Лекарственная устойчивость клеток острого миелоидного лейкоза в высокоплотных клеточных культурах тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Кобякова Маргарита Игоревна

• Кобякова Маргарита Игоревна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Кобякова Маргарита Игоревна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Острый миелоидный лейкоз

1.1.1 Этиология и патогенез

1.1.2 Классификация

1.1.3 Терапия

1.2 Лекарственная устойчивость

1.2.1 Белки-траспортеры множественной лекарственной устойчивости

1.2.2 Активация и инактивация лекарственных веществ

1.2.3 Изменение молекулярных мишеней

1.2.4 Изменение редокс-состояния клеток

1.2.5 Репарация поврежденной ДНК

1.2.6 Геномная нестабильность

1.2.7 Инактивация опухолевых супрессоров

1.2.8 Нарушение регуляции апоптоза

1.3. Микроокружение опухоли при остром миелоидном лейкозе

1.3.1 Ниши костного мозга

1.3.2 Роль микроокружения костного мозга в развитии острого миелоидного лейкоза

1.3.3 Роль микроокружения в формировании лекарственной устойчивости

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Реагенты

2.2 Клеточные культуры и условия культивирования

2.3 Анализ жизнеспособности клеток

2.4 Анализ пролиферативной активности и жизнеспособности клеток

2.5 Анализ экспрессии белков системы МЛУ

2.6 Определение внутриклеточного накопления химиотерапевтических препаратов

2.7 Анализ внутриклеточных маркеров гипоксии

2.8 Анализ митохондриальной массы и содержания кислотных компартментов

2.9 Анализ фагоцитарной активности клеток

2.10 Иммунофенотипирование клеток

2.11 Оценка содержания внутриклеточного оксида азота (N0)

2.12 Иммунофлуоресцентный анализ секреторных цитокинов

2.13 Твердофазный иммуноферментный анализ

2.14 Иммуноблоттинг

2.15 Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЯ

3.1 Изучение возможности повышения устойчивости клеток ОМЛ к действию ДНК-повреждающих химиотерапевтических препаратов в высокоплотных клеточных культурах

3.2 Изучение пролиферативной активности клеток ОМЛ в высокоплотной культуре

3.3 Исследование внутриклеточного накопления химиотерапевтических препаратов в высокоплотной культуре клеток ОМЛ

3.4 Оценка гипоксического статуса клеток ОМЛ в высокоплотной культуре

3.5 Исследование макрофаго-подобной дифференцировки клеток ОМЛ в высокоплотных культурах

3.6 Исследование условий воспалительного микроокружения клеток ОМЛ в высокоплотных культурах

3.7 Исследование активации транскрипционного фактора NF-kB и содержания основных антиапоптотических белков семейства Bcl-2 в клетках ОМЛ в высокоплотных культурах

3.8 Оценка возможности подавления устойчивости клеток ОМЛ к действию ДНК-повреждающих химиотерапевтических препаратов в высокоплотных культурах

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

БЛАГОДАРНОСТИ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Лекарственная устойчивость клеток острого миелоидного лейкоза в высокоплотных клеточных культурах»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность. Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) является злокачественным новообразованием, характеризующимся крайне низкой излечиваемостью и выживаемостью (Sorf A. et al., 2020). Несмотря на общий прогресс в терапевтических стратегиях за последнее десятилетие только около 30 % пациентов с диагнозом ОМЛ в настоящее время достигают пятилетней выживаемости (Daver N. et al., 2019, Montalban-Bravo G. et al., 2015). На сегодняшний день использование химиотерапии остается одним из основных способов в лечении ОМЛ (Kantarjian H. et al., 2021). Однако эффективность применения химиотерапевтических препаратов ограничивается возникновением устойчивости у лейкозных клеток (лекарственной устойчивости), главным образом, локализованной в нишах костного мозга, что является основной причиной развития рецидивов и в целом неудачи терапии ОМЛ (Cheng J. et al., 2006, Bakker E. et al., 2016, Zhang J. et al., 2019). Исследование механизмов устойчивости клеток ОМЛ к индукции клеточной гибели, и как следствие, разработка стратегий ее подавления остается одной из наиболее актуальных задач гематологии и биомедицины.

Острый миелоидный лейкоз, в подавляющем большинстве случаев, характеризуется гиперплазией (гиперклеточностью) костного мозга, при которой доля лейкозных клеток может составлять более 60 % от всего клеточного состава (Hagiya A. et al., 2019). Увеличение количества лейкозных клеток формирует абсолютно новую костномозговую нишу, обладающую уникальными условиями околоклеточного микроокружения, которые могут определять лекарственно-устойчивый фенотип лейкоза (Binder, S. et al., 2018). В качестве in vitro модели устойчивости гиперклеточного лейкоза используются высокоплотные клеточные культуры (ВПК), в которых клетки непосредственно контактируют друг с другом. В исследованиях in vitro при использовании ВПК показано, что количество лейкозных клеток может напрямую влиять на эффективность химиотерапии (Vucetic M. et al., 2020, Gujral T.S. et al., 2017, Jo Y. et al., 2018). Предполагается, что возникновение и/или повышение лекарственной устойчивости в ВПК может быть связано с изменением проникновения веществ в клетки (Sheraton M. et al., 2020), а также изменением пролиферативной активности клеток (Sabelstrom H. et al., 2019). Однако, наши знания о механизмах повышения лекарственной устойчивости клеток ОМЛ в культурах высокой плотности, имитирующих гиперпластический лейкозный костный мозг, остаются крайне недостаточными.

Целью работы являлось изучение устойчивости клеток острого миелоидного лейкоза к действию ДНК-повреждающих химиотерапевтических препаратов в высокоплотных культурах in vitro.

В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:

1. Исследование феномена повышения устойчивости клеток ОМЛ к действию ДНК-повреждающих химиотерапевтических препаратов, возникающего в высокоплотных клеточных культурах;

2. Исследование механизмов повышения устойчивости клеток ОМЛ к действию ДНК -повреждающих химиотерапевтических препаратов в высокоплотных клеточных культурах;

3. Исследование возможности подавления устойчивости клеток ОМЛ к действию ДНК-повреждающих химиотерапевтических препаратов в высокоплотных клеточных культурах.

Новизна работы. В работе впервые показано возникновение устойчивости к действию ДНК-повреждающих химиотерапевтических препаратов у пролиферирующих клеток острого миелоидного лейкоза в культурах высокой плотности. Повышение лекарственной устойчивости клеток ОМЛ в ВПК является обратимым, формируется в отсутствие маркеров гипоксии и не связано с изменением накопления химиотерапевтических препаратов в клетках. Установлено, что основным механизмом лекарственной устойчивости клеток ОМЛ в ВПК может быть активация внутриклеточных КР-кВ-зависимых провоспалительных и антиапоптотических сигнальных путей. Показана принципиальная возможность подавления устойчивости клеток ОМЛ к действию ДНК-повреждающих химиотерапевтических препаратов в ВПК с помощью низкомолекулярных ингибиторов транскрипционного фактора №'-кВ и антиапоптотических белков семейства Bcl-2.

Теоретическая и практическая значимость работы. Показана принципиальная возможность подавления резистентности клеток ОМЛ к действию ДНК-повреждающих химиотерапевтических препаратов в ВПК при использовании в нетоксичных концентрациях таргетных противоопухолевых препаратов, таких как ингибиторы транскрипционного фактора №'-кВ и антиапоптотических белков семейства Вс1-2. Это представляет интерес для разработки новых стратегий подавления первичной резистентности клеток ОМЛ, при опухолевой гиперплазии костного мозга.

Методология и методы исследования. Методологической основой диссертационного исследования явился комплексный анализ и системный подход в изучении исследуемой темы. Работа выполнена на постоянных клеточных линиях острого миелоидного лейкоза человека и первичных миелоидных (CD33+) клеток, полученных из образцов биопсий костного мозга больных с диагностированным ОМЛ, культивируемых в высокоплотных клеточных культурах. Для достижения поставленной цели и решения конкретных задач в ходе работы были использованы методы клеточной биологии, биохимии и биофизики: проточная цитометрия,

конфокальная микроскопия, спектрофото- и флуорометрия, вестерн-блотинг, иммуноферментный анализ. Обработку данных проводили с помощью специализированного программного обеспечения, для статистического анализа результатов использовали односторонний ANOVA.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В высокоплотных клеточных культурах у пролиферирующих клеток ОМЛ повышается устойчивость к действию ДНК-повреждающих химиотерапевтических препаратов.

2. Повышение лекарственной устойчивости клеток ОМЛ в ВПК является обратимым, формируется в отсутствие маркеров гипоксии и не связано с критическим нарушением доступности химиотерапевтических агентов в клетках.

3. Повышение лекарственной устойчивости клеток ОМЛ в ВПК опосредовано условиями воспалительного околоклеточного микроокружения и реализуется через активацию транскрипционного фактора NF-kB и увеличение содержания антиапоптотических белков Bcl-2 и Bcl-xl.

4. Устойчивость к действию ДНК-повреждающих химиотерапевтических препаратов в ВПК клеток ОМЛ снижается с помощью ингибиторов транскрипционного фактора NF-kB и антиапоптотических белков семейства Bcl-2.

Достоверность полученных результатов диссертации подтверждается применением сертифицированного научного оборудования, высококачественных расходных материалов и современных методик при проведении экспериментов. Анализ результатов выполнен с применением пакетов статистического анализа (MS Excel, SigmaPlot). Результаты, полученные в работе, статистически достоверны и воспроизводимы. Статистическую обработку данных проводили с использованием дисперсионного анализа ANOVA.

Апробация. Основные результаты диссертационной работы были представлены на Международной Пущинской школе-конференции молодых ученых «Биология - наука XXI века» (Пущино, 2016, 2018), Всероссийском конгресса молодых ученых-биологов, «Симбиоз - России-2017» (Казань, 2017), Международном молодежном научном форуме «ЛОМОНОСОВ» (Москва, 2018, 2019), Конференции Экспериментальная и теоретическая биофизика (Пущино, 2016, 2017, 2018, 2019, 2021), XII Всероссийской конференции молодых ученых-онкологов, посвященной памяти академика РАМН Н.В. Васильева «Актуальные вопросы фундаментальной и клинической онкологии», (Томск, 2017), III Всероссийской конференции по молекулярной онкологии (Москва, 2017), XXXI Зимней молодежной научной школе «Перспективные

направления физико-химической биологии и биотехнологии» (Москва, 2019), VI Съезде биофизиков России (Сочи, 2019) и V Всероссийской научно-практической конференции с международным участием молодых ученых, аспирантов, студентов «Актуальные проблемы медико-биологических дисциплин» (Саранск, 2021).

Личный вклад автора. Все результаты, представленные в диссертации, были получены лично соискателем. Автор принимал непосредственное участие в планировании, выполнении и анализе полученных результатов. Материалы, вошедшие в совместные публикации, обсуждались с соавторами работы.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 20 работ, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Острый миелоидный лейкоз

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) является результатом ряда соматических мутаций, произошедших в примитивной мультипотентной гемопоэтической клетке или, в некоторых случаях, в более дифференцированных бластных формах. Как правило, злокачественно-трансформированные гемопоэтические клетки обладают выраженной устойчивостью к индукции клеточной гибели, а также являются активно пролиферирующими по сравнению с нормальными, не трансформированными, стволовыми клетками костного мозга и дифференцированными бластными формами. Клональная экспансия злокачественно-трансформированных гемопоэтических клеток в костном мозге и периферической крови способствует подавлению нормального гемопоэза, что, как следствие, приводит к нарушению работы иммунной системы и инфильтрации лейкозными клетками других органов. Острый миелоидный лейкоз встречается относительно редко, составляя ~ 1,1% от всех диагнозов онкологических заболеваний (Stubbins R. et al., 2022), однако данное заболевание является наиболее распространенной формой острого лейкоза среди людей среднего и пожилого возраста (Zhang Y. et al., 2021), на долю которого приходится около 80 % от всех случаев острых лейкозов у лиц, старше 18 лет (Vakiti A. et al., 2022). Несмотря на то, что как стратегии поддерживающий, так и противолейкозной терапии улучшились за последние несколько десятилетий, общая выживаемость остается крайне низкой (Zhang Y. et al., 2021). Во всем мире более половины пациентов с диагностированным ОМЛ умирают от данной болезни (Short N. et al., 2018). Так, 5-летнея общая выживаемость (ОВ) пациентов с диагностированным ОМЛ составляет около 21 %, что аналогично 5-летней ОВ пациентов с диагностированными высоколетальными злокачественными новообразованиями, такими как рак легких, печени и мозга (19%) (Stubbins R. et al., 2022). Средняя выживаемость в течение 2-х лет для пациентов в возрасте 65-75 лет составляет менее 30 %, а среди пациентов в возрасте 75 лет и старше - менее 20%, при этом пациенты в возрасте 85 лет и старше имеют самые низкие показатели выживаемости (Zhang Y. et al., 2021).

1.1.1 Этиология и патогенез

1.1.1.1 Влияние факторов окружающей среды Как правило, в большинстве случаев, конкретная причина возникновения ОМЛ остается неизвестной. Однако существует несколько предрасполагающих факторов, которые значительно увеличивают риск развития этого заболевания (Клинические рекомендации. Острые миелоидные лейкозы, 2020). К ним относят воздействия, опосредованные факторами окружающей среды, такими как радиация, бензол, алкилирующие агенты, ингибиторы топоизомеразы II, табачный

дым (Guo Y. et al., 2022). Кроме того, к предрасполагающим факторам, которые значительно увеличивают риск развития ОМЛ, относятся воздействия приобретенных заболеваний, например, клонального миелоидного заболевания, хронического миелолейкоза, истинной полицитемии, апластической анемии, миеломы, или, реже, СПИД (Tebbi K., 2021, Gilad O. et al., 2022, Stieglitz E. et al, 2013). Ряд наследственных заболеваний, например, синдром Дауна, анемия Фанкони, Анемия Даймонда-Блекфана, синдром Швахмана-Алмаза, врожденная тромбоцитопения, Синдром Блума, Семейный (чистый, несиндромальный), также могут увеличивать риск развития ОМЛ (Tebbi K., 2021, Gilad O. et al., 2022, Stieglitz E. et al, 2013).

1.1.1.2 Патогенез

Острый миелоидный лейкоз является гетерогенным клональным заболеванием, которое характеризуется наличием различных изменений (мутаций) в генетическом материале клоногенной кроветворной клетки (Клинические рекомендации. Острые миелоидные лейкозы, 2020). Согласно общепринятой точки зрения, в основе возникновения и развития ОМЛ лежит приобретение кроветворной клеткой соматических драйверных мутаций, которые опосредуют преимущество в устойчивости к индукции клеточной гибели, а также пролиферации трансформированных клеток по сравнению с нормальными (Schlenk R. et al, 2008, Mardis E. et al, 2009, Papaemmanuil E. et al, 2016, Zjablovskaja P. et al, 2020). Действительно, одним из основных параметров, используемых для стратификации больных ОМЛ и определения протокола лечения, является наличие или отсутствие специфических генетических мутаций (Döhner, H. et al, 2017, Zjablovskaja P. et al, 2020). Слияние двух участков генов обычно не препятствует процессам транскрипции и трансляции. Однако, образовавшийся слитый ген кодирует уже химерный (мутантный) белок, из-за аномальной структуры и функции которого нарушается физиологическая клеточная реакция, что может предрасполагать к образованию злокачественной трансформации клетки. Образовавшийся мутантный белок часто является фактором транскрипции или элементом транскрипционного пути, который изменяет регуляторный каскад, контролирующий скорость роста или выживаемость клеток-предшественников, а также их дифференцировку и созревание. Описано восемь функциональных категорий генов, которые, в большинстве случаев, подвергаются стойким изменениям при возникновении de novo ОМЛ (Ley Т. et al, 2013), к ним относятся: гены сигнальных систем (мутации генов FLT3, KRAS, NRAS и KIT); гены, участвующие в эпигенетической регуляции: гены, модифицирующие хроматин (мутации генов ASXL1 и EZH2, слияние гена MLL с генами-партнерами) и гены, связанные с метилированием (мутации генов DNMT3A, TET2, IDH1 и IDH2); ген нуклеофозмина (мутации гена NPM1); гены сплайсосомного комплекса (мутации гена SRSF2, SF3B1, U2AF1 и ZRSR2); гены когезинового комплекса (мутации генов RAD21, STAG1, STAG2, SMC1A, SMC3), гены

факторов транскрипции миелоидной дифференцировки (мутации генов RUNX1, CEBPA и GATA2, слияние генов RUNX1-RUNX1T1, PML-RARA, MYH1-CBFB); и гены-супрессоры опухолей (мутации генов WT1, TP53 с нарушением регуляции PTEN и DMM2) (Ley Т. et al, 2013, DiNardo С. et al, 2016). Наличие двух или более из представленных выше драйверных мутаций выявлено у более 80 % пациентов с диагностированным ОМЛ. На момент постановки диагноза большинство случаев ОМЛ характеризуется клональной гетерогенностью с наличием клона-основателя и по крайней мере одного субклона (Ley Т. et al, 2013, Bullinger L. et al, 2017). Драйверные мутации, такие как DNMT3A, TET2 и ASXL1, обнаруживаются в ранних клонах ОМЛ (Ley Т. et al, 2013), а также при миелодиспластическом синдроме (МДС) (PapaemmanuИЛ E. et al, 2013). Эти 3 мутации также выявлены и у здоровых доноров, например, у людей пожилого возраста с клональным гематопоэзом с неопределенным потенциалом или возрастным клональным кроветворением (Steensma D., 2018). Большинство мутаций, обнаруженных в геноме больных ОМЛ, происходят случайным образом в гемопоэтических стволовых клетках (ГСК) и/или клетках-предшественниках (ГСКП). Инициирующими мутациями в ГСКП, ведущими к возникновению ОМЛ, являются мутации в генах NPM1, DNMT3A или IDH1 (Welch J. et al, 2012). Наиболее часто встречаемыми комбинациями мутаций, необходимыми для образования первичного злокачественного клона, являются мутации в генах NPM1+DNMT3A, NPM1+IDH1, NPM1+FLT3, DNMT3A+IDH1 и DNMT3A+FLT3. В ходе лечения лейкозные клетки, образованные из первичного злокачественного клона, могут приобретать небольшое число дополнительных сопутствующих мутаций, которые могут способствовать прогрессированию или рецидиву заболевания (Welch J. et al, 2012). Селекция доминантного клона и/или возникновение дополнительных мутации могут быть опосредованы как неправильным подбором терапии заболевания, так и недостаточно интенсивным лечением (Ding L. et al, 2012).

Описанные выше генные мутации, связанные с лейкозом, разделены на три функциональные группы: мутации типа-А, В и С. Показано, что функция мутаций типа-А, к которым относятся слияние генов MLL, CBFB или RARA с генами-партнерами, участвуют в поддержании трансформированного фенотипа клеток кроветворной системы; мутации типа-В, к которым относятся слияние с генами-партнерами или мутации, таких генов как ABL, PDGFR, KIT, FLT3, JAK2, или сигнальных медиаторов, активирующих путь RAS-MAPK, участвуют в развитии высоко-резистентного фенотипа ОМЛ. Мутации типа С или «зародышевые мутации», к которым относятся точечные мутации в генах IDH1/2, DNMT3A, TET2, NPMlc, принимают участие в инициации ОМЛ (Yen K. et al, 2017, Amatangelo M. et al, 2017, DiNardo С. et al, 2016).

Поскольку злокачественно трансформированные стволовые или ранние прогениторные клетки способны к пролиферации и дифференцировке, то возможно возникновение большого разнообразия фенотипов ОМЛ. Гиперметилирование генов наблюдается примерно в 25 %

случаев первично выявленного ОМЛ и в два раза больше распространено в ОМЛ после цитотоксической терапии. Делеция в хромосомах 5 и 7 и сложные цитогенетические аномалии увеличивают частоту возникновения случаев ОМЛ у пациентов пожилого возраста после цитотоксической терапии по сравнению со случаями de novo (Poire X. et al, 2020).

В костном мозге ГСК взаимодействуют с мезенхимальными стволовыми/стромальными клетками (МСК), синусоидальными эндотелиальными клетками, остеобластами, остеокластами, макрофагами и иммунными клетками, адипоцитами, клетками вегетативной нервной системы, внеклеточными везикулами и матриксом, а также растворимыми факторами, такими как цитокины и факторы роста (Pinho S. et al, 2019). При ОМЛ взаимодействие лейкозных бластов со стромальными клетками и иммунными клетками микроокружения костного мозга (КМ), опосредованное растворимыми факторами ниши, создает нишу, которая поддерживает пролиферацию лейкозных бластов и обеспечивает их устойчивость к химиотерапевтическим препаратам путем ремоделирования ниши КМ, вследствие изменения каждого из клеточных компонентов (Bruck О. et al, 2020, Qelik H. et al, 2020, Medyouf H., 2017).

1.1.2 Классификация

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) представляет собой гетерогенную группу опухолевых заболеваний, при которых > 20 % клеток крови или костного мозга составляют миелобласты. Исторически ОМЛ классифицировался на основании морфологии и иммунофенотипа трансформированных клеток, однако начиная с 3-го издания Классификации опухолей кроветворных и лимфоидных тканей Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) генетические аномалии были также включены в алгоритмы диагностики ОМЛ (Proytcheva M., 2011). В пересмотренном 4-м издании классификации ВОЗ, опубликованном в 2017 году (Reichard K. et al, 2021), ОМЛ классифицируется на 6 категорий: ОМЛ с повторяющимися генетическими аномалиями; ОМЛ с изменениями, связанными с миелодисплазией; ОМЛ и МДС, связанные с предыдущей терапией; ОМЛ, не попадающие под признаки перечисленных подвидов; миелоидные саркомы; и ОМЛ, не попадающие под признаки перечисленных подвидов (табл.1).

Стоит отметить, что острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) является подтипом ОМЛ с повторяющимися генетическими изменениями, составляющим около 10-15 % от всех случаев ОМЛ, который поражает в основном младшую возрастную группу (средний возраст 31 год) (Reichard K. et al, 2021). ОМЛ, связанный с предыдущей терапией, является подтипом ОМЛ, вызванным предшествующим лечением некоторыми противоопухолевыми препаратами, например, алкилирующими агентами или ингибиторами топоизомеразы II.

Таблица 1. Классификация ОМЛ согласно ВОЗ (Клинические рекомендации. Острые миелоидные лейкозы, 2020)

Подтип Описание

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) с повторяющими генетическими аномалиями 1) ОМЛ с транслокацией (8;21)^22^22), AML1/ETO; 2) ОМЛ с инверсией (16)(р13.Ц22) или транслокацией (16;16)(p13.1;q22), CBFB-MYH11; 3) острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) с транслокацией (15;17)^22^12), PML-RARA; 4) ОМЛ с транслокацией (9;11)(p22;q23), MLLT3-ML; 5) ОМЛ с транслокацией (6;9)ф23^34), DEK-NUP214; 6) ОМЛ с инвернсией (3)^21^26.2) или транслокацией (3;3)(q21;q26.2), RPN1-EVI1; 7) ОМЛ (мегакариобластный) с транслокацией (1;22)(p13;q13), RBM15-MKL1; 8) ОМЛ с мутацией гена нуклеофосмина КРМ1 (условная форма); 9) ОМЛ с мутацией гена СЕВРА (условная форма). На долю этого подтипа ОМЛ приходится около 20-30% случаев.

ОМЛ с изменениями, связанными с миелодисплазией Этот подвид включает больных с предшествующим миелодиспластическим синдромом (МДС) или миелопролиферативной болезнью (МПБ) или с характерными для него цитогенетическими изменениями. Встречается в основном у пожилых людей, характеризуется неблагоприятным прогнозом.

ОМЛ и МДС, связанные с предыдущей терапией Этот подвид включает больных, получавших цитотоксическую и / или лучевую терапию после которых возник ОМЛ или МДС.

ОМЛ, не попадающие под признаки перечисленных подтипов 1) ОМЛ с минимальной дифференцировкой; 2) ОМЛ без созревания; 3) ОМЛ с созреванием; 4) Острый миеломоноцитарный лейкоз; 5) Острый монобластный и моноцитарный лейкоз; 6) Острый эритроидный лейкоз; 7) Острый мегакариобластный лейкоз; 8) Острый базофильный лейкоз; 9) Острый панмиелоз с миелофиброзом.

Миелоидная саркома Этот подвид включает больных с миелоидной саркомой.

Миелопролиферативные заболевания, связанные с синдромом Дауна Этот подвид включает больных как с кратковременными (переходящими) миелопролиферативными состояниями на фоне сидрома Дауна, так и с ОМЛ на фоне синдрома Дауна.

Так, воздействие алкилирующих агентов на лейкозные клетки вызывает в них возникновение хромосомных делеций и несбалансированных транслокаций. Гидроксимочевина вызывает делецию (17)p, а также ингибирует активацию TP53. В свою очередь, ингибиторы топоизомеразы II способствуют появлению сбалансированных хромосомных перестроек (транслокаций) (Reichard K. et al, 2021). Для миелоидной саркомы характерна экстрамедуллярная миелобластная инфильтрация кожи (гематодерматоз), десен и других слизистых оболочек (Reichard K. et al,

2021). Для подтипов ОМЛ, которые не были классифицированы каким-либо иным образом, применяются морфологические критерии из предыдущей франко-американо-британской системы классификации (ФАБ-классификации).

Таким образом, для осуществления диагностики ОМЛ в соответствии с пересмотренной классификацией ВОЗ (Reichard K. et al, 2021) требуются результаты морфологического, иммунофенотипического, цитогенетического и молекулярно-генетического анализов, а также данные, описывающие предшествующие заболевания и историю их лечения.

1.1.3 Терапия

Терапия острого миелоидного лейкоза, как правило, состоит из трех основных этапов: индукция ремиссии, консолидация и поддерживающие лечение (Клинические рекомендации. Острые миелоидные лейкозы, 2020). В зависимости от общего состояния здоровья пациента она также подразделяется на две группы (Roussel Х. et al., 2022): 1) интенсивная химиотерапия (индукционная и консолидационная, поддерживающий уход) с аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) или костного мозга (КМ) или без нее, используется для пациентов, не имеющих каких-либо медицинских противопоказаний; 2) менее интенсивная химиотерапия (индукционная и консолидационная, поддерживающий уход) - использование сниженных доз химиопрепаратов - применяется в отношении ослабленных с медицинской точки зрения пациентов.

Для пациентов, не имеющих медицинских противопоказаний, начальным этапом лечения является индукционная химиотерапия, роль которой заключается в уменьшение количества злокачественно-трансформированных бластов и индукции полной ремиссии (Roussel Х. et al.,

2022). Стандартная индукционная терапия (1 - 2 курса) включает использование комбинации непрерывной инфузии цитарабина (100 или 200 мг/м2 в день) в течение 7 дней и лечение антрациклинами (даунорубицин 60 мг/м2 в день) в течение 3 дней (Döhner H. et al., 2017). Полная ремиссия (ПР) диагностируется при достижении трансфузионной независимости, а также при определении в костном мозге <5 % бластных клеток, абсолютном количестве нейтрофилов > 1000/мкл (> 1 х 109/л), количестве тромбоцитов > 100 000/мкл (> 100 х 109/л). Несмотря на то, что частота полной ремиссии составляет 60-80% у молодых пациентов и 40-60% у пожилых

пациентов, показатель общей выживаемости (ОВ) составляет менее 40 % (Dombret Н. et а1., 2016). Повторная индукционная терапия, как правило, проводится пациентам с остаточной минимальной болезнью на 14-й день, несмотря на отсутствие достоверных доказательств того, что данная процедура сможет улучшить результат лечения. Остаточная минимальная болезнь определяется по содержанию бластных клеток в костном мозге > 10 % с клеточностью костного мозга > 20%. Рекомендуемые схемы повторной индукционной терапии включают как схемы лечения различными дозами цитарабина, так и использование антрациклинов с добавлением третьего препарата или без него (Клинические рекомендации. Острые миелоидные лейкозы, 2020). В таблице 2 представлены основные группы противоопухолевых препаратов, применяемые при лечении ОМЛ.

Интересно, что использование антрациклиновых антибиотиков в терапии ОМЛ может индуцировать активацию молекулярных паттернов, связанных с повреждением, таких как кальретикулин, ЖР70 и ЖР90, а также клеток противоопухолевого иммунитета, таких как цитотоксические CD8+ Т-клетки и КК-клетки, активация которых, в свою очередь, может опосредовать иммунологическую гибель лейкозных бластов (Fucikova J. et а1., 2016).

Стоит отметить, что таргетные препараты также могут быть использованы в комбинации с традиционными химиотерапевтическими агентами или в качестве моноагентов в терапии острых форм миелоидного лейкоза. Так, за последние 5 лет, ввиду изменения классификации и диагностики ОМЛ, в клинической практике появились новые препараты «первой линии», такие как мидостаурин, применяемый для лечения пациентов с мутациями FLT3, гемтузумаб-озогамицин применяемый для лечения пациентов с кариотипом промежуточного или благоприятного риска, и СРХ-351 применяемый для лечения пациентов со вторичным ОМЛ R. а; а1., 2022).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кобякова Маргарита Игоревна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Дергилев К.В. Характеристика ангиогенных свойств с-кк+-клеток миокарда / К.В. Дергилев, З. И. Цоколаева, И. Б. Белоглазова, Е. И. Ратнер, Юд. Молокотина, Е. В. Парфенова // Гены и клетки. - 2018. Т. 13, №3. - С. 82-88.

2. Евстратова Я. В. Моноцитарно-макрофагальная дифференцировкаподавляет экспрессию проапоптотических рецепторовк Apo2L/TRAIL и повышает резистентность к TRAIL-индуцированному апоптозу / Я. В. Евстратова, М.И. Кобякова, В. В Новикова, А. С. Сенотов, В. С. Акатов, Р. С. Фадеев // Биофизика. - 2019. - Т.64, № 5. - С. 906-909.

3. Чубарь А.В. Мезенхимные стромальные клетки: роль в формировании гематоонкологической ниши / А.В. Чубарь, Енукашвили Н.И. // Цитология. - 2020. - Т. 62, № 11. - С. 763-772.

4. Клинические рекомендации. Острые миелоидные лейкозы (2020) // Ассоциация Онкологов России: сайт. 2023. URL: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2020/09/ostrye_mieloidnye_lejkozy.pdf (дата обращения: 06.07.2023).

5. Alex A. A. Arsenic Trioxide Enhances the NK Cell Cytotoxicity Against Acute Promyelocytic Leukemia While Simultaneously Inhibiting Its Bio-Genesis / A. A. Alex, S. Ganesan, H. K. Palani, N. Balasundaram, S. David, K. M. Lakshmi, U. P. Kulkarni, P. N. Nisham, A. Korula, A. J. Devasia, N. B. Janet, A. Abraham, A. Srivastava, B. George, R. A. Padua, C. Chomienne, P. Balasubramanian, V Mathews // Front. Immunol. - 2018. - 9. - Р. 1357.

6. Allan J. M. Genetic variation in XPD predicts treatment outcome and risk of acute myeloid leukemia following chemotherapy / J. M. Allan, A. G. Smith, K. Wheatley, R. K. Hills, L. B. Travis, D. A. Hill, D. M. Swirsky, G. J. Morgan, C. P. Wild // Blood. - 2004. -V.15, № 104(13). P. 3872-7.

7. Amatangelo M. D. Enasidenib induces acute myeloid leukemia cell differentiation to promote clinical response / M. D. Amatangelo, L. Quek, A. Shih, E. M. Stein, M. Roshal, M. D. David, B. Marteyn, N. R. Farnoud, S. de Botton, O. A. Bernard, B. Wu, K. E. Yen, M. S. Tallman, E. Papaemmanuil, V. Penard-Lacronique, A. Thakurta, P. Vyas, R. L. Levine // Blood. - 2017. - V. 10, № 130(6). - Р. 732 -741.

8. Andreetta C. Thymidine phosphorylase expression and benefit from capecitabine in patients with advanced breast cancer / C. Andreetta, C. Puppin, A. Minisini, F. Valent, E. Pegolo, G. Damante, C. Di Loreto, S. Pizzolitto, M. Pandolfi, G. Fasola, A. Piga, F. Puglisi // Ann. Oncol. - 2009. - V. 20(2). - P. 265-71.

9. Antar A. I. FLT3 inhibitors in acute myeloid leukemia: ten frequently asked questions / A. I. Antar, Z. K. Otrock, E. Jabbour, M. Mohty, A. Bazarbachi // Leukemia. - 2020. - V. 34(3). - P. 682-696.

10. Appelbaum F. R. Gemtuzumab ozogamicin for acute myeloid leukemia / F. R. Appelbaum, I. D. Bernstein // Blood. - 2017. - V. 130(22). - P. 2373-2376.

11. Atsaves V. AP-1 Transcription Factors as Regulators of Immune Responses in Cancer / V. Atsaves, V. Leventaki, G. Z. Rassidakis, F. X. Claret // Cancers. - 2019. - V. 11(7). - P. 1037.

12. Bakker E. The role of microenvironment and immunity in drug response in leukemia / E. Bakker, M. Qattan, L. Mutti, C. Demonacos, M. Krstic-Demonacos // Biochim. Biophys. Acta. -2016. - 1863. - P. 414-426.

13. Banjara S. The Bcl-2 Family: Ancient Origins, Conserved Structures, and Divergent Mechanisms / S. Banjara, C. D. Suraweera, M. G. Hinds, M. Kvansakul // Biomolecules. - 2020. - V. 12, № 10(1). P. 128.

14. Behrmann L., Acute Myeloid Leukemia and the Bone Marrow Niche-Take a Closer Look / L. Behrmann, J. Wellbrock, W. Fiedler // Front Oncol. - 2018. - V. 12, № 8. P. 444.

15. Benekli M. Constitutive activity of signal transducer and activator of transcription 3 protein in acute myeloid leukemia blasts is associated with short disease-free survival / M. Benekli, Z. Xia, K. A. Donohue, L. A. Ford, L. A. Pixley, M. R. Baer, H. Baumann, M. Wetzler // Blood. - 2002. -V. 99(1). - P. 252-7.

16. Binder S. The cytokine network in acute myeloid leukemia (AML): A focus on pro- and anti-inflammatory mediators / S. Binder, M. Luciano, J. Horejs-Hoeck // Cytokine Growth Factor Rev. - 2018. - V. 43. -P. 8-15.

17. Birbrair A. Niche heterogeneity in the bone marrow / A. Birbrair, P. S. Frenette // Ann N. Y. Acad. Sci. - 2016. -V. 1370(1). - P. 82-96.

18. Bobrova N. M. Mechanisms of Drug Resistance in Acute Myeloid Leukemia / N. M. Bobrova, T V. Romanovskaya // Biol. Bull. Rev. - 2022. - P. 32-46.

19. Borrero L. J. H. Tumor suppressor p53: Biology, signaling pathways, and therapeutic targeting / L. J. H. Borrero, W. S. El-Deiry // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer. - 2021. - V. 1876, № 1. - P. 188556.

20. Brenner A. K. Mesenchymal stem cells support survival and proliferation of primary human acute myeloid leukemia cells through heterogeneous molecular mechanisms / A. K. Brenner, I. Nepstad, O. Bruserud // Front. Immunol. - 2017. V.8. - P. 106.

21. Bruck O. Immune profiles in acute myeloid leukemia bone marrow associate with patient age, T-cell receptor clonality, and survival / O. Bruck, O. Dufva, H. Hohtari, S. Blom, R. Turkki, M.

Ilander, P. Kovanen, C. Pallaud, P. M. Ramos, H. Lahteenmaki, K. Valimaki, M. El Missiry, A. Ribeiro, O. Kallioniemi, K. Porkka, T. Pellinen, S. Mustjoki // Blood Adv. - 2020. - V.4 (2). - P. 274-286.

22. Bullinger L. Genomics of Acute Myeloid Leukemia Diagnosis and Pathways / L. Bullinger, K. Dohner, H. Dohner // J. Clin. Oncol. - 2017. - V. 35(9). - P. 934-946.

23. Busca A. Critical role for antiapoptotic Bcl-xL and Mcl-1 in human macrophage survival and cellular IAP1/2 (cIAP1/2) in resistance to HIV-Vpr-induced apoptosis / A. Busca, M. Saxena, A. Kumar // J. Biol. Chem. - 2012. - V. 287(18). - P. 15118-33.

24. Callaghan R. Inhibition of the multidrug resistance P-glycoprotein: time for a change of strategy / R. Callaghan, F. Luk, M. Bebawy // Drug Metab. Dispos. - 2014. V. 42(4). - P. 623-31.

25. Camacho V. Inflammatory Cytokines Shape an Altered Immune Response During Myeloid Malignancies / V. Camacho, V. Kuznetsova, R. S. Welner // Front. Immunol. - 2021. - V.12. - P. 772408.

26. Qelik H. Highly multiplexed proteomic assessment of human bone marrow in acute myeloid leukemia / H. Qelik, K.E. Lindblad, B. Popescu, G. Gui, M. Goswami, J. Valdez, C. DeStefano, C. Lai, J. Thompson, J.Y. Ghannam, G. Fantoni, A. Biancotto, J. Candia, F. Cheung, G. Sukumar, C. L. Dalgard, R. H. Smith, A. Larochelle, L. W. Dillon, C. S. Hourigan // Blood Adv. - 2020. - V.4. - P. 367379.

27. Chen K. Understanding and targeting cancer stem cells: therapeutic implications and challenges / K. Chen, Yh. Huang, Jl. Chen // Acta Pharmacol. Sin. - 2013. - V. 34. - P. 732-740.

28. Chen Y. The genesis and evolution of acute myeloid leukemia stem cells in the microenvironment: From biology to therapeutic targeting / Y. Chen, J. Li, L. Xu, M.-A. Gaman, Z. Zou // Cell Death Discov. - 2022. - V. 8. - P. 397.

29. Chen Z. Mammalian drug efflux transporters of the ATP binding cassette (ABC) family in multidrug resistance: A review of the past decade / Z. Chen, T. Shi, L. Zhang, P. Zhu, M. Deng, C. Huang, T. Hu, L. Jiang, J. Li // Canc. Lett. - 2016. - V. 370, № 1. - P. 153-164.

30. Cheng J. Multiple mechanisms underlie resistance of leukemia cells to Apo2 Ligand/TRAIL / J. Cheng, B. L. Hylander, M. R. Baer, X. Chen, E. A. Repasky // Mol. Cancer Ther. -2006. - V.5. - P. 1844-1853.

31. Chistiakov D. A. Mechanisms of foam cell formation in atherosclerosis / D. A. Chistiakov, A. A. Melnichenko, V. A. Myasoedova, A. V. Grechko, A. N. Orekhov // J. Mol. Med. (Berl). - 2017. - V. 95(11). P. 1153-1165.

32. Choi Y. H. ABC transporters in multidrug resistance and pharmacokinetics, and strategies for drug development / Y. H. Choi, A. M. Yu // Curr Pharm Des. - 2014. - V. 20(5). - P.793-807.

33. Choi C. H. ABC transporters as multidrug resistance mechanisms and the development of chemosensitizers for their reversal // Cancer Cell Int. - 2005. - V. 5, № 30.

34. Ciciarello M. The Yin and Yang of the Bone Marrow Microenvironment: Pros and Cons of Mesenchymal Stromal Cells in Acute Myeloid Leukemia / M. Ciciarello, G. Corradi, F. Loscocco, G. Visani, F. Monaco, M. Cavo, A. Curti, A. Isidori // Front. Oncol. - 2019. - V. 9. - P. 1135.

35. Cifarelli V. Increased Expression of Monocyte CD11b (Mac-1) in Overweight Recent-Onset Type 1 Diabetic Children / V. Cifarelli, I. M. Libman, A. Deluca, D. Becker, M. Trucco, P. Luppi // Rev. Diabet. Stud. - 2007. - V.4 (2). - P. 112-117.

36. Civini S., Leukemia cells induce changes in human bone marrow stromal cells / S. Civini, P. Jin, J. Ren, M. Sabatino, L. Castiello, J. Jin, H. Wang, Y. Zhao, F. Marincola, D. Stroncek // J. Transl. Med. - 2013. - V. 11. - P. 298.

37. Cogle C. R. Functional integration of acute myeloid leukemia into the vascular niche / C. R. Cogle, D. C. Goldman, G. J. Madlambayan, R. P. Leon, A. A. Masri, H. A. Clark, S. A. Asbaghi, J. W. Tyner, J. Dunlap, G. Fan, T. Kovacsovics, Q. Liu, A. Meacham, K. L. Hamlin, R. A. Hromas, E. W. Scott, W. H. Fleming // Leukemia. - 2014. - V. 28(10). P. 1978-1987.

38. Conti P. Mast Cell Cytokines IL-1, IL-33, and IL-36 Mediate Skin Inflammation in Psoriasis: A Novel Therapeutic Approach with the Anti-Inflammatory Cytokines IL-37, IL-38, and IL-1Ra / P. Conti, F. E. Pregliasco, R. G. Bellomo, C. E. Gallenga, A. Caraffa, S. K. Kritas, D. Lauritano, G. Ronconi // Int. J. Mol. Sci. - 2021. - V. 22(15). - P. 8076.

39. Danen E. H. Integrins: regulators of tissue function and cancer progression // Curr. Pharm. Des. - 2005. - V. 11. - P. 881-891.

40. Delgado J. L. Topoisomerases as anticancer targets / J. L. Delgado, C. M. Hsieh, N. L. Chan, H. Hiasa // Biochem J. - 2018. - V. 475(2). - P. 373-398.

41. Delft M. F. The BH3 mimetic ABT-737 targets selective Bcl-2 proteins and efficiently induces apoptosis via Bak/Bax if Mcl-1 is neutralized / M. F. Delft, A. H. Wei, K. D. Mason, C. J. Vandenberg, L. Chen, P. E. Czabotar, S. N. Willis, C. L. Scott, C. L. Day, S. Cory, J. M. Adams, A. W. Roberts, D. C. Huang. Cancer Cell. - 2006. - V. 10(5). - P. 389-399.

42. DiMascio L. Identification of adiponectin as a novel hemopoietic stem cell growth factor / L. DiMascio, C. Voermans, M. Uqoezwa, A. Duncan, D. Lu, J. Wu, U. Sankar, T. Reya // J. Immunol. - 2007. V. 178(6). - P. 3511-20.

43. DiNardo C. D. Mutations in AML: prognostic and therapeutic implications / C. D. DiNardo, J. E. Cortes // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. - 2016. - V. 1. - P. 348-355.

44. Ding L. Clonal evolution in relapsed acute myeloid leukaemia revealed by whole-genome sequencing / L. Ding, T. J. Ley, D. E. Larson, C. A. Miller, D. C. Koboldt, J. S. Welch, J. K. Ritchey, M. A. Young, T. Lamprecht, M. D. McLellan, J. F. McMichael, J. W. Wallis, C. Lu, D. Shen, C. C. Harris, D. J. Dooling, R. S. Fulton, L. L. Fulton, K. Chen, H. Schmidt, J. Kalicki-Veizer, V. J. Magrini, L. Cook, S. D. McGrath, T. L. Vickery, M. C. Wendl, S. Heath, M. A. Watson, D. C. Link, M. H.

Tomasson, W. D. Shannon, J. E. Payton, S. Kulkarni, P. Westervelt, M. J. Walter, T. A. Graubert, E. R. Mardis, R. K. Wilson, J. F. DiPersio // Nature. - 2012. V. 481(7382). - P. 506-10.

45. Döhner H. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet / H. Döhner, E. H. Estey, S. Amadori, F. R. Appelbaum, T. Büchner, A. K. Burnett, H. Dombret, P. Fenaux, D. Grimwade, R. A. Larson, F. Lo-Coco, T. Naoe, D. Niederwieser, G. J. Ossenkoppele, M. A. Sanz, J. Sierra, M. S. Tallman, B. Löwenberg, C. D. Bloomfield // Blood. - 2010. - V. 115(3). P. 453-74.

46. Dong S. Glutathione S-transferase n: a potential role in antitumor therapy / S. Dong, H. Sha, X. Xu, T. Hu, R. Lou, H. Li, J. Wu, C. Dan, J..Feng // Drug Des. Devel. Ther. - 2018. - V. 12. - P. 3535-3547.

47. Dombret H. An update of current treatments for adult acute myeloid leukemia / H. Dombret, C. Gardin // Blood. - 2016. - V. 127(1). - P. 53-61.

48. Duesberg P. Explaining the high mutation rates of cancer cells to drug and multidrug resistance by chromosome reassortments that are catalyzed by aneuploidy / P. Duesberg, R. Stindl, R. Hehlmann // PNAS. - 2000. - V. 97(26). P. 14295-14300.

49. Espinoza-Hernandez L. In vitro characterization of the hematopoietic system in pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia / L. Espinoza-Hernandez, J. Cruz-Rico, H. Benitez-Aranda, G. Martinez-Jaramillo, M. C. Rodriguez-Zepeda, M. A. Velez-Ruelas, H. Mayani // Leuk. Res. - 2001. -V. 25. - P. 295-303.

50. Faragher A. J. Nek2A kinase stimulates centrosome disjunction and is required for formation of bipolar mitotic spindles / A. J. Faragher, A. M. Fry // Mol. Biol. Cell. - 2003. - V. 14. - P. 2876-2889.

51. Fekadu A. Under detection of depression in primary care settings in low and middle-income countries: a systematic review and meta-analysis / A. Fekadu, M. Demissie, R. Birhane, G. Medhin, T. Bitew, M. Hailemariam, A. Minaye, K. Habtamu, B. Milkias, I. Petersen, V. Patel, A. J. Cleare, R. Mayston, G. Thornicroft, A. Alem, C. Hanlon, M. Prince // Syst. Rev. - 2022. - V. 11. - P. 21.

52. Fischer T. Phase IIB trial of oral Midostaurin (PKC412), the FMS-like tyrosine kinase 3 receptor (FLT3) and multi-targeted kinase inhibitor, in patients with acute myeloid leukemia and high-risk myelodysplastic syndrome with either wild-type or mutated FLT3 / T. Fischer, R. M. Stone, D. J. Deangelo, I. Galinsky, E. Estey, C. Lanza, E. Fox, G. Ehninger, E. J. Feldman, G. J. Schiller, V. M. Klimek, S. D. Nimer, D. G. Gilliland, C. Dutreix, A. Huntsman-Labed, J. Virkus, F. J. Giles // J. Clin. Oncol. - 2010. - V. 28(28). - P. 4339-45.

53. Forte D. Updates on the hematologic tumor microenvironment and its therapeutic targeting / D. Forte, D. S. Krause, M. Andreeff, D. Bonnet, S. Méndez-Ferrer // Haematologica. - 2019. - V. 104(10). P. 1928-1934.

54. Francesco B. NF-kB: A Druggable Target in Acute Myeloid Leukemia / B. Francesco, D. Verzella, D. Capece, D. Vecchiotti, M. Di Vito Nolfi, I. Flati, J. Cornice, M. Di Padova, A. Angelucci, E. Alesse, F. Zazzeroni // Cancers. - 2022. - V. 14. - P. 3557.

55. Fucikova J. Calreticulin exposure by malignant blasts correlates with robust anticancer immunity and improved clinical outcome in AML patients / J. Fucikova, I. Truxova, M. Hensler, E. Becht, L. Kasikova, I. Moserova, S. Vosahlikova, J. Klouckova, S. E. Church, I. Cremer, O. Kepp, G. Kroemer, L. Galluzzi, C. Salek, R. Spisek // Blood. - 2016. - V. 128 (26). P. 3113-3124.

56. Germing U. Myelodysplastic Syndromes: Diagnosis, Prognosis, and Treatment / U. Germing, G. Kobbe, R. Haas, N. Gattermann // Dtsch. Arztebl. Int. - 2013. - V. 110(46), P. 783-90.

57. Ghobrial I. The bone-marrow niche in MDS and MGUS: implications for AML and MM / I. Ghobrial, A. Detappe, K. Anderson, C. A. Kenneth, P. S. David // Nat. Rev. Clin. Oncol. - 2018. -V.15. - P. 219-233.

58. Gilad O. Syndromes predisposing to leukemia are a major cause of inherited cytopenias in children / O. Gilad, O. Dgany, S. Noy-Lotan, T. Krasnov, J. Yacobovich, R. Rabinowicz, T. Goldberg, A. A. Kuperman, A. Abu-Quider, H. Miskin, N. Kapelushnik, N. Mandel-Shorer, S. Shimony, D. Harlev, T. Ben-Ami, E. Adam, C. Levin, S. Aviner, R. Elhasid, S. Berger-Achituv, L. Chaitman-Yerushalmi, Y. Kodman, N. Oniashvilli, M. Hameiri-Grosman, S. Izraeli, H. Tamary, O. Steinberg-Shemer // Haematologica. - 2022. - V. 107(9). - P. 2081-2095.

59. Gottesman M. M. Mechanisms of cancer drug resistance // Annu. Rev. Med. - 2002. - V. 53. - P. 615-27.

60. Gottesman M. M. Multidrug resistance in cancer: role of ATP-dependent transporters / M. M. Gottesman, T. Fojo, S. E. Bates // Nat. Rev. Cancer. - 2002. - V. 2(1). - P. 48-58.

61. Grandage V.L. PI3-kinase/AKT is constitutively active in primary acute myeloid leukaemia cells and regulates survival and chemoresistance via NF-kB, MAPkinase and p53 pathways / V.L. Grandage, RE. Gale, D C. Linch, A. Khwaja // Leukemia. - 2005. - V. 19. № 4. P. 586-594.

62. Grantab R. The penetration of anticancer drugs through tumor tissue as a function of cellular adhesion and packing density of tumor cells / R. Grantab, S. Sivananthan, I. F. Tannock. Cancer Res. - 2006. - V. 66(2). - P. 1033-9.

63. Gujral S. Exercise effects on depression: Possible neural mechanisms / S. Gujral, H. Aizenstein, C. F. Reynolds, M. A. Butters, K. I. Erickson. Gen. Hosp. Psychiatry. - 2017. - V. 49. P. 210.

64. Guo Y. A systematic review and meta-analysis on the risk factors of acute myeloid leukemia / Y. A Guo, W. Wang, H. Sun // Transl. Cancer Res. - 2022. - V. 11(4). - P. 796-804.

65. Gupta D. Adherence of multiple myeloma cells to bone marrow stromal cells upregulates vascular endothelial growth factor secretion: therapeutic applications / D. Gupta, S. P. Treon, Y. Shima, T. Hideshima, K. Podar, Y. T. Tai, B. Lin, S. Lentzsch, F. E. Davies, D. Chauhan, R. L. Schlossman, P. Richardson, P. Ralph, L. Wu, F. Payvandi, G. Muller, D. I. Stirling, K. C. Anderson // Leukemia. - 2001. - V. 15(12). - P. 1950-61.

66. Gynn L. E. Primary mesenchymal stromal cells in co-culture with leukaemic HL-60 cells are sensitised to cytarabine-induced genotoxicity, while leukaemic cells are protected / L. E. Gynn, E. Anderson, G. Robinson, S. A. Wexler, G. Upstill-Goddard, C. Cox, J. E. May // Mutagenesis. - 2021. -V. 36(6). - P. 419-428.

67. Haaland I. Molecular mechanisms of nutlin-3 involve acetylation of p53, histones and heat shock proteins in acute myeloid leukemia / I. Haaland, J. A. Opsahl, F. S. Berven, H. Reikvam, H. K. Fredly, R. Haugse, B. Thiede, E. McCormack, S. Lain, O. Bruserud, B. T. Gjertsen. Mol Cancer. -2014. - V. 13. - P. 116.

68. Hagiya A. Bone marrow features in patients with acute myeloid leukemia treated with novel targeted isocitrate dehydrogenase 1/2 inhibitors / A. Hagiya, P. Vaidya, T. Khedro, B. Yaghmour, I. Siddiqi, G. J. Yaghmour // World Oncol. - 2019. - V. 10. - P. 226-230.

69. Hakem R. DNA-damage repair; the good, the bad, and the ugly // EMBO J. - 2008. - V. 27(4). -P. 589-605.

70. Hanahan D. Hallmarks of cancer: the next generation / D. Hanahan, R. A. Weinberg // Cell. - 2011. - V. 144(5). - P. 646-74.

71. Hatem E. E. Multifaceted Roles of Glutathione and Glutathione-Based Systems in Carcinogenesis and Anticancer Drug Resistance / E. E. Hatem, N. Banna, M. E. Huang // Antioxid. Redox. Signal. -2017.- V. 27. - P. 1217-1234.

72. Haugen J. Cytokine Concentrations in Plasma from Children with Severe and Non-Severe Community Acquired Pneumonia / J. Haugen, R. K. Chandyo, K. A. Brokstad, M. Mathisen, M. Ulak, S. Basnet, P. Valentiner-Branth, T. A. Strand // PLoS One. - 2015. - V. 25, № 10(9). - P. e0138978.

73. He Y. The human milk oligosaccharide 2'-fucosyllactose modulates CD14 expression in human enterocytes, thereby attenuating LPS-induced inflammation / Y. He, S. Liu, D. E. Kling, S. Leone, N. T. Lawlor, Y. Huang, S. B. Feinberg, D. R. Hill, D. S. Newburg. Gut. - 2016. - V. 65(1). -P. 33-46.

74. Hills R. K. Addition of gemtuzumab ozogamicin to induction chemotherapy in adult patients with acute myeloid leukaemia: a meta-analysis of individual patient data from randomised controlled trials / R. K. Hills, S. Castaigne, F. R. Appelbaum, J. Delaunay, S. Petersdorf, M. Othus, E.

H. Estey, H. Dombret, S. Chevret, N. Ifrah, J. Y. Cahn, C. Recher, L. Chilton, A. V. Moorman, A. K. Burnett // Lancet Oncol. - 2014. - V. 15(9). P. 986-96.

75. Ho M. M., MDR1 and BCRP1 expression in leukemic progenitors correlates with chemotherapy response in acute myeloid leukemia / M. M. Ho, D. E. Hogge, V. Ling // Exp. Hematology. - 2008. - V. 36, № 4. - P. 433-442.

76. Hofmann S. Chimeric Antigen Receptor (CAR) T Cell Therapy in Acute Myeloid Leukemia (AML) / S Hofmann, M.-L. Schubert, L. Wang, B. He, B. Neuber, P. Dreger, C. Müller-Tidow, M. Schmitt // J. Clin. Med. - 2019. - V. 8. - P. 200.

77. Horacek J. M. Biochip array technology and evaluation of serum levels of multiple cytokines and adhesion molecules in patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia / J. M. Horacek, T. Kupsa, M. Vasatova, L. Jebavy, P. Zak // Exp. Oncol. - 2014. V. 36. - P. 50-1.

78. Huang R. DNA damage repair: historical perspectives, mechanistic pathways and clinical translation for targeted cancer therapy / R. Huang, P. K. Zhou // Sig. Transduct. Target. Ther. -2021. -V. 6. P. 254 (2021).

79. Ishikawa F. Chemotherapy-resistant human AML stem cells home to and engraft within the bone-marrow endosteal region / F. Ishikawa, S. Yoshida, Y. Saito, A. Hijikata, H. Kitamura, S. Tanaka, R. Nakamura, T. Tanaka, H. Tomiyama, N. Saito, M. Fukata, T. Miyamoto, B. Lyons, K. Ohshima, N. Uchida, S. Taniguchi, O. Ohara, K. Akashi, M. Harada, L. D. Shultz // Nat. Biotechnol. -2007. - V. 25(11). P. 1315-21.

80. Isidori A. The role of the immunosuppressive microenvironment in acute myeloid leukemia development and treatment / A. Isidori, V. Salvestrini, M. Ciciarello, F. Loscocco, G. Visani, S. Parisi, M. Lecciso, D. Ocadlikova, L. Rossi, E. Gabucci, C. Clissa, A. Curti // Expert. Rev. Hematol. - 2014. - V. 7(6). - P. 807-818.

81. Itzykson R. Prognostic factors for response and overall survival in 282 patients with higher-risk myelodysplastic syndromes treated with azacytidine Groupe Francophone des Myelodysplasies(GFM)/ R. Itzykson, S. Thepot, B. Quesnel, F. Dreyfus, O. Beyne-Rauzy, P. Turlure, N. Vey, C. Recher, C. Dartigeas, L. Legros, J. Delaunay, C. Salanoubat, S. Visanica, A. Stamatoullas, F. Isnard, A. Marfaing-Koka, S. de Botton, Y. Chelghoum, A. L. Taksin, I. Plantier, S. Ame, S. Boehrer, C. Gardin, C. L. Beach, L. Ades, P. Fenaux // Blood. - 2011. - V. 117(2). - P. 403-11.

82. Jacamo R. Reciprocal leukemia-stroma VCAM-1/VLA-4-dependent activation of NF-kB mediates chemoresistance / R. Jacamo, Y. Chen, Z. Wang, W. Ma, M. Zhang, E. L. Spaeth, Y. Wang, V. L. Battula, P. Y. Mak, K. Schallmoser, P. Ruvolo, W. D. Schober, E. J. Shpall, M. H. Nguyen, D. Strunk, C. E. Bueso-Ramos, S. Konoplev, R. E. Davis, M. Konopleva, M. Andreeff // Blood. - 2014.-V. 123(17). - P. 2691-702.

83. Janakiram M. Immune checkpoint blockade in human cancer therapy: lung cancer and hematologic malignancies / M. Janakiram, V. Pareek, H. Cheng, D. M. Narasimhulu, X. Zang // Immunotherapy. - 2016. - V. 8(7). P. 809-19.

84. Jiang J. Promoter demethylation of the asparagine synthetase gene is required for ATF4-dependent adaptation to asparagine depletion / J. Jiang, S. Srivastava, G. Seim, N. N. Pavlova, B. King, L. Zou, C. Zhang, M. Zhong, H. Feng, R. Kapur, R. C. Wek, J. Fan, J. Zhang // J. Biol. Chem. - 2019. - V. 294(49). -P. 18674-18684.

85. Johansen S. The Possible Importance of P3 Integrins for Leukemogenesis and Chemoresistance in Acute Myeloid Leukemia / S. Johansen, A. K. Brenner, S. Bartaula-Brevik, H. Reikvam, O. Bruserud // Int. J. Mol. Sci. - 2018. - V. 19(1). - P. 251.

86. Jung N.U. Craterostigma plantagineum cell wall composition is remodelled during desiccation and the glycine-rich protein CpGRP1 interacts with pectins through clustered arginines / N.U. Jung, V. Giarola, P. Chen, J.P. Knox, D. Battels // Plant J. - 2019). - V. 100. - P. 661-676.

87. Kale J. BCL-2 family proteins: changing partners in the dance towards death. / J. Kale, E. Osterlund, D. Andrews // Cell Death Differ. - 2018. - V. 25. - P. 65-80.

88. Kantarjian H. Acute myeloid leukemia: current progress and future directions / H. Kantarjian, T. Kadia, C. DiNardo, N. Daver, G. Borthakur, E. Jabbour, G. Garcia-Manero, M. Konopleva, F. Ravandi // Blood Cancer J. - 2021. - V. 11(2). - P. 41.

89. Karathedath S. Role of NF-E2 related factor 2 (Nrf2) on chemotherapy resistance in acute myeloid leukemia (AML) and the effect of pharmacological inhibition of Nrf2 / S. Karathedath, B. M. Rajamani, S. M. Musheer Aalam, A. Abraham, S. Varatharajan, P. Krishnamurthy, V. Mathews, S. R. Velayudhan, P. Balasubramanian // PLOS ONE. - 2017. - V. 12(5). - P. e0177227.

90. Katayama Y. Signals from the sympathetic nervous system regulate hematopoietic stem cell egress from bone marrow / Y. Katayama, M. Battista, W. M. Kao, A. Hidalgo, A. J. Peired, S. A. Thomas, P. S. Frenette // Cell. - 2006. - V. 124(2). - P. 407-21.

91. Kenneth Kaushansky, Marshall A. Lichtman, Josef T. Prchal, Marcel M. Levi, Oliver W. Press, Linda J. Burns, Michael Caligiuri Williams Hematology, 8e > Chapter 89. Acute Myelogenous Leukemia, 2008.

92. Kenderian S. S. CD33-specific chimeric antigen receptor T cells exhibit potent preclinical activity against human acute myeloid leukemia / S. S. Kenderian, M. Ruella, O. Shestova, M. Klichinsky, V. Aikawa, J. J. Morrissette, J. Scholler, D. Song, D. L. Porter, M. Carroll, C. H. June, S. Gill // Leukemia. - 2015. - V. 29(8). - P. 1637-47.

93. Khandany B. K. Evaluation of circulating concentrations of CXCL1 (Gro-a), CXCL10 (IP-10) and CXCL12 (SDF-1) in ALL patients prior and post bone marrow transplantation / B. K. Khandany, G. Hassanshahi, H. Khorramdelazad, Z. Balali, A. Shamsizadeh, M. K. Arababadi, H.

Ostadebrahimi, A. Fatehi, M. Rezazadeh, Z. Ahmadi, M. N. Karimabad // Path. - Res. and Prac. -2012.

- V. 208, № 10. - P. 615-619.

94. Kiel M. J. Uncertainty in the niches that maintain haematopoietic stem cells / M. J. Kiel, S.J. Morrison // Nat. Rev. Immunol. - 2008. - V. 8. - P. 290-301.

95. Kode A. Leukaemogenesis induced by an activating beta-catenin mutation in osteoblasts / A. Kode, J. S. Manavalan, I. Mosialou, G. Bhagat, C. V. Rathinam, N. Luo, H. Khiabanian, A. Lee, V. V. Murty, R. Friedman, A. Brum, D. Park, N. Galili, S. Mukherjee, J. Teruya- Feldstein, A. Raza, R. Rabadan, E. Berman, S. Kousteni // Nature. - 2014. - V. 506. - P. 240-4.

96. Kojima K. MDM2 antagonists induce p53-dependent apoptosis in AML: implications for leukemia therapy / K. Kojima, M. Konopleva, I. J. Samudio, M. Shikami, M. Cabreira-Hansen, T. McQueen, V. Ruvolo, T. Tsao, Z. Zeng, L. T. Vassilev, M. Andreeff // Blood. - 2005. - V. 106(9). P. 3150-9.

97. Konopleva M. Stromal cells prevent apoptosis of AML cells by up-regulation of anti-apoptotic proteins / M. Konopleva, S. Konoplev, W. Hu, A. Y. Zaritskey, B. V. Afanasiev, M. Andreeff // Leukemia. - 2002. - V. 16(9). - P. 1713-24.

98. Koreth J. Allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia in first complete remission: systematic review and meta-analysis of prospective clinical trials // J. Koreth, R. Schlenk, K. J. Kopecky, S. Honda, J. Sierra, B. J. Djulbegovic, M. Wadleigh, D. J. DeAngelo, R. M. Stone, H. Sakamaki, F. R. Appelbaum, H. Döhner, J. H. Antin, R. J. Soiffer, C. Cutler // JAMA. - 2009.

- V. 301(22). P. 2349-61.

99. Kovalev A. A. Role of ABC-cassette transporters (MDR1, MRP1, BCRP) in the development of primary and acquired multiple drug resistance in patients with early and metastatic breast cancer / A. A. Kovalev, D. A. Tsvetaeva, T. V. Grudinskaja // Exp. Oncol. - 2013. - V. 35(4). - P. 28790.

100. Kurtova A. V. Diverse marrow stromal cells protect CLL cells from spontaneous and drug-induced apoptosis: development of a reliable and reproducible system to assess stromal cell adhesion-mediated drug resistance / A. V. Kurtova, K. Balakrishnan, R. Chen, W. Ding, S. Schnabl, M. P. Quiroga, M. Sivina, W. G. Wierda, Z. Estrov, M. J. Keating, M. Shehata, U. Jäger, V. Gandhi, N. E. Kay, W. Plunkett, J. A. Burger // Blood. - 2009. - V. 114(20). - P. 4441-50.

101. Labbozzetta M. Can NF-kB Be Considered a Valid Drug Target in Neoplastic Diseases? Our Point of View / M. Labbozzetta, M. Notarbartolo, P. Poma // Int. J. Mol. Sci. - 2020. - V. 21(9). -P. 3070.

102. Lamble A. J. argeting the Immune Microenvironment in Acute Myeloid Leukemia: A Focus on T Cell Immunity / A. J. Lamble, E. F. Lind // Front. Oncol. - 2018. - V. 8. - P. 213.

103. Lavi O. The role of cell density and intratumoral heterogeneity in multidrug resistance / O. Lavi, J. M. Greene, D. Levy, M. M. Gottesman // Cancer Res. - 2013. - V. 73(24). - P. 7168-75.

104. Letai A. G. Diagnosing and exploiting cancer's addiction to blocks in apoptosis // Nat. Rev. Cancer. - 2008. - V. 8(2). - P. 121-32.

105. Ley T. J. Genomic and epigenomic landscapes of adult de novo acute myeloid leukemia / T. J. Ley, C. Miller, L. Ding, B. J. Raphael, A. J. Mungall, A. Robertson, K. Hoadley, T. J. Jr. Triche, P. W. Laird, J. D. Baty, L. L. Fulton, R. Fulton, S. E. Heath, J. Kalicki-Veizer, C. Kandoth, J. M. Klco, D. C. Koboldt, K. L. Kanchi, S. Kulkarni, T. L. Lamprecht, D. E. Larson, L. Lin, C. Lu, M. D. McLellan, J. F. McMichael, J. Payton, H. Schmidt, D. H. Spencer, M. H. Tomasson, J. W. Wallis, L. D. Wartman, M. A. Watson, J. Welch, M. C. Wendl, A. Ally, M. Balasundaram, I. Birol, Y. Butterfield, R. Chiu, A. Chu, E. Chuah, H. J. Chun, R. Corbett, N. Dhalla, R. Guin, A. He, C. Hirst, M. Hirst, R. A. Holt, S. Jones, A. Karsan, D. Lee, H. I. Li, M. A. Marra, M. Mayo, R. A. Moore, K. Mungall, J. Parker, E. Pleasance, P. Plettner, J. Schein, D. Stoll, L. Swanson, A. Tam, N. Thiessen, R. Varhol, N. Wye, Y. Zhao, S. Gabriel, G. Getz, C. Sougnez, L. Zou, M. D. Leiserson, F. Vandin, H. T. Wu, F. Applebaum, S. B. Baylin, R. Akbani, B. M. Broom, K. Chen, T. C. Motter, K. Nguyen, J. N. Weinstein, N. Zhang, M. L. Ferguson, C. Adams, A. Black, J. Bowen, J. Gastier-Foster, T. Grossman, T. Lichtenberg, L. Wise, T. Davidsen, J. A. Demchok, K. R. Shaw, M. Sheth, H. J. Sofia, L. Yang, J. R. Downing, G. Eley // N. Engl. J. Med. - 2013. - V. 368(22). - P. 2059-74.

106. Li L. Y. DNA Repair Pathways in Cancer Therapy and Resistance / L. Y. Li, Y. D. Guan, X. S. Chen, J. M. Yang, Y. Cheng // Front. Pharmacol. - 2021. - V. 11. - P. 629266.

107. Li X. Bone marrow microenvironment confers imatinib resistance to chronic myelogenous leukemia and oroxylin A reverses the resistance by suppressing Stat3 pathway / X. Li, H. Miao, Y. Zhang, W. Li, Z. Li, Y. Zhou, L. Zhao, Q. Guo // Arch. Toxicol. - 2015. - V. 89. - P. 121-136.

108. Li X. High PARP-1 expression predicts poor survival in acute myeloid leukemia and PARP-1 inhibitor and SAHA-bendamustine hybrid inhibitor combination treatment synergistically enhances anti-tumor effects / X. Li, C. Li, J. Jin, J. Wang, J. Huang, Z. Ma, X. Huang, X. He, Y. Zhou, Y. Xu, M. Yu, S. Huang, X. Yan, F. Li, J. Pan, Y. Wang, Y. Yu, J. Jin // E. BioMedicine. - 2018. - V. 38. - P. 47-56.

109. Lin B. The vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor PTK787/ZK222584 inhibits growth and migration of multiple myeloma cells in the bone marrow microenvironment / B. Lin, K. Podar, D. Gupta, Y. T. Tai, S. Li, E. Weller, T. Hideshima, S. Lentzsch, F. E. Davies, C. Li, E. Weisberg, R. Schlossman, P. Richardson, J. D. Griffin, J. Wood, N. Munshi, K. C. Anderson // Cancer Research. - 2002. - V. 62. - P. 5019- 5026.

110. Lindsley R. C. Acute myeloid leukemia ontogeny is defined by distinct somatic mutations / R. C. Lindsley, B. G. Mar, E. Mazzola, P. V. Grauman, S. Shareef, S. L. Allen, A. Pigneux, M. Wetzler,

R. K. Stuart, H. P. Erba, L. E. Damon, B. L. Powell, N. Lindeman, D. P. Steensma, M. Wadleigh, D. J. DeAngelo, D. Neuberg, R. M. Stone, B. L. Ebert // Blood. - 2015. - V. 125(9). - P. 1367-76.

111. Liu C. C. The membrane-proximal KXGFFKR motif of alpha-integrin mediates chemoresistance / C. C. Liu, P. Leclair, S. Q. Yap, C. J. Lim // Mol. Cell. Biol. - 2013. - V. 33(21). -P. 4334-45.

112. Liu T. NF-kB signaling in inflammation / T. Liu, L. Zhang, D. Joo, S. C. Sun // Signal. Transduct. Target. Ther. - 2017. - V. 2. - P. 17023.

113. Lomovskaya Y.V. Macrophage-like THP-1 cells derived from high-density cell culture are resistant to TRAIL-induced cell death via down-regulation of death-receptors DR4 and DR5 / Y.V. Lomovskaya, M. I. Kobyakova, A. S. Senotov, A. I. Lomovsky, V. V. Minaychev, I. S. Fadeeva, D. Y. Shtatnova, K. S. Krasnov, A. I. Zvyagina, V. S. Akatov, R. S. Fadeev // Biomol. - 2022. - V. 1. - P. 150.

114. Longley D. Molecular mechanisms of drug resistance / P. Johnston // J. Pathol. - 2005. -V. 205. - P. 275-292.

115. Luciano M. The cytokine network in acute myeloid leukemia / M. Luciano, P. W. Krenn, J. Horejs-Hoeck // Front. Immunol. - 2022. - V. 13. - P. 1000996.

116. Lugano R. Tumor angiogenesis: causes, consequences, challenges and opportunities / R. Lugano, M. Ramachandran, A. Dimberg // Cell. Mol. Life Sci. - 2020. - V. 77(9). - P. 1745-1770.

117. Luo N. DNA methyltransferase inhibition upregulates MHC-I to potentiate cytotoxic T lymphocyte responses in breast cancer / N. Luo, M. J. Nixon, P. I. Gonzalez-Ericsson, V. Sanchez, S. R. Opalenik, H. Li, C. A. Zahnow, M. L. Nickels, F. Liu, M. N. Tantawy, M. E. Sanders, H. C. Manning, J. M. Balko // Nat. Commun. - 2018. - V. 9(1). - P. 248.

118. Manchana T. BRCA mutation in high grade epithelial ovarian cancers / T. Manchana, N. Phoolcharoen, P. Tantbirojn // Gynecol. Oncol. Rep. - 2019.- V. 29. P. 102-105.

119. Marchand T. Leukemic stem cells: from leukemic niche biology to treatment opportunities / T. Marchand, S. Pinho // Front. Immunol. - 2021. - V. 12. - P. 775128.

120. Mardis E. R. Recurring mutations found by sequencing an acute myeloid leukemia genome / E. R. Mardis, L. Ding, D. J. Dooling, D. E. Larson, M. D. McLellan, K. Chen, D. C. Koboldt, R. S. Fulton, K. D. Delehaunty, S. D. McGrath, L. A. Fulton, D. P. Locke, V. J. Magrini, R. M. Abbott, T. L. Vickery, J. S. Reed, J. S. Robinson, T. Wylie, S. M. Smith, L. Carmichael, J. M. Eldred, C. C. Harris, J. Walker, J. B. Peck, F. Du, A. F. Dukes, G. E. Sanderson, A. M. Brummett, E. Clark, J. F. McMichael, R. J. Meyer, J. K. Schindler, C. S. Pohl, J. W. Wallis, X. Shi, L. Lin, H. Schmidt, Y. Tang, C. Haipek, M. E. Wiechert, J. V. Ivy, J. Kalicki, G. Elliott, R. E. Ries, J. E. Payton, P. Westervelt, M. H. Tomasson, M. A. Watson, J. Baty, S. Heath, W. D. Shannon, R. Nagarajan, D. C. Link, M. J. Walter,

T. A. Graubert, J. F. DiPersio, R. K. Wilson, T. J. Ley // N. Engl. J. Med. - 2009. - V. 361(11). - P. 1058-66.

121. McCormack E. Synergistic induction of p53 mediated apoptosis by valproic acid and nutlin-3 in acute myeloid leukemia / E. McCormack, I. Haaland, G. Venâs, R. B. Forthun, S. Huseby, G. Gausdal, S. Knappskog, D. R. Micklem, J. B. Lorens, O. Bruserud, B. T. Gjertsen // Leukemia. -2012. - V. 26(5). - P. 910-7.

122. Medyouf H. Targeting calcineurin activation as a therapeutic strategy for T-cell acute lymphoblastic leukemia / H. Medyouf, H. Alcalde, C. Berthier, M. C. Guillemin, N. R. dos Santos, A. Janin, D. Decaudin, H. de Thé, J. Ghysdael // Nat. Med. - 2007. - V. 13(6). - P. 736-41.

123. Medyouf H. The microenvironment in human myeloid malignancies: emerging concepts and therapeutic implications // Blood. - 2017. - V. 129(12). P. 1617-1626.

124. Mego M. PARP expression in germ cell tumours / M. Mego, Z. Cierna, D. Svetlovska, D. Macak, K. Machalekova, V. Miskovska, M. Chovanec, V. Usakova, J. Obertova, P. Babal, J. Mardiak // J. Clin. Pathol. - 2013. - V. 66(7). - P. 607-12.

125. Mendelson A. Hematopoietic stem cell niche maintenance during homeostasis and regeneration / A. Mendelson, P S. Frenette // Nat. Med. - 2015. - V. 20. P. 833.

126. Méndez-Ferrer S. Mesenchymal and haematopoietic stem cells form a unique bone marrow niche / S. Méndez-Ferrer, T. V. Michurina, F. Ferraro, A. R. Mazloom, B. D. Macarthur, S. A. Lira, D. T. Scadden, A. Maayan, G. N. Enikolopov, P. S. Frenette // Nature. - 2010. - V. 466(7308). P. 829-34.

127. Menter T. Tumor microenvironment in acute myeloid leukemia: adjusting niches / T. Menter, A. Tzankov // Front. Immunol. - 2022. - V. 13. P. 811144.

128. Morales J. Review of poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) mechanisms of action and rationale for targeting in cancer and other diseases / J. Morales, L. Li, F. J. Fattah, Y. Dong, E. A. Bey, M. Patel, J. Gao, D. A. Boothman // Crit. Rev. Eukaryot. Gene Expr. - 2014. - V. 24(1). - P. 15-28.

129. Morrison S. J. The bone marrow niche for haematopoietic stem cells / S. J. Morrison, D. T. Scadden // Nature. - 2014. - V. 505(7483). - P. 327-34.

130. Moshaver B. Identification of a Small Subpopulation of Candidate Leukemia-Initiating Cells in the Side Population of Patients with Acute Myeloid Leukemia / B. Moshaver, A. van Rhenen, A. Kelder, M. van der Pol, M. Terwijn, C. Bachas, A. H. Westra, G. J. Ossenkoppele, S. Zweegman, G. J. Schuurhuis // Stem Cells. - 2008. - V. 26, № 12. - P. 3059-3067.

131. Mossallam G. I. Glutathione S-transferase GSTM1 and GSTT1 polymorphisms in adult acute myeloid leukemia; its impact on toxicity and response to chemotherapy / G. I. Mossallam, T. M. Abdel Hamid, M. A. Samra // J. Egypt. Nat.l Canc. Inst. - 2006. - V. 18(3). - P. 264-73.

132. Nasr A.S. Glutathione S transferase (GSTP 1, GSTM 1, and GSTT 1) gene polymorphisms in Egyptian patients with acute myeloid leukemia / A.S. Nasr, R. M. Sami, N. Y. Ibrahim, D. O. Darwish // Indian. J. Cancer. — 2015. — V. 52 (4). — P. 490-495.

133. Ni Chonghaile T. Pretreatment mitochondrial priming correlates with clinical response to cytotoxic chemotherapy / T. Ni Chonghaile, K. A. Sarosiek, T. T. Vo, J. A. Ryan, A. Tammareddi, G. Moore Vdel, J. Deng, K. C. Anderson, P. Richardson, Y. T. Tai, C. S. Mitsiades, U. A. Matulonis, R. Drapkin, R. Stone, D. J. Deangelo, D. J. McConkey, S. E. Sallan, L. Silverman, M. S. Hirsch, D. R. Carrasco, A. Letai // Science. - 2011. - V. 334(6059). - P. 1129-33.

134. Oh Y. Reduced net methane emissions due to microbial methane oxidation in a warmer Arctic. / Y. Oh, Q. Zhuang, L. Liu, L. R. Welp, M. C. Y. Lau, T. C. Onstott, D. Medvigy, L. Bruhwiler, E. J. Dlugokencky, G. Hugelius, L. D'Imperio, B. Elberling // Nat. Clim. Chang. - 2020. - V. 10. - P. 317-321.

135. Ohanian M. Sorafenib Combined with 5-azacytidine in Older Patients with Untreated FLT3-ITD Mutated Acute Myeloid Leukemia / M. Ohanian, G. Garcia-Manero, M. Levis, E. Jabbour, N. Daver, G. Borthakur, T. Kadia, S. Pierce, J. Burger, M. A. Richie, K. Patel, M. Andreeff, Z. Estrov, J. Cortes, H. Kantarjian, F. Ravandi // Am. J. Hematol. - 2018. - V. 93(9). - P. 1136-1141.

136. Okada Y. Atypical multidrug resistance may be associated with catalytically active mutants of human DNA topoisomerase II alpha / Y. Okada, A. Tosaka, Y. Nimura, A. Kikuchi, S. Yoshida, M. Suzuki // Gene. - 2001. - V. 272(1-2). - P. 141-8.

137. Okamoto S. Coculture in vitro with endothelial cells induces cytarabine resistance of acute myeloid leukemia cells in a VEGF-A/VEGFR-2 signaling-independent manner / S. Okamoto, K. Miyano, K. Kitakaze, H. Kato, A. Yamauchi, M. Kajikawa, M. Itsumi, C. Kawai, F. Kuribayashi // Bioch. and Bioph. Res. Comm. - 2022. - V. 587. - P. 78-84.

138. Ortiz-Maldonado V. The biology behind B-cell lymphoma 2 as a target in chronic lymphocytic leukemia / V. Ortiz-Maldonado, P. Mozas, J. Delgado // Ther. Adv. in Hemat. - 2016. - V. 7(6). - P. 321-329.

139. Padro T. Increased angiogenesis in the bone marrow of patients with acute myeloid leukemia / T. Padro, S. Ruiz, R. Bieker, H. Bürger, M. Steins, J. Kienast, T. Büchner, W. E. Berdel, R. M. Mesters // Blood. - 2000. - V. 95(8). - P. 2637-44.

140. Pan F. Intestinal macrophages in mucosal immunity and their role in systemic lupus erythematosus disease / F. Pan, W. Tang, Z. Zhou, G. Gilkeson, R. Lang, W. Jiang // Lupus. - 2018. -V. 27(12). - P. 1898-1902.

141. Panieri E. The NRF2/KEAP1 axis in the regulation of tumor metabolism: mechanisms and therapeutic perspectives / E. Panieri, P. Telkoparan-Akillilar, S. Suzen, L. Saso // Biomol. - 2020. - V. 10. - P. 791.

142. Papaemmanuil E. Genomic Classification and Prognosis in Acute Myeloid Leukemia / E. Papaemmanuil, M. Gerstung, L. Bullinger, V. I. Gaidzik, P. Paschka, N. D. Roberts, N. E. Potter, M. Heuser, F. Thol, N. Bolli, G. Gundem, P. Van Loo, I. Martincorena, P. Ganly, L. Mudie, S. McLaren, S. O'Meara, K. Raine, D. R. Jones, J. W. Teague, A. P. Butler, M. F. Greaves, A. Ganser, K. Dohner, R. F. Schlenk, H. Dohner, P. J. Campbell // N. Engl. J. Med. - 2016. - V. 374(23). - P. 2209-2221.

143. Pearl Mizrahi S. Persistence to anti-cancer treatments in the stationary to proliferating transition / S. Pearl Mizrahi, O. Gefen, I. Simon, N. Q. Balaban // Cell Cycle. - 2016. - V. 15(24). - P. 3442-3453.

144. Pimenta D. Delaying the second dose of covid-19 vaccines / D. Pimenta, C. Yates, C. Pagel, D. Gurdasani // BMJ. - 2021. - V. 372. - P. 710.

145. Pinho S. Haematopoietic stem cell activity and interactions with the niche / S. Pinho, P. S. Frenette // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2019. - V. 20(5). - P. 303-320.

146. Poire X. The impact of concomitant cytogenetic abnormalities on acute myeloid leukemia with monosomy 7 or deletion 7q after HLA-matched allogeneic stem cell transplantation / X. Poire, M. Labopin, E. Polge, L.Volin, J. Finke, A. Ganser, D. Blaise, I. Yakoub-Agha, D. Beelen, E. Forcade, B. Lioure, G. Socie, D. Niederwieser, H. Labussiere-Wallet, J. Maertens, J. Cornelissen, C. Craddock, M. Mohty, J. Esteve, A. Nagler // Am. J. Hematol. - 2020. - V. 95. - P. 282 - 294.

147. Poma P. NF-kB and Disease // Int. J. Mol. Sci. - 2020. - V. 21. - P. 9181.

148. Pommier Y. Human topoisomerases and their roles in genome stability and organization / Y. Pommier, A. Nussenzweig, S. Takeda, C. Austin // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. - 2022. - V. 23. - P. 407-427.

149. Proytcheva M. Reactive lymphadenopathies. Diagnostic Pediatric Hematopathology Cambridge: Cambridge University Press // In M. Proytcheva (Ed.). - 2011. - P. 142-182.

150. Quail D. F. Microenvironmental regulation of tumor progression and metastasis / D. F. Quail, J. A. Joyce // Nat. Med. - 2013. - V. 19(11). - P. 1423-37.

151. Raaijmakers M. H. Bone progenitor dysfunction induces myelodysplasia and secondary leukaemia / S. Mukherjee, S. Guo, Zhang S, T. Kobayashi, J. A. Schoonmaker, B. L. Ebert, F. Al-Shahrour, R. P. Hasserjian, E. O. Scadden, Z. Aung, M. Matza, M. Merkenschlager, C. Lin, J. M. Rommens, D. T. Scadden // Nature. - 2010. - V. 464(7290). - P. 852-7.

152. Rashidi A. A cytogenetic model predicts relapse risk and survival in patients with acute myeloid leukemia undergoing hematopoietic stem cell transplantation in morphologic complete remission / A. Rashidi, A. F. Cashen // Leuk. Res. - 2015. - V. 39(1). - P. 77-81.

153. Rashidi A. Targeting the microenvironment in acute myeloid leukemia / G. L. Uy // Curr. Hematol. Malig. Rep. - 2015. - V. 10(2). - P. 126-31.

154. Ravandi F. Phase 2 study of azacytidine plus sorafenib in patients with acute myeloid leukemia and FLT-3 internal tandem duplication mutation / F. Ravandi, M. L. Alattar, M. R. Grunwald, M. A. Rudek, T. Rajkhowa, M. A. Richie, S. Pierce, N. Daver, G. Garcia- Manero, S. Faderl, A. Nazha, M. Konopleva, G. Borthakur, J. Burger, T. Kadia, S. Dellasala, M. Andreeff, J. Cortes, H. Kantarjian, M. Levis // Blood. - 2013. - V. 121(23). - P. 4655-62.

155. Recher C. The beginning of a new therapeutic era in acute myeloid leukemia // C. Recher, E. J. Haem. - 2021. - V. 2(4). - P. 823-833.

156. Reichard K. Acute Myeloid Leukaemia. Diagnostic Bone Marrow Haematopathology / K. Reichard, D. Arber, In. J. Van der Walt, A. Orazi, D. Arber // Cambridge: Cambridge University Press. - 2021. - P. 127-145.

157. Rijal D. Differentiated macrophages acquire a pro-inflammatory and cell death-resistant phenotype due to increasing XIAP and p38-mediated inhibition of RipK1 / D. Rijal, A. Ariana, A. Wight, K. Kim, N. A. Alturki, Z. Aamir, E. S. Ametepe, R. G. Korneluk, C. Tiedje, M. B. Menon, M. Gaestel, S. McComb, S. Sad // J. Biol. Chem. - 2018. - V. 293(30). - P. 11913-11927.

158. Rodella S. Cytogenetics and occupational exposures in acute nonlymphocytic leukemia and myelodysplastic syndrome / S. Rodella, G. Ciccone, G. Rege-Cambrin, P. Vineis, Working Group on the Epidemiology of Hematolymphopoietic Malignancies in Italy // Scand. J. of Work, Envir. and Health. -1993. - V. 19(6). - P. 369-374.

159. Roussel X. Plasmacytoid Dendritic Cells, a Novel Target in Myeloid Neoplasms / X. Roussel, F. Garnache Ottou, F. Renosi // Cancers. - 2022. - V. 14. - P. 3545.

160. Ruoslahti E. New Perspectives in Cell Adhesion: RGD and Integrins / E. Ruoslahti, M. D. Pierschbacher // Science. - 1987. V. 238(4826). - P. 491-497.

161. Röllig C. Study Alliance Leukaemia. Addition of sorafenib versus placebo to standard therapy in patients aged 60 years or younger with newly diagnosed acute myeloid leukaemia (SORAML): a multicentre, phase 2, randomised controlled trial / C. Röllig, H. Serve, A. Hüttmann, R. Noppeney, C. Müller-Tidow, U. Krug, C. D. Baldus, C. H. Brandts, V. Kunzmann, H. Einsele, A. Krämer, K. Schäfer-Eckart, A. Neubauer, A. Burchert, A. Giagounidis, S. W. Krause, A. Mackensen, W. Aulitzky, R. Herbst, M. Hänel, A. Kiani, N. Frickhofen, J. Kullmer, U. Kaiser, H. Link, T. Geer, A. Reichle, C. Junghanß, R. Repp, F. Heits, H. Dürk, J. Hase, I. M. Klut, T. Illmer, M. Bornhäuser, M. Schaich, S. Parmentier, M. Görner, C. Thiede, M. von Bonin, J. Schetelig, M. Kramer, W. E. Berdel, G. Ehninger // Lancet. Oncol. - 2015. - V. 16(16). - P. 1691-9.

162. Sabelstrom H. High density is a property of slow-cycling and treatment-resistant human glioblastoma cells / H. Sabelstrom, D.A. Quigley, T. Fenster, D.J. Foster, C.A.M. Fuchshuber, S. Saxena, E. Yuan, N. Li, F. Paterno, J.J. Phillips, C.D. James, B. Norling, M.S. Berger, A.I. Persson // Exp. Cell Res. - 2019. - V. 378 (1). - P. 76-86.

163. Saleh M. The Impact of Mesenchymal Stem Cells on Differentiation of Hematopoietic Stem Cells / M. Saleh, K. Shamsasanjan, A. Movassaghpourakbari, P. Akbarzadehlaleh, Z. Molaeipour // Adv. Pharm. Bull. - 2015. - V. 5(3). - P. 299-304.

164. Salunkhe S. Inhibition of novel GCN5-ATM axis restricts the onset of acquired drug resistance in leukemia / S. Salunkhe, S. V. Mishra, J. Nair, S. Ghosh, N. Choudhary, E. Kaur, S. Shah, K. Patkar, D. Anand, N. Khattry, S. K. Hasan, S. Dutt // Int. J. Cancer. - 2018. - V. 142(10). - P. 21752185.

165. Sanz M. A. Management of acute promyelocytic leukemia: updated recommendations from an expert panel of the European LeukemiaNet / M. A. Sanz, P. Fenaux, M. S. Tallman, E. H. Estey, B. Löwenberg, T. Naoe, E. Lengfelder, H. Döhner, A. K. Burnett, S. J. Chen, V. Mathews, H. Iland, E. Rego, H. Kantarjian, L. Ades, G. Avvisati, P. Montesinos, U. Platzbecker, F. Ravandi, N. H. Russell, F. Lo-Coco // Blood. - 2019. - V. 133(15). - P. 1630-1643.

166. Schaefer E. W. Mayo P2C Phase II Consortium. A phase 2 study of vorinostat in acute myeloid leukemia / E. W. Schaefer, A. Loaiza-Bonilla, M. Juckett, J. F. DiPersio, V. Roy, J. Slack, W. Wu, K. Laumann, I. Espinoza-Delgado, S. D. Gore // Haematologica. - 2009. - V. 94(10). - P. 1375-82.

167. Schlenk R. F. Mutations and treatment outcome in cytogenetically normal acute myeloid leukemia / R. F. Schlenk, K. Döhner, J. Krauter, S. Fröhling, A. Corbacioglu, L. Bullinger, M. Habdank, D. Späth, M. Morgan, A. Benner, B. Schlegelberger, G. Heil, A. Ganser, H. Döhner, German-Austrian Acute Myeloid Leukemia Study Group // N. Engl. J. Med. - 2008. - V. 358(18). - P. 1909-18.

168. Schmiedel B. J. RANKL expression, function, and therapeutic targeting in multiple myeloma and chronic lymphocytic leukemia / B. J. Schmiedel, C. A. Scheible, T. Nuebling, H. G. Kopp, S. Wirths, M. Azuma, P. Schneider, G. Jung, L. Grosse-Hovest, H. R. Salih // Cancer Res. - 2013. - V. 73(2). - P. 683-94.

169. Schreiber R. D. Cancer immunoediting: integrating immunity's roles in cancer suppression and promotion / R. D. Schreiber, L. J. Old, M. J. Smyth // Science. - 2011. - V. 331(6024). - P. 1565-70.

170. Schwickart M. Deubiquitinase USP9X stabilizes MCL1 and promotes tumour cell survival / M. Schwickart, X. Huang, J. Lill, J. Liu, R. Ferrando, D. M. French, H. Maecker, K. O'Rourke, F. Bazan, J. Eastham-Anderson, P. Yue, D. Dornan, D. C. S. Huang, V. M. Dixit // Nature. - 2010. - V. 463. - P. 103-107.

171. Sheraton M. Review of Neurological Complications of COVID-19 / M. Sheraton, N. Deo, R. Kashyap, S. A. Surani // Cureus. - 2020. - V. 12(5). - P. e8192.

172. Shimabukuro-Vornhagen A. Cytokine release syndrome / A. Shimabukuro-Vornhagen, P. Gödel, M. Subklewe, H. J. Stemmler, H. A. Schlößer, M. Schlaak, M. Kochanek, B. Böll, M. S. von Bergwelt-Baildon // J. Immunother. Cancer. - 2018. - V. 6(1). - P. 56.

173. Shishido S. Role of integrin alpha4 in drug resistance of leukemia / S. Shishido, H. Bönig, Y. M. Kim // Front. Oncol. - 2014. - V. 4. - P. 99.

174. Short N. J. Acute myeloid leukaemia / N. J. Short, M. E. Rytting, J. E. Cortes // Lancet.

- 2018. - V. 392(10147). - P. 593-606.

175. Sorf A. Targeting Pharmacokinetic Drug Resistance in Acute Myeloid Leukemia Cells with CDK4/6 Inhibitors / A. Sorf, S. Sucha, A. Morell, E. Novotna, F. Staud, A. Zavrelova, B. Visek, V. Wsol, M. Ceckova // Cancers (Basel). - 2020. - V. 12(6). - P. 1596.

176. Stein E. M. Emerging therapeutic drugs for AML / E. M. Stein, M. S. Tallman // Blood.

- 2016. - V. 127(1). - P. 71-8.

177. Sterner R. M. Histone deacetylase inhibitors reduce differentiating osteoblast-mediated protection of acute myeloid leukemia cells from cytarabine / R. M. Sterner, K. N. Kremer, A. Al-Kali, M. M. Patnaik, N. Gangat, M. R. Litzow, S. H. Kaufmann, J. J. Westendorf, A. J. van Wijnen, K. E. Hedin // Oncotarget. - 2017. - V. 8. - P. 94569-94579.

178. Stieglitz E. Genetic predispositions to childhood leukemia / E. Stieglitz, M. L. Loh // Ther. Adv. Hematol. - 2013. - V. 4(4). - P. 270-90.

179. Stone R. M. Midostaurin plus Chemotherapy for Acute Myeloid Leukemia with a FLT3 Mutation / R. M. Stone, S. J. Mandrekar, B. L. Sanford, K. Laumann, S. Geyer, C. D. Bloomfield, C. Thiede, T. W. Prior, K. Döhner, G. Marcucci, F. Lo-Coco, R. B. Klisovic, A. Wei, J. Sierra, M. A. Sanz, J. M. Brandwein, T. de Witte, D. Niederwieser, F. R. Appelbaum, B. C. Medeiros, M. S. Tallman, J. Krauter, R. F. Schlenk, A. Ganser, H. Serve, G. Ehninger, S. Amadori, R. A. Larson, H. Döhner // N. Engl. J. Med. - 2017. - V. 377(5). - P. 454-464.

180. Stubbins R.J. Management of Acute Myeloid Leukemia: A Review for General Practitioners in Oncology / R.J. Stubbins, A. Francis, F. Kuchenbauer, D. Sanford // Curr. Oncol. - 2022.

- V. 29. - P. 6245-6259.

181. Stucki A. Endothelial cell activation by myeloblasts: molecular mechanisms of leukostasis and leukemic cell dissemination / A. Stucki, A. S. Rivier, M. Gikic, N. Monai, M. Schapira, O. Spertini // Blood. - 2001. - V. 97(7). - P. 2121-9.

182. Swanton C. Chromosomal instability determines taxane response / C. Swanton, B. Nicke, M. Schuett, A. C. Eklund, C. Ng, Q. Li, T. Hardcastle, A. Lee, R. Roy, P. East, M. Kschischo, D. Endesfelder, P. Wylie, S. N. Kim, J. G. Chen, M. Howell, T. Ried, J. K. Habermann, G. Auer, J. D. Brenton, Z. Szallasi, J. Downward // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 2009. - V. 106(21). - P. 8671-6.

183. Tabe Y. Advances in understanding the leukaemia microenvironment / Y. Tabe, M. Konopleva // Br. J. Haematol. - 2014. - V. 164. - P. 767-778.

184. Tabe Y. Fatty Acid Metabolism, Bone Marrow Adipocytes, and AML / Y. Tabe, M. Konopleva, M. Andreeff // Front. Oncol. - 2020. - V. 10. - P. 155.

185. Tan B.X. High Mdm4 levels suppress p53 activity and enhance its half-life in acute myeloid leukaemia / B.X. Tan, K.H. Khoo, T.M. Lim, D.P. Lane // Oncotarget. - 2014. - V. 5, № 4. -P. 933-943.

186. Tavassoli M. Absence of Tight Junctions in Endothelium of Marrow Sinuses: Possible Significance for Marrow Cell Egress / M. Tavassoli, M. Shaklai // British J. of Haem. - 1979. - V. 41. -P. 303-307.

187. Taylor S. E. Biobehavioral responses to stress in females: Tend-and-befriend, not fight-or-flight / S. E. Taylor, L. C. Klein, B. P. Lewis, T. L. Gruenewald, R. A. R. Gurung, J. A Updegraff // Psychological Review. - 2000. - V. 107(3). - P. 411-429.

188. Tebbi C.K. Etiology of Acute Leukemia: A Review // Cancers. - 2021. - V. 13. - P.

2256.

189. Tisoncik J. R. Into the eye of the cytokine storm / J. R. Tisoncik, M. J. Korth, C. P. Simmons, J. Farrar, T. R. Martin, M. G. Katze // Microbiol. Mol. Biol. Rev. - 2012. - V. 76(1). - P. 1632.

190. Tokoyoda K. Cellular niches controlling B lymphocyte behavior within bone marrow during development / K. Tokoyoda, T. Egawa, T. Sugiyama, B. I. Choi, T. Nagasawa // Immunity. -2004. - V. 20(6). - P. 707-18.

191. Torgovnick A. DNA repair mechanisms in cancer development and therapy / A. Torgovnick, B. Schumacher // Front. Genet. - 2015. - V. 6. - P. 157.

192. Townsend D. M. The importance of glutathione in human disease / D. M. Townsend, K. D. Tew, H. Tapiero // Biomed. Pharmacother. - 2003. - V. 57(3-4). - P. 145-55.

193. Tullio A. The combination of CHK1 inhibitor with G-CSF overrides cytarabine resistance in human acute myeloid leukemia / A. Tullio, K. Rouault-Pierre, A. Abarrategi, S. Mian, W. Grey, J. Gribben, A. Stewart, E. Blackwood, D. Bonnet // Nat. Commun. - 2017. - V. 8(1). - P. 1679.

194. Turley S. J. Immunological hallmarks of stromal cells in the tumour microenvironment / S. J. Turley, V. Cremasco, J. L. Astarita // Nat. Rev. Immunol. - 2015. - V. 15(11). - P. 669-82.

195. Vakiti A. Acute Myeloid Leukemia / P. Mewawalla // In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. - 2022. - P. 152022.

196. Vasconcelos F. C. Update on drug transporter proteins in acute myeloid leukemia: Pathological implication and clinical setting / F. C. Vasconcelos, P. S. de Souza, T. Hancio, F. C. Casal de Faria, R. C. Maia // Crit. Rev. in Onc. /Hem. - 2021. - V. 160. - P. 103281.

197. Vucetic M. Together we stand, apart we fall: how cell-to-cell contact/interplay provides resistance to ferroptosis / M. Vucetic, B. Daher, S. Cassim, W. Meira, J. Pouyssegur // Cell Death Dis. - 2020. - V. 11. - P. 789.

198. Vyas S. Family-wide analysis of poly (ADP-ribose) polymerase activity / S. Vyas, I. Matic, L. Uchima, J. Rood, R. Zaja, R. T. Hay, I. Ahel, P. Chang // Nat. Commun. - 2014. - V. 5. - P. 4426.

199. Walter R. B. Acute myeloid leukemia stem cells and CD33-targeted immunotherapy / R. B. Walter, F. R. Appelbaum, E. H. Estey, I. D. Bernstein // Blood. - 2012. V. 119(26). - P. 6198-208.

200. Wang L. Analysis of efficacy, safety and prognostic factors of DAC-HAA treatment in Chinese pediatric patients with refractory or relapsed acute myeloid leukemia / L. Wang, C. Li, F. Xu, F. Cao, B. Zhang, J. Wang, S. Wang, L. Chen, N. Li, C. Liao, H. Liu // Mol. and Clin. Onco. - 2021. - V. 15 (6). - P. 269.

201. Welch J. S. The origin and evolution of mutations in acute myeloid leukemia / J. S. Welch, T. J. Ley, D. C. Link, C. A. Miller, D. E. Larson, D. C. Koboldt, L. D. Wartman, T. L. Lamprecht, F. Liu, J. Xia, C. Kandoth, R. S. Fulton, M. D. McLellan, D. J. Dooling, J. W. Wallis, K. Chen, C. C. Harris, H. K. Schmidt, J. M. Kalicki-Veizer, C. Lu, Q. Zhang, L. Lin, M. D. O'Laughlin, J. F. McMichael, K. D. Delehaunty, L. A. Fulton, V. J. Magrini, S. D. McGrath, R. T. Demeter, T. L. Vickery, J. Hundal, L. L. Cook, G. W. Swift, J. P. Reed, P. A. Alldredge, T. N. Wylie, J. R. Walker, M. A. Watson, S. E. Heath, W. D. Shannon, N. Varghese, R. Nagarajan, J. E. Payton, J. D. Baty, S. Kulkarni, J. M. Klco, M. H. Tomasson, P. Westervelt, M. J. Walter, T. A. Graubert, J. F. DiPersio, L. Ding, E. R. Mardis, R. K. Wilson // Cell. - 2012. - V. 150(2). - P. 264-78.

202. Xu P. The association between expression of hypoxia inducible factor-1a and multi-drug resistance of acute myeloid leukemia / P. Xu, M. Wang, Y. Jiang, J. Ouyang, B. Chen // Transl. Cancer Res. - 2017. - V. 6. - P. 198-205.

203. Yang F. Doxorubicin, DNA torsion, and chromatin dynamics / F. Yang, S. S. Teves, C. J. Kemp, S. Henikoff // Bioch. et Bioph. Acta (BBA) - Rev. on Cancer. - 2014. - V. 1845, № 1. - P. 84-89.

204. Yang F. Anthracyclines induce double-strand DNA breaks at active gene promoters / F. Yang, C. J. Kemp, S. Henikoff // Mutat. Res. - 2015. - V. 773. - P. 9-15.

205. Yen K. AG-221, a First-in-Class Therapy Targeting Acute Myeloid Leukemia Harboring Oncogenic IDH2 Mutations / K. Yen, J. Travins, F. Wang, M. D. David, E. Artin, K. Straley, A. Padyana, S. Gross, B. DeLaBarre, E. Tobin, Y. Chen, R. Nagaraja, S. Choe, L. Jin, Z. Konteatis, G. Cianchetta, J. O. Saunders, F. G. Salituro, C. Quivoron, P. Opolon, O. Bawa, V. Saada, A. Paci, S. Broutin, O. A. Bernard, S. de Botton, B. S. Marteyn, M. Pilichowska, Y. Xu, C. Fang, F. Jiang, W. Wei, S. Jin, L. Silverman, W. Liu, H. Yang, L. Dang, M. Dorsch, V. Penard-Lacronique, S. A. Biller, S. M. Su // Cancer Discov. - 2017. - V. 7(5). - P. 478-493.

206. Yin T. The stem cell niches in bone / T. Yin, L. Li // J. Clin. Invest. - 2006. - V. 116(5). - P. 1195-201.

207. Yu-Wei D. Paclitaxel induces apoptosis through the TAK1-JNK activation pathway / D. Yu-Wei, Z.-s. Li, S.-m. Xiong, G. Huang, Y.-f. Luo, T.-y. Huo, M.-h. Zhou, Y.-w. Zheng // FEBS Open Bio. - 2020. - V. 10. - P. 1655-1667.

208. Zandvliet M. Mechanisms of Drug Resistance in Veterinary Oncology— A Review with an Emphasis on Canine Lymphoma / M. Zandvliet, E. Teske // Vet. Sci. - 2015. V. 2, 150-184.

209. Zhang J. Mechanisms of drug resistance in acute myeloid leukemia / J. Zhang, Y. Gu, B. Chen // Onco. Targets. Ther. - 2019. - V. 12. - P. 1937-1945.

210. Zhang Y. Galectin-9 and PSMB8 overexpression predict unfavorable prognosis in patients with AML / Y. Zhang, S. Xue, Q. Hao, F. Liu, W. Huang, J. Wang // J. Cancer. - 2021. - V. 12(14). - P. 4257-4263

211. Zhong Q. Mule/ARF-BP1, a BH3-only E3 ubiquitin ligase, catalyzes the polyubiquitination of Mcl-1 and regulates apoptosis / Q. Zhong, W. Gao, F. Du, X. Wang // Cell. -2005. - V. 121 (7). - P. 1085-1095.

212. Zhou W. NEK2 induces drug resistance mainly through activation of efflux drug pumps and is associated with poor prognosis in myeloma and other cancers / W. Zhou, Y. Yang, J. Xia, H. Wang, M. E. Salama, W. Xiong, H. Xu, S. Shetty, T. Chen, Z. Zeng, L. Shi, M. Zangari, R. Miles, D. Bearss, G. Tricot, F. Zhan // Cancer Cell. - 2013. - V. 23(1). - P. 48-62.

213. Ziegler-Heitbrock L. Nomenclature of monocytes and dendritic cells in blood / L. Ziegler-Heitbrock, P. Ancuta, S. Crowe, M. Dalod, V. Grau, D. N. Hart, P. J. Leenen, Y. J. Liu, G. MacPherson, G. J. Randolph, J. Scherberich, J. Schmitz, K. Shortman, S. Sozzani, H. Strobl, M. Zembala, J. M. Austyn, M. B. Lutz // Blood. - 2010. V. 116(16). P. e74-80.

214. Zjablovskaja P. Acute Myeloid Leukemia: Aging and Epigenetics / P. Zjablovskaja, M. C. Florian // Cancers. - 2020. - V. 12. - P. 103.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

5-FU - 5-фторурацил;

АР-1- активирующий протеин-1;

ATM - мутантный при атаксии-телеангиэктазии белок;

ATR - атаксия-телеангиэктазия или Rad3-родственный белок;

BMP - костный морфогенетический белок;

BER - эксцизионную репарацию оснований;

CD - кластер дифференцировки;

CDC25A - индуктор М-фазы фосфатаза 1;

CHK1 - киназа контрольной точки 1;

CHK2 - киназа контрольной точки 2;

CIN - хромосомная нестабильность;

CXCL12 - стромальный клеточный фактор 1;

DNA-PK - ДНК-зависимая протеинкиназа;

FLT3 - ген fms-подобной тирозинкиназы 3;

GST - глутатион-Б-трансфераза;

H2AX - гистоновый белок семейства H2A, кодируемый геном H2AFX; HDACi - ингибитор гистондеацетилазы; HR - гомологичную рекомбинацию; HSP90 - белок теплового шока 90;

IC50 - концентрация полумаксимального ингибирования; IDO1 - индоламин-пиррол-2,3-диоксигеназа;

IP-10 - хемокиновый лиганд 10 с мотивом C-X-C или интерферон-гамма-индуцированный белок

10 или малый индуцируемый цитокин B10;

Jagged-1 - мембранный белок, лиганд для рецептора Notch1;

KEAP1 - Kelch-подобный ECH-ассоциированный белок 1;

KIT - ген рецепторной тирозинкиназой III типа;

KRAS - ген семейства генов RAS (Retrovirus Associated DNA Sequences);

MCP-1 - моноцитарный хемотаксический белок 1;

MIP- 1а - макрофагальный белок воспаления 1 альфа;

MIP- 1ß - макрофагальный белок воспаления 1 бета;

MMR - репарацию неспаренных оснований;

МОМР - пермеабилизации (повышения проницаемости) внешней мембраны митохондрии; NER - эксцизионную репарацию нуклеотидов; NHEJ - негомологичное соединение концов;

NRAS - ген семейства генов RAS (Retrovirus Associated DNA Sequences);

NRF2 - ядерный фактор 2-родственный эритроидному фактору 2 или ядерный фактор

эритроидного происхождения 2-подобный 2;

NO - оксид азота;

NF-kB - ядерный фактор «каппа-би»;

RAD51 - гомолог 1 белка репарации ДНК;

PARP - поли (АДФ-рибоза)-полимераза;

PBS - фосфатно-солевой буфер;

PD-1 - белок программированной клеточной смерти;

PI3K/AKT - внутриклеточный сигнальный путь, центральными компонентами которого

являются ферменты фосфоинозитид-3-киназа и киназы AKT;

SCF - фактор роста стволовых клеток;

STAT - сигнальный белок и активатор транскрипции;

VCAM-1 - белок, входящий в суперсемейство иммуноглобулинов, «васкулярная молекула клеточной адгезии 1»;

VLA-4 - мембранный белок, гетеродимерный интегриновый рецептор подсемейства ß1 -интегринов;

АФК - активные формы кислорода;

ВКМ - внеклеточный матрикс;

ВОЗ - всемирная организация здравохранения;

ВПК - высокоплотная клеточная культура;

ГМА - гиперметилирующие агенты;

ГО - гемтузумаб озогамицина;

ГСК - гемопоэтические стволовые клетки;

ГСКП - гемопоэтические стволовые клетки-предшественники;

ИЛ - интерлейкин;

КМ - костный мозг;

ЛПС - липополисахарид;

ЛСК - лейкозные стволовые клетки;

МДС - миелодиспластический синдром;

МПБ - миелопролиферативная болезнь;

МДН - миелодиспластическое новообразование;

МПН - миелопролиферативное новообразование;

МСК - мезенхимальные стромальные клетки;

ММ - множественная миелома;

МЛУ - множественная лекарственная устойчивость;

НПК - низкоплотная клеточная культура;

ОМЛ - острый миелоидный лейкоз;

ОВ - общая выживаемость;

ОПЛ - острый промиелоцитарный лейкоз;

ПР - полная ремиссия;

ПМА - форболовый эфир;

СПИД - синдром приобретённого иммунного дефицита; УФ- лучи - ультрафиолетовые лучи; ФНО - фактор некроза опухоли; ХП - химиотерапевтический препарат;

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Статьи

1. Kobyakova M. The Increase in the Drug Resistance of Acute Myeloid Leukemia THP-1 Cells in High-Density Cell Culture Is Associated with Inflammatory-like Activation and Anti-Apoptotic Bcl-2 Proteins / M. Kobyakova, Y. Lomovskaya, A. Senotov, A. Lomovsky, V. Minaychev, I. Fadeeva, D. Shtatnova, K. Krasnov, A. Zvyagina, I. Odinokova, V. Akatov, R. Fadeev // Int. J. Mol. Sci. - 2022. -Vol. 23(14). P. 7881.

2. Кобякова М.И. Появление признаков дифференцировки и провоспалительного фенотипа у клеток острого миелоидного лейкоза THP-1 при повышении их TRAIL-резистентности в агрегатах in vitro / М.И. Кобякова, Я.В. Евстратова, А.С. Сенотов, А.И. Ломовский, В.В. Минайчев, А.И. Звягина, М.Е. Соловьева, И.С. Фадеева, В.С. Акатов, Р.С. Фадеев // Биол. мембраны. - 2021. - Т. 38, № 1. - с. 61-70.

3. Кобякова М.И. Исследование макрофагальной дифференцировки клеток острого миелоидного лейкоза в многоклеточных агрегатах / М.И. Кобякова, Я.В. Евстратова, А.С. Сенотов, А.И. Ломовский, В.В. Новикова, К.С. Краснов, И.С. Фадеева, В.С. Акатов, Р.С. Фадеев // Биофизика. - 2020. - Т. 65. № 2. - с. 320-325.

4. Кобякова М.И. Лекарственная устойчивость клеток острого миелоидного лейкоза в многоклеточных структурах. Роль транскрипционного фактора NF-KB / М.И. Кобякова, Р.С. Фадеев, М.Е. Соловьёва, В.С. Акатов // Мед. академ. журнал. - 2016. - Т. 16, № 4. - с. 214-215.

Монографии

1. Фадеев Р.С. Повышение лекарственной устойчивости клеток острого миелоидного лейкоза в многоклеточных агрегатах / Р.С. Фадеев, М.И. Кобякова, С.Г. Захаров, И.С. Фадеева, А.С. Сенотов, Т.А. Митина, А.К. Голенков, В.С. Акатов // В кн.: «Митохондриальные поры, каналы и устойчивость клеток к повреждающим воздействиям». Изд.: Synchrobook - 2016. - с. 172-182.

Статьи и тезисы в сборниках материалов конференций

1. Кобякова М.И., Евстратова Я.В., Фадеев Р.С., Акатов В.С. Исследование пролиферативной активности клеток острого миелоидного лейкоза в многоклеточных структурах // Материалы XII Всероссийской конференции молодых ученых-онкологов, посвященной памяти академика РАМН Н.В. Васильева «Актуальные вопросы фундаментальной и клинической онкологии», (г. Томск, 27-28 апреля 2017 г.), стр. 63-64, ISBN: 978-5-7511-2483-0

2. Кобякова М.И., Евстратова Я.В., Фадеев Р.С. Исследование лекарственной устойчивости клеток острого миелоидного лейкоза в многоклеточных структурах // Материалы Всероссийского конгресса молодых ученых-биологов «Симбиоз - России-2017», (г. Казань 25-28 октября 2017 г.), стр. 174-175, ISBN 978-5-00019-883-4

3. Кобякова М.И., Евстратова Я.В., Фадеев Р. С., Акатов В.С. Лекарственная устойчивость клеток острого миелоидного лейкоза в многоклеточных агрегатах. Роль белков множественной лекарственной устойчивости // Материалы III Всероссийской конференции по молекулярной онкологии (Москва, Россия, 6-8 декабря 2017 г.), стр. 74, ISSN: 2413-3787 (Online)

4. Кобякова М.И., Фадеев Р.С. Лекарственная устойчивость клеток острого миелоидного лейкоза в многоклеточных структурах. Роль антиапоптотических белков // Материалы Международного молодежного научного форума «ЛОМОНОСОВ-2018» (Москва, 9-13 апреля

2018 г) / Отв. ред. И.А. Алешковский, А.В. Андриянов, Е.А. Антипов — М.: МАКС Пресс, Москва, 2018, ISBN 978-5-317-05800-5

5. Кобякова М.И., Евстратова Я.В., Фадеев Р.С., Акатов В.С. Исследование созревания в моноцитарно-макрофагальном направлении клеток острого миелойдного лейкоза в многоклеточных структурах // Материалы 22-й Международной конференции молодых ученых «Биология - наука XXI века» (Пущино, Россия, 23-27 апреля 2018 г.), стр. 218, ISBN 978-5-91874045-3

9. Кобякова М.И., Евстратова Я.В., Фадеев Р.С., Акатов В.С. Лекарственная устойчивость клеток острого миелоидного лейкоза в многоклеточных структурах. Роль провоспалительных цитокинов // Материалы XXXI Зимней молодежной научной школы «Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии» (Москва, Россия, 11 -14 февраля

2019 г.), стр. 151

10. Кобякова М.И., Евстратова Я.В., Фадеев Р.С. Механизмы устойчивости клеток острого миелоидного лейкоза к действию ДНК-повреждающих препаратов в многоклеточных агрегатах // Материалы Международного молодежного научного форума «ЛОМОНОСОВ-2019» (Москва, 8-12 апреля 2019 г)

14. Кобякова М.И., Евстратова Я.В., Сенотов А.С., Ломовский А.И., Штатнова Д.Ю., Фадеев Р.С. Повышение устойчивости клеток острого миелоидного лейкоза в многоклеточных структурах к действию ДНК-повреждающих соединений не связано с изменением проникновения препаратов в трехмерную многоклеточную структуру // Материалы Всероссийской конференция молодых ученых «Экспериментальная и теоретическая биофизика» (Россия, Пущино, 2021 г.). ISBN 978-5-91874-906-7

15. Кобякова М.И., Евстратова Я.В., Ломовский А.И., Фадеев Р.С. Роль гипоксического фенотипа в повышение лекарственной устойчивости клеток ОМЛ в многоклеточных структурах

// Материалы V Всероссийской научно-практической конференции с международным участием молодых ученых, аспирантов, студентов «Актуальные проблемы медико-биологических дисциплин» (Россия, Саранск, 20 мая 2021).

Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта №2034-90062, стипендии Президента Российской Федерации молодым ученым и аспирантам СП-608.2019.4 и договора №14^50.31.0028, в рамках постановления Правительства РФ от 09.04.10 №220 «Мегагранты».

БЛАГОДАРНОСТИ

Считаю приятным долгом выразить безмерную благодарность моему научному рукодителю Роману Сергеевичу Фадееву за чуткое руководство, ценные советы, искреннюю поддержку и нескончаемый интерес к работе.

Искренне благодарю Владимира Семеновича Акатова, Ирину Сергеевну Фадееву и Анатолия Сергеевича Сенотова за внимание к работе, всевозможную помощь и ценные рекомендации, сделанные во время выполнения и в процессе написания данной работы. Хочу поблагодарить своих коллег Алексея Игоревича Ломовского, Алену Игоревну Звягину, Владислава Валентиновича Минайчева за поддержку и постоянный интерес к выполняемой работе. Отдельно хочу выразить слова благодарности своей коллеге Яне Владимировне Ломовской как за помощь в планировании, постановке эксперементов, подготовке публикаций так и за эмоционнальную подержку. Выражаю глубокую признательность Ирине Владимировне Одиноковой, Ольге Владимировне Крестининой и Юлии Леонидовне Бабуриной за активное содействие и помощь при проведении исследований. Хочу поблагодарить Маевского Евгения Ильича за проявленный интерес к выполняемой работе, ценные советы и замечания.

Выражаю глубокую благодарность коллективу лабораторий Фармакологической регуляции клеточной резистентности, Тканевой инженерии и Биомедицинских технологий за доброе отношение, за создание дружеской и приятной атмосферы, что являлось основопологающим для создания представленной диссертационной работы.