Применение бортезомиба в программной терапии рецидивов и рефрактерных форм острого лимфобластного лейкоза у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Батманова Наталья Андреевна

• Батманова Наталья Андреевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Батманова Наталья Андреевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Диагностика и классификация рецидивов ОЛЛ

1.2. Патофизиология рецидивов ОЛЛ

1.3. Тактика лечения детей с рецидивами ОЛЛ

1.4. Постиндукционная химиотерапия

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ, МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ

2.1. Характеристика пациентов

2.2. Протокол ALL REZ BFM 95/96

2.3. Протокол COG AALL07P1 с бортезомибом

2.4. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ДЕТЕЙ, ПОЛУЧИВШИХ ТЕРАПИЮ ПО ПРОТОКОЛАМ ALL REZ BFM 95/96 И COG AALL07P1 С БОРТЕЗОМИБОМ

3.1. Достижение ремиссии

3.2. Результаты выживаемости

3.3. Токсичность и переносимость терапии

3.4. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в лечении детей с

рецидивами и рефрактерными ОЛЛ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Результаты лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) в настоящее время являются наилучшими среди всех опухолевых заболеваний в детском возрасте, но все же у 12-15% детей развивается рецидив заболевания, который поддается лечению существенно хуже, чем впервые диагностированный ОЛЛ. Особенно неудовлетворительные результаты у детей с ранними рецидивами ОЛЛ, то есть рецидивами, развившимися менее чем через 6 мес. от окончания лечения или менее чем через 36 месяцев от начала терапии [5,10,15,40,45]. Неудовлетворительные результаты терапии этой группы больных связаны с особенностями биологии опухолевой клетки и развившейся резистентностью к химиопрепаратам [8,9,30,35,58]. Преодоление резистентности вплоть до отсутствия минимальной остаточной болезни является основной задачей при лечении детей с рецидивами ОЛЛ. Поэтому использование препаратов, позволяющих изменить чувствительность бластов к химиотерапии, - один из возможных путей излечения детей с рецидивами ОЛЛ [71,91].

Одним из препаратов, позволяющих изменить чувствительность опухолевых клеток к химиопрепаратам, является Бортезомиб (Велкейд®). Бортезомиб специфично ингибирует протеасому 26S, которая разрушает белки, вовлеченные в процессы регуляции цикла деления клетки, активации факторов транскрипции, апоптоза и миграции клеток. Механизм разрушения опухолевых клеток основан на блокаде активации белка Nf-kB, который активирует экспрессию некоторых анти-апоптотических белков, включающих bcl-2 (bcl-XL) и ингибитор апоптоза, таким образом, ослабляя про-апоптотический ответ к химиопрепаратам и ионизирующему облучению. Активация Nf-кВ также связана с развитием рефрактерности к химиотерапии на различных клеточных линиях in vitro. Ингибирование протеасом стабилизирует множество циклорегуляторных клеточных белков, находящихся в большом количестве в бластных клетках ОЛЛ [56]. В исследованиях доказано, что ингибирование протеасом увеличивает апоптоз лейкозных клеток, вызванный облучением и/или химиотерапией [14,20,37].

По данным исследований, добавление бортезомиба к стандартной химиотерапии острого лимфобластного лейкоза (преднизолон, винкристин, доксорубицин, онкаспар) позволит увеличить частоту полных ремиссий у больных с первым и последующими рецидивами острого лейкоза [14,53,54,56].

Таким образом, в данной работе проведен сравнительный анализ частоты полных ремиссий у детей с рецидивами ОЛЛ, получавших лечение по протоколу, основанному только на интенсивной химиотерапии (ALL REZ BFM 95/96), и протоколу, основанному на менее интенсивной химиотерапии в сочетании с бортезомибом. На основании оценки выживаемости пациентов с рецидивами ОЛЛ определена эффективность предлагаемой терапии и оценена ее токсичность.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Применение бортезомиба в программной терапии рецидивов и рефрактерных форм острого лимфобластного лейкоза у детей»

Цель работы

Повысить частоту полных ремиссий и выживаемость детей с рецидивами и рефрактерным течением острого лимфобластного лейкоза.

Задачи исследования

1. Определить частоту полных ремиссий детей, получивших лечение на основе сочетания стандартной химиотерапии индукции ОЛЛ и бортезомиба и программной интенсивной противорецидивной химиотерапии ALL REZ BFM 95/96.

2. Оценить общую, бессобытийную и безрецидивную выживаемость больных с рецидивами ОЛЛ, получивших лечение по протоколам COG AALL07P1 с бортезомибом и ALL REZ BFM 95/96, в зависимости от времени развития и локализации рецидива.

3. Провести анализ токсичности протоколов лечения ALL REZ BFM 95/96 и COG AALL07P1 с бортезомибом.

4. Оценить эффективность трансплантации гемопоэтических стволовых клеток после окончания противорецидивного лечения по протоколу COG AALL07P1 с бортезомибом в зависимости от срока развития и локализации рецидива.

Научная новизна

Впервые в РФ использован протокол, в котором наряду с химиотерапией применен бортезомиб, моделирующий чувствительность бластных клеток к химиопрепаратам. Проведен сравнительный анализ частоты полных ремиссий, а также общей, безрецидивной и бессобытийной выживаемости выживаемости больных, получавших лечение по протоколам COG AALL07P1 и ALL REZ BFM 95/96 в отделении химиотерапии гемобластозов Научно - исследовательского института детской онкологии и гематологии Федерального государственного бюджетного учреждения «Российский онкологический центр им. Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения Российской Федерации (НИИ ДОиГ ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России). Оценена токсичность протокола, основанного на сочетании бортезомиба и химиотерапии.

Практическая значимость

Полученные результаты исследования рекомендованы для лечения детей с рецидивами ОЛЛ и приняты для разработки стратегии лечения детей с рецидивами ОЛЛ в НИИ ДОиГ ФГБУ «Российский онкологический центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Выбор тактики лечения детей с рецидивами ОЛЛ зависит от локализации и времени развития рецидива.

2. Сочетание химиотерапии индукции ОЛЛ с бортезомибом приводит к улучшению показателей непосредственной эффективности лечения при приемлемой токсичности.

Методология и методы исследования

В исследование включены 54 пациента с подтвержденным диагнозом рецидива и рефрактерного ОЛЛ, получавшие противорецидивное лечение в НИИ ДОиГ в период с 1995 по 2011 гг. 26 больных получили лечение по программе

ALL REZ BFM 95/96, среди них 14 мальчиков (53,8%) и 12 девочек (46,2%), средний возраст 9,4±4,0 лет. 28 пациентов получили лечение по программе COG AALL07P1 с бортезомибом, среди них 20 мальчиков (71,4%), 8 девочек (28,6%), средний возраст 8,5±5,5 лет.

Все данные о пациентах и результаты лечения были формализованы и внесены в базу данных, созданную на основе электронных таблиц. Cтатистическая обработка результатов проведенного исследования и расчеты показателей выполнены с помощью программы SPSS-16. Показатели вероятностной выживаемости пациентов оценивали по методу Kaplan-Meier, сравнение кривых выживаемости проводилось по методу log-rank. Оценивали общую выживаемость (ОВ — от начала лечения до смерти больного) и выживаемость без признаков прогрессирования или бессобытийную (БСВ — от момента начала лечения до момента прекращения ремиссии независимо от приведшей к нему причины).

Достоверность различий между количественными показателями вычисляли по коэффициенту Стьюдента. Разница считалась значимой при уровне значимости p<0,05.

Степень достоверности и апробация результатов

Представленные в работе теоретические положения и выводы основаны на глубокой и тщательной проработке проспективного и ретроспективного материала с применением комплекса современных статистических методов, адекватных поставленным задачам. Представленный объем материала и его качество являются достаточными для решения поставленных задач.

Материалы диссертации доложены и рекомендованы к защите на совместной научной конференции с участием всех отделений и лабораторий НИИ ДОиГ, лаборатории иммунологии гемопоэза централизованного клинико-лабораторного отдела, отделения химиотерапии гемобластозов НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» Минздрава России, кафедры детской онкологии Федерального Государственного Бюджетного Образовательного

Учреждения дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации 9 марта 2017 года.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 104 страницах машинописного текста, содержит 13 рисунков, 20 таблиц и состоит из введения, 3 глав: «Обзор литературы», «Характеристика пациентов, методов исследования и лечения», «Результаты лечения детей, получавших лечение по протоколам ALL REZ BFM 95/96 и COG AALL07P1», заключения, выводов, списка литературы. Список литературы содержит 98 литературных источников, из них 2 - отечественных и 96 -зарубежных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Диагностика и классификация рецидивов ОЛЛ

Острые лейкозы (ОЛ) представляют гетерогенную группу клональных

заболеваний системы крови, возникающих из клетки - предшественницы гемопоэза [1]. Острые лейкозы характеризуются злокачественной трансформацией гемопоэтических клеток с задержкой их созревания («блоком дифференцировки») на этапе бластных клеток, с вытеснением нормальных элементов костномозгового кроветворения и возможной инфильтрацией различных органов и тканей. Они представляют собой наиболее распространенный вид опухоли в детском и подростковом возрасте, составляя 3840% от всех злокачественных новообразований. Частота острых лейкозов у детей до 15 лет составляет 4,1±0,4 случаев на 100000 детского населения в год [16,70]. У детей большую часть составляют лимфобластные лейкозы (80%), острые миелобластные лейкозы (ОМЛ) составляют 15-17% [1,16].

На модели острого лимфобластного лейкоза у детей в течение последних 50 лет продемонстрирована уникальная возможность лечения опухолевых заболеваний с помощью терапевтических средств, позволивших сделать ОЛЛ из абсолютно фатального заболевания курабельным и получить полные клинико-гематологические ремиссии (ПР) у 95-99% детей, а 5ти-летнюю выживаемость -85% [18,49,70]. К концу 70-х годов после создания первой классификации ФАБ, основанной на морфологии бластных клеток, стали разрабатываться и оптимизироваться линейно-адаптированные программы терапии больных острыми миелоидными (ОМЛ) и острыми лимфобластными лейкозами (ОЛЛ), что принципиально изменило прогноз этих заболеваний [18,48,82]. Этому способствовало научное понимание молекулярных, генетических и иммунофенотипических особенностей лейкозных клеток, а также определение критериев групп риска среди больных ОЛЛ [49,68].

Однако, несмотря на значительные успехи в лечении ОЛЛ, рецидивы развиваются у 12-15% больных. Диагноз рецидива острого лимфобластного лейкоза устанавливается на основании обнаружения в пунктате костного мозга

более 25% лейкемических клеток, для которых с помощью мультипараметрической проточной цитометрии и данных цитохимии доказан один из вариантов лимфоидной дифференцировки бластных клеток и показано отсутствие ключевых маркёров нелимфоидных клеток-предшественников [1].

Результаты лечения детей с рецидивами ОЛЛ не столь хороши, как у детей с впервые выявленным ОЛЛ, и зависят от времени развития рецидива и его локализации. Так, 5-летняя выживаемость больных с рецидивами ОЛЛ не превышает 40%, а вероятность достижения повторной ремиссии варьируется от 70 до 85% [67]. При лечении детей с рецидивом ОЛЛ ремиссия, по различным данным, может быть получена у 40% больных при втором рецидиве ОЛЛ, и 27% и 12% при третьем и четвертом рецидивах, соответственно. Кроме того, 1-2% составляют дети с первично рефрактерным течением заболевания, у которых не удается достичь ремиссии, используя стандартные схемы химиотерапии [2,27]. В связи с этим поиск препаратов, позволяющих преодолеть лекарственную резистентность в индукции ремиссии у пациентов с рецидивами и рефрактерным течением ОЛЛ, является актуальным вопросом.

При рецидивах ОЛЛ у детей может быть изолированное поражение костного мозга, изолированное экстрамедуллярное и комбинированное (поражение костного мозга и экстрамедуллярных органов). Таким образом, по локализации рецидива ОЛЛ выделяют:

- изолированный костномозговой (КМ) рецидив, диагностируется при обнаружении в костном мозге 25% и более лимфобластов, без одновременного поражения центральной нервной системы (ЦНС) и/или другого экстрамедулярного поражения. Одновременное увеличение печени, селезенки, лимфоузлов или миндалин допустимо при данном диагнозе;

- экстрамедуллярный (внекостномозговой) рецидив. При изолированном ЦНС-рецидиве в сочетание с лимфобластами при цитологическом исследовании ликвора, также могут быть общемозговые неврологические симптомы (головная боль, тошнота, рвота, головокружение), не связанными с другими заболеваниями и повреждениями. К изолированным рецидивам с поражением ЦНС также

относятся рецидивы с изолированным поражением черепно-мозговых нервов (лицевого, глазодвигательного, зрительного, тройничного, слухового). Рецидив в таких случаях диагностируется на основании неврологических признаков локального поражения и данных МРТ. Кроме того, крайне редко изолированный рецидив с поражением ЦНС может проявляться в виде солидного опухолевого компонента в веществе головного мозга. Диагноз рецидива в таких случаях устанавливается на основании клинических проявлений (головная боль, рвота, судороги), данных МРТ и биопсии образования, при этом в костном мозге число бластных клеток должно составлять менее 5%.

Диагноз изолированного рецидива с поражением яичка диагностируется при появлении одно- или двустороннего безболезненного уплотнения яичка (значительного увеличения его плотности при пальпации) и его увеличения, и требует гистологического подтверждения лейкемического поражения в одном или двух яичках. В костном мозге - менее 5% лимфобластов и отсутствует поражение ЦНС;

Диагностируют редкие локализации рецидива: изолированный рецидив с поражением кожи, костей, орбиты, средостения, отдельного лимфатического узла, миндалин, органов ЖКТ, передней камеры глаза и сетчатки. Для подтверждения диагноза рецидива редкой локализации необходимо морфологическое подтверждение диагноза с помощью биопсии зон поражения. В случае рецидива ОЛЛ в сетчатке глаза достаточно обнаружения при офтальмологическом обследовании специфической картины лейкемической инфильтрации.

- комбинированные рецидивы: сочетание двух и более поражений различной локализации. При комбинированных рецидивах костный мозг считается пораженным при наличии 5% и более лимфобластов.

Наиболее частым при рецидиве ОЛЛ является изолированное поражение КМ - по данным различных авторов от 42,9% до 63%, реже встречаются изолированные экстрамедуллярные, комбинированные и рецидивы с поражением редких локализаций. Наиболее частым изолированным экстрамедуллярным

поражением является поражение яичек, остальные локализации крайне редки и составляют не более 2% (Таблица № 1).

Таблица 1— Частота встречаемости рецидивов ОЛЛ различной

локализации

Изолированный КМ Комбинированный КМ Изолированный экстрамедуллярный Изолированное поражение яичек Другие изолированные Годы Авторы

42,90% 19,6% 37,5% - - 19962000 Malempati et al., 2007, [50]

47% 23% 30% - - 19952002 Rivera et al., 2005, [75]

63% 16% 13% 7% - 19811999 Reissmuller et al., 2009, [74]

57% 12% 15% 10% 2% 19721998 Chessells et al., 2003,[15]

По времени развития рецидива ОЛЛ разделяют на ранний, очень ранний, поздний и рефрактерный.

Согласно рекомендациям Children Oncology Group (COG) [27] диагноз раннего рецидива устанавливается в сроки >18 и <36 месяцев от начала первичного лечения; очень раннего в период <18 месяцев, позднего >36 месяцев после установления диагноза. По рекомендациям кооперативной BFM группы [82,88], ранним считается рецидив, установленный > 18 месяцев от момента первичной диагностики и до 6 месяцев от окончания поддерживающего лечения, очень ранним - в первые 18 месяцев от момента установления первичного диагноза, поздним - >6 месяцев после окончания поддерживающей терапии (Таблица №2).

Таблица 2— Классификация по времени развития рецидива по

рекомендациям исследовательских групп

Группа Вид рецидива

Очень ранний Ранний Поздний

BFM [82] <18 мес. от первичного диагноза >18 мес. от первичного диагноза и до 6 мес. от окончания поддерживающего лечения >6 мес. после окончания поддерживающей терапии (>30 мес. от начала лечения)

COG [27] <18 месяцев от первичного диагноза >18<36 мес. от первичного диагноза >36 мес. от первичного диагноза

Несмотря на применение различных режимов химиотерапии индукции, аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК), результаты 10-летней общей (ОВ) и бессобытийной выживаемости (БСВ) больных с ранними и очень ранними изолированными костномозговыми рецидивами в исследованиях 80-90 гг. сходны и не превышают 25% (Таблица №3).

В последнем опубликованном исследовании COG AALL01P2, которое включало 124 пациента с изолированными костномозговыми и комбинированными рецидивами в возрасте от 1-21 гг., в период с 2003 - 2005 гг., 5-летняя бессобытийная выживаемость составила 29%±4.6%; для очень ранних рецидивов 11%±7%, ранних 24%±9%, для поздних рецидивов 40%±7% [73].

Таблица 3— Сравнительные результаты бессобытийной выживаемости по данным кооперативных групп BFM и COG в период 1987 - 2002 гг.

Группа Вид рецидива

Очень ранний Ранний Поздний

ALL-REZ BFM 87 [88] 11%±4% (10-летняя БСВ) 18%±5% (10-летняя БСВ) 44%±5% (10-летняя БСВ)

ALL-REZ BFM 90 [82] 15%±3% (10-летняя БСВ) 17%±3% (10-летняя БСВ) 43%±4% (10-летняя БСВ)

Austrian BFM Study Group [88] 20%±5% (10-летняя БСВ) 10%±6% (10-летняя БСВ) 50%±7% (10-летняя БСВ)

COG 1983-1989 [47] 6%±2% (6-летняя БСВ) 11%±2% (6-летняя БСВ) 43%±4% (6-летняя БСВ)

COG 1988-2002 [47] 11%±2% (5-летняя БСВ) 18%±3% (5-летняя БСВ) 43%±5% (5-летняя БСВ)

Прогностическими факторами, связанными с возникновением повторного рецидива ОЛЛ, традиционно считают продолжительность первой полной ремиссии, локализацию рецидива и иммуноподвариант лейкоза [62,86]. Короткая первая ПР, Т-клеточный иммуноподвариант, изолированное поражение КМ обычно ассоциированы с плохим прогнозом рецидива ОЛЛ (Bjowani D., Pui C.H.) [10]. Напротив, пациенты с поздним и/или изолированным экстрамедуллярным поражением имеют лучший прогноз. По результатам протокола ALL REZ BFM 90 5-летняя БСВ пациентов с изолированным экстрамедуллярным поражением (яичко) составила 93%±6% с использованием комбинированного химиолучевого лечения [82].

Пациенты с рецидивом Т-ОЛЛ любой локализации традиционно имеют худший прогноз в сравнении с В-ОЛЛ. Рецидивы Т-ОЛЛ составляют около 10% от всех рецидивов ОЛЛ, и, по результатам опубликованных исследований, 2-летняя БСВ при первом рецидиве Т-ОЛЛ составляет 15-25% при условии достижения полной клинико-гематологической ремиссии после химиотерапии индукции [22,23].

Прогностическое значение минимальной остаточной болезни (МОБ) в отношении рецидива ОЛЛ базируется на основании многочисленных исследований [3,4,22,65,71,83]. В исследовании COG AALL01P2 негативный МОБ-статус после первого курса реиндукции ремиссии при лечении детей с рецидивом ОЛЛ являлся основополагающим фактором прогноза [73]. 5- летняя БСВ в группе больных с позитивным МОБ-статусом после окончания 1 -го курса реиндукции ремиссии составила 15%±6%, тогда как с негативным МОБ-статусом для пациентов с изолированными костномозговыми рецидивами - 56%±10%. 5-летняя БСВ в данном исследовании составила 11%±7%, 24%±9% и 40%±7% для групп с очень ранним, ранним и поздним рецидивом ОЛЛ соответственно [12,15].

Результаты достижения ремиссии и выживаемости по данным различных кооперативных групп представлены в таблице №4.

Таблица 4— Сравнительные результаты достижения полной ремиссии и

безрецидивной выживаемости по данным различных кооперативных групп

Исследование Частота ПР (%) БРВ (%) (при достижении ремиссии) Характеристика пациентов Кол-во больных с изолированным КМ рецидивом

TACL 1995-2004 гг. ПР 2 85 27%±4% (5-летняя) Изолированные КМ рецидивы 225

ПР 3 44 15%±7% (5-летняя)

ПР 4 27 13%±9% (2-летняя)

Gaynon и соавт. [29] Нет данных 25%±7% (5-летняя) Изолированные КМ рецидивы <12 мес. от окончания лечения 214

Malempati и соавт. CCG 1952 [50] Нет данных 49,1%±6,1% (2-летняя) Только стандартный риск 217

37,4%±4,1% (4-летняя)

CCG 1998-2002 гг. Нет данных 39,4%±5% (5-летняя) Комбинированные КМ 1387

Продолжение таблицы 4

15

рецидивы

24,1%±2,1% (5-летняя) Изолированные КМ рецидивы

COG AALL01P2 (2003-2005 гг.) Ранний 68 24,0%±9% (5-летняя) Только изолированные КМ рецидивы 124

Поздний 96 40,0%±7% (5-летняя)

Chessels и соавт. Great Ormond Street, 1972 -1998 гг. + до 2001 г. [15] Нет данных 23% (6-летняя) Комбинированные КМ рецидивы 350

15,5% (6-летняя) Изолированные КМ рецидивы

Reismuller и соавт. BFM, Австрия 1981 - 1999 [74] 85 33%±9% (10-летняя) Комбинированные КМ 159

28%±4% (10-летняя) Изолированные КМ

Rivera и соавт. St Judes: 1984 -1994 гг. [75] 71,7 30,7%±8,6% (5-летняя) Изолированные КМ Рецидивы 106

Saarinen-Pihkala и соавт. 1981 - 2001 гг. [77] ПР 2 90 28%±2% (10-летняя) Все пациенты с рецидивами ОЛЛ 230

ПР 3 72 12%±3% (10-летняя)

Наибольшее количество исследований в отношении рецидивов ОЛЛ у детей проведено группой ВБМ (60%) (Таблица №5). Частота достижения повторной полной ремиссии составила суммарно 91% для пациентов стандартной группы риска, и 82% для больных высокой группы риска (согласно классификации рецидивов ВБМ). Частота полной ремиссии для изолированного экстрамедуллярного рецидива составила 95% и 90% для костномозговых рецидивов, но только 71% для очень ранних костномозговых рецидивов.

В некоторых рандомизированных исследованиях сравнивались различные режимы реиндукции в терапии рецидивов ОЛЛ в зависимости от группы риска. Группа BFM проводила рандомизацию по дозе и длительности введения внутривенного метотрексата в блоках реиндукции: 1 г/м2 в течение 36 часов, либо 5 г/м2 в течение 24 часов. В результате этого исследования не было выявлено значимой разницы выживаемости между этими группами больных, результаты десятилетней БСВ оказались сходными [91].

В исследовании CCLG ALL R3, проведенном в Великобритании, сравнивалась эффективность применения митоксантрона и идарубицина в индуктивной противорецидивной химиотерапии [64]. При оценке эффекта после трех блоков химиотерапии, 3-летняя БСВ в группе с митоксантроном оказалась достоверно выше (69%), чем в группе с идарубицином (45%).

Таблица 5— Опубликованные результаты лечения рецидивов ОЛЛ по данным различных кооперативных групп

Группа Период (гг.) Группа риска/тип рецидива Число пациентов Выживаемость

Группы с неоднородными терапевтическими схемами

NOPHO 1981-1993 Все группы риска 315 11-летняя ОВ 33%±3% 11-летняя БСВ 28%±3%

NOPHO 1992-2001 Все группы риска 246 5-летняя ОВ 45%±3% 5-летняя БСВ 36%±3%

NOPHO 2002-2011 Все группы риска 239 5-летняя ОВ 58%±3% 5-летняя БСВ 51%±3%

COG 1988-2002 Все группы риска 1961 5-летняя ОВ 36%±2%

COG 1996-2003 Все группы риска 347 3-летняя ОВ 56%±3% 3-летняя БСВ 45%±3%

Нерандомизированные исследования

UKALL R1 1991-1995 Все группы риска 256 5-летняя БСВ 46%±3%

CCLG ALL Я2 1995-2002 Все группы риска 150 5-летняя ОВ 56%±4% 5-летняя БСВ 47%±4%

RALLE Р1Ы 2004-2010 Изолированный КМ 40 5-летняя ОВ 37%±8%

Продолжение таблицы 5

18

5-летняя БСВ 37%±8%

COPRALL-97 1997-2002 Пре-В изолированный 68

- продолжительность I экстрамедуллярный рецидив 35 4-летняя ОВ 40%±8%

ПР < 24 мес. (ранние); 4-летняя БСВ 31%±8%

- продолжительность I 34 4-летняя ОВ 76%±7%

ПР > 24 мес. (поздние) 4-летняя БСВ 61%±8%

ALL REZ BFM 95/96 1995-2001 Промежуточная группа риска

- МОБ<0,01 после ре- 46 10-летняя ОВ 91%±4%

индукции ремиссии; 10-летняя БСВ 76%±6%

- МОБ>0,01 после ре- 34 10-летняя ОВ 32%±8%

индукции ремиссии 10-летняя БСВ 18%±7%

ALL REZ BFM 2002 2002-2009 Промежуточная группа риска 208

- МОБ<0,01 после ре- 109 8-летняя ОВ 73%±7%

индукции ремиссии - 8-летняя БСВ 70%±5%

лечение без ТГСК;

- МОБ>0,01 после ре- 99 8-летняя ОВ 68%±5%

индукции ремиссии - 8-летняя БСВ 64%±5%

ТГСК

Окончание таблицы 5

19

Рандомизированные исследования

ALL-REZ BFM 87 Ara-C в режиме тайминга в индукции 1987-1990 Все группы риска Очень ранний и ранний КМ рецидив 183 41 15-летняя ОВ 37%±3% 15-летняя БСВ 30%±3% Достоверных различий не получено

ALL-REZ BFM 90 Mtx 1г/м2/36 часов/vs Mtx 5г/м2/24 часа 1990-1995 Все группы риска Пре-В экстрамед. Рецидив, пре-В ранний и поздний рецидив 525 269 10-летняя ОВ 36%±2% 10-летняя БСВ 30%±2% Достоверных различий не получено

CCLG ALL R3 Идарубицин в индукции Митоксантрон в индукции 2003-2009 Все группы риска 212 3-летняя ОВ 57%±4% 3-летняя БРВ 50%±4%

Все группы риска 109 3-летняя ОВ 45%±5% 3-летняя БРВ 36%±5%

Все группы риска 103 3-летняя ОВ 69%±5% 3-летняя БРВ 65%±5%

1.2. Патофизиология рецидивов ОЛЛ

Морфологический субстрат рецидива ОЛЛ представлен разрастанием клональной клеточной популяции, сохраняющейся после окончания первичного лечения, однако, происхождение рецидивного клона остается не до конца изученным вопросом [30]. Переживают ли клетки химиотерапию или присутствуют на момент первичной диагностики, является ли рецидивный клон качественно новой клеточной популяцией, или образуется из первичной лейкемической стволовой клетки?

Некоторые исследования подтверждают, что бластные клетки при рецидиве ОЛЛ и на момент первичной диагностики биологически различны (Lilleyman et al., Guglielmi et al.) . Однако при цитогенетическом анализе практически во всех случаях оказывается, что исходные клоны бластных клеток идентичны. Реарранжировки TCR и Ig G определяются в 90% случаев при диагностике первичного В-ОЛЛ и в 95% случаев Т-ОЛЛ, и всегда определяются при рецидиве в более чем 96% случаев (Szczepanski et al., Germano et al.), и, по данным других исследователей [57,58,80], сходная клональная природа получена при анализе образцов в 93,6% В-ОЛЛ и в 71,4% случаев рецидива Т-ОЛЛ (Mullighan et. al.) [57]. Более того, в исследованиях показано (Heerema et. al.), что рецидивный клон имеет тот же доминантный кариотип, что и при первичной диагностике. Только в небольшом количестве наблюдений (6%), рецидивный лейкозный клон генетически существенно отличается от первичного, таким образом, представляя собой качественно новую вторую опухоль [83,90].

В ряде исследований хромосомных перестроек [17,30] показано, что в некоторых случаях рецидивный клон в небольшом количестве присутствует уже на момент первичной диагностики ОЛЛ. Эти клетки намного хуже отвечают на индуктивную химиотерапию, и чем больше их при первичной диагностике, тем короче продолжительность первой ремиссии. (Choi et al.) [17]. Это исследование подтверждает гипотезу о поликлональности ОЛЛ и сохраняющегося инициально рефрактерного к химиотерапии опухолевого клона.

В случаях рецидива ОЛЛ с наличием t(12;21), ETV6/RUNX1 (TEL-AML1), опухолевые стволовые клетки существуют внутриутробно и представляют собой субстрат для развития рецидивного клона (Seeger et al., Pine et al., Zuna et. al.). Клетки с t (12;21) - это неопухолевый клон, существующий внутриутробно, а t(12;21) и образующийся в результате этой транслокации химерный ген являются необходимыми в системе регуляции внутриутробного гемопоэза. По каким-то неустановленным причинам эта хромосомная аномалия сохраняется в постнатальном периоде и является одной из причин развития ОЛЛ [24].

Развитие рефрактерности к химиопрепаратам - еще один ключевой вопрос в терапии рецидивов ОЛЛ [17]. При анализе ex vivo химиочувствительности рецидивных бластов рефрактерность достоверно выше к 6-тиогуанину, винкристину, преднизолону, дексаметазону, цитозару, доксорубицину и идарубицину (Hongo and Fujii; Klumper et al.). Рефрактерность к стероидам -наиболее важная особенность рецидивных лимфобластов. При сравнении in vitro образцов КМ, полученных при первичной диагностике и при рецидиве ОЛЛ, чувствительность бластов, к преднизолону и дексаметазону в первичном образце была в 24-357 раз выше, чем рецидивных бластов (Klumper et al.).

В исследованиях in vitro при сравнении рефрактерных/чувствительных клеток (Holleman et al.), на клеточных линиях, которые характеризуются рефрактерностью, была обнаружена экспрессия генов, обеспечивающих рефрактерность к основным химиопрепаратам первой линии. Hogan et.al. сообщают о сходных результатах, также ими обнаружены мутации генов BTG1 и NR3C1, отвечающих непосредственно за ответ клеток ОЛЛ на терапию глюкокортикоидами [35].

При молекулярно-генетическом анализе 35 образцов костного мозга первичного/рецидивного В-ОЛЛ исследовано 126 локусов (48 при первичной диагностике, 78 при рецидиве ОЛЛ) (Bhojwani et al.). Достоверные различия получены в локусах, ответственных за пролиферацию, цикл деления и клеточный метаболизм в образцах с ранним рецидивом ОЛЛ. Было установлено, что гены, ответственные, в том числе, за репликацию ДНК (PTTG1, RAD51, POLE2) и

ингибирование апоптоза (BIRC5, AATF, AP15, AVEN) помогают опухолевой клетке преодолевать повреждение собственной ДНК химиопрепаратами [8,9].

Очевидно, субстрат раннего рецидива ОЛЛ представлен первично рефрактерным и более активно пролиферирующим опухолевым клоном, существующим до начала индуктивной химиотерапии. С каждой следующей попыткой химиотерапии вероятность достижения ремиссии в таких случаях достоверно меньше [39,84], что вызвано формированием новых механизмов рефрактерности.

Напротив, поздние рецидивы могут представлять собой развитие качественно нового лейкозного клона из стволовой лейкемической клетки (Таблица №7).

Существует гипотеза, что в ряде случаев рецидив развивается вследствие добавочных мутаций, появившихся в ходе лечения [80]. Несмотря на то, что морфологически после постиндуктивной химиотерапии бластные клетки в ряде случаев не определяются, они могут быть обнаружены с помощью определения минимальной остаточной болезни.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Батманова Наталья Андреевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Лейкозы у детей / под ред. Г.Л. Менткевич, С.А. Маякова. - М.: Практическая медицина, 2009. - 346 с.

2. Семенова, Е.В. Лечение рефрактерных форм острого лимфобластного лейкоза у детей и подростков: реиндукция ремиссии с последующей аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток / Е.В. Семенова, Н.В. Станчева, С.Н. Бондаренко и др. // Клиническая онкогематология. - 2013. - Т. 6, № 1. - С. 53-58.

3. Bader, P. Minimal residual disease (MRD) status prior to allogeneic stem cell transplantation is a powerful predictor for post-transplant outcome in children with ALL / P. Bader, J. Hancock, H. Kreyenberg et al. // Leukemia. - 2002. - Vol. 16, N 9. -P. 1668-1672.

4. Bader, P. Prognostic value of minimal residual disease quantification before allogeneic stem-cell transplantation in relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia: the ALL-REZ BFM Study Group / P. Bader, H. Kreyenberg, G.H. Henze. C. Eckert et al. // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27, N 3. - P. 377-384. doi: 10.1200/jm.2008.17.6065. Epub 2008 Dec 8.

5. Bailey, L.C. Bone-marrow relapse in paediatric acute lymphoblastic leukaemia / Bailey L.C., Lange B.J., Rheingold S.R., Bunin N.J. // Lancet Oncol. -2008. - Vol. 9, N 9. - P. 873-883. doi: 10.1016/S1470-2045(08)70229-8.

6. Barrett, J.A. Boe marrow transplants from HLA-identical siblings as compared with chemotherapy for children with acute lymphoblastic leukemia in a second remission / J.A. Barrett, M.M. Horowitz, H.D. Pollock et.al. // N. Engl. J. Med. - 1994. - Vol. 19, N 331. - P. 1253-1258.

7. Beck, J.C. Allogenic hematopoietic cell transplantation outcomes for children with B-precusor acute lymphoblastic leukemia and early or late BM relapse / J.C. Beck, Q. Cao, B. Trotz et al. // Bone Marrow Transplant. - 2011. - Vol. 46, N 7. -P. 950-955. doi: 10.1038/bmt.2010.217. Epub 2010 Sep 20.

8. Bhatla, T. The boil ogy of relapsed acute lymphoblastic leukemia: opportunities for therapeutic interventions / T. Bhatla, C.L. Jones, J.A. Meyer et al. // J.

Pediatr. Hematol. Oncol. - 2014. - Vol. 36, N 6. - P. 413-418. doi: 10.1097/MPH.0000000000000179.

9. Bhojwani, D. Biologic pathways associated with relapse in childhood acute lymphoblastic leukemia: a Children Oncol ogy Group study / D. Bhojwani, H. Kang, N.P. Moskowitz et al. // Blood. - 2006. - Vol. 108, N 2. - P. 711-717.

10. Bhojwani, D. Relapsed childhood acute lymphoblastic leukaemia / D. Bhojwani, C.H. Pui // Lancet Oncol. - 2013. - Vol. 14, N 6. - P. 205-217. doi: 10.1016/S1470-2045(12)70580-6.

11. Blaney, S.M. Phase I of thr proteasome inhibitor bortezomib in pediatric patients with refractory solid tumors: a Children's oncology group study / S.M. Blaney, M. Bernstein, K. Neville et al. // J. Clin. Oncol. - 2004. - Vol. 22, N 23. - P. 48044809.

12. Borgmann, A. Allogenic bone marrow transplantation for a subset of children with acute lymphoblastic leukemia in third remission: a conceivable alternative? / A. Borgmann, E. Baumgarten, H. Schmid et al. // Bone mMarrow Transplant. - 1997. - Vol. 20, N 11. - P. 939-944.

13. Borgmann, A. Unrelated donor stem cell transplantation compared with chemotherapy for children with acute lymphoblastic leukemia in a second remission: a matched-pair analysis / A. Borgmann, A. von Stackelberg, R. Hartmann et al. // Blood.

- 2003. - Vol. 101, N 10. - P. 3835-3839.

14. Brown, R.E. Morphoproteomics and bortezomib/dexamethasone-induced response in relapsed acute lymphoblastic leukemia / R.E. Brown, B. Bostrom, P.L. Zhang // Ann. Clin. Lab. Sci. - 2004. - Vol. 34, N 2. - 203-205.

15. Chessels, J.M. Long-term follow-up of relapse childhood acute lymphoblastic leukaemia / J.M. Chessels, P. Veys, H. Kempski et al. // Br. J. Haematol.

- 2003. - Vol. 123, N 3. - P. 396-405.

16. Reaman, G.H. Childhood leukemia: A Practical Handbook / G.H. Reaman, F.O. Smith. - Heidelberg-Berlin: Springer Verlag, 2011. - P. 54-57. doi.org/10.1007/978-3-642-13781-5.

17. Choi, S. Relapse in children with acute lymphoblastic leukemia involving selection of a preexisting drug-resistant subclone / S. Choi, M.J. Henderson, E. Kwan et al. // Blood. - 2007. - Vol. 110, N 2. - P. 632-639.

18. Conter, V. Long-term results of the Italian Association of Pediatric Hematology and Oncology (AIEOP) Studies 82, 87, 88, 91 and 95 for childhood acute lymphoblastic leukemia / V. Conter, M. Arico, G. Basso et al. // Leukemia. - 2010. -Vol. 24, N 2. - P. 255-264. doi: 10.1038/leu.2009.250. Epub 2009 Dec 17.

19. Dini, G. No difference in outcome between children and adolescents transplanted for acute lymphoblastic leukemia in second remission / G. Dini, M. Zecca, A. Balduzzi et al. // Blood. - 2011. - Vol. 118, N 25. - P. 6683-6690. doi: 10.1182/blood-2011-05-354233. Epub 2011 Oct 18.

20. Du, X.L. Recent advancement of bortezomib in acute lymphoblastic leukemia treatment / X.L. Du, Q. Chen // Acta Haematolol. - 2013. - Vol. 129, N 4. -P. 207-214. doi: 10.1159/000345260. Epub 2013 Jan 3.

21. Eapen, M. Outcomes after HLA-matched sibling transplantation or chemotherapy in children with B-precursor acute lymphoblastic leukemia in a second remission: a collaborative study of the Children's Oncology Group and the Center for International Blood and Marrow Transplant Research / M. Eapen, E. Raetz, M.J. Zhang et al. // Blood. - 2006. - Vol. 107, N 12. - P. 4961-4967.

22. Eckert, C. Minimal residual disease after induction is the strongest predictor of prognosis in intermediate risk relapsed acute lymphoblastic leukaemia -long-term results of trial ALL-REZ BFM P95/96 / C. Eckert, A. von Stackelberg, K. Seeger et al. // Eur. J Cancer. - 2013. - Vol. 49, N 6. - P. 1346-1355. doi: 10.1016/j.ejca.2012.11.010. Epub 2012 Dec 19.

23. Einsiedel, H.G. Long-term outcome in children with relapsed ALL by risk-stratified salvage therapy: results of trial acute lymphoblastic leukemia-relapse study of the Berlin-Frankfurt-Munster Group 87 / H.G. Einsiedel, A. von Stackelberg, R. Hartmann et al. // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23, N 31. - P. 7942-7950.

24. Ford, A.M. Origins of "late" relapse in childhood acute lymphoblastic leukemia with TEL-AML1 fusion genes / A.M. Ford, K. Fasching, E.R. Panzer-Grumayer et al. // Blood. - 2001. - Vol. 98, N 3. - P. 558-564.

25. Freyer, D.R. Postrelapse survival in childhood acute lymphoblastic leukemia is independent of initial treatment intensity: a report from the Children's Oncology Group / D.R. Freyer, M. Devidas, M. La et al. // Blood. - 2011. - Vol. 117, N 11. - P. 3010-3015. doi.org/10.1182/blood-2010-07-294678.

26. Gaynon, P. Bone marrow transplantation versus prolonged intensive chemotherapy for children with acute lymphoblastic leukemia and initial bone marrow relapse within 12 monthes of the completion of primary therapy: Children's oncology group study CCG-1941 / P.Gaynon, R.E. Harris, A.J. Altman et al. // J. Clin. Oncol. -2006. - Vol. 24, N 19. - P. 3150-3156.

27. Gaynon, P.S. Childhood acute lymphoblastic leukaemia and relapse / P.S. Gaynon // Br. J. Haematol. - 2005. - Vol. 131, N 5. - P. 579-587.

28. Gaynon, P.S. Long term results of the children cancer group studies for childhood acute lymphoblastic leukemia 1983-2002: a children oncology group report / P.S. Gaynon, A.L. Angiolillo, W.L. Carroll et al. // Leukemia. - 2010. - Vol. 24, N 2. -P. 285-297.

29. Gaynon, P.S. Survival after relapse in childhood acute lymphoblastic leukemia - the children's cancer group experience / P.S. Gaynon, P.R. Qu, R.J. Chapell et al. // Cancer. - 1998. - Vol. 82, N 7. - P. 1387-1395.

30. Goto, H. Childhood relapsed acute lymphoblastic leukemia: biology and recent treatment progress / H. Goto // Pediatr. Int. - 2015. - Vol. 57, N 6. - P. 10591066. doi: 10.1111/ped.12837. Epub 2015 Dec 2.

31. Harker-Murray, D.P. Allogenic hematopoietic cell transplantation in children with relapsed acute lymphoblastic leukemia isolated to the central nervous system / P.D. Harker-Murray, A.J. Thomas, J.E. Wagner et al. // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2008. - Vol. 14, N 6. - P. 685-692. doi: 10.1016/j.bbmt.2008.03.011.

32. Harrison, G. Comparison of allogeneic transplant versus chemotherapy for relapsed childhood acute lymphoblastic leukaemia in the MRC UKALL R1 trial. MRC

Childhood Leukaemia Working Party / G. Harrison, S. Richards, S. Lawson et al. // Ann. Oncol. - 2000. - Vol. 11, N 8. - P. 999-1006.

33. Hence, G. Use of allogenic hematopoietic stem-cell transplantation based on minimal residual disease response improves outcomes for children with relapsed acute lymphoblastic leukemia in the intermediate-risk group / G. Hence, C. Eckert, G. Seeger et al. // J. Clin. Oncol. - 2013. - Vol. 31, N 21. - P. 2736-2747. doi:10.1200/JC0.2012.48.5680. Epub 2013 Jun 17.

34. Henze, G. Six-year experience with a comprehensive approach to the treatment of reccurent childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL-REZ BFM 85). A relapse study of the BFM Group / G. Henze, R. Fengler, R. Hartmann et al. // Blood. -1991. - Vol. 78, N 5. - P. 1166-1172.

35. Hogan, L.E. Integrated genomic analysis of relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia reveals therapeutic strategies / L.E. Hogan, J.A. Meyer, J. Yang et al. // Blood. - 2011. - Vol. 118, N 19. - P. 5218-5226.

36. Horton, T.M. A phase 1 study of the proteasome inhibitor bortezomib in pediatric patients with refractory leukemia: a children's oncology group study / T.M. Horton, D. Pati, S.E. Plon et al. // Clin. Cancer Res. - 2007. - Vol. 13, N 5. - P. 15161522.

37. Horton, T.M. Bortezomib interactions with chemotherapy agents in acute leukemia in vitro / T.M. Horton, A. Gannavarapu, S.M. Blaney et al. // Cancer Chemother. Pharmacol. - 2006. - Vol. 58, N 1. - P. 13-23.

38. Jeha, S. Recent progress in the treatment of acute lymphoblastic leukemia: clofarabine / S. Jeha // Hematol. Oncol. Clin. North. Am. - 2009. - Vol. 23, N 5. - P. 1137-1144. doi: 10.1016/j.hoc.2009.07.011.

39. Julie, A.E. Integration of genetic and clinical risk factors improves prognostication in relapse childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia / A.E. Julie, A. Enshaei, C.A. Parker et al. // Blood. - 2016. - Vol. 128, N 7. - P. 911922. doi: 10.1182/blood-2016-03-704973. Epub 2016 May 26.

40. Ko, R.H. Outcome of patients treated for relapsed or refractory acute lymphoblastic leukemia: a therapeutic advances in childhood leukemia consortium

study / R.H. Ko, P. Barnette, B. Bostrom et al. // J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 28, N 4.

- P. 648-654. doi: 10.1200/JCO.2009.22.2950. Epub 2009 Oct 19.

41. Kolb, E.A. A new multidrug reinduction protocol with topotecan, vinorelbine, thiotepa, dexamethasone, and gemcitabine for relapsed or refractory acute leukemia / E.A. Kolb, P.G. Steinherz // Leukemia. - 2003. - Vol. 17, N 10. - P. 19671972.

42. Lang, P. Haploidentical SCT in children: an update and future perspectives / P. Lang, R. Handgretinger // Bone Marrow Transplant. - 2008. - Vol. 42, Suppl. 2. -P. 54-59. doi: 10.1038/bmt.2008.285.

43. Lawson, S.E. The UK experience in treating relapsed childhood acute lymphoblastic leukaemia: a report on the medical research council UKALLR1 study / S.E. Lawson, G. Harrison, S. Richards et al. // Br. J. Haematol. - 2000. - Vol. 108, N 3.

- P. 531-543.

44. Leung, W. High success rate of hematopoietic cell transplantation regardless of donor source in children with very high-risk leukemia / W. Leung, D. Campana, J. Yang et al. // Blood. - 2011. - Vol. 118, N 2. - P. 223-230. doi: 10.1182/blood-2011-01-333070. Epub 2011 May 25.

45. Locatelli, F. How I treat relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia. / F. Locatelli, M. Shrappe, M.E. Bernardo, S. Rutella // Blood. - 2012. - Vol. 120, N 14. - P. 2807-2816. doi: 10.1182/blood-2012-02-265884. Epub 2012 Aug 15.

46. Locatelly, F. Improvement over time in outcome for children with acute lymphoblastic leukemia in second remission given hematopoietic stem cell transplantation from unrelated donors / F. Locatelly, M. Zecca, C. Messina et al. // Leukemia. - 2002. - Vol. 16, N 11. - P. 2228-2237.

47. Salzer, W.L. Long-term results of the pediatric oncology group studies for childhood acute lymphoblastic leukemia 1984 - 2001: a report from the children's oncology group / W.L. Salzer, M. Devidas, W.L. Carroll et al. // Leukemia. - 2010. -Vol. 24, N 2. - P. 355-370. doi: 10.1038/leu.2009.261. Epub 2009 Dec 17.

48. MacKezie, A. Therapeutic developments in acute lymphoblastic leukemia / A. MacKezie, M. Kasner // Blood Lymphatic Cancer: Targets Therapy. - 2012. - Vol. 2. - P. 145-158.

49. MacMilan, M.L. Twenty years of unrelated donor bone marrow transplantation for pediatric acute leukemia facilitated by the national marrow donor program / M.L. MacMilan, S.M. Davies, G.O. Nelson et al. // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2008. - Vol. 14, Suppl. 9. - P. 16-22. doi: 10.1016/j.bbmt.2008.05.019.

50. Malempati, S. Outcome after relapse among children with standard-risk acute lymphoblastic leukemia: Children's Oncology Group study CCG-1952 / S. Malempati, P.S. Gaynon, H. Sather et al. // J. Clin. Oncol. - 2007. - Vol. 25, N 36. - P. 5800-5807.

51. Menta, P.A. Allogenic transplantation for childhood ALL / P.A. Menta, S.M. Davies // Bone Marrow Transplant. - 2008. - Vol. 41, N 2. - P. 133-139.

52. Meregalli, C. An overview of bortezomib-induced neurotoxicity / Meregalli C. // Toxics. - 2015. - Vol. 3, N 3. - P. 294-303. doi:10.3390/toxics3030294.

53. Messinger, Y. Phase I study of bortezomib combined with chemotherapy in children with relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL): a report from the therapeutic advances in childhood leukemia (TACL) consortium / Y. Messinger, P. Gaynon, E. Raetz et al. // Pediatr. Blood Cancer. - 2010. - Vol. 55, N 2. - P. 254-259. doi: 10.1002/pbc.22456.

54. Messinger, Y.H. Bortezomib with chemotherapy is highly active in advanced B-precursor acute lymphoblastic leukemia: Therapeutic Advances in Childhood Leukemia & amp; Lymphoma (TACL) Study / Y.H. Messinger, P.S. Gaynon, R. Sposto et al. // Blood. - 2012. - Vol. 120, N 2. - P. 285-290. doi: 10.1182/blood-2012-04-418640. Epub 2012 May 31.

55. Meyr, F. Outcomes of treatment for relapsed acute lymphoblastic leukaemia in children with Down syndrome / F. Meyr, G. Escherich, G Mann et al. // Br. J. Haematol. - 2013. - Vol. 162, N 1. - P. 98-106. doi: 10.1111/bjh.12348. Epub 2013 Apr 18.

56. Milano, A. The ubiquitin-proteasome system as a molecular target in solid tumors: an update on bortezomib / A. Milano, F. Perry, F. Caponigro // Onco Targets Ther. - 2009. - Vol. 2. - P. 171-178.

57. Mullighan, C.G. Deletion of IKZF1 and prognosis in acute lymphoblastic leukemia / C.G. Mullighan, X. Su, J. Zhang et al. // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 360, N 5. - P. 470-480. doi: 10.1056/NEJMoa0808253. Epub 2009 Jan 7.

58. Mullighan, C.G. Genomic analysis of the clonal origins of relapsed acute lymphoblastic leukemia / C.G. Mullighan, L.A. Phillips, X. Su et al. // Science. - 2008. - Vol. 322, N 5906. - P. 1377-1380. doi: 10.1126/science. 1164266.

59. National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events. CTCAE [Электронный ресурс] Version 4. / 2009. - Режим доступа: https://www.calgb.org/Public/meetings/presentations/2009/ summer_ group/ cra_committee/04_CTCAE-Chen_062009.pdf.

60. National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events [Электронный ресурс] Version 4. / 2009. - Режим доступа: http://evs.nci.nih.gov /ftp1/CTCAE /CTCAE_4.03_2010-06-14_Quick Reference _5x7.pdf.

61. Nguyen, K. Factors influencing survival after relapse from acute lymphoblastic leukemia: a Children Oncology Group study / K. Nguyen, M. Devidas, S.C. Cheng et al. // Leukemia. - 2008. - Vol. 22, N 12. - P. 2142-2150. doi: 10.1038/leu.2008.251. Epub 2008 Sep 25.

62. O'Connor, D. Early UK experience in the use of clofarabine in the treatment of relapsed and refractory paediatric acute lymphoblastic leukaemia / D. O'Connor, K. Sibson, M. Caswell et al. // Br. J. Haematol. - 2011. - Vol. 154, N 4. - P. 482-485.

63. Oskarsson, T. Relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia in the Nordic countries: prognostic factors, treatment and outcome / T. Oskarsson, S. Söderhäll, J. Arvidson et al. // Haematologica. - 2016. - Vol. 101, N 1. - P. 68-76. doi: 10.3324/haematol.2015.131680. Epub 2015 Oct 22.

64. Parker, A.C. Outcome of central nervous system relapses in childhood acute lymphoblastic leukaemia - prospective open cohort analyses of the ALLR3 trial / A.C. Parker, A.N. Masurekar, M. Shanyinde et al. // PLOS ONE. - 2014. - Vol. 9, N 10. - P. 1-13.

65. Peters, C. Stem-cell transplantation in children with acute lymphoblastic leukemia: a prospective international multicenter trial comparing sibling donors with matched unrelated donors - The ALL-SCT-BFM-2003 Trial / C. Peters, M. Schrappe, A. von Stackelberg et al. // J. Clin. Oncol. - 2015. - Vol. 33, N 11. - P. 1265-1273.

66. Pui, C.H. Biology, risk stratification and therapy of pediatric acute lrukemias: an update / C.H. Pui, W.L. Carroll, S. Meshinchi, R.J. Arceci // J. Clin. Oncol. - 2011. - Vol. 29, N 5. - P. 551-565. doi: 10.1200/JCO.2010.30.7405. Epub 2011 Jan 10.

67. Pui, C.H. Pediatric acute lymphoblastic leukemia; where are we going and how do we get there? / C.H. Pui, C.G. Mullighan, W.E. Evans, M.V. Relling // Blood. -2012. - Vol. 120. - P. 147-156. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2012-05-378943.

68. Pui, C.H. Treating childhood acute lymphoblastic leukemia without cranial irradiation / C.H. Pui, D. Campana, D. Pei et al. // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 360, N 26. - P. 2730-2741. doi: 10.1056/NEJMoa0900386.

69. Pui, C.H. A 50-year journey to cure childhood acute lymphoblastic leukemia / C.H. Pui, E.W. Evans // Semin Hematol. - 2013. - Vol. 50, N 3. - P. 185196. doi: 10.1053/j.seminhematol .2013.06.007.

70. Pulsipher, M.A. New frontiers in pediatric allo-SC T: novel approaches for children and adolescents with ALL / M.A. Pulsipher, A.S. Wayne, K.R. Schultz // Bone Marrow Transplant. - 2014. - Vol. 49, N 10. - P. 1259-1265. doi: 10.1038/bmt.2014.114. Epub 2014 Jun 16.

71. Raetz, A.E. Where do we stand in the treatment of relapsed acute lymphoblastic leukemia? / A.E. Raetz, T. Bhatla // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. - 2012. - P. 129-136. doi: 10.1182/asheducation-2012.1.129.

72. Raetz, E.A. Reinduction chemoimmunotherapy with epratuzumab in relapsed acute lymphoblastic leukemia (ALL) in children, adolescents, and young

adults: Results from Children's Oncology Group (COG) study ADVL04P2 / E.A. Raetz, M.S. Cairo, M.J. Borowitz et al. // Pediatr Blood Cancer. - 2015. - Vol. 62, N 7.

- P. 1171-1175. doi: 10.1002/pbc.25454. Epub 2015 Mar 2.

73. Raetz, E.A. Reinduction platform for children with first marrow relapse of acute lymphoblastic Leukemia: A Children's Oncology Group Study / E.A. Raetz, M.J. Borowitz, M. Devidas et al. // J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 26, N 24. - P. 3971-3978.

74. Reismuller, B. Outcome of children and adolescents with a second or third relapse of acute lymphoblastic leukemia (ALL): a population-based analysis of the Austrian ALL-BFM (Berlin-Frankfurt-Munster) study group / B. Reismuller, C. Peters, M.N. Dworzak et al. // J. Pediatr. Hematol. Oncol. - 2013. - Vol. 35, N 5. - P. 200-204. doi: 10.1097/MPH.0b013e318290c3d6.

75. Rivera, G.K. Bone marrow recurrence after initial intensive treatment for childhood acute lymphoblastic leukemia / G.K. Rivera, Y. Zhou, M.L. Hancock et al. // Cancer. - 2005. - Vol. 103, N 2. - P. 368-376.

76. Rizzari, C. Outcome of very late relapse in children with acute lymphoblastic leukemia / C. Rizzari, M.G. Valsecchi, M. Arico et al. // Haematologica.

- 2004. - Vol. 89, N 4. - P. 427-434.

77. Saarinen-Pihkala, U.M. Pathways through relapses and deaths of children with acute lymphoblastic leukemia: role of allogeneic stem-cell transplantation in Nordic data / U.M. Saarinen-Pihkala, C. Heilmann, J. Winiarski et al. // J. Clin. Oncol. -2006. - Vol. 24. - P. 5750-5762.

78. Smith, A.R. Hematopoietic cell transplantation for children with acute lymphoblastic leukemia in second complete remission: similar outcomes in recipients of unrelated marrow and umbilical cord blood versus marrow from HLA matched sibling donors / A.R. Smith, K.S. Baker, T.E. Defor et al. // Biol. Blood Marrow Transplant. -2009. - Vol. 15, N 9. - P. 1086-1093. doi: 10.1016/j.bbmt.2009.05.005.

79. Smith, M.A. Outcomes for children and adolescents with cancer: challenges for the twenty-first century / M.A. Smith, N.L. Seibel, S.F. Altekruse et al. // J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 28, N 15. - P. 2625-2634.

80. Staal, F.J. Genome-wide expression analysis of paired diagnosis-relapse samples in ALL indicates involvement of pathways related to DNA replication, cell cycle and DNA repair, independent of immune phenotype / F.J. Staal, D. de Ridder, T. Szczepanski et al. // Leukemia. - 2010. - Vol. 24, N 3. - P. 491-499. doi: 10.1038/leu.2009.286. Epub 2010 Jan 14.

81. Szczepanski, T. Late reccurence of childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia frequently represents a second leukemia rather than a relapse: first evidence for genetic predisposition / T. Szczepanski, V.H. van der Velden, E. Waanders et al. // J. Clin. Oncol. - 2011. - Vol. 29, N 12. - P. 1643-1649. doi: 10.1200/JCO.2010.30.2877. Epub 2011 Feb 28.

82. Tallen, G. Long-Term outcome in children with relapsed acute lymphoblastic leukemia after time-point and site-of-relapse stratification and intensified short-course multidrug chemotherapy: results of trial ALL-REZ BFM 90 / G.Tallen, R. Ratei, G. Mann et al. // J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 28, N 14. - P. 2339-2347. doi: 10.1200/JCO.2009.25.1983. Epub 2010 Apr 12.

83. Teachey, D.T. Predicting relapse risk in childhood acute lymphoblastic leukaemia / D.T. Teachey, S.P. Hunger // Br. J. Haemat. - 2013. - Vol. 162, N 5. - P. 606-620. doi: 10.1111/bjh. 12442. Epub 2013 Jun 29.

84. Thomson, B. Toxicity and efficacy of intensive chemotherapy for children with acute lymphoblastic leukemia (ALL) after first bone marrow or extramedullary relapse / B. Thomson, J.R. Park, J. Felgenhauer et al. // Pediatr. Blood Cancer. - 2004. -Vol. 43. - P. 571-579.

85. Treatment of relapsed precursor-B acute lymphoblastic leukemia with intensive chemotherapy: POG (Pediatric oncology group) Study 9411 (SIMAL9) / M.E. Kelly, X. Lu, M. Devidas et al. // J. Pediatr. Hematol. Oncol. - 2013. - Vol. 35, N 7. -P. 509-513. doi: 10.1097/MPH.0b013e31829f3235.

86. Vicente, C. The origin of relapse in pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia / C. Vicente, J. Cools // Haematologica. - 2015. - Vol. 100, N 11. - P. 13731375. doi: 10.3324/haematol.2015.136077.

87. von Stackelberg, A. High-dose compared with intermediate-dose methotrexate in children with a first relapse of acute lymphoblastic leukemia / A. von Stackelberg, R. Hartmann, C. Bührer et al. // Blood. - 2008. - Vol. 111, N 5. - P. 25732580.

88. von Stackelberg, A. Outcome of children and adolescents with relapsed acute lymphoblastic leukaemia and non-response to salvage protocol therapy: a retrospective analysis of the ALL-REZ BFM Study Group / A. von Stackelberg, E. Völzke, J.S. Kühl et al. // Eur. J. Cancer. - 2011. - Vol. 47, N 1. - P. 90-97. doi: 10.1016/j.ejca.2010.09.020. Epub 2010 Oct 20.

89. Wheeler, K.A. Bone marrow transplantation versus chemotherapy in the treatment of very high-risk childhood acute lymphoblastic leukemia in first remission: results from medical research council UKALL X and XI / K.A. Wheeler, M.S. Richards, C.C. Bailey et al. // Blood. - 2000. - Vol. 96, N 7. - P. 2412-2418.

90. Yang, J.J. Genome-wide copy number profiling reveals molecular evolution from diagnosis to relapse in childhood acute lymphoblastic leukemia / J.J. Yang, D. Bhojwani, W. Yang et al. // Blood. - 2008. - Vol. 112, N 10. - P. 4178-4183. doi: 10.1182/blood-2008-06-165027. Epub 2008 Sep 2.

91. Zhao, Y. Novel agents and biomarkers for acute lymphoid leukemia / Y. Zhao, H. Huang, G. Wei. // J. Hematol. Oncol. - 2013. - Vol. 6, N 1. - P. 1-11. doi.org/10.1186/1756-8722-6-40.