Роль вальпроевой и полностью транс-ретиноевой кислот в лечении детей с острыми миелоидными лейкозами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Немировченко, Валентина Святославовна

• Немировченко, Валентина Святославовна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Немировченко, Валентина Святославовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

Актуальность стр

Цель работы стр

Задачи исследования стр

Научная новизна стр

Практическая ценность стр

Глава 1. Обзор литературы стр

Глава 2. Характеристика пациентов, методов исследования

и лечения стр

Лечение стр

Протокол ОМ Л НИИ ДО 2002 стр

Протокол ОМЛ НИИ ДОГ 2007 стр

Статистическая обработка данных стр

Глава 3. Результаты лечения детей, получавших терапию

согласно протоколам ОМЛ НИИ ДО 2002 и ОМЛ НИИ ДОГ 2007 стр

Частота достижений ремиссий стр

Результаты выживаемости стр

Переносимость терапии стр

Инфекционные осложнения стр

Глава 4. Роль высокодозной химиотерапии и трансплантации

гемопоэтических стволовых клеток в лечении детей с ОМЛ СХр

Заключение стр

Выводы стр

Список литературы стр

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль вальпроевой и полностью транс-ретиноевой кислот в лечении детей с острыми миелоидными лейкозами»

Введение

АКТУАЛЬНОСТЬ. Результаты лечения детей, больных острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ), за последние 20 лет улучшились, но их выживаемость ниже, чем больных острым лимфобластным лейкозом. Большинство неудач в лечении детей с ОМЛ связано с рефрактерностью опухолевых клеток к проводимой химиотерапии и возникновением рецидивов, что требует разработки и применение новых методов и препаратов.

Острые миелоидные лейкозы - это гетерогенная группа острых лейкозов, основной характеристикой которой является клональная экспансия миелоидными бластами периферической крови, костного мозга или других тканей. Изучение хромосомных аномалий, ведущих к повреждению нормальной экспрессии генов при острых миелоидных лейкозах, позволило выявить, что изменения обнаруживаются как на генетическом, так и на эпигенетическом уровне, т.е. на уровне регуляции считывания генетической информации с участием белковых и нуклеотидных структур, присутствующих в клетке.

Тот факт, что эпигенетические аномалии, в отличие от генетических мутаций, потенциально обратимы и могут быть восстановлены, делает данное направление терапии достаточно перспективным. Эпигенетические механизмы, которые изменяют структуру хроматина можно разделить на основные категории: метилирование ДНК, ковалентная модификация гистонов, нековалентные механизмы. Взаимодействие этих изменений создает "эпигенетический пейзаж", который регулирует способность генома проявляться в различных типах клеток, их стадий развития и различных заболеваний, в том числе опухолевых. Применение направленной терапии, веществ, модифицирующих действие гистондеацетилазы, ДНК-метилтрансферазы, синтетических РНК делает возможным изменение цикла жизни злокачественной клетки, возврат её к нормальной дифференцировке и естественному апоптозу.

Вальпроевая кислота (ВК) и полностью транс-ретиноевая кислота (АТИА) представляют собой препаратами с эпигенетическим эффектом: действуя в сочетании они, не изменяя структуру ДНК, приводят к разрушению репрессирующего комплекса, деацетилирующего гистоны регуляторных элементов генов, ответственных за дифференцировку клеток.

Мы полагаем, что добавление эпигенетического лечения к химиотерапии позволит улучшить результаты лечения группы больных острыми миелоидными лейкозами. В протоколе ОМЛ НИИ ДО 2002 применялось только химиотерапия, в протоколе ОМЛ НИИ ДОГ 2007 - сочетание химиопрепаратов с эпигенетическими.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ: Повысить частоту полных ремиссий и выживаемость детей, больных острым миелоидным лейкозом с помощью сочетания эпигенетического лечения и химиотерапии. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Оценить частоту ремиссий в результате терапии индукции у детей с ОМЛ, получавших лечение по протоколу ОМЛ НИИ ДО 2002 и ОМЛ НИИ ДОГ 2007.

2. Сравнить выживаемость больных с ОМЛ, получавших лечение по протоколу ОМЛ НИИ ДО 2002 и ОМЛ НИИ ДОГ 2007.

3. Определить токсичность вальпроевой кислоты и полностью транс-ретиноевой кислоты в протоколе ОМЛ НИИ ДОГ 2007.

4. Сравнить эффективность поддерживающей терапии с эпигенетическим лечением и без него у больных со стандартным риском ОМЛ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА: Впервые в России применен протокол для лечения детей, больных ОМЛ, основанный на сочетании химиопрепаратов с лекарствами, влияющими на активность генов, участвующих в дифференцировке и пролиферации бластов.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ: На основании проведенного исследования, будут даны рекомендации по лечению детей, больных острыми миелоидными лейкозами с использованием комбинации эпигенетического лечения и химиотерапии.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Острый лейкоз - злокачественное новообразование, характеризующееся клоновым распространением различными по дифференцировке миелоидными или лимфоидными предшественниками [10]. Он представляет собой наиболее распространенный вид опухоли в детском и подростковом возрасте, на который приходится 32% всех опухолей диагностируемых у детей в возрасте до 15 лет и 26%-до 20 лет [98].

За последние несколько десятилетий достигнуты хорошие результаты в лечении детей, больных острым лейкозом, благодаря стратификации по группам риска, оптимизации химиотерапии, расширение показаний к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и улучшению сопроводительной терапии. Применяя современные протоколы лечения детей бессобытийная выживаемость (БСВ) при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ) достигает 80% [87, 80, 81]. Подобный успех не достигнут при острых миелоидных лейкозах. Улучшение результатов лечения ОМЛ, вероятно, зависит от поиска новых терапевтических стратегий, для чего необходимо: 1) дальнейшее уточнение специфических подклассов, которые требуют различных по интенсивности режимов лечения; 2) более глубокое изучение биологии лейкозной стволовой клетки, для полной эрадикации патологического клона, а не только для сокращения числа и объема опухолевых клеток; 3) исследование генетических и эпигенетических изменений, играющих важную роль в патогенезе, для определения потенциальных мишеней и создания новых препаратов [20, 67].

Важность понимания биологии опухолевой клетки отражает современное определение острого миелоидного лейкоза, который является генетически гетерогенным заболеванием, характеризующимся соматическими проявлениями генетических и эпигенетических перестроек в гемоэпоэтических клетках предшественниках, что нарушает нормальные механизмы самообновления, пролиферации и дифференцировки [33].

Длительное время (с 1976г.) использовалась морфоцитохимическая классификация. Наиболее распространенной морфоцитохимической классификацией ОМЛ до сих пор остается предложенная франко-американо-британской (БАВ) группой. Принцип БАВ-классификации основан на морфоцитохимических критериях и заключается в установлении линейной принадлежности лейкоза (гранулоцитарные, монобластные, эритробластные, мегакариобластные) и уровня дифференцировки клеток в пределах гранулоцитарных лейкозов. РАВ-классификация[4]: МО - ОМЛ с минимальной дифференцировкой; М1 - миелобластный лейкоз без созревания; М2 - миелобластный лейкоз с созреванием; МЗ - промиелоцитарный лейкоз; М4 - миеломонобластный лейкоз; М5 - монобластный лейкоз, М5а - острый монобластный лейкоз недифференцированный М5Ь - острый моноцитарный лейкоз с признаками дифференцировки Мб - эритролейкоз; М7 - мегакариобластный лейкоз. Важным дополнением к БАВ-классификации является иммунофенотипирование опухолевых клеток костного мозга, посредством которого можно определить антигены на поверхности бластов. В некоторых случаях именно определение поверхностных антигенов являются диагностически значимыми для установления диагноз. Это особенно важно для диагностирования острого мегакариоцитарного (РАВ-М7) варианта, так как морфоцитохимически очень тяжело отличить клетки РАВ-М7 от РАВ-Ь2 морфологического варианта острого лимфобластного лейкоза.

МО: Острый недифференцированный лейкоз

В бластных клетках отсутствуют специфические морфологические признаки. В единичных бластных клетках определяется активность

миелопероксидазы и липидов (менее 3%), ШИК-позитивное вещество диффузно распределено в бластных клетках.

Ml: Острый миелобластный лейкоз без признаков созревания

Властные клетки не имеют специфические морфологические признаки. В единичных клетках выявляется пероксидазная активность (более 3%).

М2: Острый миелобластный лейкоз с признаками созревания.

При FAB-M2 OMJI в бластных клетках определяется зернистость (более 10% бластных клеток), в единичных бластах могут встречаться палочеки Ауэра. Властные клетки пероксидазоположительные, содержат небольшое количество неспецифической эстеразы, ШИК-позитивное вещество в диффузной форме.

МЗ: Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ)

ОПЛ морфологически характеризуется крупными бластными клетками, часто с неправильной формой ядра, наличием крупной зернистости и палочек Ауэра в цитоплазме, которые могут располагаться пучками. Иногда встречаются нетипичные гипогранулярные случаи FAB-M3 варианта. В бластных клетках содержится значительное количество липидов и умеренное количество неспецифической эстеразы. ШИК-позитивное вещество в диффузной форме. Дети с диагнозом ОПЛ, были исключены из исследования, так как получали лечение по протоколу APL-2008.

М4: Острый миеломонобластный лейкоз (ОММЛ)

При FAB-M4 ОМЛ опухолевый пул клеток с неправильной и округлой формой ядра. В цитоплазме встречается зернистость и палочки Ауэра. От 20% до 100% бластных клеток содержат миелопероксидазу. В 20% - 100% бластов выявляется высокая активность неспецифической эстеразы, подавляемая фторидом натрия. Кроме того, выделяют вариант FAB-M4 с присутствием большого числа эозинофилов (>5%) с аномальной грануляцией - М4Ео.

М5: Острый монобластный лейкоз

Острый монобластный лейкоз отличается от FAB-M4 (миеломонобластного) присутствием более 80% клеток моноцитоидной линии. Различают две формы FAB-M5:

М5а - более 80% опухолевых клеток относятся к незрелым монобластам, которые характеризуются отсутствием специфических морфологических признаков, содержат большое количество неспецифической эстеразы, ингибируемой фторидом натрия, а активность миелопероксидазы выявляется в небольшом количестве.

М5Ь - сочетание монобластов, промоноцитов или моноцитов составляет более 80% опухолевых клеток. Властные клетки содержат ядра моноцитоидной формы. Неспецифическая эстераза в большом количестве, подавляется фторидом натрия. Миелопероксидаза в отдельных клетках в небольшом количестве.

Мб: Острый эритроцитарный лейкоз Диагноз острого эритроцитарного лейкоза - БАВ-Мб устанавливается в случае определения более 50% эритробластов в костном мозге. Если присутствие опухолевых эритробластов колеблется в пределах 30% только от неэритроидных клеток, то такое состояние костного мозга необходимо рассматривать как миелодиспластический синдром (МДС).

М7: Острый мегакариоцитарный лейкоз. Опухолевые клетки при РАВ-М7 лейкозе полиморфны с округлыми ядрами и нежным сетчатым ядерным хроматином. Кроме того, бласты могут иметь овальную в виде «ручного зеркала» или круглую форму с выростами цитоплазмы вокруг голых ядер. Обычно активность миелопероксидазы отсутствует, также негативна реакция с Суданом черным, в то же время они могут быть ШИК-позитивны. Эти признаки часто способствуют ошибкам, возникающим при диагностике, когда диагностируется не ЕАВ-М7 лейкоз, а РАВ-Ь2 морфологический вариант ОЛЛ. Для подтверждения РАВ-М7 варианта ОМЛ обязательно необходимо иммунофенотипирование бластных клеток костного мозга: экспрессия поверхностных антигенов СЭ41, СОЛ2 или СБ61 подтверждает диагноз РАВ-М7 лейкоза [4].

Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) в 2001 году была предложена новая классификация, которая характеризует ОМЛ не только в соответствии с морфоцитохимическими особенностями бластных клеток, но и

с генотипом, иммунофенотипом. В 2008 году, в связи с появлением новых

данных, была пересмотрена классификации опухолей гемопоэтической и

лимфоидной тканей ВОЗ. Согласно четвертому изданию этой классификации

OMJI делится на следующие группы [100]:

ОМЛ с повторяющимися генетическими аномалиями:

ОМЛ с t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1

ОМЛ с inv( 16)(р 13.1 q22) или t( 16; 16)(р 13.1 ;q22); CBFB-MYH11

Острый промиелоцитарный лейкоз t(15;17)(q22;ql2); PML-RARA

ОМЛ с t(9;l I)(p22;q23); MLLT3-MLL

ОМЛ с t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214

ОМЛ с inv(3)(q21q26.2) или t(3;3)(q21 ;q26.2); RPN1-EVI1

ОМЛ (мегакариоцитарный) с t (1 ;22)(pl3;ql3); RBMJ5- MKL1

ОМЛ с мутацией NPM1

ОМЛ с мутацией СЕВРА

ОМЛ, связанный с миелодиспластическими изменениями Миелоидные опухоли, связанные с лечением Миелоидная саркома

Миелопролиферативный синдром, связанный с синдромом Дауна

- транзиторный анормальный миелопоэз

- миелоидный лейкоз, ассоциированный с синдромом Дауна Острый лейкоз из плазмацитоидных дендритных клеток ОМЛ с нормальным кариотипом:

ОМЛ с минимальной дифференцировкой (FAB-M0)

ОМЛ без созревания (FAB-M1)

ОМЛ с созреванием (FAB-M2)

Острый лейкоз миеломоноцитарный (FAB-M4)

Острый монобластный и моноцитарный лейкоз (FAB-M5a, M5b)

Острый лейкоз эритроидный (FAB-M6)

Острый лейкоз мегакариобластный (FAB-M7)

Острый лейкоз базофильный Острый панмиелофиброз.

Классификации ВОЗ основана на наличии основных генетических изменениях, поскольку они, как правило, связаны с характерными клинико-морфологическими особенностями и могут служить специфическими диагностическими и прогностическими маркерами. Группа с повторяющимися генетическими аномалиями была расширена, так как наличие определенных аберраций ведет к образованию химерного гена. Группа OMJI с миелодисплазией была переименована в OMJ1 связанный с миелодиспластическими изменениями, для того что бы подчеркнуть биологическую значимость миелодиспластического синдрома, в развитии данного вида лейкоза[10, 23, 118, 122]. Но даже при хорошей генетической диагностике в 60-80% случаев выявить хромосомные аномалии не удается, имеется нормальный кариотип. Повышение доступности секвенирования генома обещает раскрыть новые генетические повреждения, но остается открытым вопрос о том, какие изменения первичны, а какие вторичны и связаны с опухолевой прогрессией [70].

На основании результатов многих исследований, больные OMJI стратифицируются по группам риска. Выделение групп риска в различных исследовательских группах схожа (Таблица 1). Пациенты стратифицируются либо на две: низкого (стандартного) и высокого (AIEOP LAM, AML-BFM, NOPHO-AML), или, как и в нашем исследовании (OMJI НИИ ДОГ), на три - с группой промежуточного (среднего) риска (MRC/DCOG AML, JPLSG AML, St Jude AML, COG AAML). В основе деления на группы риска лежит наличие хромосомных аномалий: благоприятных, таких как t(8;21) и inv(16)/t(16;16), для группы низкого (стандартного) риска, и неблагоприятных перестроек - t(6;9), t(9;ll), t(9;22), del (7q-), del(5q-), -7, -5,-3, более 3 хромосомных аномалий - для группы высокого риска, а также ответ на 15 день от начала индукции ремиссии. К промежуточному (среднему) риску, относят пациентов, которые не вошли ни в стандартную, ни в группу высокого риска [6, 8, 83, 109].

Применяя современную химиотерапию, у 90% детей с ОМЛ удается достичь ремиссии [59, 86, 114, 109,110], но в тоже время, общая выживаемость остается низкой 45-53% [60, 59, 98,110, 109, 112, 113, 114]. Лечение ОМЛ состоит из индукции и постиндуктивной химиотерапии. Несмотря на усиление терапии и применения новых химиотерапевтических препаратов, частота рецидивов составляет 35%, наибольшая часть которых развивается в первые два года после лечения. Современные европейские исследования, в том числе АМЬ-ВБМ, МЯС-АМЬ, ЫОРНО-АМЬ, включая протокол НИИ ДО 2002 дали аналогичные оценки бессобытийной выживаемости (от 41% до 56%) наиболее частой причиной неудач в этих исследованиях был ранний рецидив, что требует разработки эффективных методов позволяющих преодолеть лекарственную резистентность опухолевых клеток [6, 10, 49, 58, 59, 60, 64, 83, 112, 114]. В последние годы основным направлением в терапии является преодоление резистентности опухолевых клеток, путем интенсификации терапии за счет увеличения доз, количества курсов химиопрепаратов. В исследовании МЯС АМЬ 12 доказано отсутствие улучшения выживаемости больных при увеличении числа курсов химиотерапии (общая выживаемость при проведении 4 или 5 курсов была одинакова и составила 74%, бессобытийная - 62% и 63% соответственно, риск рецидива в обеих группах -36%)[114].

Стратификация больных OMJI по группам риска

Исследовательская Группы риска Группа низкого риска Группа стандартно Группа высокого риска

группа риска

AIEOP LAM [109] Группы низкого и высокого риска г(8;21 >, ШУ(16)Л(16;16), и ремиссия после 1 курса химиотерапии Все остальные

AML-BFM [8] Группы низкого и высокого риска ГАВ-М1/М2 с палочками Ауэра, ГАВ-М4Ео+, К8;21), шу(16), количество бластов на 15 день менее 5% при отсутствии РЬТЗЛТО Все остальные

St Jude AML [8] Группы низкого, 1(8;21), 1пу( 16), 16; 16), Все остальные t(6;9), t(8; 16), t(16;21), -7, -5, 5q-,

стандартного и хороший ответ на исключая

высокого лечение FLT3-ITD с негативным MRD после 1 го индукционного курса, FAB-M0 или Мб, FAB-M7 6e3t t(l;22), OMJT после лечения, вторичный OMJI, пациенты с плохим ответом на лечение (MRD более 5% на 22 день, и/или MRD более 0,1 % после 2х курсов индукции

NOPHO-AML 200425 [83] Группы низкого и высокого риска Меньше 15% бластов после 1 го курса и ремиссия после 2го курса, или t(8;21), inv( 16), t(16;16), t(9;l 1) и ремиссия после 2го курса химиотерапии 1Ц23 аномалия, 1(9; 11), более 15%) бластов на 15 день, или неполная ремиссия после 2х курсов химиотерапии

COG AAML0531 [8] Группы низкого, стандартного и высокого t(8;21), inv(16), t(16;16) Все остальные -7, -5, -5ц; ответ по костному мозгу М-3 (более 15% бластов) после 1го курса, исключаю всех больных с низким риском по цитогенетики

ELAM02 [53] Группы низкого, стандартного и высокого t(8;21) Все остальные -7, -5Ч, 1(9;22), 1(6;9)

JPLSG AML [8] Группы низкого, стандартного и высокого t(8;21), inv( 16), t(16;16) Все остальные -7, -5ц, 1(9;22), 1(16;21), РЫЗЛТО, но с полным ответом после 1 курса химиотерапии

MRC/DCOG AML [8] Группы низкого, стандартного и высокого t(8;21), inv( 16)/t( 16; 16), независимо от ответа после 1го курса химиотерапии Все остальные Более 15% бластов после 1 го курса химиотерапии, или неблагоприятный кариотип [-5, -7, ёе1(5я), аЬп(Зя), ^9;22), комплексный кариотип]

Группы стандартного, среднего и высокого

К8;21), шу( 16) или 1(16; 16), без экспрессии В-клеточных антигенов

РАВ-М1, М2, М4 с нормальным кариотипом или с утратой половой хромосомы или с вовлечением 1Ц23 исключая 10; 11) или +8 или аномалия длинного плеча хромосомы 3; экспрессия В-клеточных или эритроидных маркеров.

FAB-MO, М5, Мб, М7, ОМЛ с мультилинейной дисплазией, FAB-MI, М2, М4 в сочетании с t(6;9), t(9;ll), t(9;22), del (7q-), del(5q-), -7, -5,-3, кольцевидной хромосомой, более 3 хромосомными

аномалиями, более 25% бластов в миелограмме на 15 день от начала индукции ремиссии у больных со стандартным и средним риском.

Группа ВПУГ отметила улучшение общей и безрецидивной выживаемость при применении митоксантрона у больных ОМЛ с 1:(8;21) [93]. С другой стороны, часть исследований показало увеличение токсичности, как острой (включающей сильную миелосупрессию с инфекциями в нейтропении, мукозит, острую кардиотоксичность), так и поздней (поздняя кардиотоксичность, в том числе сердечная недостаточность, аритмии, нейрокогнитивные дисфункции), а также развитие вторичных злокачественных новообразований при увеличении доз химиопрепаратов [21, 27]. Все это указывает на невозможность безграничной интенсификации химиотерапии.

Другим направлением развития лечения детей с ОМЛ было расширение показаний к проведению трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). При сравнении групп детей, получивших аллогенную ТГСК во время первой ремиссии с группой больных, получивших только химиотерапию (ХТ), получены достаточно схожие данные в разных исследовательских группах (Таблица 2). Вопрос о проведении ТГСК у детей, больных ОМЛ в первую ремиссию остается достаточно спорным. В 2002 году проведение ТГСК было рекомендовано в Европе у всех больных, исключая группу низкого риска [29]. В общем, частота рецидивов после аллогеной ТГСК значительно ниже - 18%, чем после химиотерапии, но при этом токсичность, полученная в результате ТГСК значительно выше (7-17% против 1-8% при химиотерапии) [7, 22, 64, 73, 78, 84]. Кроме того, вероятность достижения второй ремиссии после аллогеной ТГСК зачастую ниже, чем после химиотерапии. Еще одна из проблем ТГСК - это поиск донора, известно, что очень малый процент больных имеет родственного совместимого донора, а поиск в регистре потенциальных доноров костного мозга не всегда позволяет найти соответствующего.

В связи с выраженной токсичностью от ТГСК, результаты общей выживаемости, в сравнении с группой детей, получавших химиотерапию, были почти одинаковыми.

Исследования по аллогенной ТГСК по сравнению с химиотерапией у детей, с впервые установленным ОМЛ

Исследования, количество Группы пациентов для Безрецидивная Общая выживаемость,

пациентов проведения ТГСК в первую ремиссию выживаемость, % %

А1ЕОР LAM87-92 Все пациенты Нет данных

Общее число - 388

Алло-ТГСК - 78 64±6

Ауто-ТГСК- НО 55±5

химиотерапия - 89 [26, 109] 28±5

AML BFM87 и -93 Пациенты группы высокого Нет данных

Общее число - 356 риска

Алло- ТГСК - 39 62±3

Ауто- ТГСК +химиотерапии - 317 64±8

[58]

LAME 89/91 Все пациенты

Общее число - 244

Алло ТГСК - 74 51 ±1 1\±1

химиотерапия - 170 [ 110] 52±4 55±4

CCG 2891 Все пациенты

Общее число - 537

Алло-ТГСК - 181 55±9 60±9

Ауто- ТГСК - 177 42±8 48±8

химиотерапия - 179 [60] 47±8 53±8

ССС-251, -213, -2861, -2891, -2941 Все пациенты

Общее число - 1464

Алло- ТГСК-373 47±6 54±6

химиотерапия - 1091 [78] 37±4 45±4

ОХ} 2961 Все пациенты

Общее число - 633

Алло-ТГСК- 170 60±8 67±8

химиотерапия - 463 [73] 50±5 62±5

ЦК-МЯС АМЬ 10 Все пациенты

Общее число - 315

Алло- ТГСК - 85 68

химиотерапия - 230 [26,64, 114,] 59

В последние годы стала активно изучаться биология опухолевой клетки, поэтому третьим и достаточно перспективным путем лечения детей, больных ОМЛ, является направление, состоящее из изучения и применения новых препаратов, влияющих на развитие опухоли (Таблица 3). Исследования в области молекулярной генетики сыграли важную роль в расшифровке молекулярного патогенеза ОМЛ. Генные мутации, дисрегуляция экспрессии генов или набора генов позволяют выделить огромное разнообразие генетических подмножеств острых лейкозов. Результаты этих исследований могут оказаться важными для прогноза, а, следовательно, для определения тактики лечения и применения препаратов целенаправленного действия (Таблица 4) [33].

Таблица 3

Молекулярные таргетные препараты, использующиеся при лечении ОМЛ [71 ]

Класс Мишень Препараты

Эпигенетические препараты Гистон деацетилазы ДНК-метилтрансферазы Вальпроевая кислота, вариностат Азацитидин,децитабин

Ингибиторы киназ БЬТЗ Мидостаурин, леустауртиниб, сорафениб, АС220

Моноклональный антитела СБЗЗ Гемтузумаб озагомицин, СЬ8123

Протеосомальные ингибиторы КР-кВ-рецептор Бортезомиб

Ингибиторы тТОЯ Белок гпТОЯ Сиролимус, темсиролимус

Ингибиторы фарнесилтрансферазы Фарнесилтрансфераза Типифарниб

Таблица 4

Прогностическое значение и ответ на терапию отдельных молекулярных маркеров при ОМЛ

Биомаркер

Прогностическое значение

Ответ на лечение

CBF-ОМЛ:

t(8;21(q22;q22);

RUNX1-

RUNX1T1 и

inv(16)(pl3.1q22)

или

t(16;16)(pl3,lq22); CBFB-MYH11

Благоприятный прогноз

ОМЛ с inv(16) при наличии трисомии 22 выше риск рецидива

Вторичные мутации KIT и FLT3 связаны с плохим ответом на лечение в некоторых исследованиях Высокая вероятность рецидива у пациентов с персистенцией молекулярных маркеров [29, 45, 75]

Индукция с высокими дозами цитарабина считается стандартом терапии для пациентов с СВР-ОМЛ

В целом, пациенты не являются кандидатами для аллогенной ТГСК, хотя ТГСК может быть рассмотрена для пациентов с плохим ответом на индукционную терапию, ТГСК связана с низкой трансплантационной смертностью Добавление анти-СЭЗЗ к терапии улучшило общую выживаемость К1Т-ингибиторы (дазатиниб) в сочетании с химиотерапией проходят 2 фазу клинических исследований [29, 47]_

FLT3-ITD

Неблагоприятный прогноз

Очень плохой прогноз при ОМЛ с высоким числом диких мутантных аллелей РЬТЗ-1ТО ОМЛ с РГТЗ-ГГО расположенным вне юкстамембранного домена (около 30% от всех данных случаев), по всей видимости, связано с наихудшим прогнозом [52, 63,104]_

Аллогенная ТГСК, вероятно, улучшает прогноз

Пациенты должны включаться в клинические исследования с применением РЬТЗ тирозинкиназ ингибиторов [41, 76]

NPM1

Генотип «мутация NPM1 без FLT3-ITD» связан с благоприятным прогнозом

Сочетание с другими мутациями, такими как IDH1, IDH2, DNMT3A, ТЕТ2 генов, в настоящее время

При наличии нормальной цитогенетики хороший ответ при стандартной химиотерапии с применением высоких доз цитарабина_

изучается ЫРМ1 мутации связаны с хорошим ответом на лечение даже у пациентов старше 70 лет [29, 42,44] Не рекомендовано проведение алогенной ТГСК в первую ремиссию, вопрос о проведении ТГСК, должен быть рассмотрен индивидуально Наличие других мутаций (ГОШ, ГОН2, ОЫМТЗА) не должно влиять на выбор терапии [68, 69]

СЕВРА Благоприятный прогноз Выделяют две подгуппы: одиночная и двойные мутации СЕВРА [34, 79] Хороший ответ при стандартной химиотерапии с применением высоких доз цитарабина, не рекомендовано проведение аллогенной ТГСК в первую ремиссию

ГОН1, ЮН2 Прогностическое значение варьирует в зависимости от типа мутации ГОН ГОН1 мутации - более высокий риск рецидива, низкая общая выживаемость, однако в различных молекулярных субтипах эффект так же различается ГОН2 мутации редко встречаются в сочетании с другими (ЫРМ1, СЕВРА, РЬТЗ-ПТ>), связаны с низким достижением ремиссии Вопрос о прогностическом значение ГОН2 остается спорным [9, 48, 49] Ответ на лечение не известен ГОН ингибиторы в стадии доклинических исследований [72]

WT1 Прогностическое значение остается спорным, хотя большинство исследований сообщают о плохом прогнозе Дополнительные исследования, преимущественно в большой группе пациентов, необходимы для изучения прогноза при различной постремиссионной терапии Ответ на лечение не известен

\УТ1 81\ГР мутация в экзоне 7 в одном исследовании показан хороший прогноз при ОМЛ нормальной цитогенетикой [63,74, 97]

ЯШХ1 Прогностическое значение не ясно В части исследований показана связь Я1ЖХ1 мутации с низкой вероятностью достижения ремиссии и плохим прогнозом [14, 89] Ответ на лечение не известен В исследовании АМЬБО предположено, что проведение аллогенной ТГСК может улучшить результат [90]

ТЕТ2 Прогностическое значение не известно В исследовании САЬОВ обнаружено неблагоприятное влияние на прогноз при наличии благоприятного типа ОМЛ с мутацией КРМ1 без РЬТЗ-1ТО; в исследовании АМЬ80 таких данных не получено [101, 102] Ответ на лечение не известен

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Немировченко, Валентина Святославовна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ванюшин Б.Ф. Материализация эпигенетики, или небольшие изменения с большими последствиями // Химия и жизнь. 2004. № 2. С.32-37.

2. Демидова И. А. Эпигенетические нарушения при острых лейкозах // Клиническая онкогематология. 2008. Т.1(1). С. 16-20.

3. Ковалев Р.А., Штамм Т.А. Эпигенетическая терапия рака с применением ингибитора деацетилаз. Роль онкосупрессорного белка р53 // Молекулярная биология. 2008. С.23.

4. Лейкозы у детей / под ред.: Г.Л. Менткевич, С.А. Маякова. М: Практическая медицина, 2009. 346 с.

5. Структурные особенности метилирования генома человека при лейкозах / Е.Н. Вшивцева [и др.] // Молекулярная биология. 2008. С.9-10.

6. Эпигенетическая терапия индукции ремиссии у детей, больных острым миелоидным лейкозом / А. В. Попа [и др.] // Клиническая онкогематология. 2008. Т.1(1). С. 34-38.

7. A comparison of allogeneic bone marrow transplantation, autologous bone marrow transplantation, and aggressive chemotherapy in children with acute myeloid leukemia in remission / W.G. Woods [et al.] //Blood. 2001. vol. 97(1). PP.56-62.

8. A review on allogeneic stem cell transplantation for newly diagnosed pediatric acute myeloid leukemia / D. Niewerth [et al.] //Blood. 2010. vol. 116(13). PP. 2205-2213.

9. Acquired mutations in the genes encoding IDH1 and IDH2 both are recurrent aberrations in acute myeloid leukemia: prevalence and prognostic value / S. Abbas [et al.] //Blood. 2010. vol. 116(12). PP. 2122-2126.

10. Acute myeloid leukemia with myelodysplasia-related changes in WHO Classification of Tumors of Hematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th edition / D.A. Arber [et al.] // International Agency for Research on Cancer (IARC), Lyon, France. 2008b. PP. 124-126.

11. Acute myeloid leukemia: Therapeutic impact of epigenetic drugs / L. Altucci [et al.] // Int Journ of Biochem and Cell Biol. 2005. vol. 37. PP. 1752-1762.

12.Age, gene/environment susceptibility-Reykjavik Study: multidisciplinary applied phenomics / T.B. Harris [et al.] // Am J Epidemiol. 2007. vol. 165(9). PP. 1076-87.

13. ALL-1 s a histone methyltransferase that assembles a supercomplex of proteins involved in transcriptional regulations / T. Nakamura [et al.] // Mol Cell. vol. 10. PP. 1119-1128.

14. AML1/RUNX1 mutations in 470 adult patients with de novo acute myeloid leukemia: prognostic implication and interaction with other gene alterations / J.L. Tang [et al.] // Blood. 2009. vol. 114(26). PP. 5352-5361.

15. Antileukemia activity of the combination of an anthracycline with a histone deacetylase inhibitor / B. Sanchez-Gonzalez [et al.] //Blood. 2006. vol. 108(4). PP. 1174-1182.

16. Bernstein B.E., Meissner A., Lander E. S. The mammalian epigenome // Cell. 2007. vol. 128. PP. 669-681.

17. Bird A. Perceptions of epigenetics//Nature. 2007. vol. 447. PP. 396-398.

18. Bonetta L. Epigenomics: Detailed analysis // Nature. 2008. vol. 454(7205). PP.795798.

19. Bonetta L. Getting up close and personal with your genome // Cell. 2008. vol. 133(5). PP. 753-756.

20. Bonnet D., Dick J.E. Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell // Nat Med. 1997. vol. 3(7). PP. 730-737.

21.Can anthracycline therapy for pediatric malignancies be less cardiotoxic? / J.M. Fulbright [et al.] // Curr Oncol Rep. 2010. vol. 12(6). PP. 411-419.

22. Causes of death-other than progressive leukemia-in childhood acute lymphoblastic (ALL) and myeloid leukemia (AML): the Dutch Childhood Oncology Group experience / A.M. Slats [et al.] // Leukemia. 2005. vol. 19(4). PP. 537-544.

23. Comment on "Chromosomal instability and tumors promoted by DNA hypomethylation" and "Induction of tumors in nice by genomic hypomethylation" / A.S. Yang [et al.] // Science. 2003. vol. 14. PP.489-492.

24. Comprehensive methylome map of lineage commitment from hematopoietic progenitors /H. Ji [et al.] //Nature. 2010. vol. 467(7313). PP.338-42.

25. Constantinides P.G., Jones P.A., Gevers W. Functional striated muscle cells from non-myoblast precursors following 5-azacytidine treatment // Nature. 1997. vol. 267. PP. 364-366.

26. Creutzig U., Reinhardt D. Current controversies: which patients with acute myeloid leukemia should receive a bone marrow transplantation? - European review // Br J Hematol. 2002. vol. 118(2). PP.365- 377.

27.Daunorubicin versus mitoxantrone versus idarubicin as induction and consolidation chemotherapy for adults with acute myeloid leukemia: The EORTC and GIMEMA Groups Study AML-10 / F. Mandelli [et al.] // JCO. 2009. vol. 27(32). PP. 53975403.

28. Di Croce L. Chromatin modifying activity of leukemia associated fusion proteins // Human Mol Genet. 2005. vol. 14. PP. 77-84.

29. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet / H. Do"hner [et al.] //Blood. 2010. vol. 115(3). PP. 453-474.

30. Distribution, silencing potential and evolutionary impact of promoter DNA methylation in the human genome / M. Weber [et al.] // Nat Genet. 2007. vol. 39. PP.457-466.

31. DNA methyltransferase 1 and 3B activate BAG-1 expression via recruitment of CTCFL/BORIS and modulation of promoter histone methylation / L. Sun [et al.] // Cancer Res. 2008. vol. 68(8). PP.2726-35.

32. DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia / T.J. Ley [et al.] // N Engl J Med. 2010. vol. 363(25). PP. 2424-2433.

33. Dohner H., Gaidzik V. I. Impact of genetic features on treatment decisions in AML // Hematology. American Society of Hematology Education Program Book. 2011. PP.36-41.

34. Double CEBPA mutations, but not single CEBPA mutations, define a subgroup of acute myeloid leukemia with a distinctive gene expression profile that is uniquely associated with a favorable outcome / B.J. Wouters [et al.] // Blood. 2009. vol. 113(13). PP.3088-3091.

35.Ducasse M., Brown M. Epigenetic aberrations and cancer // Molecular Cancer. 2006. vol. 5 PP. 60-70.

36. Epigenetic differences arise during the lifetime of monozygotic twins / M.F. Fraga [et al.] //Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2005. vol. 102(30). PP. 10604-10609.

37. Epigenetic programming by maternal behavior / I. C. Weaver [et al.] // Nat Neurosci. 2004 vol. 7(8). PP.847-854.

38. Epigenetics in human disease and prospects for epigenetic therapy / G. Egger [et al.] // Nature. 2004. vol. 429(6990). PP. 457-63.

39. Esteller M. Epigenetics in Cancer // N Engl J Med. 2008. vol. 358. PP. 1148-59.

40. Esteller M. Epigenetics in changes cancer // Biol Rep. 2011. PP. 1-6.

41.Fathi H., Levis M. FLT3 inhibitors: a story of the old and the new // Curr Opin Hematol. 2011. vol. 18(2). PP.71-76.

42. Favorable prognostic impact of NPM1 mutations in older patients with cytogenetically normal de novo acute myeloid leukemia and associated gene- and microRNA-expression signatures: a Cancer and Leukemia Group B study / H. Becker [et al.] // J Clin Oncol. 2010. vol. 28(4). PP. 596-604.

43. Feinberg A. P. Epigenomics reveals a functional genome anatomy and a new approach to common disease // Nat Biotechnol. 2010. vol. 28(10). PP. 1049-1052.

44. Gene mutations and response to treatment with all-trans retinoic acid in elderly patients with acute myeloid leukemia. Results from AMLSG trial AML HD98B / R.F. Schlenk [et al.] // Haematologica. 2009. vol. 94(1). PP. 54-60.

45. Grimwade D., Vyas P., Freeman S. Assessment of minimal residual disease in acute myeloid leukemia // Curr Opin Oncol. 2010. vol. 22(6). PP. 656-663.

46. Histone H3-lysine 9 methylation is associated with aberrant gene silencing in cancer cells and is rapidly reversed by 5-aza-2'-deoxycytidine / C.T. Nguyen [et al.] // Cancer Res. 2002. vol. 62. PP. 6456-6461.

47. Identification of patients with acute myeloid leukemia who benefit from the addition of gemtuzumab ozogamicin: Results of the MRC AML15 trial / Burnett A.K. [et al.] // J Clin Oncol. 2011. vol. 29(4). PP. 369-377.

48. IDH1 and IDH2 gene mutations identify novel molecular subsets within de novo cytogenetically normal acute myeloid leukemia: A Cancer and Leukemia Group В Study / G. Marcucci [et al.] // J Clin Oncol. 2010. vol. 28(14). PP. 2348-2355.

49. IDH1 and IDH2 mutations are frequent genetic alterations in acute myeloid leukemia (AML) and confer adverse prognosis in cytogenetically normal AML with NPM1 mutation without FLT3-ITD / P. Paschka [et al.] // J Clin Oncol. 2010. vol. 28(22). PP. 3636-3643.

50. In vivo biological effects of ATRA in the treatment of AML / A. Ryningen [et al.] // Expert Opin Investing Drugs. 2008. vol. 17(11). PP. 1623-33.

51. Increase in platelet count in older, poor-risk patients with acute myeloid leukemia or myelodysplastic syndrome treated with valproic acid and all-trans retinoic acid / C. Pilatrino [et al.] //Cancer. 2005. vol. 104. PP. 101-109.

52. Insertion of FLT3 internal tandem duplication in the tyrosine kinase domain-1 is associated with resistance to chemotherapy and inferior outcome / S. Kayser [et al.] // Blood. 2009. vol. 114(12). PP. 2386-2392.

53.Interleukin-2 for the treatment of advanced acute myelogenous leukemia patients with limited disease: updated experience with 20 cases / G. Meloni [et al.] // Leuk Lymphoma. 1996. vol. 21(5-6). PP.429-35. при поддержке на рецидивах рефрактерных

54. Interplay of RUNX1/MTG8 and DNA methyltransferase lin acute myeloid leukemia / S. Liu [et al.] //Cancer Res. 2005. vol. 65. PP. 1277-1284.

55. Intra-individual change over time in DNA methylation with familial clustering / H.T. Bjornsson [et al.] // JAMA. 2008. vol. 299(24). PP. 2877-2883.

56. Jones P.A., Baylin S.B. The epigenomics of cancer // Cell. 2007. vol. 128(4). PP. 683-92.

57. Jones P.A., Baylin S.B. The fundamental role of epigenetic events in cancer // Nat Rev Genet. 2002. vol. 3(6). PP. 415-28.

58. Less toxicity by optimizing chemotherapy, but not by addition of granulocyte colony-stimulating factor in children and adolescents with acute myeloid leukemia: results of AML-BFM 98 / U. Creutzig [et al.] // J Clin Oncol. 2006. Vol. 24(27). PP. 4499-4506.

59. Long-term results in children with AML: NOPHO-AML Study Group - Report of three consecutive trials / S.O. Lie [et aL] //Leukemia. 2005. vol. 19(12). 2090-2100.

60. Long-term results of children with acute myeloid leukemia: a report of three consecutive Phase III trials by the Children's Cancer Group: CCG 251, CCG 213 and CCG 2891 /F.O. Smith [et al.] //Leukemia. 2005. vol. 19(12). PP. 2054-2062.

61. Loss of acetylation at Lysl 6 and trimethylation at Lys20 of histone H4 is a common hallmark of human cancer / M.F. Fraga [et al.] // Nat. Genet. 2005. vol. 37.PP. 391 — 400.

62. Malfoy B. The revival of DNA methylation // J Cell Sci. 2000. vol. 113. PP. 38873888.

63. Marcucci G., Haferlach T., Do"hner H. Molecular genetics of adult acute myeloid leukemia: prognostic and therapeutic implications // J Clin Oncol. 2011. vol. 29(5). PP.475-486.

64. Marked improvements in outcome with chemotherapy alone in pediatric acute myeloid leukemia: results of the United Kingdom Medical Research Council's 10th AML trial. MRC Childhood Leukaemia Working Party / R.F. Stevens [et al.] // Br J Haematol. 1998. vol. 101(1). PP. 130-140.

65. Marks P.A, Miller T., Richon V.M. Histone deacetylases // Curr Opin Pharmacol. 2003. vol. 3. PP. 344-351

66. Melki J.R., Vincent P.C., Clark S.J. Conçurent DNA hypermethylation of multiple genes in acute myeloid leukemia // Cancer Res. 1999. vol. 59. PP. 3730-3740.

67. Meshinchi S., Arceci R.J. Prognostic factors and risk-based therapy in pediatric acute myeloid leukemia // Oncologist. 2007. vol. 12(3). PP. 341-355.

68. Monitoring of minimal residual disease in NPM1 mutated acute myeloid leukemia: A study of the German-Austrian AML Study Group (AMLSG) / J. Kro'nke [et al.] // J Clin Oncol. 2011. vol. 29(19). PP. 2709-2716.

69.Mutations and treatment outcome in cytogenetically normal acute myeloid leukemia / R.F. Schlenk [et al.] //N Engl J Med. 2008. vol. 358(18). PP. 1909-1918.

70. New Classification of Acute Myeloid Leukemia and Precursor-related Neoplasms: Changes and Unsolved Issues / B.M. Falini [et al.] // Discov Med. 2010. vol. 10(53). PP. 281-92.

71. Novel targeted drug therapies for the treatment of childhood acute leukemia / Brown P. [et al.] //Expert Rev Hematol. 2009. vol. 1; 2(9). PP. 145-146.

72. Oncometabolite 2-hydroxyglutarate is a competitive inhibitor of a-ketoglutarate-dependent dioxygenases / W. Xu [et al.] // Cancer Cell. 2011. vol. 19(1). PP. 17-30.

73. Outcomes in CCG-2961, a children's oncology group phase 3 trial for untreated pediatric acute myeloid leukemia: a report from the children's oncology group / B.J. Lange [et al.] // Blood. 2008. vol. 111(3). PP. 1044-1053.

74. Owen C., Fitzgibbon J., Paschka P. The clinical relevance of Wilms Tumour 1 (WT1) gene mutations in acute leukaemia // Hematol Oncol. 2010. vol. 28(1). PP.13-19.

75. Paschka P. Core-binding factor acute myeloid leukemia // Semin Oncol. 2008. vol. 35(4). PP. 410-417.

76. Phase I AML study of AC220, a potent and selective second generation FLT3 receptor tyrosine kinase inhibitor / J.E. Cortes [et al.] // Blood. 2008. vol. 112(11). PP.767.

77. Plimack E.R., Kantarjian H.M., Issa J.P. Decitabine and its role in the treatment of hematopoietic malignancies // Leuk Lymphoma. 2007. vol. 48(8). PP. 1472-81.

78. Postremission therapy for children with acute myeloid leukemia: the children's cancer group experience in the transplant era / T.A. Alonzo [et al.] // Leukemia.

2005. vol. 19(6). PP. 965-970.

79. Prognostic impact, concurrent genetic mutations and gene expression features of AML with CEBPA mutations in a cohort of 1182 cytogenetically normal AML: further evidence for CEBPA double mutant AML as a distinctive disease entity / E. Taskesen [et al.] // Blood. 2011. vol. 117(8). PP. 2469-2475.

80. Pui C.H., Evans W.E. Treatment of acute lymphoblastic leukemia // N Engl J Med.

2006. vol. 354(2). PP. 166-178.

81. Pui C.H., Relling M.V. Downing J.R. Acute lymphoblastic leukemia // N Engl J Med. 2004. vol. 350(15). PP.1535-1548.

82. Quintas-Cardama A., Santos F.P., Garcia-Manero G. Histone deacetylase inhibitors for the treatment of myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia // Leukemia. 2010. vol. 25(2). PP. 226-235.

83. Response-Guided Induction Therapy in Pediatric Acute Myeloid Leukemia With Excellent Remission Rate / J. Abrahamsson [et al.] // J Clin Oncol. 2011. vol. 29(3). PP. 310-315.

84. Results of 58872 and 58921 trials in acute myeloblastic leukemia and relative value of chemotherapy vs allogeneic bone marrow transplantation in first complete remission: the EORTC Children Leukemia Group report / N. Entz-Werle [et al.] // Leukemia. 2005. vol. 19(12). PP.2072-2081.

85. Results of a phase 2 study of valproic acid alone or in combination with all-trans retinoic acid in 75 patients with myelodysplastic syndrome and relapsed or refractory acute myeloid leukemia / A. Kuendgen [et al.] // Ann Hematol. 2005. vol. 84. PP. 61-66.

86. Results of a randomized trial in children with Acute Myeloid Leukemia: Medical Research Council AML12 trial / Brenda E. S. [et al.] // British Journal of Hematology. 2011. vol. 115. PP. 366-376.

87. Risk-adjusted therapy of acute lymphoblastic leukemia can decrease treatment burden and improve survival: treatment results of 2169 unselected pediatric and adolescent patients enrolled in the trial ALL-BFM 95 / A. Moricke [et al.] // Blood. 2008. vol. 111(9). PP. 4477-4489.

88. Role of histone deacetylase complex in acute promyelocytic leukemia / R.G. Lin [et al.] // Nature. 1991. vol. 391. PP. 811 -814.

89.RUNX1 mutations are frequent in de novo AML with noncomplex karyotype and confer an unfavorable prognosis / S. Schnittger [et al.] // Blood. 2011. vol. 117(8). PP. 2348- 2357.

90. RUNX1 mutations in acute myeloid leukemia: results from a comprehensive genetic and clinical analysis from the AML Study Group / V.I. Gaidzik [et al.] // J Clin Oncol. 2011. vol. 29(10). PP.1364-1372.

91. Russo. V. E., Martienssen. R. A., Riggs. A. D. Epigenetic Mechanisms of Gene Regulation // Genes & Development. 1996. vol. 11 (11). PP. 1357-1492.

92. Safety and clinical activity of the combination of 5-azacytidine, valproic acid, and all-trans retinoic acid in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome / A.O. Soriano [et al.] // Blood. 2007. vol. 110. PP. 2302-2308.

93.Second induction with high-dose cytarabine and mitoxantrone: different impact on pediatric AML patients with t (8;21) and with inv (16) / U. Creutzig [et al.] // Blood. 2011. vol. 118(20). PP. 5409-5415.

94. Sequential valproic acid/all-trans retinoic acid treatment reprograms differentiation in refractory and high-risk acute myeloid leukemia / Cimino G. [et al.] // Cancer Res. 2006. vol. 66. PP. 8903-8911.

95. Sharma S., Kelly T.K., Jones P.A. Epigenetics in cancer // Carcinogenesis. 2010. vol. 31(1). PP. 27-36.

96. Siitonen T., Koistinen P., Savolainen E.R. Increase in Ara-C cytotoxicity in the presence of valproate, a histone deacetylase inhibitor, is associated with the concurrent expression of cyclinDl and p27 in acutemyeloblastic leukemia cells // Leukemia Research. 2005. vol. 29(11). PP. 1335-1342.

97. Single nucleotide polymorphism in the mutational hotspot of WT1 predicts a favorable outcome in patients with cytogenetically normal acute myeloid leukemia / F. Damm [et al.] // J Clin Oncol. 2010. vol. 28(4). PP.578-585.

98. Successive clinical trials for childhood acute myeloid leukemia at St Jude Children's Research Hospital, 1980 through 2000 / R.C. Ribeiro [et al.] // Leukemia. 2005. vol. 19(12). 2125-2129.

99. Synergy of demethylation and histone deacetylase inhibition in the re-expression of genes silenced in cancer / Cameron E.E. [et al.] // Nat Genet. 1999. vol. 21. PP. 103-107.

100. Tefferi A., Thiele J.,Vardiman J.W. The 2008 World Health Organization Classification System for Myeloproliferative Neoplasms // Cancer. 2009. PP. 38423847.

101. TET2 mutations improve the new European LeukemiaNet risk classification of acute myeloid leukemia: A Cancer and Leukemia Group B Study / K.H. Metzeler [et al.] //J Clin Oncol. 2011. vol. 29(10). PP. 1373-1381.

102. TET2 mutations in acute myeloid leukemia (AML): Results on 783 patients treated within the AML HD98A Study of the AML Study Group (AMLSG) / V.I. Gaidzik [et al.] //Blood. 2010. vol. 116(21). PP. 97.

103. The histone deacetylase inhibitor valproic acid alters sensitivity towards all trans retinoic acid in acute myeloblastic leukemia cells / M.R. Trus [et al.] // Leukemia. 2005. vol. 19. PP. 1161-1168.

104. The prognostic significance of IDH1 mutations in younger adult patients with acute myeloid leukemia is dependent on FLT3/ITD status / C.L. Green [et al.] // Blood. 2010. vol. 1 16(15). PP. 2779-2782.

105. The role of HDACs inhibitors in childhood and adolescence acute leukemias / R. Masetti [et al.] // J Biomed Biotechnol. 201 1. vol. 11. PP. 9.

106. The t(8;21) fusion protein contacts co-repressors and histone deacetylases to repress the transcription of the pMARF tumor repressor / S.W. Hiebert [et al.] // Blood Cells Mol Dis. 2003. vol. 30. PP. 177-183.

107. Tomizawa D., Tabuchi K., Kinoshita A. Repetitive cycles of high-dose cytarabine are effective for childhood acute myeloid leukemia: long-term outcome of the children with AML treated on two consecutive trials of Tokyo Children's Cancer Study Group // Pediatric Blood Cancer. 2007. vol. 49(2). PP. 127-132.

108. TRAIL: At the center of drug able anti-tumor pathways / N. Clarke [et al.] //Cell Cycle. 2005. vol. 4(7). PP. 914-918.

109. Treatment and long-term results in children with acute myeloid leukaemia treated according to the AIEOP AML protocols / A. Pession [et al.] // Leukemia. 2005. vol. 19(12). PP.2043-2053.

110. Treatment of childhood acute myeloblasts leukemia. Dose intensification improves outcome and maintenance therapy is of no benefit. Multicenter studies of the French LAME (Leuce'mie Aigue" Mye'loblastique Enfant) Cooperative Group / Y. Perel [et al.] // Leukemia. 2005. vol. 19(12). 2082-2089.

111. Treatment of myelodysplastic syndromes with valproic acid alone or in combination with all-trans retinoic acid / A. Kuendgen [et al.] // Blood. 2004. vol. 104. PP. 1266-1269.

112. Treatment strategies and long-term results in pediatric patients treated in four consecutive AML-BFM trials / U. Creutzig [et al.] // Leukemia. 2005. vol. 19(12). 2030-2042.

113. Treatment strategy and and long-term results in pediatric patients treated in two consecutive AML-GATLA-trials / H. Armendariz [et al.] // Leukemia 2005. vol. 19(12). PP. 2063-2071.

114. Treatment strategy and long-term results in pediatric patients treated in consecutive UKAML trials / B.E. Gibson [et al.] // Leukemia. 2005. vol. 19(12). PP. 2130-2138.

115. Valproic acid and all-trans retinoic acid for the treatment of elderly patients with acute myeloid leukemia / E. Raffoux [et al.] // Haematologica. 2005. vol. 90. PP. 986-988.

116. Valproic acid defines a novel class of HDAC inhibitors inducing differentiation of transformed cells / M. Gottlicher [et al.] // Embo J. 2001. vol. 20. PP. 6969-6978.

117. -Valproic acid plus retinoic acid induce differentiation in chemotherapy resistant acute myeloid leucemia patients / C.Nervi [et al.] // Blood. 2004. vol. 10 (2) PP. 104.

118. Vardiman J.W., Harris N.L., Brunning R.D. The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid neoplasms // Blood. 2002. vol. 100(7). PP.292302.

119. Waddington C.H. Preliminary notes on the development of the wings in normal and mutant strains of drosophila. USA: Proc Natl Acad Sci. 1939. 307 p.

120. Weaver I.C. Epigenetic effects of glucocorticoids // Semin Fetal Neonatal Med. 2009. vol. 14(3). PP.143-150.

121. Weaver I.C. Shaping adult phenotypes through early life environments // Birth Defects Res C Embryo Today. 2009. vol. 87(4). PP.314-326.

122. Yin C.C., Medeiros L.J., Bueso-Ramos C.E. Recent advances in the diagnosis and classification of myeloid neoplasms - comments on the 2008 WHO classification // Int. Jnl. Lab. Hem. 2010. vol. 32. PP. 461^476.

123. Yoo C. B., Jones P. A. Epigenetic therapy of cancer: past, present and future // Nat Rev Drug Discov. 2006. vol.5(1). PP. 37-50.