Таргетная терапия рецидивирующих и рефрактерных форм острого миелоидного лейкоза у взрослых тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Аюбова Белла Ибадуллаевна

• Аюбова Белла Ибадуллаевна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Аюбова Белла Ибадуллаевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология и патогенез острого миелоидного лейкоза

1.2 Терапевтические опции

1.2.1 Индукционная терапия острого миелоидного лейкоза

1.2.2 Терапия рефрактерных/рецидивирующих форм острого миелоидного лейкоза

Глава 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ,

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Исследуемая группа пациентов и методы исследования

2.1.1 Характеристика пациентов, получивших химиотерапию по протоколу «FLAG» с антрациклинами

2.1.2 Характеристика пациентов, получивших иммунохимиотерапию по протоколу «GO-FLAG»

2.1.3 Характеристика пациентов, получивших таргетную терапию гилтеритинибом

2.2 Описание методов статистического анализа

Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Результаты терапии по протоколу «FLAG» с антрациклинами

3.1.1 Частота достижения ответа при высокодозной химиотерапии по протоколу «FLAG» в комбинации с антрациклинами

3.1.2 Анализ выживаемости при высокодозной химиотерапии по протоколу «FLAG» в комбинации с антрациклинами

3.1.3 Профиль токсичности высокодозной химиотерапии по протоколу «FLAG» с антрациклинами

3.2 Результаты иммунохимиотерапии по протоколу «GO-FLAG»

3.2.1 Частота достижения ответа при иммунохимиотерапии по протоколу «GO-FLAG»

3.2.2 Анализ выживаемости при иммунохимиотерапии по протоколу «GO-FLAG»

3.2.3 Профиль токсичности иммунохимиотерапии по протоколу «GO-FLAG»

3.3 Результаты сравнительного анализа высокодозной химиотерапии «FLAG» с гемтузумабом озогамицином или антрациклинами

3.3.1 Сравнительный анализ общего положительного ответа при высокодозной химиотерапии «FLAG» с антрациклинами или «FLAG» c гемтузумабом озогамицином

3.3.2 Сравнительный анализ выживаемости при высокодозной химиотерапии

«FLAG» с антрациклинами или «FLAG» c гемтузумабом озогамицином

3.3.3 Сравнительный анализ осложнений после высокодозной химиотерапии «FLAG» с антрациклинами или «FLAG» c гемтузумабом озогамицином

3.4 Результаты таргетной терапии гилтеритинибом рефрактерного/ рецидивного острого миелоидного лейкоза с мутацией в гене FLT3

3.4.1 Частота достижения ответа при терапии гилтеритинибом

3.4.2 Анализ выживаемости пациентов при таргетной терапии гилтеритинибом

3.4.3 Профиль токсичности таргетной терапии гилтеритинибом

Глава 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗРАБОТАННОСТИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Таргетная терапия рецидивирующих и рефрактерных форм острого миелоидного лейкоза у взрослых»

Актуальность темы исследования

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) - гетерогенная группа опухолевых заболеваний кроветворной ткани, общим признаком которых является мутация в клетке-предшественнице гемопоэза [6]. Конечным результатом таких генетических изменений является бесконтрольная пролиферация ранних миелоидных клеток без возможности их дифференцировки [3, 6, 34, 58]. Именно патогенетический аспект молекулярно-генетических изменений лег в основу современных классификаций и стратификации пациентов с ОМЛ на группы прогностического риска [5, 99, 102].

Углубленное изучение влияния генетических аномалий при ОМЛ, кроме понимания их неоспоримой патогенетической роли, обосновывает вклад определенных мутаций в долгосрочный прогноз заболевания, что диктует выбор соответствующей терапевтической программы, в том числе принятие решения о необходимости выполнения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) [1, 11, 13, 33, 49, 51].

Согласно актуальным национальным клиническим рекомендациям для пациентов до 60 лет с впервые выявленным ОМЛ, в качестве индукционной терапии рекомендуется проведение до двух курсов химиотерапии (ХТ) по протоколу «7+3» [5, 27, 32, 70]. Благодаря современному тренду таргетного подхода к терапии онкологических заболеваний, в том числе и злокачественных заболеваний крови, стал возможен выбор индукционного режима для пациентов с ОМЛ: комбинация индукционного курса ХТ с добавлением гемтузумаба озогамицина (ГО) при выявлении кластера дифференцировки СЭ33 на поверхности бластов методом проточной цитометрии и наличии благоприятных или промежуточных генетических изменений, или добавление мидостаурина при наличии мутаций в гене ЕЬТ3,

что позволило улучшить показатели общей выживаемости (ОВ) соответствующих вариантов ОМЛ [36, 67].

В общей сложности частота ремиссий после стандартного индукционного курса ХТ у пациентов с впервые выявленным ОМЛ моложе 50 лет варьирует в пределах 60-70% [32]. Однако более чем у половины пациентов констатируется рецидив ОМЛ после достижения первой ремиссии [19]. У пациентов с первичным рефрактерным течением ОМЛ шансы на достижение ремиссии после назначения резервных схем не превышают 30% [39].

ОВ в группе пациентов с рефрактерным/рецидивирующим (Р/Р) ОМЛ также показывает неудовлетворительные результаты - трехлетняя ОВ не превышает 10% [22]. Ретроспективный анализ двухлетней ОВ после алло-ТГСК, выполненной во второй ремиссии демонстрирует многообещающие 50%, тогда как ОВ пациентов с Р/Р ОМЛ, которым выполнена алло-ТГСК в активном заболевании (рецидив или рефрактерность), составила около 20% [2, 18, 66]. Таким образом, основой успешного лечения пациентов с Р/Р ОМЛ является достижение ремиссии с последующим выполнением алло-ТГСК.

Учитывая тот факт, что медиана ОВ не превышает 6 месяцев после достижения ремиссии у пациентов с Р/Р ОМЛ, выполнение алло-ТГСК в качестве консолидации ремиссии необходимо в ранние сроки после ее достижения [5, 11, 32, 60, 70].

Принцип использования высоких доз цитарабина в комбинации с пуриновыми аналогами (кладрибин, флударабин) с добавлением или без антрациклинов у пациентов с Р/Р ОМЛ с целью достижения ремиссии широко используется в настоящее время [5, 32, 41, 70]. Данные режимы продемонстрировали повышение частоты достижения ремиссии у пациентов с Р/Р ОМЛ до 44-65% [38, 40, 41, 86, 92].

Поиск новых терапевтических опций для пациентов ОМЛ, в частности с рецидивирующим и химиорезистентным течением, является чрезвычайно актуальной задачей. Результаты комбинации ГО с высокодозными

протоколами ХТ (ВДХТ) у пациентов с Р/Р ОМЛ представлены в ограниченном количестве исследований [8, 45, 46]. Наиболее крупное исследование (анализ 57 пациентов с Р/Р ОМЛ), продемонстрировавшее эффективность (достижение ремиссии до 67%) и приемлемую токсичность ВДХТ в комбинации с фракционированным введением ГО, было проведено P. Debureaux et al. [45]. Достижение частоты ремиссии до 40% при использовании ГО со стандартными дозами цитарабина, было продемонстрировано в исследовании S. Chantepie et al. [48]. Использование ГО при Р/Р ОМЛ рекомендовано как клиническая опция Национальной онкологической сетью США (NCCN), но без конкретного указания режима введения (в монорежиме или в комбинации с ХТ) [70].

Добавление нового ингибитора fms-подобной тирозинкиназы мидостаурина к индукционной ХТ значимо улучшило исходы и прогноз для пациентов с мутациями в гене FLT3. Однако, несмотря на непродолжительный опыт использования мидостаурина в индукции, накопленные данные демонстрируют до 8-11% рецидивов, в том числе после алло-ТГСК в первой ремиссии [73]. Невзирая на драматичный прогноз пациентов с Р/Р ОМЛ с мутацией в гене FLT3, результаты исследования ADMIRAL продемонстрировали эффективность ингибиторов FLT3 второго поколения (гилтеритиниб) в данной когорте пациентов [50, 61]. Кроме преимущества в достижении общего положительного ответа (до 67%), в исследовании продемонстрировано увеличение продолжительности ОВ до 9,3 месяцев против 5,6 месяцев после ХТ [43, 50, 61].

Суммируя выше описанные современные терапевтические опции для пациентов с Р/Р ОМЛ, критерии выбора оптимальной терапевтической тактики определяются имеющимися молекулярно-генетическими аномалиями и возможностью выполнения алло-ТГСК. Поиск современных терапевтических опций с целью достижения ремиссии у пациентов с Р/Р ОМЛ перед алло-ТГСК является важным аспектом успешной программной терапии ОМЛ.

Степень разработанности темы исследования

На данный момент выполнение алло-ТГСК является независимым предиктором, улучшающим отдаленный прогноз пациентов с рефрактерными/рецидивирующими формами ОМЛ [2, 16, 25, 42]. Фактором, повышающим эффективность алло-ТГСК, является выполнение трансплантации вне прогрессии ОМЛ [16, 25].

Несмотря на тот факт, что высокодозные режимы химиотерапии позволили значимо увеличить частоту ремиссии у пациентов с Р/Р ОМЛ, в частности, протокол ВДХТ в режиме «FLAG-Ida», использование интенсивных режимов ХТ часто ограничено коморбидностью пациентов с Р/Р ОМЛ, а добавление антрациклинов может быть противопоказано из-за достижения допустимых кумулятивных доз. Поэтому поиск новых протоколов терапии, в первую очередь, с использованием таргетных агентов, представляет собой чрезвычайную актуальность.

Использование таргетной терапии дает шанс на расширение терапевтических возможностей для пациентов с Р/Р ОМЛ. Однако в настоящее время сохраняется ограниченное количество исследований на репрезентативной когорте использования гемтузумаба озогамицина в комбинации Р/Р ОМЛ как этапа перед алло-ТГСК. Наиболее крупное исследование, с анализом 57 пациентов с Р/Р ОМЛ, представлено P. Debureaux et al., при этом в исследовании не было единообразия в протоколах ХТ, использованных в комбинации с ГО [45]. Использование фракционированного введения ГО в комбинации с протоколом ВДХТ «FLAG» для пациентов с Р/Р ОМЛ не представлено ни в одном исследовании.

Результаты эффективности и профиля токсичность гилтеритиниба для пациентов с Р/Р ОМЛ с мутацией FLT3 в полной мере были представлены в рандомизированном исследовании ADMIRAL [43]. При этом анализ был ориентирован, в первую очередь, на оценку длительного применения

гилтеритиниба в группе Р/Р ОМЛ в сравнении с различными по интенсивности протоколами ХТ [76].

Таким образом, необходим поиск новых протоколов терапии с использованием таргетных препаратов, с детальным анализом факторов благоприятного исхода и профиля токсичности, для возможности повышения эффективности терапии пациентов с Р/Р ОМЛ перед алло-ТГСК.

Цель исследования

Оценить эффективность и профиль токсичности различных схем таргетной терапии у пациентов с рефрактерными и рецидивирующими формами острого миелоидного лейкоза старше 18 лет.

Задачи исследования

1. Сравнить эффективность высокодозной химиотерапии по схеме «FLAG» с антрациклинами и «FLAG» с гемтузумабом озогамицином у пациентов с рефрактерными и рецидивирующими формами острого миелоидного лейкоза.

2. Оценить результаты таргетной терапии ингибитором FLT3 второго поколения гилтеритинибом у пациентов с рефрактерными и рецидивирующими формами острого миелоидного лейкоза с мутацией гена FLT3.

3. Сравнить токсичность высокодозной химиотерапии по схеме «FLAG» с антрациклинами и «FLAG» с гемтузумабом озогамицином у пациентов с рефрактерными и рецидивирующими формами острого миелоидного лейкоза.

4. Оценить токсичность таргетной терапии ингибитором FLT3 второго поколения гилтеритинибом у пациентов с рефрактерными и рецидивирующими формами острого миелоидного лейкоза с мутацией гена FLT3.

5. Сравнить токсичность высокодозной химиотерапии по схеме «FLAG» с антрациклинами и таргетной терапии ингибитором FLT3 второго поколения гилтеритинибом у пациентов с рефрактерными и рецидивирующими формами острого миелоидного лейкоза.

6. Определить предикторы эффективности таргетной терапии у пациентов с рефрактерными и рецидивирующими формами острого миелоидного лейкоза.

Научная новизна исследования

В рамках данного исследования впервые на репрезентативной когорте доказана высокая эффективность различных вариантов таргетной терапии (протокол «FLAG» в комбинации с моноклональным антителом анти-CD33, таргетная монотерапия ингибитором FLT3 второго поколения гилтеритинибом) у пациентов с Р/Р ОМЛ старше 18 лет.

Впервые получены данные об эффективности, детального профиля токсичности при фракционированном введении ГО в комбинации с ВДХТ в режиме «FLAG» для пациентов с Р/Р ОМЛ. Выявлены факторы повышающие частоту ответа при проведении терапии ГО, а также факторы, положительно влияющие на ОВ и безрецидивную выживаемость (БРВ).

Результат сравнительного анализа высокодозных протоколов «FLAG» с АЦ и «GO-FLAG» продемонстрировал преимущество в достижении ответа при добавлении ГО для пациентов Р/Р ОМЛ, в частности для пациентов с экстрамедуллярными очагами поражения, при сопоставимом профиле токсичности.

Получены данные о высокой частоте ответа у пациентов с Р/Р ОМЛ и мутацией в гене FLT3 при проведении терапии гилтеритинибом с медианой времени констатации ответа, сопоставимой при ВДХТ. Впервые были получены данные сравнительного анализа осложнений с протоколом «FLAG» с АЦ и было продемонстрировано преимущество таргетной терапии гилтеритинибом в снижении частоты гематологической токсичности.

В результате проведенного исследования было продемонстрировано независимое положительное влияние алло-ТГСК на бессобытийную выживаемость (БСВ) пациентов с Р/Р ОМЛ после применения таргетных терапевтических опций.

Теоретическая и практическая значимость работы

Показано повышение частоты ответа у пациентов с генетическими изменениями из благоприятной и промежуточной групп риска при использовании ГО в комбинации с «FLAG». Продемонстрировано достижение высокой частоты ответа при Р/Р ОМЛ с FLT3 мутациями после таргетной терапии гилтеритинибом независимо от других клинических и биологических предикторов.

Установлено негативное влияние неблагоприятных генетических аномалий на БСВ при терапии ГО. Поздний рецидив определен как фактор положительного исхода. Выявлено положительное влияние алло-ТГСК на БСВ для пациентов с Р/Р ОМЛ после применения различных вариантов таргетной терапии.

Представлены данные об осложнениях и вероятность их развития у пациентов с Р/Р ОМЛ при использовании различных таргетных агентов.

Полученные результаты могут быть использованы для персонифицированного подхода терапии пациентов с Р/Р ОМЛ в реальной клинической практики для достижения наибольшей эффективности и минимизации осложнений.

Методология и методы исследования

Методология диссертационного исследования основывается на комплексной оценке результатов таргетной терапии у пациентов с Р/Р ОМЛ на основе изучения эффективности и безопасности используемых протоколов терапии, а также поиска факторов улучшающих отдаленный прогноз данной

когорты пациентов. В работе использованы клинические, статистические и специальные методы исследования.

Положения, выносимые на защиту

1. Частота общего положительного ответа у пациентов с рефрактерным и рецидивирующим острым миелоидным лейкозом после добавления гемтузумаба озогамицина к протоколу «FLAG» выше, чем после добавления антрациклинов.

2. Таргетная монотерапия гилтеритинибом рефрактерного/ рецидивирующего острого миелоидного лейкоза с мутацией в гене FLT3 обеспечивает достижение высокой частоты общего положительного ответа.

3. Профиль осложнений после фракционированного введения гемтузумаба озогамицина в комбинации с протоколом «FLAG» сопоставим с осложнениями после протокола «FLAG» с антрациклинами.

4. Терапия гилтеритинибом рефрактерного/рецидивирующего острого миелоидного лейкоза с мутацией в гене FLT3 демонстрирует приемлемую частоту гематологической токсичности и инфекционных осложнений.

5. Частота гематологической токсичности при терапии гилтеритинибом ниже по сравнению с ВДХТ «FLAG» с антрациклинами.

6. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток является независимым фактором, положительно влияющим на отдаленный прогноз пациентов с рефрактерным/рецидивирующим ОМЛ после таргетной терапии. Генетические аномалии из благоприятной и промежуточной прогностических групп, поздний рецидив являются дополнительными независимыми предикторами положительного прогноза при проведении протокола «GO-FLAG» для Р/Р ОМЛ. Повышение уровня бластов в костном мозге негативно влияет на частоту достижения ответа после интенсивных протоколов терапии («FLAG» с АЦ и «GO-FLAG»).

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности результатов исследования определяется объемом проведенного анализа 144 пациентов, с использованием достоверных объективных методов исследования, качеством проведенных лабораторных анализов, а также использованием современных методов статистической обработки данных.

Материалы, основные положения и результаты диссертации были представлены на: VII международном научном конгресс «Рациональная фармакотерапия», в виде устного доклада (Санкт-Петербург, 2022); на XIII, XIV, XV и XVI Симпозиумах «Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток», посвященных памяти Р.М. Горбачевой (Санкт-Петербург, 2019, 2020, 2021, 2022); V и VI Конгрессах гематологов России (Москва, 2020 и 2022); 46-й ежегодной встрече Европейского общества по трансплантации крови и костного мозга (EBMT 2020); II Московской гематологической школе молодых ученых и врачей (Москва, 2023), в виде тезисов и постерных докладов.

По теме диссертации опубликовано 3 статьи в журналах, индексируемых в базе данных Scopus и рекомендованные Высшей аттестационной комиссией Минобрнауки России для публикации основных научных результатов диссертаций.

Внедрение результатов работы

Результаты исследования внедрены в практическую и научно-исследовательскую работу кафедры гематологии, трансфузиологии и трансплантологии с курсом детской онкологии факультета послевузовского образования имени профессора Б.В. Афанасьева ПСПбГМУ им. И.П. Павлова, НИИ детской онкологии, гематологии и трансфузиологии НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России, а также в практическую работу онкогематологического

отделения государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Ленинградская областная клиническая больница», отделения онкогематологии и химиотерапии Санкт-петербургского государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница №31».

Личное участие автора

Автором был выполнен анализ литературы, выявлена актуальность исследования, сформулирована его цель и определены задачи, а так же оптимальные пути достижения поставленной цели. Диссертантом был проведен сбор информации из медицинской документации пациентов, лабораторных исследований. Выполнен анализ полученных данных, статистическая обработка результатов и интерпретация полученной информации. В результате проведенной работы диссертантом сформулированы выводы, основные положения, выносимые на защиту и практические рекомендации.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 158 страницах машинописного текста и содержит 49 рисунков и 43 таблиц. Структура диссертации включает в себя введение, обзор литературы, подробную характеристику исследуемой группы и методов проведенных исследований, собственные результаты исследования, заключение, выводы, практические рекомендации и библиографию. Список литературы содержит 6 отечественных и 96 зарубежных источников.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология и патогенез острого миелоидного лейкоза

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) - клональное опухолевое заболевание, характеризующееся крайне агрессивным течением [6]. По данным программы наблюдения, эпидемиологии и конечных результатов (Surveillance, Epidemiology and End Results program - SEER program) Национального института рака (National Cancer Institute) США, осуществляющая сбор информации об онкологических заболеваниях с 1973 г., в среднем диагноз ОМЛ регистрируется в 5 случаях на 100 000 населения в год. Доля взрослого населения составляет до 80%, из которых около 50% пациентов старше 65 лет [70, 97].

По данным российского многоцентрового исследования, регистрация ОМЛ в нашей стране составила 1,32 на 100 000 человек (анализ населения старше 18 лет) с медианой возраста 53 года. Основными причинами несоответствия эпидемиологической картины ОМЛ в России с американским и европейским населением считаются медико-социальные (отсутствие адекватного диагностического охвата лиц старшей возрастной группы, сниженная продолжительность жизни в РФ и др.) [3, 6].

ОМЛ представляет собой клональную гетерогенную группу опухолевых заболеваний кроветворной ткани, объединяющим признаком которой является накопление генетических аномалий в клетке-предшественнице гемопоэза. Конечным результатом таких генетических изменений является бесконтрольная пролиферация без возможности дифференцировки ранних миелоидных клеток [5, 34, 58].

Исследования в области генетики последних 40 лет, в частности благодаря использованию метода секвенирования следующего поколения в течение последних 10-15 лет, доказали несомненную роль молекулярно-генетических аномалий в патогенезе ОМЛ, а также их ключевое значение в долгосрочном прогнозе и в выборе терапевтической программы [11, 13, 31, 33, 49, 51]. Изменения генетического материала в ранних клетках гемопоэза, биологическая функция которых наиболее изучена в патогенезе ОМЛ, разделяют на 8 типов: 1) мутации в сигнальных генах (FLT3, KRAS, NRAS и KIT); 2) мутации в генах эпигенетического гомеостаза модифицирующие хроматин (ASXL1 и EZH2, слияния MLL); 3) связанные с метилированием (DNMT3A, TET2, IDH1 и IDH2); 4) мутации в гене нуклеофосмина (NPM1); 5) мутации в генах сплайсосомного комплекса (SRSF2, SF3B1, U2AF1 и ZRSR2); 6) мутации в генах когезин-комплекса (RAD21, STAG1, STAG2, SMC1A, SMC3); 7) мутации в миелоидных транскрипционных факторах (RUNX1, CEBPA и GATA2, RUNX1-RUNX1T1, PML-RARA, MYH1-CBFB); 8) в генах опухолевой супрессии (WT1, TP53) [12, 23, 24, 51, 57, 69].

Накопленные данные о принципиальной роли молекулярных и генетических изменениях в патогенезе ОМЛ послужили основанием для обновления классификации ОМЛ в 2016 г. Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ). В основе обновленной классификации лежит принцип распределения совокупности клинических, морфологических и генетических особенностей ОМЛ на подгруппы (таблица 1) [5, 12, 99]. Таким образом, были выделены следующие основные варианты-подгруппы: 1) ОМЛ с устойчиво выявляемыми генетическими аномалиями (генные или хромосомные изменения); 2) ОМЛ с изменениями, связанными с миелодисплазией; 3) ОМЛ связанный с предшествующей химиотерапией (ХТ) или лучевой терапией; 4) ОМЛ, по-другому не специфицированный; 5) миелоидная саркома; 6) миелоидные неоплазии, связанные с синдромом Дауна [5, 58, 99].

Таблица 1 - Классификация острых миелоидных лейкозов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (2016) Варианты острого миелоидного лейкоза ОМЛ с устойчиво выявляемыми генетическими аномалиями ОМЛ с ^8;21)^22^22); RUNX1-RUNX1T1 ОМЛ с ^(16)ф 13.1 q22) или ^1^16)^ 13.1;д22); CBFB-MYH11 Острый промиелоцитарный лейкоз с ^15;17)^22^12); PML-RARA ОМЛ с t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL ОМЛ с t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214 ОМЛ с ^(3)^2Ц26.2) или t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1 ОМЛ (мегакариобластный) с t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1 ОМЛ с BCR/ABL1 ОМЛ с мутированным геном КРМ1 ОМЛ с биаллельной мутацией гена СЕВРА ОМЛ с мутированным геном RUNX1 ОМЛ с изменениями, связанными с миелодисплазией

ОМЛ, связанный с предшествующей химиотерапией (ХТ) или лучевой терапией ОМЛ, по-другому не специфицированный

Острый миелобластный лейкоз с минимальной дифференцировкой

Острый миелобластный лейкоз без созревания

Острый миелобластный лейкоз с созреванием

Острый миеломонобластный лейкоз

Острый монобластный/моноцитарный лейкоз

Острый эритромиелоз

Острый мегакариобластный лейкоз

Острый лейкоз из базофилов

Острый панмиелоз с миелофиброзом (синоним: острый миелофиброз, острый

миелосклероз)

Миелоидная саркома

Миелоидные неоплазии, связанные с синдромом Дауна

Транзиторный аномальный миелопоэз (синоним: транзиторное миелопролиферативное заболевание)

Миелоидный лейкоз, связанный с синдромом Дауна

Согласно рекомендациям Европейской организации по лечению лейкозов (БЬК), ключевым критерием в выборе программной терапии, в том числе для принятия решения о необходимости выполнения алло-ТГСК, является стратификация генетического риска пациента в дебюте заболевания [1, 13, 31, 34, 37, 99].

Выявление мутации в гене NPM1 или CEBPA, транслокации 1(8;21)(д22;д22.1)/КШХ1-КШХ1Т1, инверсии ту(16)(р13.Ц22) или транслокации 1(16;16)(р13.1;д22)/СБЕБ-МУИП относят к ОМЛ с благоприятным прогнозом. Группа характеризуется низким риском развития рецидива на фоне проведения только программной ХТ, достигая 5-летнюю общую выживаемость (ОВ) до 60% [11, 19, 31].

Комплексный и моносомный кариотип, ту(3)(д21.3д26.2) или 1:(3;3)(д21.3;д26.2), 1:(6;9)(р23;д34.1) определяют однозначно неблагоприятный исход ОМЛ [31, 32]. Обнаружение цитогенетических изменений из неблагоприятной группы риска, характеризуется 5-летней ОВ не превышающей 10% [56, 100].

Наличие мутации ЕЬТ3-ГГО, по обновленным данным БЬК в 2022 г., определяет пациентов в промежуточную группу генетического прогноза. Основанием для пересмотра прогностического значения мутации БЬТ3-1ТВ послужило несколько факторов: улучшение исходов ОМЛ с мутацией БЬТ3-1ТЭ на фоне добавления к ХТ мидостаурина, отсутствие стандартизации метода определения аллельного соотношения (таблица 2) [32, 64, 70, 73].

Несмотря на патогенетический вклад хромосомных изменений на вариант и характер течения ОМЛ, для выбора оптимального индукционного курса терапии первично анализируемыми факторами остаются возраст, коморбидный фон, соматический статус [5, 6, 11, 13, 27]. Актуальность факторов, связанных с пациентом, объясняется необходимостью оптимизации индукционной терапии, что часто требуют пациенты старше 60 лет. Неблагоприятный прогноз, связанный с высоким риском летального исхода на фоне проведения терапии, повышается с возрастом, наличием

значимой сопутствующей патологии, осложнений, связанных с проявлениями самого ОМЛ (неконтролируемые инфекционные осложнения, генерализованные геморрагические осложнения) [3, 6, 34].

Таблица 2 - Группы риска острых миелоидных лейкозов, основанные на генетических изменениях согласно рекомендациям European Leukemia Net (ELN) 2022

Категория риска Молекулярно-генетическая характеристика

Благоприятный прогноз ^8;21)^22^22.1); RUNX1-RUNX1T1 ^(16)ф13.Ц22) или t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11 Мутации NPM1 без FLT3-ITD Мутация CEBPA (bZIP)

Промежуточный прогноз Мутации NPM1 и FLT3-ITD Дикий тип гена NPM1 с FLT3-ITD ^11)^21.3^23.3); MLLT3-KMT2A Цитогенетические аномалии, которые не относятся к категории благоприятного прогноза или неблагоприятного прогноза

Неблагоприятный прогноз ^9)^23^34.1); DEK-NUP214 ^;1Ц23.3); перестройки KMT2A ^9;22)^34.1^11.2); BCR-ABL1 ^16)^11^13); KAT6A-CREBBP ^(3)^21^26.2) или ^3;3)^21.3^26.2) ; GATA2, MECOM(EVI1) t(3q26.2;v); MECOM(EVI1) - перестройки -5 или del(5q); -7; -17/abn(17p) Комплексный кариотип Моносомный кариотип Мутации RUNX1, BCOR, EZH2, RUNX1, SF3B1, SRSF2, STAG2, ZRSR2 Мутации TP53

Предшествующий анамнез миелопролиферативных заболеваний, проведенная ранее лучевая или химиотерапия (по поводу другого онокологического процесса), отсутствие ремиссионного статуса ОМЛ после

индукционной ХТ, наличие экстрамедуллярных очагов поражения расцениваются как неблагоприятные факторы, связанные с заболеванием [5, 6, 17, 32, 70, 99].

Таким образом, анализ совокупности патогенетических аспектов хромосомных изменений, факторов, связанных с пациентом и группа факторов, связанных с заболеванием определяют выбор индукционный терапии и долгосрочной программной терапии ОМЛ у каждого конкретного пациента.

1.2 Терапевтические опции 1.2.1 Индукционная терапия острого миелоидного лейкоза

Около 50 лет назад группа американских исследователей продемонстрировала впечатляющие результаты лечения пациентов с впервые выявленным и рефрактерным течением ОМЛ. Результаты использования семидневного непрерывного внутривенного введения цитарабина в комбинации с трехдневным даунорубицином, терапия известная сегодня как режим «7+3», изменили представление об ОМЛ, как о некурабельном заболевании [65].

В настоящее время режим «7+3» остается основным индукционным курсом ХТ для пациентов, подлежащим интенсивному лечению.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Аюбова Белла Ибадуллаевна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при остром миелобластном лейкозе в первой ремиссии / С.Н. Бондаренко, Е.В. Семенова, В.Н. Вавилов [и др.] // Терапевтический архив. - 2013. -Т. 85, № 7. - С. 18-25.

2. Афанасьев, Б.В. Роль трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в терапии взрослых больных острыми лейкозами / Б.В. Афанасьев, Л.С. Зубаровская // Онкогематология. - 2006. - Т. 1, № 1-2. -С. 70-85.

3. Лечение больных острыми миелоидными лейкозами по протоколу российского многоцентрового рандомизированного исследования ОМЛ-01.10: результаты координационного центра / Е.Н. Паровичникова,

B.В. Троицкая, Г.А. Клясова [и др.] // Терапевтический Архив. - 2014. -Т. 86, № 7. - С. 14-23.

4. Моисеев, И.С. Микрососудистые осложнения после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток / И.С. Моисеев, Б.В. Афанасьев // Клиническая онкогематология. - 2011. - Т. 4, № 2. -

C. 165-171.

5. Острые миелоидные лейкозы : клинические рекомендации / Некоммерческое партнерство содействия развитию гематологии и трансплантологии костного мозга "Национальное гематологическое общество", Общероссийский национальный союз «Ассоциация онкологов России» - Москва, 2022. - 449 с. URL: https://npngo.ru/biblioteka/klinicheskie_rekomendatsii_2022_god_.

6. Савченко, В.Г. Острые лейкозы / В.Г. Савченко, Е.Н. Паровичникова // Клиническая онкогематология : руководство для врачей / под ред. М.А. Волковой. - 2-е изд., перераб. и доп. - Москва: Литтерра, 2007. -С. 409-502.

7. A phase 3 study of gemtuzumab ozogamicin during induction and postconsolidation therapy in younger patients with acute myeloid leukemia / S.H. Petersdorf, K.J. Kopecky, M. Slovak [et al.] // Blood. - 2013. - Vol. 121, № 24. - P. 4854-4860 - doi: 10.1182/blood-2013-01-466706.

8. A prognostic model for survival after salvage treatment with FLAG-Ida +/-gemtuzumab-ozogamicine in adult patients with refractory/relapsed acute myeloid leukaemia / J.M. Bergua, P. Montesinos, D. Martinez-Cuadrón [et al.] // British J. Haematology. - 2016. - Vol. 174, № 5. - P. 700-710 - doi: 10.1111/bjh. 14107.

9. A randomized investigation of high-dose versus standard-dose cytosine arabinoside with daunorubicin in patients with previously untreated acute myeloid leukemia: A Southwest Oncology Group study / J.K. Weick, K.J. Kopecky, F.R. Appelbaum [et al.] // Blood. - 1996. - Vol. 88, № 8. - P. 2841-2851. - doi: 10.1182/blood.v88.8.2841.bloodjournal8882841.

10. A randomized study of high-dose cytarabine in induction in acute myeloid leukemia / J.F. Bishop, J.P. Matthews, G.A. Young [et al.] // Blood. - 1996. -Vol. 87, № 5. - P. 1710-1717 - doi: 10.1182/blood.v87.5.1710.bloodjournal 8751710.

11. Acute myeloid leukaemia in adult patients: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / M. Heuser, Y. Ofran, N. Boissel [et al.] // Annals of Oncology. - 2020. - Vol. 31, № 6. - P. 697-712. -doi: 10.1016/ j.annonc.2020.02.018.

12. Acute Myeloid Leukemia: From Biology to Clinical Practices Through Development and Pre-Clinical Therapeutics / X. Roussel, E. Daguindau, A. Berceanu [et al.] // Frontiers in Oncology. - 2020. - Vol. 10. - P. 1-24. -doi: 10.3389/fonc.2020.599933.

13. Acute myeloid leukemia, version 3.2019 / M.S. Tallman, E.S. Wang, J.K. Altman [et al.] // JNCCN Journal of the National Comprehensive Cancer Network. - 2019. - Vol. 17, № 6. - P. 721-749. - doi: 10.6004/jnccn.2019.0028.

14. Addition of gemtuzumab ozogamicin to induction chemotherapy improves survival in older patients with acute myeloid leukemia / A.K. Burnett, N.H. Russell, R.K. Hills [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2012. - Vol. 30, № 32. - P. 3924-3931 - doi: 10.1200/jc0.2012.42.2964.

15. Age and acute myeloid leukemia / F.R. Appelbaum, H. Gundacker, D.R. Head [et al.] // Blood. - 2006. - Vol. 107, № 9. - P. 3481-3485 - doi: 10.1182/blood-2005-09-3724.

16. Allogeneic haemopoietic transplantation for acute myeloid leukaemia in second complete remission: a registry report by the Acute Leukaemia Working Party of the EBMT / M.H. Gilleece, M. Labopin, B.N. Savani [et al.] // Leukemia. - 2020. - Vol. 34, № 1. - P. 87-99. - doi: 10.1038/s41375-019-0527-4.

17. Allogeneic hematopoietic cell transplant for AML: no impact of pre-transplant extramedullary disease on outcome / S.D. Goyal, M.-J. Zhang, H.-L. Wang [et al.] // Bone Marrow Transplantation. - 2015. - Vol. 50, № 8. - P. 1057-1062. - doi: 10.1038/bmt.2015.82.

18. Allogeneic transplantation for advanced acute myeloid leukemia: The value of complete remission / D.J. Weisdorf, H.R. Millard, M.M. Horowitz [et al.] // Cancer. - 2017. - Vol. 123, № 11. - P. 2025-2034. - doi: 10.1002/cncr.30536.

19. AML risk stratification models utilizing ELN-2017 guidelines and additional prognostic factors: A SWOG report / E.L. Pogosova-Agadjanyan, A. Moseley, M. Othus [et al.] // Biomarker Research. - 2020. - Vol. 8, № 1. - P. 1-13. - doi: 10.1186/s40364-020-00208-1.

20. Azacitidine and Venetoclax in Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia / C.D. DiNardo, B.A. Jonas, V. Pullarkat [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2020. - Vol. 383, № 7. - P. 617-629 - doi: 10.1056/nejmoa2012971.

21. Bakst, R. Diagnostic and Therapeutic Considerations for Extramedullary Leukemia / R. Bakst, A. Powers, J. Yahalom // Curr. Oncol. Reports. - 2020. - Vol. 22, № 7. - P. 75. - doi: 10.1007/s11912-020-00919-6.

22. Bose, P. Treatment of Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia / P. Bose, P. Vachhani, J.E. Cortes // Current Treatment Options in Oncology. -2017. - Vol. 18, № 3. - doi: 10.1007/s11864-017-0456-2.

23. Bullinger, L. Genomics of acute myeloid leukemia diagnosis and pathways / L. Bullinger, K. Döhner, H. Dohner // Journal of Clinical Oncology. - 2017. -Vol. 35, № 9. - P. 934-946 - doi: 10.1200/JCO.2016.71.2208.

24. Cancer Genome Atlas Research Network / T.J. Ley, C. Miller, L. Ding [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2013. - Vol. 368, № 22. - P. 20592074. - doi: 10.1056/nejmoa1301689.

25. Chemotherapy or Allogeneic Stem Cell Transplantation as Salvage Therapy for Patients with Refractory Acute Myeloid Leukemia: A Multicenter Analysis / Z.Y. Wang, W.H. Gao, H.J. Zhao [et al.] // Acta Haematologica. -2022. - Vol. 145, № 4. - P. 419-429. - doi: 10.1159/000511144.

26. Cladribine, cytarabine and idarubicin (CLA-Ida) salvage chemotherapy in relapsed acute myeloid leukemia (AML) / C. Fridle, M. Medinger, M.C. Wilk [et al.] // Leukemia and Lymphoma. - 2017. - Vol. 58, № 5. - P. 1068-1075 -doi: 10.1080/ 10428194.2016.1235274.

27. Clinical and epidemiological characteristics of acute myeloid leukemias in adults according to the data of municipal hematology departments in Moscow / S.V. Semochkin, T.N. Tolstykh, N.V. Arkhipova [et al.] // Terapevticheskii Arkhiv. - 2015. - Vol. 87, № 7. - P. 26-32. - doi: 10.17116/terarkh201587726-32.

28. Clinical outcomes of gemtuzumab ozogamicin for relapsed acute myeloid leukemia: single-institution experience / N. Hosono, M. Ookura, H. Araie [et al.] // International Journal of Hematology. - 2021. - Vol. 113, № 3. - P. 362369. - doi: 10.1007/s12185-020-03023-4.

29. Cytogenetics and gene mutations influence survival in older patients with acute myeloid leukemia treated with azacitidine or conventional care / H. Döhner, A. Dolnik, L. Tang [et al.] // Leukemia. - 2018. - Vol. 32, № 12. - P. 2546-2557. - doi: 10.1038/s41375-018-0257-z.

30. De novo acute myeloid leukemia: A population- based study of outcome in the United States based on the Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) database, 1980 to 2017 / K. Sasaki, F. Ravandi, T.M. Kadia [et al.] // Cancer. - 2021. - Vol. 127, № 12. - P. 2049-2061. - doi: 10.1002/cncr.33458.

31. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel / H. Döhner, E. Estey, D. Grimwade [et al.] // Blood. - 2017. - Vol. 129, № 4. - P. 424-447 - doi: 10.1182/blood-2016-08-733196.

32. Diagnosis and Management of AML in Adults: 2022 ELN Recommendations from an International Expert Panel / H. Döhner, A.H. Wei, F.R. Appelbaum [et al.] // Blood. - 2022. - Vol. 129, № 4. - P. 424-447 - doi: 10.1182/blood.2022016867.

33. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: Recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet / H. Döhner, E.H. Estey, S. Amadori [et al.] // Blood. - 2010. - Vol. 115, № 3. - P. 453-474. - doi: 10.1182/blood-2009-07-235358.

34. Döhner, H. Acute Myeloid Leukemia / H. Döhner, D.J. Weisdorf, C.D. Bloomfield // New England Journal of Medicine. - 2015. - Vol. 373, № 12. -P. 1136-1152. - doi: 10.1056/NEJMra1406184.

35. Double induction strategy for acute myeloid leukemia: The effect of highdose cytarabine with mitoxantrone instead of standard-dose cytarabine with daunorubicin and 6-thioguanine: A randomized trial by the German AML Cooperative Group / T. Büchner, W. Hiddemann, B. Wörmann [et al.] // Blood. - 1999. - Vol. 93, № 12. - P. 4116-4124.

36. Effect of gemtuzumab ozogamicin on survival of adult patients with de-novo acute myeloid leukaemia (ALFA-0701): A randomised, open-label, phase 3 study / S. Castaigne, C. Pautas, C. Terré [et al.] // The Lancet. - 2012. - Vol. 379, № 9825. - P. 1508-1516 - doi: 10.1016/S0140-6736(12)60485-1.

37. Efficacy of chemotherapy in acute leukemia patients resistant to previous standard treatment according to the series measurement of WT1 gene expression / N.N. Mamaev, Y.V. Gudozhnikova, T.L. Gindina [et al.] // Klinicheskaya Onkogematologiya/Clinical Oncohematology. - 2018. - Vol. 11, № 1. - P. 78-88. - doi: 10.21320/2500-2139-2018-11-1-78-88.

38. Etoposide Combined with FLAG Salvage Therapy Is Effective in Multiple Relapsed/Refractory Acute Myeloid leukemia / J. Westhus, R. Noppeney, C. Schmitz [et al.] // Acta Haematologica. - 2020. - Vol. 143, № 5. - P. 438445. - doi: 10.1159/000503056.

39. Ferguson, P. Allogeneic transplantation in primary refractory AML / P. Ferguson, C. Craddock // Bone Marrow Transplantation. - 2017. - Vol. 52, № 7. - P. 950-951 - doi: 10.1038/bmt.2017.61.

40. FLAG-Ida Regimen as Bridge Therapy to Allotransplantation in Refractory/Relapsed Acute Myeloid Leukemia Patients / M. Delia, D. Pastore, P. Carluccio [et al.] // Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemia.

- 2017. - Vol. 17, № 11. - P. 767-773 - doi: 10.1016/j.clml.2017.06.002.

41. FLAG salvage therapy combined with idarubicin in relapsed/refractory acute myeloid leukemia / J. Westhus, R. Noppeney, U. Dührsen, M. Hanoun // Leukemia and Lymphoma. - 2019. - Vol. 60, № 4. - P. 1014-1022. - doi: 10.1080/ 10428194.2018.1508670.

42. FLAMSA-RIC for stem cell transplantation in patients with acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes: A systematic review and meta-analysis / W. Owattanapanich, P. Ungprasert, V. Wais [et al.] // J. Clin. Med.

- 2019. - Vol. 8, № 9. - P. 1437. - doi: 10.3390/jcm8091437.

43. Follow-up of patients with R/R FLT3-mutation-positive AML treated with gilteritinib in the phase 3 ADMIRAL trial / A.E. Perl, R.A. Larson, N.A.

Podoltsev [et al.] // Blood. - 2022. - Vol. 139, № 23. - P. 3366-3375. - doi: 10.1182/blood. 2021011583.

44. Fractionated gemtuzumab ozogamicin and standard dose cytarabine produced prolonged second remissions in patients over the age of 55 years with acute myeloid leukemia in late first relapse / S. Pilorge, S. Rigaudeau, F. Rabian [et al.] // American Journal of Hematology. - 2014. - Vol. 89, № 4. - P. 399-403.

- doi: 10.1002/ajh.23653.

45. Fractionated gemtuzumab ozogamicin in association with high dose chemotherapy: a bridge to allogeneic stem cell transplantation in refractory and relapsed acute myeloid leukemia / P.E. Debureaux, M. Labopin, A.C. Mamez [et al.] // Bone Marrow Transplantation. - 2020. - Vol. 55, № 2. - P. 452-460 - doi: 10.1038/ s41409-019-0690-2.

46. Gemtuzumab Ozogamicin Combined With Intensive Chemotherapy in Patients With Acute Myeloid Leukemia Relapsing After Allogenic Stem Cell Transplantation / A. Genthon, E. Brissot, F. Malard [et al.] // Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemia. - 2020. - Vol. 20, № 12. - P. 791-796

- doi: 10.1016/ j.clml.2020.07.001.

47. Gemtuzumab ozogamicin for de novo acute myeloid leukemia: Final efficacy and safety updates from the open-label, phase III ALFA-0701 trial / J. Lambert, C. Pautas, C. Terré [et al.] // Haematologica. - 2019. - Vol. 104, № 1. - P. 113-119. - doi: 10.3324/haematol.2018.188888.

48. Gemtuzumab ozogamicin in combination with intensive chemotherapy in relapsed or refractory acute myeloid leukemia / S.P. Chantepie, E. Reboursiere, J.B. Mear [et al.] // Leukemia and Lymphoma. - 2015. - Vol. 56, № 8. - P. 2326-2330 - doi: 10.3109/10428194.2014.986478.

49. Genomic Classification and Prognosis in Acute Myeloid Leukemia / E. Papaemmanuil, M. Gerstung, L. Bullinger [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2016. - Vol. 374, № 23. - P. 2209-2221. - doi: 10.1056/ nejmoa1516192.

50. Gilteritinib or Chemotherapy for Relapsed or Refractory FLT3 -Mutated AML / A.E. Perl, G. Martinelli, J.E. Cortes [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2019. - Vol. 381, № 18. - P. 1728-1740. - doi: 10.1056/nejmoa1902688.

51. Grimwade, D. Molecular landscape of acute myeloid leukemia in younger adults and its clinical relevance / D. Grimwade, A. Ivey, B.J.P. Huntly // Blood. - 2016. - Vol. 127, № 1. - P. 29-41. - doi: 10.1182/blood-2015-07-604496.

52. High-dose cytarabine as salvage therapy for relapsed or refractory acute myeloid leukemia-is more better or more of the same? / O. Wolach, G. Itchaki, M. Bar-Natan [et al.] // Hematological Oncology. - 2016. - Vol. 34, № 1. - P. 28-35. - doi: 10.1002/hon.2191.

53. High-dose cytarabine in acute myeloid leukemia treatment: A systematic review and meta-analysis / W. Li, X. Gong, M. Sun [et al.] // PLoS ONE. -2014. - Vol. 9, № 10. - P. e110153. - doi: 10.1371/journal.pone.0110153.

54. High-Dose cytarabine in induction treatment improves the outcome of adult patients younger than age 46 years with acute myeloid leukemia: Results of the EORTC-GIMEMA AML-12 trial / R. Willemze, S. Suciu, G. Meloni [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2014. - Vol. 32, № 3. - P. 219-228. -doi: 10.1200/JCO.2013.51.8571.

55. High efficacy and safety profile of fractionated doses of Mylotarg as induction therapy in patients with relapsed acute myeloblastic leukemia: A prospective study of the alfa group / A.L. Taksin, O. Legrand, E. Raffoux [et al.] // Leukemia. - 2007. - Vol. 21, № 1. - P. 66-71 - doi: 10.1038/sj.leu.2404434.

56. Hong, W.J. Unfavorable-risk cytogenetics in acute myeloid leukemia / W.J. Hong, B.C. Medeiros // Expert Review of Hematology. - 2011. - Vol. 4, № 2. - P. 173-184. - doi: 10.1586/ehm.11.10.

57. Hou, H.A. Genomic landscape in acute myeloid leukemia and its implications in risk classification and targeted therapies / H.A. Hou, H.F. Tien // Journal of

Biomedical Science. - 2020. - Vol. 27, № 1. - P. 1-13. - doi: 10.1186/s12929-020-00674-7.

58. Hwang, S.M. Classification of acute myeloid leukemia / S.M. Hwang // Blood Research. - 2020. - Vol. 55, № S1. - P. 1-4. - doi: 10.5045/br.2020.S001.

59. Identification of Patients with Acute Myeloblastic Leukemia Who Benefit from the Addition of Gemtuzumab Ozogamicin: Results of the MRC AML15 Trial / A.K. Burnett, R.K. Hills, D. Milligan[et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2011. - Vol. 29, № 4. - P. 369-377. - doi: 10.1200/JC0.2010.31.4310.

60. Indications for haematopoietic cell transplantation for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: current practice in Europe, 2022 / J.A. Snowden, I. Sánchez-Ortega, S. Corbacioglu [et al.] // Bone Marrow Transplantation. - 2022. - Vol. 57, № 8. - P. 1217-1239. - doi: 10.1038/s41409-022-01691 -w.

61. Kang, C. Gilteritinib: A Review in Relapsed or Refractory FLT3-Mutated Acute Myeloid Leukaemia / C. Kang, H.A. Blair // Targeted Oncology. -2020. - Vol. 15, № 5. - P. 681-689. - doi: 10.1007/s11523-020-00749-3.

62. Keiffer, G. Upfront Treatment of FLT3-Mutated AML: A Look Back at the RATIFY Trial and Beyond / G. Keiffer, K.L. Aderhold, N.D. Palmisiano // Frontiers in Oncology. - 2020. - Vol. 10. - P. 1-5. - doi: 10.3389/fonc.2020. 562219.

63. Kim, M.P. Mutant p53: Multiple Mechanisms Define Biologic Activity in Cancer / M.P. Kim, Y. Zhang, G. Lozano // Frontiers in Oncology. - 2015. -Vol. 5. - P. 249. - doi: 10.3389/fonc.2015.00249.

64. Kiyoi, H. FLT3 mutations in acute myeloid leukemia: Therapeutic paradigm beyond inhibitor development / H. Kiyoi, N. Kawashima, Y. Ishikawa // Cancer Science. - 2020. - Vol. 111, № 2. - P. 312-322. - doi: 10.1111/cas.14274.

65. Lichtman, M.A. A historical perspective on the development of the cytarabine (7days) and daunorubicin (3days) treatment regimen for acute myelogenous

leukemia: 2013 the 40th anniversary of 7+3 / M.A. Lichtman // Blood Cells, Molecules, and Diseases. - 2013. - Vol. 50, № 2. - P. 119-130. - doi: 10.1016/ j.bcmd.2012.10.005.

66. Loke, J. Allogeneic Stem Cell Transplantation for Acute Myeloid Leukemia: Who, When, and How? / J. Loke, R. Buka, C. Craddock // Frontiers in Immunology. - 2021. - Vol. 12. - P. 1-18. - doi: 10.3389/fimmu.2021.659595.

67. Midostaurin plus Chemotherapy for Acute Myeloid Leukemia with a FLT3 Mutation / R.M. Stone, S.J. Mandrekar, B.L. Sanford [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2017. - Vol. 377, № 5. - P. 454-464. - doi: 10.1056/ nejmoa1614359.

68. Myeloid sarcoma, chloroma, or extramedullary acute myeloid leukemia tumor: A tale of misnomers, controversy and the unresolved / R.M. Shallis, R.P. Gale, H.M. Lazarus [et al.] // Blood Reviews. - 2021. - Vol. 47. - P. 100773. - doi: 10.1016/j.blre.2020.100773.

69. Nardo, C.D. Di Mutations in AML: Prognostic and therapeutic implications / C.D. Di Nardo, J.E. Cortes // Hematology. - 2016. - Vol. 2016, № 1. - P. 348-355. - doi: 10.1182/asheducation-2016.1.348.

70. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Acute Myeloid Leukemia (Version 2.2022). - 2022. - URL: https://www.nccn.org/ guidelines/category_1.

71. New drugs before, during, and after hematopoietic stem cell transplantation for patients with acute myeloid leukemia / R. Mohty, R. El Hamed, E. Brissot [et al.] // Haematologica. - 2023. - Vol. 108, № 2. - P. 321-341. - doi: 10.3324/haematol. 2022.280798.

72. Optimization of chemotherapy for younger patients with acute myeloid leukemia: Results of the medical research council AML15 trial / A.K. Burnett, N.H. Russell, R.K. Hills [et al.] // Journal of Clinical Oncology. -2013. - Vol. 31, № 27. - P. 3360-3368 - doi: 10.1200/JCO.2012.47.4874.

73. Optimizing survival outcomes with post-remission therapy in acute myeloid leukemia / B.C. Medeiros, S.M. Chan, N.G. Daver [et al.] // American Journal of Hematology. - 2019. - Vol. 94, № 7. - P. 803-811. - doi: 10.1002/ajh.25484.

74. Original Article Outcomes of patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia: a population-based real-world study / J.M. Brandwein, L. Saini, M.N. Geddes [et al.] // Am. J. Blood Res. - 2020. - Vol. 10, № 4. - P. 124-133.

75. Outcome of patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia treated with Mito-FLAG salvage chemotherapy / R. Muhleck, S. Scholl, I. Hilgendorf [et al.] // Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. -2021. - Vol. 148, № 9. - P. 2539-2548. - doi: 10.1007/s00432-021-03821-1.

76. Outcomes in Patients with FLT3-Mutated Relapsed/ Refractory Acute Myelogenous Leukemia Who Underwent Transplantation in the Phase 3 ADMIRAL Trial of Gilteritinib versus Salvage Chemotherapy / A.E. Perl, R.A. Larson, N.A. Podoltsev [et al.] // Transplantation and Cellular Therapy.

- 2023. - Vol. 29, № 4. - P. 265.e1-265.e10. - doi: 10.1016/j.jtct.2022.12.006.

77. Outcomes in Patients with Poor-Risk Cytogenetics with or without TP53 Mutations Treated with Venetoclax and Azacitidine / D.A. Pollyea, K.W. Pratz, A.H. Wei [et al.] // Clinical Cancer Research. - 2022. - Vol. 28, № 24.

- P. 5272-5279. - doi: 10.1158/1078-0432.ccr-22-1183.

78. Outcomes of Adults With Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia Treated With Venetoclax Plus Hypomethylating Agents at a Comprehensive Cancer Center / M.E. Tenold, B.N. Moskoff, D.J. Benjamin [et al.] // Frontiers in Oncology. - 2021. - Vol. 11. - P. 649209. - doi: 10.3389/fonc.2021.649209.

79. Outcomes of Six-Dose High-Dose Cytarabine as a Salvage Regimen for Patients with Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia / B. Anders, L.

Veltri, A.S. Kanate [et al.] // Adv. Hematol. - 2017. - Vol. 2017. - P. 6464972. - doi: 10.1155/2017/6464972.

80. Papadantonakis, N. Erratum: FLAG and Etoposide as Salvage Treatment in Acute Myeloid Leukemia / N. Papadantonakis // Acta Haematologica. - 2020.

- Vol. 143, № 2. - P. 4036-404. - doi: 10.1159/000504379.

81. Parovichnikova, E.N. Russian multicenter clinical trials in acute leukemias / E.N. Parovichnikova, V.G. Savchenko // Terapevticheskii Arkhiv. - 2019. -Vol. 91, № 7. - P. 4-13. - doi: 10.26442/00403660.2019.07.000325.

82. Performance Status Assessment by Using ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Score for Cancer Patients by Oncology Healthcare Professionals / F. Azam, M.F. Latif, A. Farooq [et al.] // Case Reports Oncol.

- 2019. - Vol. 12, № 3. - P. 728-736 - doi: 10.1159/000503095.

83. Phase II study of FLAGM (fludarabine + high-dose cytarabine + granulocyte colony-stimulating factor + mitoxantrone) for relapsed or refractory acute myeloid leukemia / N. Hatsumi, S. Miyawaki, T. Yamauchi [et al.] // International Journal of Hematology. - 2019. - Vol. 109, № 4. - P. 418-425.

- doi: 10.1007/s12185-019-02606-0.

84. Prognostic impact of low allelic ratio FLT3-ITD and NPM1 mutation in acute myeloid leukemia / M. Sakaguchi, H. Yamaguchi, Y. Najima [et al.] // Blood Advances. - 2018. - Vol. 2, № 20. - P. 2744-2754. - doi: 10.1182/bloodadvances. 2018020305.

85. Prospective, multicenter, phase II study on reducing the dosage of idarubicin and FLAG for patients younger than 65 years with resistant acute myeloid leukemia: A comparison with a higher dosage trial / H. Kim, J.H. Lee, Y.D. Joo [et al.] // Acta Haematologica. - 2014. - Vol. 132, № 1. - P. 87-96. - doi: 10.1159/ 000357093.

86. Prediction of FLAG ± ida regimen efficacy in patients with relapsed / refractory acute myeloid leukemia / I.G. Budaeva, L.L. Girshova, E.G. Ovsyannikova [et al.] // Klinicheskaya Onkogematologiya/Clinical

Oncohematology. - 2019. - Vol. 12, № 3. - P. 289-296 - doi: 10.21320/25002139-2019-12-3-289-296.

87. Quantifying the survival benefit for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in relapsed acute myelogenous leukemia / P.M. Armistead, M. de Lima, S. Pierce [et al.] // Biol. Blood Marrow Transplantation. - 2009.

- Vol. 15, № 11. - P. 1431-1438. - doi: 10.1016/j.bbmt.2009.07.008.

88. Rahman, A.M. Anthracycline-induced cardiotoxicity and the cardiac-sparing effect of liposomal formulation / A.M. Rahman, S.W. Yusuf, M.S. Ewer // International Journal of Nanomedicine. - 2007. - Vol. 2, № 4. - P. 567-583.

89. Reduced Relapse Incidence with FLAMSA-RIC Compared with Busulfan/Fludarabine for Acute Myelogenous Leukemia Patients in First or Second Complete Remission: A Study from the Acute Leukemia Working Party of the European Society for Blood and Marrow Transpla / T. Heinicke, M. Labopin, C. Schmid [et al.] // Biology of Blood and Marrow Transplantation. - 2018. - Vol. 24, № 11. - P. 2224-2232. - doi: 10.1016/j.bbmt.2018.07.007.

90. Re-induction chemotherapy using FLAG-mitoxantrone for adult patients with relapsed acute leukemia: a single-center experience from United Arab Emirates / I.B. Hassan, J. Kristensen, K. Al Qawasmeh, A. Alam // International Journal of Hematology. - 2018. - Vol. 108, № 4. - P. 390-401.

- doi: 10.1007/ s12185-018-2478-3.

91. Resistance prediction in AML: analysis of 4601 patients from MRC/NCRI, HOVON/SAKK, SWOG and MD Anderson Cancer Center / R.B. Walter, M. Othus, A.K. Burnett [et al.] // Leukemia. - 2015. - Vol. 29, № 2. - P. 312320. - doi: 10.1038/leu.2014.242.

92. Retrospective Analysis of Adult Patients With Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia Treated with FLAG at a Comprehensive Cancer Center / M.E. Tenold, B.N. Moskoff, R. Krishnan [et al.] // Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemia. - 2021. - Vol. 21, № 7. - P. e611-e618. - doi: 10.1016/j.clml.2021.02.007.

93. Retrospective comparison of survival and responses to Fludarabine, Cytarabine, GCSF (FLAG) in combination with gemtuzumab ozogamicin (GO) or Idarubicin (IDA) in patients with newly diagnosed core binding factor (CBF) acute myelogenous leukemia: MD Anderso / G. Borthakur, F. Ravandi, K. Patel [et al.] // American Journal of Hematology. - 2022. - Vol. 97, № 11. - P. 1427-1434 - doi: 10.1002/ajh.26700.

94. Rowe, J.M. Gemtuzumab ozogamicin in acute myeloid leukemia: A remarkable saga about an active drug / J.M. Rowe, B. Lowenberg // Blood. -2013. - Vol. 121, № 24. - P. 4838-4841. - doi: 10.1182/blood-2013-03-490482.

95. Salvage therapy for acute myeloid leukemia with fludarabine, cytarabine, and idarubicin with or without gemtuzumab ozogamicin and with concurrent or sequential G-CSF / M.G. Martin, K.M. Augustin, G.L. Uy [et al.] // American Journal of Hematology. - 2009. - Vol. 84, № 11. - P. 733-737. - doi: 10.1002/ ajh.21545.

96. Salvage treatment for refractory or relapsed acute myeloid leukemia: A 10-year single-center experience / W.F. da Silva, L.I. da Rosa, F.S. Seguro [et al.] // Clinics. - 2020. - Vol. 75. - P. 15-66. - doi: 10.6061/clinics/2020/e1566.

97. SEER Cancer Statistics Review 1975-2013 / N. Howlader, A.M. Noone, M. Krapcho [et al.] // National Cancer Institute. - URL: https: //seer.cancer. gov/ archive/csr/1975_2012/#contents.

98. The role of Gemtuzumab Ozogamicin in the treatment of acute myeloid leukemia patients / L. Pagano, L. Fianchi, M. Caira [et al.] // Oncogene. -2007. - Vol. 26, № 25. - P. 3679-3690. - doi: 10.1038/sj.onc.1210364.

99. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia / D.A. Arber, A. Orazi, R. Hasserjian [et al.] // Blood. - 2016. - Vol. 127, № 20. - P. 2391-2405 - doi: 10.1182/blood-2016-03-643544.

100. TP53 alterations in acute myeloid leukemia with complex karyotype correlate with specific copy number alterations, monosomal karyotype, and dismal outcome / F.G. Rücker, R.F. Schlenk, L. Bullinger [et al.] // Blood. - 2012. -Vol. 119, № 9. - P. 2114-2121. - doi: 10.1182/blood-2011-08-375758.

101. TP53 and Decitabine in Acute Myeloid Leukemia and Myelodysplastic Syndromes / J.S. Welch, A.A. Petti, C.A. Miller [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2016. - Vol. 375, № 21. - P. 2023-2036. - doi: 10.1056/nejmoa1605949.

102. Yu, B. Gemtuzumab ozogamicin and novel antibody-drug conjugates in clinical trials for acute myeloid leukemia / B. Yu, D. Liu // Biomarker Research. - 2019. - Vol. 7. - P. 24. - doi: 10.1186/s40364-019-0175-x.