pathogenic role ofantiphospholipid antibodies and thrombosis. In Harris E.N., Exner Т., Hughes G.R.V. Asherson R.A. (eds). Phospholipid-Binding Antibodies. Boca Raton CRC-1991 -pp 219-230.

107. Derksen RHWM, Kater L. Lupus anticoagulant: revival of an old phenomenon. Clinical and Experimental Rheumatology. 1985-N.3.-p.349-357.

108. Diamond F.B., Fetal growth programs future health: causes and consequences of intrauterine growth retardation. Adv.Pediatr. 2001; 48: 245-72.

109. Dizon-Townson D.S., Meline L., Nelson L.M. et al. Fetal carriers of the factor V Leiden are prone to miscarriage and placental infarctions.// Am.J.Obstet.Gynecol. 1997-177: 402-405.

110. Escolar G.? Font J., Reverter J.C. et al. Plasma from systemic lupus erythematosus patients with antiphospholipid antibodies promotes platelet aggregation. Arteriosclerosis and Thrombosis. -1992-N.12.-p. 196-200.

111. Esmon СТ., Owen W.G. Identification of an endothelial cell cofactor for thrombingenerated activation of protein C. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. -1981-N. 78.-p. 2249 2252.

112. Evrovski I., Callaghan M. et al. Determination of homocysteine with pulsed integrated amperometry// Clinical Chemistry.-1995-V.41. №5.-p.757-758.

113. Ewart-Toland A., Yankowitz J.3 Winder A.Jmagire R., Cox V.A., Aylsworth A.S., Golabi M. Oculoauriculovertebral abnormalities in children of diabetic mothers.Am. J. Med. Genet. 2000 V.90.-N.4.-p.303-309.

114. Exner Т., Triplet D. Lupus anticoagulants: Characteristics, methods of laboratory detection and some clinical associations. In Harris E.N., Exner Т., Hughes G.R., Asherson RA (eds) (1991).

115. Feinstein DI, Rapaport SI Acquired inhibitors of blood coagulation. Progress in Hemostasis and Thrombosis. 1972 N. l.-p. 75-95.

116. Freyssinet J.M., Wiesel M.L., Gauchy J. et al. An IgM lupus anticoagulant that neutralizes the enhancing effect of phospholipid on purified endothelial thrombodulim activity-A mechanism for thrombosis.Thrombosis and heamostasis1986 -№55рр.309 313

117. Galii М., Cortelazzo S., Daldossi M., Barbui T. Increased levels of b2-glycoprotein- I (аса cofactor) in patient with lupus anticoagulant. Thrombosis and Haemostasis. -1992-N. 67.—p. 386.

118. Galli M, Comfiirius P, Maassen С et al. Anticardiolipin antibodies (АСА) directed not to cardiolipin but to a plasma cofactor. Lancet-1990-N.355.-p. 15441547.

119. Galli M., Comfiirius P., Barbui T. et al. Anticoagulant activity of b2 -glycoprotein I is potentiated by a distinct subgroup of anticardiolipin antibodies. Thrombosis and Haemostasis. 1992-N.68.-p. 297-300.

120. Girling J., de Swiet M. Thromboembolism in pregnancy: an overview.// Current Opinion in Obst. And Gynecol. 1998-10:135-144.

121. Glas-Greenwalt P., Kant K.S., Allen C, Pollak V.E. Fibrinolysis in health and disease: severe abnormalities in systemic lupus eiythematosus. Journal of Laboratory and Clinical Medicine. -1984-N. 104.-p. 962-976.

122. Glueck H.I., Kant K.S., Weiss M.A .et al. Thrombosis in systemic lupus erythematosos. Achieves of Internal Medicine. -1985-N.145.-p. 1389-1395.

123. Goddijn-Wessel T.A., Wouters M.G., and van de Molen E.F. et al. Hyperhomocysteinemia: a risk factor for placental abruption or infarction.//Eur.J.Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1996; 66:23-9.

124. Grandone E., Margaglione M., Colaizzo D. et al. Lower bith-weight in neonates of mothers carrying factor V G1691A and factor II a(20210) mutations. Haematologica 2002; 87:177- 81.

125. Griffin J.H., Evatt В., Zimmerman T.S. et al. Deficiency of protein С in congenital thrombotic disease. Journal of Clinical Investigations. -1981-N.68.-p.1370-1373.

126. Harris EN, Gharavi AE, Hughes GRV. Antiphospholipid antibodies. Clinics of Rheumatic Diseases. 1985-N.I l.-p. 591-609.

127. Harris E.N, Gharavi A.E, Boey M.L et al. Anticardiolipin antibodies:detection by radioimmunoassay and association with thrombosis in systemic lupus erythematosus. Lancet. 1983-N. 2.-p. 1211-1214.

128. Harris EN, Gharavi AE, Hedge U. et. al. Anticardiolipin antibodies in autoimmune thrombocytopenic purpura. British Journal of Haematology. 1985-N. 58.-p. 231-234.

129. Hasselaar P. Derben RHWM., Blokzijl L., de Groot Ph.G. Crossreactivity of antibodies directed against cardiolipin, DNA, endothelial cells and blood platelets. Thrombosis andHaemostasis.-1990-N. 63.-p. 169-173.

130. Hasselaar P., Derksen RHWM, Blokzijl L., de Groot Ph.G. Thrombosis associated with antiphospholipid antibodies cannot be explained by effects on endothelial and platelet prostanoid synthesis. Thrombosis and Haemostasis. -1988-N. 59.-p.80-85.

131. Hasselaar P., Derksen RHWM, Blokzijl L. et al. Risk factors for thrombosis in lupus patients. Annals of the Rheumatic Diseases. -1989-N. 48.-p. 933-940.

132. Hogg B.B., Tamura Т., Johnston K.E., et al. Second-trimester plasma homocysteine levels and pregnancy-induced hypertension, preeclampsia and intrauterine growth restriction. Is J Obstet Gynecol 2000-183(4). 805-9.

133. Infante-Rivard C., Rivard G-E., Yotov W.V. et al. Absence of association of thrombophilia polymorphisms with intrauterine growth restriction.// N.Engl. J.Med. 2002; 347: 19-25.

134. Jungers P, Liotte F, Dautzenberg MD et al. Lupus anticoagulant and thrombosis in systemic lupus erythematosus. Lancet. 1984-N.l.-p. 574-575.

135. Kapusta L., Haagmans M.L., Steegers E.A., Cuypers M.H., Blom H.J.,Eskes Т.К. Congenital heart defects and maternal derangement of homocysteine metabolism. J. Pediatrics. 1999 -V.135.-N.6. P.773-774.

136. Khong T.Y., Hague W.M. The placenta in maternal hyperhomocysteinemia. //Br. J. Obstet Gynecol 1999; 106: 273-8.

137. Korkhov V.V., Mengal E.V., Lesik E.A. et al. Effect of instenon on the uterine contractile activity.//Exper.Clin. Farmacol. 2000-63(4).-32-34.

138. Kupferminc M.J., Eldor A., Steinman N. et al. Increased frequency of genetic thrombophilia in women with complications of pregnancy./ZN.Engl/J.Med. 1999; 340: 9-13.

139. La Rosa L.,et al.-Beta2-glycoprotein-l and placental anticoagulant protein in placentae from patients with antiphospholipid syndrom-J.of Rheumatology.-1994-V.21 .-N.9.-p.l684-1693;

140. Larsen T.B., Ravn H.B., Lassen J.F. et al Resistance to activated protein C. The most common cause of familial thrombophilia. //Ugeskr Laeger.-1996-Nov.-ll.-158(46):6584-8.

141. Lechner K., Pabinger-Fasching I. Lupus anticoagulant and thrombosis. Haemostasis. 1985-N.15.-p. 254-262.

142. Lellouche F., Martinuzzo M., Maclouf J., Carreras L.O. Imbalance of thromboxane/prostacyclin biosyntesis in patient with lupus anticoagulant. Blood. -1991-N. 78.-p. 2894-2899.

143. Love PE, Santoro SA. Antiphospholipid antibodies: anticardiolipin and the lupus anticoagulant in systemic lupus erythematosus (SLE) and non-SLE disorders. Annals of Internal Medicine. 1990-N.il2.-p. 682-698.

144. Lubbe WF, Butler WS, Palmer SJ, Liggins GC. Lupus anticoagulant in pregnancy. British Journal of Obstetrics and Gynecology. 1984-N. 91.-p. 357-363.

145. Malia R.G., Kitchen S., Greaves M., Preston F.E. Inhibition of activated- 128/protein С and its cofactor protein S by antiphospholipid antibodies. British Journal of Haematology. -1990-N. 76.-p. 101-107.

146. Mandruzzato G., Meir Y.J., Natale R., Maso G. Fntepartal assessment of IUGR fetuses. Perinat Med 2001; 29(3):222-9.

147. Marciniak E. Romond E. Impaired catalytic function of activated protein C: a new in vitro manifestation of lupus anticoagulant. Blood. 1989-N. 74. - p. 2426-2432.

148. Martinelli I.Landi G.? Merati G. et al Factor V gene mutation is a risk factor for cerebral venous thrombosis. //Throm. Haemost- 1996 Mar.-J5 (3):393-4.

149. Martinelli P., Grandone E., Colaizzo D. et al. Familian thrombophilia and the occurrence of fetal growth restriction. //Haematologica 2001; 86:428-31.

150. Matsuura E., Igarashi M. Igarashi Y. et al. Molecular definition ofhuman b2 glycoprotein I (b2 -GPI) by cDNA cloning and inter-species differences of b2 -GPI in alternation of cardiolipin binding. International Immunology.-1991-N 3-pJI217-1221.

151. Molloy A.M., Daly S., Mills J.L. et al. Thermolabile variant of 5,10-methylentetrahydrofolate reductase associated with low red cell folates: implications for folate intake recommendations.// Lancet.- 1997.-349:1591-1593.

152. Mori T. et al. Beta2-glycoprotein 1 modulates the anti-coagulant activity of activated protein С on the phospholipid surface. -Thromb.Haemost.-1996-N.75.p.-49-55

153. Mueh JR, Herbst KD, Rapaport SI Thrombosis in patients with lupus anticoagulant. Annals of Internal Medicine. 1980-N. 92.-p. 156->ч 159

154. Nayar R., Lage J. Placental changes in a first trimester missed abortion in ma-ternal systemic lupus erythematousus with antiphospholipid syndrome: a case report and review of the literature.-Hum.Pathol.-1996.-v.27.-N.2.-p.201-206;

155. Nemerson Y. Tissue factor and Haemostasis. Blood. -1988-N. 71.-p. 1-8.

156. Nimph J., Bevers E.M., Bomans P.H. Prothrombinase activity ofhumanplatelets is inhibited by beta2-glicoprotein-l. Biochim.Biophys. Acta.- 1986-N.884.-p.l42-149;

157. Nimph J., Wurm H., Kostner G.M. b2-glycoprotein I (apo H) inhibits the release reaction of human platelets during ADF-induced aggregation. Arteriosclerosis. -1987-N. 63.-p. 109-114.

158. Nimph J., Wurm H., Kostner M.- Interaction of beta2-glycoprotein-l with human platelets: influence upon the ADP-induced aggregation.-Thromb.Haemost.-1985-N.54 -p.397-401

159. Nowak-Gottl U., Kosch A., Schlegel N. Thromboembolism in the newborns, infants and children. II Thromb Haemost 2001; 86:464-74.

160. Oosting J.D., Derksen RHWM, Entjes HJ.L et al. Lupus anticoagulant activity is frequently dependent on the presence of b2 -glycoprotein I. Thrombosis and Haemostasis -1992 N.67.-p. 499-502.

161. Oosting ID., Derksen RHWM, Hackeng T.M. et al. In vitro studies of antiphospholipid antibodies and its cofactor b2 -glycoprotein I, show no effect on endothelial cell mediated protein С activation. Thrombosis and Haemostasis,-1991 -N.66.-p. 666-671.

162. Oosting J.D., Derksen RHWM, Blokzijl L. et al. Antiphospholipid antibody positive sera enhance endothelial cell procoagulant activity. Studies in a thrombosis model. Thrombosis and Haemostasis. -1992-N. 68.-p. 278-284.

163. Orlando E.s Cortelazzo S., Marchetti M. et al. Prolonged bleeding time in patients with lupus anticoagulant. Thrombosis and Haemostasis. -1992-N. 68.-p. 495-499.

164. Out H., Kooijman C. et al-Histopathological findings in placental from patients with intrauterine fetal death and antiphospholipid antibodies-J.Obstetr.Gynecol.Biol.-1991 -V.41 .-N.3 .-P. 179-186;

165. Parke A. et al. The thrombolytic diathesis associated with the presence of phospholipid antibodies may be due to low level of free protein S. Am.J. Med.-1992-N.93 .-p.49-56

166. Peacemn A., Rehuberg K.-The effect of immunoglobulin G fraction from patients with lupus anticoagulant on placental prostacyclin and thromboxane production.-Amer. J.ObstetGynecoL-1995-N. 1999.-p. 1403-1406.

167. Pennings С A, French M.A.H., Rowell N.R.,Hughes P. Antibody dependent cellular cytotoxicity of human vascular endothelium in systemic lupus erythematosus. Joyrnal of Clinical and Laboratory Immunology. -1985-N. 17.-p. 125-130.

168. Pierageli S. et al.-Murine monoclonal antibodies against phospholipid binding site of human beta2-glycoproteinl are thrombogenic activate endothelial cells.-Artritis Rheum.-1997-N.40.-p. 103.

169. Pierro E.etdeci dual cells of early pregnancy: possible involvement of extracellularsecretory phospho pase A2- Fertil. Steril.-1999-v.71.-N.2.-p.342-346.

170. Poort S5R. Rosendaal F.R., Reistma P.M. et al. A common genetic variation in the З'-untranslated region of the prothrombin levels and an increase in venous thrombosis./ZBlood.- 1996-88.-p.3698-703.

171. Rajkovic A, Catalano PM, Malinow MR. Elevated homocysteine levels with preeclampsia. Obstet Gynecol. 1997; 90, 168-171.

172. Ramsbottom D., Scott J.M., Molloy A., Weir D.G., Kirke P.N., / Mills J.L., Gallagher P.M., Whitehead A.S. Are common mutations of cystathionine beta-synthase involved in the aetiology of neural tube defects? Clin.Genet. 1997-V.51.-N.l .-p.39-42;

173. Rauch J., Tannenbaum M., Tannenbaum H. et al. Human hybridoma lupus anticoagulant distinguishes between lamellar and hexagonal phase lipid systems. Journal of Biological Chemistry. 1986 -N.261.-p.9672- 9677.

174. Rauch J., Janoff A.S. Phospholipid in the hexagonal-II phase isimmunogenic: Evidence for immunorecognition of nonbilayer lipid phases in vivo. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. 1990.-N.87.-p. 4112-4114.

175. Rauch J., Janoff A.S. The nature of anti-phospholipid antibodies. Journal of Rheumatology-1992-N. 19.-p. 1782-1785.

176. Reid K.B.M., Bentley D.R., Campbell R.D. et al. Complement system proteins which interact with C3b or C4b. A superfamily of structurally related proteins. Immunology Today- 1986-N. 7.-p. 230-234.

177. Resnik R. Intrauterine growth restriction. // Obstet Gynecol 2002; 99:490-6.

178. Ripoll L., Paulin D., Thomas S. et al. Multiplex PCR-mediated site-directed mutagenesis for one-step determination of factor V Leiden and G20210A transition of the protrombin gene.// Thromb. Haemost. Letters to the Editor 1998-p. 960-1.

179. Ripoll L., Paulin D., Thomas S. Et al. Multiplex PCR-mediated site-directed mutagenesis for one-step determination of factor V Leiden and G20210A transition of the prothrombin gene.// Thromb. Haemost. Letters to the Editor-1998:960-1.

180. Romisch J., Pacques E. Annexins: calcium-binding proteins of multifunctional importance. Medical Microbiology and Immunology. -1991-N.180.-p. 109-126.

181. Rosen S.B., Sturk A. Activated pronein С resistance a major risk factor, for thrombosis. //EurJ.Clin.Chem.Clin Biochem.-1997- Jul.-35(7):501-16.

182. Ruggeri Z.M., Ware J. The structure and function of von Willebrand factor. Thrombosis and Haemostasis. -1992-N. 67.-p. 594-599.

183. Ryan J., Brett J., Tijburg P. et al. Tumor necrosis factor-induced endothelialtissue factor is assotiated with subendothelial matrix vesicles but is not expressed on the apical surface. Blood. -1992-N. 80.-p. 966-974.

184. Samama M.M., Simon D., Horellou M.N. et. al. Diagnosis and clinical I characteristics of inherited activated protein С resistance. // Haemostasis.-1996-Oct.-26. Suppl.4.-p.315-30.

185. Sanson B.J., Friederich P.W., Simioni P. et. al. The risk of abortion and stillbirth in antithrombin-, protein С and protein S deficient women. // Thromb. Haemost.-1996-75:3 87-3 88.

186. Schved J.F., Gris J.C., Ollivier V. et al. Procoagulant activity of endotoxin or TNF activated monocytes is enhanced by IgG from patients with lupus anticoagulant. American Journal of Haematology. —1992-N. 41.-p. 92-96.

187. Shapiro S.S, Thiagarajan P. Lupus anticoagulant. Progress in Haemostasis and Thrombosis. 1982-N. 6.-p. 263-286.

188. Shousboe I. Binding of beta2-glycoprotein-l to platelets: effect of adenilatecyclase activity.-Thromb.Res.-1980-N. 19.-p.225-237;

189. Shousboe L. Beta2-glycoprotein-l: a plasma inhibitor of contact activation of the intrinsic blood coagolation pathway.-Blood.-1985-N.66.-p, 1086-1091

190. Sorensen T.K, Malinaw M.R., Wiilaiams M.A., King I.B., Luthy D.A. Elevated second-trimester serum homocysteine levels and subsequent risk of preeclampsia. Gynecol. Obstet. Invest.-1999-v.48.-N.2.-p.-98-103.

191. Vermylen J. Arnout J. Is the antiphospholipid syndrome caused by antibodies directed against phisiologically relevant phospholipid-protein complexes? Journal of Laboratory and Clinical Medicine.-1992 -N.I 20.-p. 10-12.

192. Vicente V., Gonzalez-Conejero R., Rivera J. The protrombin gene variant84(4):290.202. von Kries R., Junker R., Oberie D. et al. Foetal growth restriction in children with prothrombotic risk factors. //Throm Haemost 2001; 86:1012-6.

193. Watson K.V., Schorer A.E. Lupus anticoagulant inhibition of in vitro prostacyclin release is associated with a thrombosis-prone subset of patients. American Journal of Medicine. -1991-N. 90.-p. 47-53.

194. Waugh J., Kilby M. Intrauterine growth restriction: diagnosis andj management. Hosp. Med. 2001; 62(4):214-21.

195. Weksler B.B., Jaffe E.A. Prostacyclin and the endothelium. In Gimbrone MA Jr (ed.) Vascular Endothelium in Hemostasis and Thrombosis. -1986, Edinburg: Chur-chill Livingstone.

196. Wouters M., Boers G., Blom H.J. et-al. Hyperhomocysteinemia: a risk factor in women with unexplained recurrent early pregnancy loss. //Fertil.Steril.-1993-60.-p.820-5.

197. Zoller B. Benilsdotler A. Garcia de Fnitos P, Dahlback B. Resistance to activated protein С as an additional genetic risk factor in hereditary deficiency of protein S.//Blood.-1995-85.-p.3518-23.

198. Zwaal R.F.A., Hemker H.C. Blood cell membranes and haemostasis. , //Haemostasis. 1982-N.ll.-p. 12-39.