Сердечно-сосудистая патология у пациентов с алкогольной болезнью: проспективное исследование тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, доктор медицинских наук Аксельрод, Анна Сергеевна

• Аксельрод, Анна Сергеевна
• доктор медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Аксельрод, Анна Сергеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ;.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Алкогольная болезнь: основные понятия и стадии развития заболевания.

1.2 Метаболические основы острой и хронической алкогольной интоксикации

1.3 Кардиопротективное и кардиотоксическое действие алкоголя: что превалирует?.I.

1.4 Особенности симптомов кардиотоксического действия алкоголя.

• 1.4.1 Алкоголь-индуцированная артериальная гипертензия: механизмы, модели, особенности течения и гипотензивной терапии.

1.4.2 Алкоголь-индуцированные нарушения сердечного ритма: варианты аритмий, механизмы их возникновения, особенности течения и антиаритмической терапии.

1.4.3 Алкогольная кардиопатия (кардиомиопатия): понятие, формы, патофизиология развития, особенности течения и терапии.

1.4.4 Типичные изменения ЭКГ покоя у пациентов с алкогольной зависимостью.

1.4.5 Нарушения электролитного обмена у пациентов с алкогольной болезнью.

1.5 Генетический полиморфизм и патология сердечно-сосудистой системы.

1.5.1 Генетический полиморфизм ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и синтазы оксида азота в генезе артериальной гипертензии.

1.5.2 Генетический полиморфизм адренорецепторов и рецепторов дофамина в генезе артериальной гипертензии и нарушений сердечного ритма.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика обследованных групп.

2.2 Периоды наблюдения и методы обследования больных. 86 • 2.3 Методы статистической обработки результатов исследований.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Клинико-демографическая характеристика пациентов с алкогольной болезнью: особенности алкогольного анамнеза в исследуемых группах.

3.2. Особенности динамики кардиальных симптомов в течение 3 ' лет динамического наблюдения.

3.2.1 Особенности течения АГ.

3.2.2 Особенности структуры и течения нарушений сердечного ритма.

3.2.3 Особенности динамики кардиальных симптомов у пациентов с алкогольной кардиопатией.,.

3.2.4 Варианты нарушений сердечной проводимости.

3.2.5 Боли в рбласти сердца у пациентов'с алкогольной болезнью: дифференциальный диагноз и особенности динамического наблюдения.

3.2.6 Варианты осложненного течения кардиальной патологии и смертность пациентов с алкогольной болезнью.

3.3 Особенности кардиальной терапии пациентов в различные периоды динамического наблюдения.

3.3.1 Особенности гипотензивной и антиаритмической терапии в раннем и позднем постабстинентном периоде.

3.3.2 Особенности антиангинальной терапии пациентов с алкогольной болезнью.

3.4 Анализ вариантов генетического полиморфизма адренергических и дофаминовых рецепторов; рецепторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и гена синтазы оксида азота.

3.4.1 Варианты генетического полиморфизма адренергических рецепторов и рецепторов дофамина.

3.4.2 Варианты генетического полиморфизма рецепторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, и гена синтазы оксида азота.

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ"РЕЗУЛЬТАТОВ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сердечно-сосудистая патология у пациентов с алкогольной болезнью: проспективное исследование»

Актуальность проблемы.

В течение последних 30 лет в отечественной и зарубежной литературе имеются многочисленные публикации о жизнеугрожающих симптомах поражения сердечно-сосудистой системы. у пациентов с алкогольной болезнью (АБ) [10, 13, 21, 29, 32, 46, 58, 59, 62, 65, 72, 80, 98, 101, 102, 107, 108,114,115,128, 129].

Анализ сердечно-сосудистой смертности и потребления алкоголя в России за период 1980-2007 гг. [63,64,88], представленный в докладе Общественной палаты Российской Федерации в 2009 г., показал, что общая смертность, связанная с алкоголем, Составляет 426,0 тысяч случаев в год (23.4% всех смертей). При этом самый высокий вклад в общую смертность вносят сердечно-сосудистые заболевания - 194,4 тыс. в год (19.4% в общей сердечно-сосудистой смертности).

Высокий риск сердечно-сосудистой смертности этих больных связан с неконтролируемыми подъемами артериального давления (АД), пароксизмальными желудочковыми нарушениями сердечного ритма и прогрессироваиием явлений сердечной недостаточности на фоне алкогольной (дилатационной) кардиомиопатии.

При этом недостаточно изученными остаются наблюдения пациентов, полностью прекративших употреблять алкоголь. Такие больные составляют около 20% среди всех пациентов с АБ [3,4,6,28], при этом ремиссия заболевания редко длится более 3 лет.

Можно с уверенностью сказать, что среди всех пациентов с АБ, прекративших употреблять алкоголь, чаще всего в поле зрения кардиолога попадают лишь пациенты с тяжелой дилатационной кардиомиопатией [13, 21, 32, 59, 62, 76]. Несколько реже к кардиологу обращаются больные с АГ, которая, как правило,' не связывается: врачом с алкогольной зависимостью

98, .102, 114, Г15]. Обращения происходят обычно уже после выписки пациента' из наркологического стационара.

Дальнейшее длительное динамическое наблюдение таких больных кардиологом является сложной проблемой в силу разных причин.

Во-первых, для пациентов с АБ, как продолжающих употреблять алкоголь, так и прекративших его употребление, характерна низкая приверженность к лечению, что является основной причиной отсутствия стандартов и практических рекомендаций по инструментальному обследованию и кардиальной терапии этих больных.

Кроме того, существующие на сегодняшний день медико-экономические стандарты по обязательному медицинскому страхованию не позволяют произвести пациентам с АБ детальное кардиологическое обследование во время пребывания в наркологическом стационаре. Таким образом, пароксйзмальные нарушения сердечного ритма (например, пароксизмальная желудочковая тахикардия и др.) часто остаются не выявленными, поскольку' в наркологическом стационаре не проводится суточное мониторирование ЭКГ. Суточное мониторирован^ АД в наркологическом стационаре также не проводится, поэтому нередко незамеченными остаются подъемы и резкие снижения АД в ночные часы, что увеличивает риск осложненного течения АГ.

В опубликованных на сегодняшний день исследованиях и монографиях не предлагается рекомендаций по диагностическому кардиологическому обследованию этих больных, не анализируются варианты наиболее эффективной гипотензивной и антиаритмической терапии.

Стоит отметить, что пациенты с АБ значительно различаются по степени выраженности симптомов поражения сердечно-сосудистой системы как во время алкогольного абстинентного синдрома (ААС, первые 72 часа после прекращения употребления алкоголя), так и в раннем (первый месяц после прекращения. употребления алкоголя) и позднем пост'абстинентном периоде (ПАП). Например, на 5-7 сутки после прекращения употребления алкоголя у этих больных можно увидеть как очень высокие (до 220/120 мм рт.ст.), так и умеренные (до 150-160/90-100 мм рт.ст.) подъемы АД. Синусовая тахикардия может быть выраженной (средняя ЧСС около 110 в минуту, по данным холтеровского мониторирования) или, напротив, умеренной (средняя ЧСС нередко не превышает 90 в минуту). Среди пациентов с'АБ встречаются лица с частой (тысячи) симптомпой одиночной и групповой суправентрикулярной и желудочковой . экстрасистолией, симптомными пароксизмальными суправентрикулярными (фибрилляция и трепетание предсердий, пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия) и симптомными желудочковыми (желудочковая тахикардия) нарушениями ритма.

На сегодняшний день причины клинического полиморфизма кардиальных симптомов остаются неясными. Лиц с высоким риском осложненного течения сердечно-сосудистой патологии можно увидеть как среди пациентов молодого возраста с алкогольным анамнезом 5-7 лет, так и среди пациентов старше 50 лет с длительным употреблением алкоголя [29, 59]. В литературе имеются результаты немногочисленных исследований, из которых. очевидно, что описанные клинические различия не могут быть объяснены ни возрастом больных, ни длительностью и особенностями алкогольного анамнеза [124, 127].

Имеются публикации об анализе взаимосвязи АГ с генетическим полиморфизмом ферментов, метаболизирующих алкоголь алкогольдегидрогеназы 2 и альдегиддегидрогеназы [58, 59]. При этом авторами были получены достоверные различия АД и ЧСС, позволяющие предположить взаимосвязь генетического полиморфизма этих ферментов и выраженности АГ во время ААС. Однако на сегодняшний день практически отсутствует информация о вариантах генетического полиморфизма систем а- и Р-адренорецепции, рецепторов дофамина и системы ингибиторов АПФ, которые также являются важными и доказанными звеньями патогенеза АГ и нарушений сердечного ритма у пациентов с АБ. Изучение генетического полиморфизма этих сйстем внесло бы большую ясность в представления о патогенезе поражения сердечно-сосудистой системы этих больных, и, следовательно, могло бы оптимизировать подбор эффективной кардиальной терапии при их дальнейшем наблюдении.

Таким образом, в настоящее время пррспективное кардиологическое исследование пациентов с АБ, прекративших употреблять алкоголь, является необходимым и актуальным, поскольку в литературе отсутствуют практические рекомендации по кардиологическому обследованию и терапии пациентов с АБ.

Целью настоящего исследования явилось комплексное кардиологическое обследование и подбор кардйотропной терапии у пациентов с АБ в течение 3 лет после прекращения употребления алкоголя.

Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить распространенность и структуру симптомов поражения сердечно-сосудистой системы (АГ, нарушения сердечного ритма и проводимости, алкогольная дилатационная кардиомиопатия с явлениями СН, ИБС) у пациентов с АБ в раннем (в течение 1 месяца) и позднем (в течение 36 месяцев наблюдения) постабстинентном периоде.

2. Изучить особенности динамики симптомов поражения сердечнососудистой системы у пациентов с АБ в позднем постабстинентном периоде.

3. Изучить распространенность осложненного течения сердечнососудистой патологии у приверженных и не приверженных к терапии пациентов с АБ в позднем постабстинентном периоде.

4. Определить связь смертности пациентов с их приверженностью к лечению в течение 36 месяцев наблюдения.

5. Оценить связь полиморфизма генетических детерминант со структурой кардиальной патологии системы ингибиторов АПФ (гены АСЕ, AGT, AGTR1, AGTR2), гена синтазы оксида азота (NOS), дофаминовых рецепторов гена DRD2 (рецептор дофамина типа 2) и гена DRD4 (рецептор дофамина типа 4), адренорецепторов ADRA2A (а2А-адренергический рецептор), ADRB2 (Р2-адренорецептор) и ADRB1 (Р1-адренорецептор).

6. Определить наиболее эффективные классы, оптимальные дозы' и среднюю продолжительность терапии антигипертензивными, антиаритмическими и антиангинальными препаратами у пациентов с АБ, прекративших употреблять алкоголь.

7. Определить необходимую продолжительность кардиологического наблюдения пациентов с АБ • после прекращения употребления алкоголя. . •

Научная новизна исследования. • Работа является комплексным научным исследованием пациентов с АБ в реальной клинической практике.

Впервые проведено проспективное кардиологическое исследование с комплексным (физикальным, лабораторным, инструментальным и генетическим) обследованием в раннем и позднем постабстинентном периодах у пациентов с АБ после прекращения употребления алкоголя.

Впервые проанализирована ' эффективность гипотензивных и антиаритмических препаратов у пациентов с АБ после прекращения употребления алкоголя.

Впервые проанализирована связь генетического полиморфизма систем ингибиторов АПФ (гены АСЕ, AGT, AGTR1, AGTR2), гена синтазы оксида азота (NOS), дофаминовых рецепторов гена DRD2 (рецептор дофамина типа 2) и гена DRD4 • (рецептор дофамина типа 4), адренорецепторов ADRA2A (а2А-адренергический рецептор), ADRB2 (Р2-адренорецептор) и ADRB1 (pi-адренорецептор) с вариантами сердечнососудистой патологии у пациентов с АБ.

Впервые проведен анализ динамики симптомов сердечно-сосудистой патологии в зависимости от этих вариантов генетического полиморфизма.

Впервые проанализирована связь генетического полиморфизма с наиболее эффективной кардиотропной терапией в течение 3 лет наблюдения.

Практическая значимость работы.

Полученные результаты могут использоваться в практической кардиологии и наркологии для динамического наблюдения пациентов с АБ.

Результаты работы позволяют выбрать оптимальную диагностическую тактику в раннем постабстинентном периоде, а также осуществить быстрый подбор наиболее эффективной кардиотропной терапии в раннем и позднем постабстинентном периоде у пациентов с АБ, прекративших употреблять алкоголь.

Результаты генетического исследования расширяют современные представления о наиболее эффективных вариантах гипотензивных препаратов для коррекции АГ и нарушений сердечного ритма у обследованных пациентов. Основные положения, выносимые на защиту:

1. Для пациентов с АБ, прекративших употреблять алкоголь, характерны частые (всего у 73.1% больных) симптомы поражения сердечно-сосудистой системы в раннем и позднем постабстинентном периодах. Наиболее частыми симптомами поражения сердечнососудистой системы являются АГ (40.8% среди всех пациентов с АБ) й нарушения сердечного ритма (23.1%), наиболее редким -нарушения сердечной проводимости (1.2%). Верифицированная ИБС выявлена у 5% пациентов^ алкогольная дилатационная кардиомиопатия с явлениями СН - лишь у 3.1% больных.

2. Динамика АГ и нарушений сердечного ритма, а также доля пациентов, нуждающихся в непрерывном приеме кардиотропных препаратов, значительно различаются в раннем и позднем постабстинентном периодах. К 12 . месяцам наблюдения прием кардиотропной терапии показан 52.5% пациентов с АГ без других симптомов • поражения сердечно-сосудистой системы, 60.6% ' пациентов с АГ и пароксизмальными суправентрикулярными нарушениями сердечного ритма и 93.8% пациентов с АГ и пароксизмальными желудочковыми нарушениями сердечного ритма.

3. Пациенты с АБ, - страдающие АГ и пароксизмальными • желудочковыми нарушениями сердечного ритма, наиболее часто

81.3%) нуждаются в постоянном приеме гипотензивных и антиаритмическйх препаратов в течение 36 месяцев наблюдения.

4. Наиболее эффективными гипотензивными препаратами у пациентов с

• АБ являются ß-адреноблокаторы, наименее эффективными препараты класса ингибиторы АПФ. При неэффективности монотерапии оптимальный гипотензивный эффект оказывает комбинация «ß-адреноблокатор+дигидропиридиновый антагонист кальция».

5. Наиболее эффективными антиаритмическими препаратами для коррекции пароксизмальных суправентрикулярных и желудочковых нарушений сердечного ритма являются ß-адреноблокаторы, а также комбинация «ß-адреноблокатор+амиодарон». При необходимости достижения одновременного гипотензивного и антиаритмического эффекта наиболее эффективной комбинацией является комбинация «ß-адреноблокатор+дигидропиридиновый антагонист кальция + амиодарон».

6. Среди пациентов с АБ достоверно реже по сравнению со здоровыми лицами встречается вариант генетического полиморфизма ACE I/D, чаще - неблагоприятный вариант генетического полиморфизма АСЕ D/D.

7. Пациенты с АБ, прекратившие употреблять алкоголь, нуждаются в . длительном (12-36 месяцев после' прекращения употребления алкоголя) динамическом кардиологическом наблюдении.

Внедрение результатов исследования в практику.

Результаты исследования внедрены в работу клиники кардиологии УКБ №1 и наркологического отделения Клиники психиатрии им. С.С. Корсакова Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Материалы диссертации включены в лекционный курс на кафедре профилактической и неотложной кардиологии ФППОВ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

Основные положения работы могут быть рекомендованы для широкого применения в других кардиологических и наркологических центрах. Апробация материалов исследования.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на Международном конгрессе «Кардиостим-2008» (г. Санкт-Петербург, 2008), 10-м Юбилейном научногобразовательном форуме «Кардиология-2008» (г. Москва, 2008).

Апробация диссертации состоялась 01.11.2011 г. на совместном заседании кафедры профилактической и неотложной кардиологии ФППОВ и клиники кардиологии УКБ №1 Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России.

Личный вклад автора.

• Автор самостоятельно сформировала и в процессе работы корректировала направление и дизайн исследования, проводила отбор пациентов в соответствии с критериями, включения и исключения. Пациентам в процессе проспективного наблюдения автором производились все инструментальные исследования. Автором анализировались результаты инструментальных методов исследования (ЭКГ покоя, суточное мониторирование ЭКГ, суточное мониторирование АД, нагрузочный тредмил-тест), назначалась и корректировалась терапия гипотензивными, антиаритмическими и антиангинальными препаратами, терапия пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

Разработана документация для сбора информации о больных с АБ, лично ' проанализирован материал, разработан алгоритм подбора эффективной кардиотропной терапии. Все полученные результаты статистически обработаны лично автором. На всех этапах исследования (от постановки задач, их клинической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и формулировки выводов и практических рекомендаций) вклад автора является определяющим. Публикация материалов исследования.

По материалам диссертации опубликовано 17 научных работ. Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 240 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, их обсуждения, главы собственных результатов, выводов, практических рекомендаций, приложений и библиографии, включающей 88 отечественных и 119 зарубежных литературных источников. Диссертация иллюстрирована'33 рисунками и 46 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Аксельрод, Анна Сергеевна

выводы

1. У пациентов с АБ, прекративших употребление алкоголя, в раннем постабетинентнрм периоде в 73.1% случаев регистрируются симптомы поражения сердечно-сосудистой. системы, требующие корригирующей и патогенетически обоснованной терапии. Наиболее частыми симптомами являются ЛГ (56.9%) и нарушения сердечного ритма (23.1%). Верифицированная ИБС зарегистрирована у 5% больных, алкогольная дилатационная кардиомиопатия с явлениями СН - лишь у 3.1% больных, нарушения сердечной проводимости - у 1.2% пациентов.

2. АГ. чаще (40.8%) регистрируется как единственный симптом сердечно-сосудистой патологии, реже сочетается с пароксизмальными желудочковыми (5.8%) .и пароксизмальными наджелудочковыми (14.2%) нарушениями сердечного ритма. Течение АГ среди этих пациентов различается: у пациентов с АГ и пароксизмальными желудочковыми нарушениями сердечного ритма к 36 месяцам наблюдения в постоянной гипотензивной терапии нуждается 81.3% пациентов, с АГ и пароксизмальными наджелудочковыми нарушениями сердечного ритма - • 18.2%. Наиболее благоприятное течение характерно для АГ без других кардиальных симптомов: к концу наблюдения в терапии нуждается лишь 9.1% пациентов.

3. Пациенты с пароксизмальными желудочковыми нарушениями сердечного ритма часто (81.3%) нуждаются в постоянной антиаритмической терапии в течение 36 месяцев после прекращения употребления . алкоголя, пациенты с пароксизмальными наджелудочковыми нарушениями сердечного ритма - лишь в 15.2 % случаев.

4. У пациентов с АБ и ИБС, прекративших употреблять алкоголь и приверженных к лечению, в течение 36 месяцев динамического наблюдения отмечается положительная динамика нагрузочного теста, исчезает необходимость в приеме нитратов. У части пациентов

• . может быть снижена доза ß-адреноблокаторов.

5. Приверженность пациентов с АБ к лечению влияет на количество пациентов с осложненным течением сердечно-сосудистой патологии (геморрагические инсульты, ишемические инсульты, пароксизмы

• устойчивой желудочковой тахикардии). Среди 183 пациентов, приверженных к лечению, указанные осложнения встречаются недостоверно реже, случаев смерти не регистрируется.

6. Неблагоприятный вариант генетического полиморфизма гена АПФ ACE D/D недостоверно чаще встречается среди пациентов с АБ и сердечно-сосудистой патологией, реже - среди пациентов с АБ без сердечно-сосудистой патологии и у здоровых лиц. Вариант полиморфизма I/D - достоверно чаще у пациентов с АБ по сравнению со здоровыми лицами (р-0.034). Распространенность других вариантов генетического полиморфизма и аллелей системы ингибиторов АПФ. (гены AGT, AGTR1, AGTR2), гена синтазы оксида азота (NOS), а также вариантов полиморфизма дофаминовых рецепторов гена DRD2 (рецептор дофамина типа 2) и гена DRD4 (рецептор дофамина типа 4), адренорецспторов ADRA2A (а2А-адренергический рецептор), ADRB2 ([32-адрснорецептор) и ADRB1 (ßl-адренорецептор) среди здоровых лиц и пациентов с АБ достоверно не различается.

7. Эффективность гипотензивных, аптиаритмических и антиангинальных препаратов не зависит от варианта генетического полиморфизма системы ингибиторов АПФ, генов синтазы оксида азота, дофаминовых рецепторов и адренорецепторов.

8. Наиболее эффективными гипотензивными препаратами для коррекции АГ у пациентов с АБ являются" р-адреноблокаторы,

- малоэффективными - препараты класса ингибиторы АПФ. При неэффективности монотерапии оптимальный гипотензивный эффект достигается комбинацией «Р-адреноблокатор+дигидропиридиновый антагонист кальция».

9. Наиболее эффективными антиаритмическими препаратами для коррекции пароксизмальных суправентрикулярных и желудочковых нарушений сердечного ритма являются р-адреноблокаторы, а также комбинация «Р-адреноблокатор+амиодарон». При необходимости достижения одновременного гипотензивного и антиаритмического эффекта наиболее эффективной комбинацией является

10. У пациентов с АБ и ИБС в раннем постабстинентном периоде показано . увеличение дозы Р-адрсноблокаторов в связи с патогенетически обусловленными явлениями гиперсимпатикотонии (АГ, синусовая тахикардия, нарушения сердечного ритма). К концу 1 года наблюдения у большинства пациентов, прекративших употреблять алкоголь, могут быть отменены нитраты и снижена

•. доза Р-адреноблокаторов.

11. Пациенты с АБ нуждаются в.длительном (не менее 24-36 месяцев после прекращения употребления алкоголя) динамическом наблюдении у кардиолога. Частота обязательных и дополнительных контрольных визитов различается в зависимости от их приверженности к лечению и тяжести сердечно-сосудистой патологии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем пациентам с АБ показано первичное кардиологическое • обследование в раннем (в течение 1 месяца после прекращения

212 употребления алкоголя) постабстинептпом периоде для решения вопроса о необходимости постоянного приема кардиотропной терапии.

2. В течение первых Г2 месяцев наблюдения всем пациентам с АБ показаны визиты больных к кардиологу не реже, чем 1 раз в 3 месяца, независимо от наличия симптомов сердечно-сосудистой патологии.

3. При регистрации . повышенных значений АД и нарушений сердечного ритма в раннем и позднем постабстинентном периоде целесообразно начинать терапию с использования пролонгированных р-адреноблокагоров.

4. У пациентов с АБ при регистрации высоких нормальных и пограничных значений АД, у которых во время предшествующего динамического наблюдения значения АД были оптимальными или нормальными, показаны частые дополнительные визиты для решения вопроса о необходимости постоянной гипотензивной терапии. Показана также повторная консультация нарколога для решения вопроса о необходимости психотропной терапии.

5. Для исключения ишемического генсза болей в области сердца достаточно проведения нагрузочного теста при условии обязательного определения уровня калиемии и коррекции гипокалиемии.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Аксельрод, Анна Сергеевна, 2012 год

1. Алмазов В.А., Шляхто Е.В. Кардиология для врача общей практики. Т.1. Гипертоническая болезнь. СПб.: Гиппократ, 2001. - 128 с.

2. Альтшуллер В.Б. Алкоголизм.// В кн.: Руководство по психиатрии под ред. A.C. Тиганова.- М.: Медицина.- 1999.-Т.2.- с. 250-338.

3. Анохина И:П. Лекции по наркологии. -М.: Медицина.-2001.- с. 13-32.

4. Антонченко И.В., Савенкова Г.М., Попов C.B. Тактика фармакотерапии пароксизмальной формы фибрилляции предсердий. Progress in Biomedical Research.- 1999.- ТА, №1.- с.65-69.

5. Аронов Д.М. Сердце под защитой.- 2-е изд., доп.- М.:

6. Физкультура и спорт. 1986.- 126 с.

7. Аронов Д.М. Твой и наш враг. Правда об алкоголе. М.:

8. Физкультурк и спорт.- 1986.-112 с.

9. Барт Б.Я., Беневская В.Ф.Дилатационная кардиомиопатия в практике терапевта и кардиолога (лекция).//Клиническая медицина.- 2004.- №112.- с. 16-20.

10. Билибин Д.П., Дворников В.Е. Патофизиология алкогольной болезни и наркоманий.// М.: Университет Дружбы народов. 1991 - 104 с.

11. Бойцов С.А., Подлесов A.M., Егоров Д.Ф. Мерцательная аритмия. С-Пб.: «Элби-СПб», 2001. - 335 с.

12. Вихерт A.M., Цыпленкова В.Г. Алкогольная кардиомиопатия и внезапная смерть.// Внезапная смерть: материалы 4-го совместного амер. симп.- 1987.- с. 5-20.

13. Галеева А.Р., Юрьев Е.Б., Валинурова И.Р., Хуснутдинова Э.К. Изучение полиморфизма гена 02-рецептора дофамина у мужчин разной этнической принадлежности с острым алкогольным психозом. // Журнал неврологии и психиатрии 2000, N 7, стр.37-40

14. Герасимов А.Н. Медицинская статистика. М.: «Медицинское информационное агенство», 2007. - 480 с.

15. Гогин Е. Е. Гипертоническая болезнь. М., 1997, 399 с.

16. Голицин С.П. К проблеме использования генерических форм амиодарона в лечении больных с нарушениями ритма сердца.// Фарматека: международный медицинский журнал.- 2005.- №6.- с.57-58.

17. Голубева A.A. Изучение полиморфных вариантов некоторых генов-кандидатов ИБС у русских мужчин молодого и среднего возраста. Автореферат кандидатскойдиссертации, Москва, 2008.

18. Гордон X. Уильяме Внутренние болезни под редакцией Е. Браунвальда, М.: «Медицина», 1995 г, стр. 386-387. Гофман А.Г. Клиническая наркология.*- М.:Миклош, 2003. -215с.

19. Егоров АЛО. Рано начинающийся алкоголизм: современное состояние проблемы.//Вопросы наркологии.-2002.- №5. с.50-54.

20. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. -М.: Реафарм, 2004. 144 с. Кушаковский М. С. Аритмии сердца.- 3-е изд. - С-Пб.: «Фолиант». - 2007. - 672 с.

21. Макрлкин В.И., Подзолков В.И. Гипертоническая болезнь: прил. К журналу «Врач».- М.: издательский дом «Русский врач», 2000.- 95 с.

22. Макеева O.A., Пузырев К.В, Павлюкова Е.Н и соавт., Полиморфизм гена АПФ и АТ2Р1 в патогенезе гипертрофии левого желудочка. Молекулярная биология.-2004.- 38(6): 990-6. '

23. Милосердова О.В, Слом'инский П.А, Тарская JI.A и соавт. Полиморфные маркеры ангиотензиногена и ангиотензин-превращающего фермента у якутов. Отсутствие ассоциации с уровнем артериального давления. Генетика.-2001.-Май 37(5):712-5:

24. Минушкина JI.O., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Генетические аспекты регуляции эндотелиальной функции при артериальной гипертонии.//Кардиология.- 2000, №3, -с. 68-76.

25. Минушкина JI.O., Затейщикова A.A., Затейщиков Д.А., Манхаева Б.Б., Савельева Е.Г., Кочкина М.С., Бровкин A.B., Никитин А.Г., Носиков В.В., Сидоренко Б.А.

26. Генетические аспекты индивидуальной чувствительности к бетаксололу у больных артериальной гипертонией.//Кардиология 2008.- т. 48, №3.- с.20-26

27. Моисеев B.C. Сравнительное исследование психофизиологических эффектов водки, пива и слабоалкогольного газированного напитка.//Вопросы наркологии.- 2003.- №2.- с. 22-35.

28. Моисеев B.C. Маркеры алкогольной интоксикации//Новый мед. Журнал.-1996.№3-4.-с.24-27.

29. Моисеев B.C., Сумароков A.B.' Болезни сердца. Руководство для врачей.- Универсум Паблишинг, 2001.463 с.

30. Моисеев B.C., Шелепин A.A. Алкоголь и болезни сердца: руководство.-М. :ГЭОТАР-Медиа, 2009.-168 с.

31. Мустафина О.Е, Насибуллин Т.Р, Хуснутдинова Э.К Ассоциация Т174М полиморфизма ангиотензиногена и эссенциальной гипертензии в русской и татарской популяции Башкортастана. Молекулярная биология 2002 июль-август, 36(4): 599-604.

32. Мухин H.A. «Большая» алкогольная болезнь.//Врач. -1998.-№11.-C.12-15.

33. Мухин H.A., Крель П.Е., Моисеев С.А. Алкогольная болезнь сердца.//Врач. -2004,- №1.- с. 14-17.

34. Немцов A.B., Терехин А.Т. Размеры и диагностическийсостав алкогольной смертности в России.//Наркология, 2007.-№12

35. Подзолков В.И. Место антагонистов кальция в современной кардиологии: вопросы и ответы. //Справочник поликлинического врача. 2006. - №10. -с.36-40.

36. Подзолков В.И. Новое в диагностике и лечении артериальной гипертензии: по материалам последних рекомендаций ESH/ESC.// Фарматека. -2007. № 19.-е. 28-38.

37. Подзолков В.И., Булатов В.А. Значение антагонистов кальция в клинической медицине.// Русский медицинский журнал. -2008.-Том 16, № 11.-е. 1571-1575.

38. Подзолков В.И., Осадчий К.А. Рациональный выбор бета-адреноблокатора для лечения артериальной гипертензии: фокус на Бисогамму.// Русский медицинский журнал. -2006. Том 14, № 10 (Кардиология). - с. 737-742.

39. Сердечная Е.В. Фибрилляция предсердий: особенности клинического течения и выбор стратегии лечения. Автореф. дисс. докт. мед. наук. Архангельск. 2008 Середенин С.Б; Лекции по фармакогенетике. М.: МИА, 2004.-303 с.

40. Диссертационная работа на соискание ученой степени доктора медицинских наук. ММА им. И.М. Сеченова.-Москва. 2004.-223 с.

41. Сумароков A.B., Моисеев B.C., Шелепин A.A., Стяжкин

42. B.IÖ. Кардиомиопатия, миокардит, алкогольное поражениесердца.//Тер.архив.-1984-Т.9.-с.37-46

43. Сычев Д.А. Клиническая фармакогенетика. Клиническаяфармакология. М.: ГЕОТАР-МЕД, 2004.

44. Тареев Е.М., Мухин A.C. Алкогольная болезнь сердцаалкогольная кардиомиопатия).//Кардиология,- 1977,12.- с. 17-31.

45. Вестник аритмологии. 1997. - №6. - с.79-86.

46. Шульман В. А., Никулина С. 10., Исаченко О. О., Аксютина Н. В., Романенко С. Н., Максимов В. Н., Куликов И. В., Устинов С. Н., Казаринова 10. Л., Ромащенко А. Г., Воевода М. И. Генетические аспекты фибрилляции предсердий ВА-№46 от 30.01.2007 с. 57-60.

47. Ягудина Р.И., Усенко К.Ю. Экономические последствия алкоголизма для Российской Федерации. Фармакоэкономическая оценка лекарственного средства Вивитрол. //Фармакоэкономика.- 2009, №2.- с. 44-48.

48. Aasebo W, Erikssen J, Jonsbu J, Stavem K. Scand Cardiovasc

49. J. ECG changes in patients with acute ethanol intoxication. 2007 Apr;41(2):79-84.90. .Agabiti Rosei E Hypertension, atherosclerosis and LVH in

50. ELSA. European Lacidipine Study of Atherosclerosis. Blood Press Suppl. 1996; 4:44-7.9Í. Anadón MJ, Almendral J, González P, Zaballos M, Delcan JL,

51. De Guevara JL. Alcohoi concentration determines the type of atrial arrhythmia induced in a porcine model of acute alcoholic intoxication. Pacing Clin Electrophysiol. 1996 Nov; 19(11 Pt 2): 1962-7.

52. Benetos A, Cambien F, Gautier S, Influence of the angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism on the effects of perindopril and nitrendipine on arterial stiffness inhypertensive individuals. Hypertension. 1996 Dec; 28(6): 10814. '

53. Capriolo J, Mele C, Mossali C, Gallizoli L, Giacchetti G, Noris M, Remuzzi G, Benigni A. ATG, and ACE genes in saltsensitive hypertension. Can J Physiol Pharmacol. 2008 Aug; 86(8):505-10.

54. Ebstein R.P., Nemanov L., Klotz. I. et al. Additional evidence for an association between the dopamine D4 receptor D4DR exon III repeat polymorphism and the human personality trait of novelty seeking.//Mol. Psychiatry -1997. -Vol. 2, N 6. -P. 472.

55. Ferry D.R. Electrocardiography in 10 days.- 2-nd ed, Mc Graw' Hill'Medical, 2007, p. 628.

56. Gardier S, Vincent M, Lantelme P, et all. A1166C polymorphism of angiotensin II type 1 receptor, blood pressure and arterial stiffness in hypertension. J Hypertens. 2004 Nov; 22(11): 2135-42.

57. George S. R, Cheng R., Nguyen Т., Israel Y. Polymorphisms of the D4 dopamine receptor alleles in chronic alcoholism.//Bi-ochem. Biophys. Res. Commun. -1993. -Vol. 196. -P. 107.

58. Gesang L, Liu G, Cen W, Qiu C, Zhuoma'C, Zhuang L, Ren D, Pincüo Z, Chan Y. Angiotensin-Converting enzyme gene polymorphism and its association with essential hypertension in a Tibetan population. Hypertens Res. 2002 May; 25(3):481-5.

59. Giallard-Sanchez I, Matteri MG, Clauser E. Corvol P. Assignment by in situ hybridization of angiotensinogeri to chromosome band lq32: the same region as human renin gene. Hum Genet 1990; 84: 341-3.

60. Giner V, Corella D, Chaves FJ, et all. Renin-angiotensin system genetic polymorphisms and essential hypertension in the Spanish population Med Clin (Bare). 2001 Nov 3;117(14):525-9.

61. Heather S. Demrow, BS; Peter R. Slane, BS; John D. Folts, PhD. Administration of Wine and Grape Juice Inhibits In Vivo Platelet Activity and Thrombosis in Stenosed Canine Coronary Arteries. Circulation. 1995; 91:1182-1188.

62. Hemery Y, Broustet H, Guiraudet O, Schiano P, Godreuil C, Plotton C, Ollivier Alcohol and rhythm disorders Ann Cardiol Angeiol (Paris). 2000 Dec;49(8):473-9.

63. Hillbom M, Numminen H, Juvela S. Recent heavy drinking of alcohol and embolic stroke. Stroke. 1999 Nov; 30(11):2307-12.

64. Hojer J, Hulting J. Acute alcoholic intoxication—risk of complications. NordMed. 1992; 107(6-7): 182-4.

65. Hutchison КБ, McGeary J, Smolen A, Bryan A, Swift RM. The DRD4 VNTR polymorphism moderates craving after alcohol consumption. Health Psychol 2002 Mar;21(2): 139-46

66. Hyndman ME, Parsons HG, Verrpa S, et all. The T-786-->C mutation in endothelial nitric oxide synthase is associated with hypertension. Hypertension. 2002 Apr; 39(4):919-22.

67. Iwai N, Ohmichi N, Nakamura Y, Kinoshita M. DD genotype of the angiotensin-converting enzyme gene is a risk factor for left ventricular hypertrophy. Circulation 1994; 90 (6): 2622-8.

68. Janszky I, Mukamal KJ, Orth-Gomer K, Romelsjo A, Schenck-Gustafsson K, Svane B, Kirkeeide RL, Mittleman MA в работе Alcohol consumption and coronary atherosclerosis progression—the Stockholm Atherosclerosis. 2004 Oct; 176(2): 311-9.

69. Kidd KK, Pakstis AJ, Castiglione CM, Kidd JR, Speed WC,. Goldman D, Knowler WC, Lu RB, Bonne-Tamir B. DRD2 haplotypes containing the TaqI A1 allele: implications for alcoholism research. Alcohol Clin Exp Res. 1996 Jun; 20(4): 697-705

70. King AC, Bernardy NC, Parsons OA, Lovallo WR

71. Klatsky AL. Alcohol and cardiovascular diseases: a historical overview. Novartis Found Symp. 1998; 216:2-12; discussion 12-8, 152-8.

72. Kohno M, Yokokawa K, Minami M. et al. Association between angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and regression of left ventricular hypertrophy in patients treated with angiotensin-converting enzyme inhibitors. Am J Med 1999;106:544-9.

73. Koul PB, Sussmane JB, Cunill-De Sautu B, Minarik M Atrial fibrillation associated with alcohol ingestion in adolescence: holiday heart in pediatrics. Pediatr Emerg Care. 2005 Jan; 21(1): 38-9.

74. Kupari M, Koskinen P. Alcohol, cardiac arrhythmias and sudden death. Novartis Found Symp. 1998; 216:68-79; discussion 79-85.

75. MacMahon S., Rodberg A. The effect of antihypertensivetreatment on vascular disease: reappraisl of the evidence .in1994. J.Vasc.Med.Biol.,1993, 4: 265-27.

76. Malinski MK, Sesso HD, Lopez-Jimenez F, Buring JE,.

77. Gaziano JM и представлена в работе Alcohol consumptionand cardiovascular disease mortality in hypertensive men: Arch1.tern Med. 2004 Mar 22; 164(6):623-8.

78. Marino C, Vanzin L, Giorda R, Frigerio A, Lorusso ML,

79. Nobile M, Molteni M, Battaglia M. An assessment oftransmission disequilibrium between between quantitative measures of childhood problem behaviors and DRD2/Taql and DRD4/48bp-repeat polymorphisms. Behav Genet. 2004 Sep; 34(5): 495-502.

80. Mondry A, Loh M, Liu P et all, Polymorphisms of the insertion/deletion ACE and M235T AGT genes and hypertension: surprising new findings and meta. J Hypertens. 1999 Mar;14(l):132-65.

81. Niu T, Chen'C, Yang J, Blood pressure and the T174M and M235T polymorphisms of the angiotensinogen gene: Ann Epidemiol. 1999 May; 9(4):245-53.

82. Olcay A, Ekmekci CG, Ozbek U et all. Negative association of endothelial nitric oxide gene polymorphism with hypertension in Turkish patients: effect of ecNOS polymorphism on left ventricular hypertrophy. Cardiovasc Ultrasound. 2006 Aug 21; 4:33.

83. Osterop AP, Kofflard MJ, Sandkuiji LA, Cate FJ, Krams R, Schalekamp. MA, Danser AH. ATI receptor gene A/C polymorphism contributes to cardiac hypertrophy in subjects with hypertrophic cardiomyopathy.//Hypertension 1998; 32: 825-30.

84. Puddey IB, Rakic V, Dimmitt SB, Beilin LJ. Influence of pattern of drinking on cardiovascular disease and cardiovascular risk factors a review. Addiction. 1999 May; 94(5): 649-63.

85. Rabbia F, Veglio F, Russo R, Schiavone D, Oliva S, Chiandussi L. Role of alcoholic beverages in essentialhypertensive patients Alcohol Alcohol. 1995 Jul; 30(4): 433439.

86. Rehm J h Bondy S. Alcohol and all-cause mortality: an overview. Novartis Found Symp. 1998;216:223-32; discussion 232-6.

87. Say YH, Ling KH, Duraisamy G, Isaac S, Rosli R. Angiotensinogen M235T gene variants and its association with essential hypertension and plasma renin activity in Malaysian subjects: a case control study. BMC Cardiovasc Disord. 2005 Apr 5; 5(1):7.

88. Schoppet M h Maisch B. Alcohol and the heart. Acta Cardiol. 2001 Apr; 56(2); 131-5.

89. Smith L, Watson M, Gates S, Ball D, Foxcroft D. Metaanalysis of the association of the Taql A polymorphism with the risk of alcohol dependency: a HuGE gene-disease association review. Am J Epidemiol. 2008 Jan 15; 167(2): 12538. Epub 2007 Nov 7.

90. Spies CD, Sander M, Stangl K, Fernandez-Sola J, Preedy VR, Rubin E, Andreasson S, Hanna EZ, Kox WJ. Effects of alcohol on the heart .Curr Opin Crit Care. 2001 Oct; 7(5): 337-43.

91. Steffens AA, Moreira LB, Fuchs SC, Wiehe M, Gus M, Fuchs FD Incidence of hypertension by alcohol consumption: is it modified by race? J Hypertens. 2006 Aug; 24(8): 1489-92.

92. Stewart SH. Alcohol use and cardiovascular disease preventive services. J Cardiovasc Risk. 2003 Jun; 10(3): 221-5.

93. Szombathy T, Szalai C, Katalin B. et al. Association of angiotensin II type 1 receptor polymorphism with resistant essential hypertension Clin Chim Acta 1998; 269 (1): 91-100.

94. Takehana H, Izumi T. Alcoholic heart disease Nippon Rinsho. 2000 Jan; 58(1): 151-6.

95. Tang W, Devereux RB, Rao DC. Associations betweenangiotensinogen gene variants and left ventricular mass and function in the HyperGEN 'study. Am Heart J. 2002 May; 143(5): 854-60.

96. Ueda S, Meredith PA, Morton JJ et all. ACE (I/D) genotype as a predictor of the magnitude and duration of the response to an ACE inhibitor drug (enalaprilat) in humans. Circulation, 1998 Nov 17; 98(20): 2148-53.

97. Wang X, Zhu H, Dong Y, et all, Effects of angiotensinogenand angiotensin II type I receptor genes on blood pressure andleft ventricular mass trajectories in multiethnic youth. Twin

98. Res Hum Genet. 2006 Jun; 9(3): 393-400.

99. Wang XL, Mahaney MC, Sim AS, et all. Genetic contributionof the endothelial constitutive nitric oxide synthase gene toplasma nitric oxide levels. Arterioscler Thromb Vase Biol.1997 Nov; 17(11): 3147-53.

100. Wildman RP, Gu D, Muntner P, Huang G, Chen J, Duan X^He J. Alcohol intake and hypertension subtypes in Chinese men. J Hypertens. 2005 Apr; 23(4): 737-43.

101. Zee RY, Lou YK. Griffiths LR et all. Association of a polymorphism of the angiotensin I-converting enzyme gene with essential hypertension. Biochem Biopphys Res Commun ,1992 Apr 15; 184(1): 9-15.

102. Zhu H, Wang X, Dong Y, et all. Influence of the eNOS gene on development of blood pressure and left ventricular mass: longitudinal findings in multiethnic youth. Pharmacogenet Genomics. 2005 Sep; 15(9): 669-75

103. Zhu S, Meng QH. Association of angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism with carotid atherosclerosis. Clin Chem Lab Med. 2006; 44(3): 282-4.