РОЛЬ СОЧЕТАНИЯ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ТРОМБОФИЛИЙ И СИНДРОМА НЕДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ В ПАТОГЕНЕЗЕ НАРУШЕНИЙ РЕЦЕПТИВНОСТИ ЭНДОМЕТРИЯ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.02, кандидат наук ЗАНОЗИН, Александр Сергеевич

• ЗАНОЗИН, Александр Сергеевич
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук ЗАНОЗИН, Александр Сергеевич

Оглавление стр

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Рецептивность эндометрия в патогенезе женского бесплодия

1.2. Наследственные тромбофилии

1.3. Нарушения рецептивности эндометрия при 3 4 наследственных тромбофилиях

1.4. Синдром недифференцированной дисплазии 39 соединительной ткани (нДСТ)

1.5. Нарушения рецептивности эндометрия при 42 синдроме нДСТ

1.6. Сочетание нДСТ и НТ в патогенезе нарушений рецептивности эндометрия

Глава 2. Материал и методы исследования.

2.1. Материал исследования

2.2. Методы исследования 46 Глава 3. Результаты

3.1. Клиническая, морфологическая и

иммуногистохимическая характеристика группы контроля

3.2. Клиническая, морфологическая и иммуногистохимическая характеристика группы нДСТ

(группа №1)

3.3. Клиническая, морфологическая и

иммуногистохимическая характеристика группы НТ (группа №2)

3.4. Клиническая, морфологическая и иммуногистохимическая характеристика группы НТ+нДСТ (группа №3)

3.5. Сравнение, статистическая обработка и оценка полученных

данных

Глава 4. Обсуждение результатов и общее заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список использованной литературы

Список сокращений

АПФ - ангиотензин-превращающий фермент

АФС - антифосфолипидный синдром

ВРВ - варикозное расширение вен нижних конечностей

ВРТ - вспомогательные репродуктивные технологии

ДАБ - диаминобензидин

ДСТ - дисплазия соединительной ткани

дДСТ - дифференцированная дисплазия соединительной ткани нДСТ - недифференцированная дисплазия соединительной ткани ИКСИ - интрацитоплазматическая инъекция сперматозоидов (ICSI -intracytoplasmatic spermatozoid injection) НТ - наследственная тромбофилия ПМК - пролапс митрального клапана СПКЯ - синдром поликистозных яичников СПЭИ - стромальный прогестерон-эстрогеновый индекс ФСГ - фолликулостимулирующий гормон ХГЧ - хорионический гонадотропин человека цАМФ - циклический аденозинмонофосфат ЭКО - экстракорпоральное оплодотворение

ADAMTS13 - a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin

type 1 motif, member

C/EBPp - CCAAT/enhancer-binding protein - белок, связанный с

энхансером, который является последовательностью нуклеотидов ССААТ

CEAP - class, ethiology, anatomy, pathophysiology - современная

клиническая классификация хронических заболеваний вен

COL - collagen - коллаген

COL1A2 - ген, кодирующий альфа-2 цепь коллагена 1 типа

COL4A1 - ген, кодирующий альфа-1 цепь коллагена 4 типа

COL4A2 - ген, кодирующий альфа-2 цепь коллагена 4 типа

CSF-1 - colony-stimulating factor-1 - колониестимулирующий фактор-1

4

EGF - epidermal growth factor - эпидермальный фактор роста ER, ERa, ERp - Estrogen receptor - эстрогеновый рецептор, эстрогеновый рецептор a и в;

FII - II фактор свертывания

FV - V фактор свертывания

FVII - VII фактор свертывания

FXII - XII фактор свертывания

FXIII - XIII фактор свертывания

FVL - Мутация фактора свертывания V Лейден

FBGb - бета-цепь фибриногена

GP, Gp - glycoprotein - гликопротеин

HESC - human endometrium stromal cells - эндометриальные стромальные клетки человека

ICAM-1 - intercellular adhesion molecule-1 - межклеточная молекула адгезии-1

ID-1 - DNA-binding protein inhibitor-1 - ингибитор ДНК-связывающего белка-1

IL-1 - интерлейкин-1

IVF - in vitro fertilization

JAK - janus-kinase - янус-киназа

LIF - leukemia inhibitory factor - фактор-ингибитор лейкоза LIF-R - leukemia inhibitory factor-receptor - рецептор фактора-ингибитора лейкоза

MAPK - mitogen-activated proteinkinase - митоген-активируемая протеинкиназа

MASS - Mitral valve, Aorta, Skeleton, Skin, наиболее часто поражаемые органы при одном из фенотипов синдрома недифференцированной дисплазии соединительной ткани

MMP - matrix metalloproteinase - матриксная металлопротеиназа

MTHFR - Methylene tetrahydrofolate reductase -метилентетрагидрофолатредуктаза

MTR - 5-methyltetrahydrofolate-homocysteine methyltransferase

MTRR - 5-methyltetrahydrofolate-homocysteine methyltransferase reductase

MUC1 - муцин

PAI-1 - plasminogen inhibitor activator - ингибитор активатора плазминогена-1

PBS - Phospate buffer saline - фосфатный солевой буфер PIGF - Phosphatidylinositol-glycan biosynthesis class F protein PgR - Progesterone receptor - Прогестероновый рецептор RGD - последовательность аминокислот Аргинин-Глицин-Аспартат SERPINB3 - serine protease inhibitor - ингибитор сериновых протеаз В3 sFlt-1 - soluble fms-like tyrosine kinase-1 factor - растворимый fms-подобный фактор тирозинкиназы-1

SLC19A1 - Solute carrier family 19 (folate transporter), member 1 SPP1 - Secreted phosphoprotein 1 - секретируемый фосфопротеин 1 STAT - Signal Transducers and Activators of Transcription protein -трансдуктор сигнала и активатор транскрипции (белок)

tPA - tissue plasminogen activator - тканевой активатор плазминогена TIMP - tissue inhibitor of metalloproteinases - тканевой ингибитор металлопротеиназ

VEGF - vascular-endothelial growth factor - сосудисто-эндотелиальный фактор роста

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «РОЛЬ СОЧЕТАНИЯ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ТРОМБОФИЛИЙ И СИНДРОМА НЕДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ В ПАТОГЕНЕЗЕ НАРУШЕНИЙ РЕЦЕПТИВНОСТИ ЭНДОМЕТРИЯ»

Введение

Актуальность проблемы.

В настоящее время первичное бесплодие является одним из важнейших факторов, негативно влияющих на рождаемость в России. По разным данным, частота бесплодного брака составляет от 10 до 20 % всех браков [7]. Для женщин с первичным бесплодием характерен повторный срыв имплантации [8]. Согласно E. N0^^ et а1., лишь около 50-60% всех зачатий могут развиться в беременность и достигнуть срока 20 недель и позже. При этом 75% потерь беременностей обусловлены нарушениями имплантации, поэтому их клинически невозможно распознать как беременность [9]. В целом, каждая девятая семейная пара в Европе и США имеет потери беременности, обусловленные нарушениями имплантации [10].

Согласно определению ВОЗ, бесплодие - неспособность пары в

детородном возрасте зачать ребёнка при регулярной половой жизни.

Супружескую пару считают бесплодной, если беременность у женщины не

наступает в течение года регулярной половой жизни (половые контакты не

реже, чем 2 раза в неделю) без использования средств и методов контрацепции

[11]. Спектр причин бесплодия разнообразен. В рамках специальной

программы ВОЗ по репродукции человека (1987) выделено 22 фактора,

способных обусловить бесплодие женщины: сексуальная дисфункция,

гиперпролактинемия, органические нарушения гипоталамо-гипофизарной

области, аменорея с повышенным уровнем ФСГ, аменорея с нормальным

уровнем эстрадиола, аменорея со сниженным уровнем эстрадиола,

олигоменорея, нерегулярный менструальный цикл/ановуляция, ановуляция с

регулярным циклом, врожденные аномалии развития половых органов,

двусторонняя непроходимость маточных труб, спаечный процесс в малом

тазу, эндометриоз, приобретенная патология матки и шейки, приобретенные

нарушения проходимости маточных труб, приобретенные поражения

7

яичников, туберкулез половых органов, ятрогенные факторы, системные болезни, отрицательный посткоитальный тест, неустановленные причины [12]. Ведущими причинами бесплодия являются: трубно-перитонеальный фактор - 40-50%, эндокринные формы - 15-30%, эндометриоз - 20-30%, мужской фактор - 20-40% и бесплодие неясного генеза - 5-10% [13].

Однако в литературе описан довольно большой объем случаев первичного бесплодия при отсутствии какой-либо явной генитальной или экстрагенитальной патологии у пациенток, при этом в эндометрии отстутствовали признаки патологического процесса - воспаления, гиперплазии и др., но имплантация бластоцисты по каким-то причинам была невозможна - так называемое, бесплодие неясного генеза. В связи с данным феноменом в течение длительного времени, начиная с 1990х гг, формировалось понятие рецептивности эндометрия в его современном понимании.

Рецептивность эндометрия - это комплекс структурно-функциональных характеристик эндометрия с конкретными пространственными и временными константами, определяющими способность эндометрия к имплантации [14; 15]. С морфологической точки зрения рецептивный эндометрий имеет ряд конкретных проявлений: эндометрий находится в средней стадии фазы секреции (т.н. «окне имплантации», 6-10 день менструального цикла по данным УЗИ), наличие на поверхностном эпителии эндометрия зрелых пиноподий в достаточном количестве, экспрессия поверхностным эпителием ряда иммуногистохимических маркеров, готовность стромы к децидуализации [9; 16; 17; 18; 19; 20].

Наследственные тромбофилии - широкая и гетерогенная группа

заболеваний, включающая в себя огромный спектр заболеваний,

характеризующихся повышением активности гемостаза и, как следствие,

склонностью к тромбозам различных локализаций. Термином «тромбофилии»

обозначаются все наследственные (генетически детерминированные) и

приобретенные (вторичные, симптоматические) нарушения в системе

8

гемостаза, которым свойственна повышенная склонность к раннему появлению и рецидивированию тромбозов и облитераций кровеносных сосудов, ишемиям и инфарктам органов [21]. Согласно данным литературы, наследственные тромбофилии играют принципиальную роль в патогенезе первичного женского бесплодия и неудач ЭКО [22; 23; 24].

Женщины, страдающие наследственными тромбофилиями (НТ) и синдромом недифференцированной дисплазии соединительной ткани (нДСТ), имеют высокий риск первичного и вторичного бесплодия, а также высокий риск неудачных попыток ЭКО, что было подтверждено в ряде работ и связано с нарушениями рецептивности эндометрия [15; 25; 26]. Например, в работе F. Azem с соавт. показано, что у женщин с генетически верифицированными наследственными тромбофилиями примерно в 2,5 раза чаще встречалось бесплодие неясного генеза.

Согласно определению ВОЗ и Международного общества по тромбозу и гемостазу, тромбофилия - необычная наклонность к тромбозу с ранним возрастным началом, отягощенностью семейного анамнеза, степенью тяжести тромбоза, непропорциональной известному причинному фактору и эпизодам рецидивов тромбоза [27]. В клинических рекомендациях Американской коллегии торакальных врачей по антитромботической и тромболитической терапии диагноз тромбофилии устанавливается при наличии не менее одного критерия из следующего списка: дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, резистентность фактора V к активированному протеину С, мутация фактор V Лейден, мутация протромбина G20210A, гипергомоцистеинемия, гомозиготное носительство термолабильного варианта метилентетрагидрофолатредуктазы (МТ№^), антифосфолипидных антител или волчаночного антикоагулянта, увеличение активности фактора VIII, а также сниженный уровень протеина Ъ [27; 28].

Дисплазия соединительной ткани (ДСТ) - это полиорганная и полисистемная патология с прогредиентным течением, в основе которой

лежат дефекты синтеза или катаболизма компонентов внеклеточного матрикса

9

или регуляторов морфогенеза соединительной ткани [15]. Имеются две основные разновидности ДСТ - дифференцированная (дДСТ) и недифференцированная (нДСТ) формы [29]. нДСТ - генетически гетерогенная группа заболеваний мультифакториальной природы, в основе которых лежат нарушения синтеза и распада внеклеточного матрикса, возникающие под действием неблагоприятных факторов внешней среды у индивидуумов с определенной генетической предрасположенностью уже в периоде раннего эмбриогенеза или постнатально, и характеризующихся нечеткой клинической картиной [15]. Синдром недифференцированной дисплазии соединительной ткани имеет ряд акушерско-гинекологических проявлений: несостоятельность рубца на матке, пролапс гениталий, а также бесплодие [15].

нДСТ и НТ нередко являются сочетанной патологией, что обусловлено общностью молекулярно-генетических механизмов развития: во-первых, многие гены, обуславливающие развитие нДСТ и НТ находятся в соседних локусах: гены РА1-1 а2-цепей коллагена 1 типа расположены в одном локусе 7д22.1; ген а-цепи коллагена 4 типа и гены факторов свертывания 7 и 10 расположены в одном локусе - 13д34; а гены р3-субъединицы ламинина и фактора свертывания 5 находятся в соседних локусах - Ц31 и Ц22 [30]. Также белок РА1-1 играет важную роль в развитии этих синдромов: с одной стороны, ингибирует фибринолиз, с другой стороны, стимулирует процессы фиброза [31; 32].

Однако до сих пор остаются неясными морфологические и молекулярно-генетические особенности эндометрия, в первую очередь, его стромы, ведущие к бесплодию у пациенток с НТ и нДСТ при наличии «морфологически неизмененного» эндометрия. На основе анализа данных литературы можно предположить, что причиной бесплодия у пациенток с НТ и нДСТ может быть нарушение рецептивности эндометрия.

Целью исследования является определение морфологического и

молекулярного субстрата нарушений рецептивности эндометрия при

10

бесплодии женщин с наследственными тромбофилиями и синдромом недифференцированной дисплазии соединительной ткани.

Задачи исследования:

а) Оценить клинические особенности пациенток, страдающими бесплодием, наследственными тромбофилиями, синдромом недифференцированной дисплазии соединительной ткани и сочетанием этих двух патологий.

б) Сравнить морфологические характеристики эндометрия в период «окна имплантации» у женщин с наследственными тромбофилиями, синдромом недифференцированной дисплазии соединительной ткани, сочетанием этих двух патологий.

в) Сравнить иммуногистохимические характеристики эндометрия в период «окна имплантации» у женщин с наследственными тромбофилиями, синдромом недифференцированной дисплазии соединительной ткани, сочетанием этих двух патологий.

г) Разработать патогенетическую модель, описывающую роль сочетания наследственных тромбофилий и синдрома недифференцированной дисплазии соединительной ткани в патогенезе нарушений рецептивности эндометрия

д) Разработать панель маркеров, необходимой для точной диагностики нарушений рецептивности эндометрия у пациенток с наследственными тромбофилиями, синдромом дисплазии соединительной ткани, а также сочетанием этих двух патологий.

Научная новизна

Впервые оценен спектр мутаций и полиморфизмов генов, влияющих на свертываемость крови, у женщин, страдающих бесплодием, и выявлена частая множественность мутаций и полиморфизмов вышеозначенных генов.

Впервые была проведена детальная оценка морфологических и иммуногистохимических особенностей эндометрия, охарактеризован морфологический и молекулярно-генетический субстрат нарушений рецептивности эндометрия у пациенток, страдающих наследственными тромбофилиями и синдромом недифференцированной дисплазии соединительной ткани, проявлявшийся в снижении количества зрелых пиноподий, появлению в период «окна имплантации» эндометрия стадии поздней пролиферации или ранней секреции, а также нарушению стромального прогестерон-эстрогенового индекса.

Впервые изучены морфологические и молекулярно-генетические особенности стромы эндометрия у пациенток с недифференцированной дисплазией соединительной ткани и наследственными тромбофилиями: проведена сравнительная оценка экспрессии коллагенов 1 и 3 типов в коллагеновой сетке эндометриальной стромы, морфометрически показано соотношение экспрессии коллагенов 1 и 3 типа в очагах фиброза.

Впервые разработана модель патогенеза нарушений рецептивности эндометрия при наследственных тромбофилиях и синдроме недифференцированной дисплазии соединительной ткани.

Практическая значимость

Разработана панель маркеров, необходимых для точной диагностики нарушений рецептивности эндометрия при наследственных тромбофилиях, синдроме недифференцированной дисплазии соединительной ткани, а также их сочетании.

Разработанная панель маркеров поможет клиницистам оценить прогноз беременности у пациенток с нДСТ и НТ.

Выявление патогенетических связей между нДСТ, НТ и рецептивностью эндометрия должна помочь при подборе терапии первичного бесплодия у пациенток с этими заболеваниями, например, применение антикоагулянтов у пациенток с НТ, а также при оценке возможности успешного проведения протокола ВРТ у пациентки.

Положения, выносимые на защиту

1. Морфологическим субстратом первичного бесплодия женщин при НТ являются нарушения рецептивности эндометрия, проявляющиеся в запаздывании созревания эндометрия в результате снижения трофики эндометрия за счет дисциркуляторных расстройств (сладж, тромбоз), формирования микроинфарктов из-за полигенных мутаций факторов гемостаза и очагов склероза, а также усиления процессов склероза вследствие повышения экспрессии РА1-1.

2. Морфологическим субстратом первичного бесплодия женщин при нДСТ являются нарушения рецептивности эндометрия, в основе которых лежат процессы дезорганизации соединительнотканного компонента стромы эндометрия с развитием мукоидного набухания и фибриноидного некроза, замедление процессов ремоделирования стромы эндометрия с относительным преобладанием коллагена 3 типа над коллагеном 1 типа в строме эедометрия, снижением ангиогенеза, а также уменьшением уровня экспрессии ламинина и ММР-2 препятствующих имплантации бластоцисты.

3. Морфологическим субстратом первичного бесплодия у

женщин при сочетании нДСТ и НТ является выраженное снижение

13

рецептивности эндометрия, что обусловлено сочетанным действием таких факторов как запаздывания созревания эндометрия с дисциркуляторными и , трофическими нарушениями, дезорганизацией соединительнотканного компонента и нарушением ремоделирования стромы эндометрия, снижении ангиогенеза, что проявляется в снижении числа зрелых пиноподий на поверхности эпителия эндометрия, нарушении стромального прогестерон-эстрогенового индекса и перераспределении экспрессии LIF из эпителия в строму.

Апробация

Апробация диссертации состоялась на конференции кафедры патологической анатомии им. акад. А.И. Струкова ФГБОУ ВО Первого Московского Государственного Медицинского университета им. И.М.Сеченова Минздрава РФ 18 января 2017 г. Результаты исследования докладывались и обсуждались на 25 международном конгрессе Европейского общества патологов (Лиссабон, Португалия, август-сентябрь 2013 г.) и на IV съезде Российского общества патологоанатомов (Белгород, июнь 2013 г.).

Личный вклад автора

Клинико-морфологический анализ, морфологическая,

иммуногистохимическая часть работы, а также статистическая обработка и обобщение полученных результатов выполнены лично автором. Автор принимал непосредственное участие в анализе результатов клинического обследования, а также в анализе результатов молекулярно-генетического исследования.

Публикации

По теме работы было опубликованы 5 печатных работ, в том числе 3 - в рецензируемых журналах, рекомендуемых ВАК.

Объем и структура диссертации

Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения результатов исследования и их обсуждения, выводов и списка литературы. Работа содержит 126 страниц машинописного текста, в том числе 9 страниц списка литературы. В работе использовано 9 таблиц, 58 рисунков. Проанализировано 1 48 источников литературы, в том числе 24 отечественных и 124 зарубежных.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Рецептивность эндометрия в патогенезе женского бесплодия.

Рецептивность эндометрия - это комплекс структурно-функциональных характеристик эндометрия с конкретными пространственными и временными константами, определяющими способность эндометрия к имплантации [14; 15]. Согласно E. Norwitz et al., лишь около 50-60% всех зачатий могут развиться в беременность и достигнуть срока 20 недель и позже. При этом 75% потерь беременностей обусловлены нарушениями имплантации, поэтому их клинически невозможно распознать как беременность [9]. В целом, каждая девятая семейная пара в Европе и США имеет потери беременности, обусловленные нарушениями имплантации [10].

Понятие «рецептивность эндометрия» появилось в 1950-х гг. в работах некоторых французских авторов, однако, в данное понятие вкладывалось значение «стероидной рецепции» и рецепторного аппарата эндометрия на фоне терапии женскими половыми гормонами [33; 34]. В работах А. Psychoyos в 1963 году впервые появляется термин «нерецептивное состояние» матки для определения комплекса структурных изменений, приводящих к невозможности наступления беременности [35; 36]. В работе A. Psychoyos 1971 года была получена электронограмма эндометрия крыс на 10-12 день post coitum, где были описаны структуры типа «морских анемонов», представленные комплексами микроворсинок, а также были видны (но не описаны, ввиду неочевидности картины) созревающие пиноподии [37].

В дальнейшем, вплоть до 1990х гг., изучалось влияние гормональных препаратов на рецепторное поле эндометрия, т.е., понятие «рецептивность» подразумевало адекватность рецепции стероидов [38; 39; 40].

В работах D. Navot 1991 г. начала формироваться современная концепция понятия «рецептивность эндометрия» - способность эндометрия принять

бластоцисту; также было введено понятие «окна имплантации» [41; 42; 43; 44].

16

Дальнейшие молекулярно-биологические исследования вплоть до настоящего момента все более четко освещают различные аспекты феномена рецептивности эндометрия и процесса имплантации бластоцисты.

Важную роль в исследовании рецептивности эндометрия сыграли исследования основных молекулярно-генетических маркеров рецептивности. В начале 1990х гг. появились первые работы о роли LIF в процессе имплантации бластоцисты. В частности, в работе C. Stewart et al впервые показано, что LIF необходим для имплатации бластоцисты, поскольку в эксперименте бластоцисты, не обработанные LIF, не имели ни одного сайта имплантации, в отличие от группы контроля. Несмотря на это, при отсутствии LIF эмбрионы способны развиться до стадии бластоцисты с формированием трофэктодермы и внутренней клеточной массы [45]. В другой работе C. Stewart описано, что LIF регулирует процессы имплантации не самостоятельно, а совместно с рядом цитокинов - CSF-1, EGF, IL-1 [46]. В середине 1990х гг. начались детальные исследования эффектов действия LIF, в том числе, и у человека (ранее исследования проводились преимущественно на мышах): его влияние на синтез трофобластом ХГЧ, а также впервые была исследована связь между бесплодием неясного генеза и экспрессией LIF [47; 48; 49]. И только в начале 2000х начались исследоваться сигнальные пути, которые запускает LIF в клетках эндометрия и трофобласта, в первую очередь, пути, ассоциированные с STAT-механизмом регуляции, а также взаимодействия LIF, эстрогена и прогестерона [50].

В отечественной литературе проблема рецептивности эндометрия

началась освещаться лишь в последние 5-7 лет: в диссертационной работе В.С.

Бессмертной описаны основные морфологические и иммуногистохимические

характеристики эндометрия при бесплодии, обусловленном полипом

эндометрия, хроническим эндометритом, гиперплазией эндометрия, введено

понятие «окна имплантации», однако понятие рецептивности еще введено не

было [19]. В цикле работ Т.А. Демура впервые в отечественной литературе

введено понятие рецептивности эндометрия, а также оценена роль основных

маркеров рецептивности - LIF, остеопонтина, avp3-интегрина, ИЛ-6 и прочих в патогенезе нарушений рецептивности эндометрия при хроническом эндометрите, синдроме недифференцированной дисплазии соединительной ткани и при бесплодии неясного генеза [15; 51; 52].

1.1.1. Морфологические признаки рецептивного эндометрия.

С морфологической точки зрения рецептивный эндометрий имеет ряд конкретных проявлений: в период «окна имплантации» эндометрий находится в средней стадии фазы секреции, наличие на поверхностном эпителии эндометрия зрелых пиноподий в достаточном количестве, экспрессия поверхностным эпителием ряда иммуногистохимических маркеров: ER, PgR, LIF, LIF-R, Osteopontin, avp3-mtegrm, готовность стромы к децидуализации [9; 16; 17; 18; 19; 20].

1.1.1.1. «Окно имплантации»

В ходе менструального цикла в эндометрии осуществляются преобразования, необходимые для имплантации бластоцисты (рис. 1.1). В стадию пролиферации происходит регенерация отторгнувшегося эндометрия, восстановление количества и структуры желез под воздействием эстрогенов. В стадию секреции под воздействием прогестерона происходит секреторная трансформация желез, а также соответствующие изменения в строме, важные для имплантации эмбриона. Происходит синтез широкого спектра веществ, необходимых для имплантации бластоцисты, отек стромы, ангиогенез, появление мелких скоплений предецидуальных клеток вокруг спиральных артерий и под поверхностным эпителием. Полноценная трансформация эндометрия в рецептивный заканчивается на 6-7 день после овуляции и длится около 4 дней [19; 53; 54]. Этот период менструального цикла соответствует морфологически средней стадии фазы секреции. В данный период железы извитые с широким просветом, ядра клеток везикулярные, располагаются

Рис. 1.1 Женский менструальный цикл и «окно имплантации». А. Менструация В. Фаза пролиферации. С. Фаза секреции. D. «Окно имплантации» [3]

базально, апикальный край клеток неровный за счет пиноподий, с признаками апокринной секреции, содержание секрета вариабельное. В строме -умеренный отек. Спиральные артерии приобретают выраженную извитость, максимальной интенсивности достигает микроциркуляция [54].

1.1.1.2. Пиноподии

В начале секреторной трансформации эндометрия происходит также и образование пиноподий на поверхности эндометриального эпителия. Пиноподии - это микропротрузии диаметром около 6 мкм в апикальной части поверхностного эпителия эндометрия, которые, согласно мнению ряда авторов, экспрессируют на своей поверхности ряд белков, в первую очередь, ЬШ и avp3-интегрин, которые необходимы для адгезии бластоцисты к поверхности эндометрия [9; 55; 56; 57] (Рис. 1.2). Формирование пиноподий зависит от воздействия женских половых гормонов [58; 59]. Зрелые пиноподии, по данным разных исследований, занимают от 0 до 35%

Рис. 1.2. Зрелые пиноподии. Сканирующая электронограмма. Шкала = 10 мкм. (по G.Nikas, 1999) [6]

люминального эпителия [15; 57]. В ходе менструального цикла пиноподии имеют несколько стадий созревания - созревающие, зрелые и увядающие. Созревающие пиноподии в норме обнаруживаются в стадию пролиферации и замещались зрелыми, начиная с ранней стадии секреции. Созревающие пиноподии имеют вид реснитчатых выростов с утолщенным основанием на апикальной части покровного эпителия эндометрия. Зрелые пиноподии представляют собой булавовидные выпячивания апикальной мембраны эпителиоцитов, размером 5-6 ^м в диаметре с вакуолизированной цитоплазмой. Увядающие, или регрессирующие, пиноподии имеют признаки деструкции и распада, напоминая своим видом процесс апокринизации [15]. При этом пиноподии, по данным G. Nikas и L. Nardo с соавт., могут оставаться зрелыми до 48 ч (от 6 до 8 дня после овуляции); таким образом, ограничивается период максимальной рецептивности [55; 59; 60]. Также L. Aghajanova с соавт. было отмечено, что пиноподии экспрессируют один из главных маркеров рецептивности LIF [61].

Функция пиноподий пока точно не известна. Несмотря на

многочисленные данные об их важной роли в рецептивности эндометрия, есть

исследования, проведенные с помощью трансмиссионной электронной

микроскопии, показывающие, что бластоциста не прикрепляется к апикальной

плазматической мембране клеток, имеющих пиноподии, при этом клетки

20

трофобласта контактируют с эндометриальными эпителиальными клетками со стороны их латеральной плазматической мембраны с помощью апикальных соединительных комплексов [62; 63; 64]. Кроме того, в работе B. Xu с соавт. было показано отсутствие статистически значимых различий в морфологии и проценте зрелых пиноподий люминального эпителия в группах женщин с рецидивирующими потерями беременности и здоровых фертильных женщин [16].

1.1.1.3. Изменения сосудов

Развитое микроциркуляторное русло также необходимо для адекватной секреторной трансформации эндометрия. Циклические сосудистые изменения в эндометрии приматов были впервые описаны в классических экспериментах J. Markee, проведенных в 1970х гг. [65]. Функциональный слой эндометрия кровоснабжается из концевой артериолы, являющейся ветвью спиральной артериолы. Каждая такая артериола кровоснабжает 4-7 мм2 эндометрия и, в отличие от радиальных и базальных артерий, чувствительна к действию половых стероидов. Сосудистая архитектура эндометрия увеличивается и разветвляется в течение менструального цикла в соответствии с ростом кровоснабжаемых эпителия и стромы эндометрия. R. Noyes с соавт. в своей основополагающей работе показали роль повышенной сосудистой проницаемости и периваскулярного отека в эндометрии в течение менструального цикла, что подтвердило имевшиеся тогда мнения о регуляции сосудистого роста половыми стероидами [66]. Начиная с фазы поздней пролиферации, под влиянием эстрадиола в эндометрии развивается сосудистое сплетение [67].

1.1.2. Молекулярные маркеры рецептивности эндометрия.

1.1.2.1. Стероидные рецепторы

В ходе менструального цикла пролиферация и дифференцировка клеток

21

эндометрия связана с колебаниями концентрации стероидных гормонов — эстрогенов (главным образом, эстрадиола, Е2) и прогестерона (P).

Рецепторы к эстрогену (ER) и прогестерону (PR) являются ядерными белками, регулирующими транскрипцию определенных генов. Существует два типа ER: ERa экспрессируется в основном в матке, яичниках, гипофизе, почках, надпочечниках, яичках и их придатках, а ERP — в предстательной железе, мочевом пузыре, костях, головном мозге, яичниках (клетки гранулезы) и яичках (развивающиеся спермадиты). Существует также две изоформы PR — PRa и PRp.

Количество эстрогеновых и прогестероновых рецепторов изменяется на протяжении менструального цикла. В ранней пролиферативной фазе ER и PR отсутствуют в железистом эпителии, но оба рецептора экспрессируются в стромальных клетках. Образование PR обеспечивается предовуляторным подъемом Е2. Существует значительная разница между количеством рецепторов в периовуляторный и периимплантационный периоды [68].

На мышиной модели показано, что для ранних стадий развития эмбриона обязательно необходимо наличие эстрогеновых рецепторов альфа (ERa) и PR. У мышей с нокаутным геном ERa не происходит адгезия бластоцисты [69], а у мышей, нокаутных по PR, наблюдалась рефрактерность по отношению к искусственным стимулам, которые должны приводить к децидуализации эндометрия (deciduogenic stimulus) [70].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук ЗАНОЗИН, Александр Сергеевич, 2017 год

Список использованной литературы

1. Park S.Y., Shi X., Pang J., Yan C., Berk B.C. Thioredoxin-interacting protein mediates sustained VEGFR2 signaling in endothelial cells required for angiogenesis // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2013. Т. 33. № 4. — C. 737-43.

2. White F.J., Burghardt R.C., Hu J., Joyce M.M., Spencer T.E., Johnson G.A. Secreted phosphoprotein 1 (osteopontin) is expressed by stromal macrophages in cyclic and pregnant endometrium of mice, but is induced by estrogen in luminal epithelium during conceptus attachment for implantation // Reproduction. 2006. Т. 132. № 6. — C. 919-29.

3. URL: http://www.embryology.ch/anglais/gnidation/etape02.html от 23/11/14.

4. Suman P., Malhotra S.S., Gupta S.K. LIF-STAT signaling and trophoblast biology // JAKSTAT. 2013. Т. 2. № 4. — C. e25155.

5. Huang C.-C.L.T.-S. Plasminogen Activator Inhibitor-1: The Expression, Biological Functions, and Effects on Tumorigenesis and Tumor Cell Adhesion and Migration // Journal of Cancer Molecules. 2005. Т. 1. № 1 —C. 25-36.

6. Nikas G., Develioglu O.H., Toner J.P., Jones H.W., Jr. Endometrial pinopodes indicate a shift in the window of receptivity in IVF cycles // Hum Reprod. 1999. Т. 14. № 3. — C. 787-92.

7. Гинекология: учебник/ Под ред. В.Г.Савельевой, Г.М.Бреусенко. - 3-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 432 с.: ил. //

8. Ruiz-Alonso M., Blesa D., Diaz-Gimeno P., Gomez E., Fernandez-Sanchez M., Carranza F., Carrera J., Vilella F., Pellicer A., Simon C. The endometrial receptivity array for diagnosis and personalized embryo transfer as a treatment for patients with repeated implantation failure // Fertil Steril. 2013. Т. 100. № 3. — C. 818-24.

9. Norwitz E.R., Schust D.J., Fisher S.J. Implantation and the survival of early pregnancy // N Engl J Med. 2001. Т. 345. № 19. — C. 1400-8.

10. Singh M., Chaudhry P., Asselin E. Bridging endometrial receptivity and implantation: network of hormones, cytokines, and growth factors // J Endocrinol. 2011. Т. 210. № 1. — C. 5-14.

11. Руководство ВОЗ по стандартизованному обследованию и диагностике бесплодных супружеских пар / пер. с англ. Р. А. Нерсеяна. — 4-е издание. — Москва : Изд-во «МедПресс», 1997. — 91 с.

12. Крутова В.А., Ермошенко Б.Г. Причины женского бесплодия (обзор литературы) // Успехи современного естествознания. 2005. № 11. — C. 16-19.

13. Назаренко Т.А., Дуринян Э.Р., Перминова С.Г. Современные подходы к диагностике и лечению бесплодия у женщин // Гинекология. 2004. Т. 6. № 6.

14. Kogan E.A., Demura T.A., Vodianoi V., Shurshalina A.V. [Molecular and morphological aspects of endometrial receptivity disorders at chronic endometritis] // Arkh Patol. 2012. Т. 74. № 3. — C. 15-7.

15. Демура Т.А. Морфофункциональные и молекулярногенетические особенности недифференцированной формы дисплазии соединительной ткани в акушерско-гинекологической практике: дисс. ... д-ра мед. наук: 14.03.02. — Москва, 2014. — 224 с.

16. Xu B., Sun X., Li L., Wu L., Zhang A., Feng Y. Pinopodes, leukemia inhibitory factor, integrin-beta3, and mucin-1 expression in the peri-implantation endometrium of women with unexplained recurrent pregnancy loss // Fertil Steril. 2012. Т. 98. № 2. — C. 389-95.

17. Yoshinaga K. Uterine receptivity for blastocyst implantation // Ann N Y Acad Sci. 1988. Т. 541. — C. 424-31.

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

31

32

33

34

35

36

37

38

Nikas G., Makrigiannakis A. Endometrial pinopodes and uterine receptivity // Ann N Y Acad Sci. 2003. Т. 997. — C. 120-3.

Бессмертная В.С. Морфологическая и иммуногистохимическая характеристика эндометрия при бесплодии: дисс. ... канд. мед. наук: 14.00.15. — Москва, 2009. — 164 с.

Revel A. Defective endometrial receptivity // Fertil Steril. 2012. Т. 97. № 5. — C. 102832.

Руководство по гемотологии: в 3 т. Т. 3. Под ред. А.И. Воробьева. 3-е изд., перераб и дополн. . — Москва : Ньюдиамед, 2005. — 416 с., ил.

Qublan H.S., Eid S.S., Ababneh H.A., Amarin Z.O., Smadi A.Z., Al-Khafaji F.F., Khader Y.S. Acquired and inherited thrombophilia: implication in recurrent IVF and embryo transfer failure // Hum Reprod. 2006. Т. 21. № 10. — C. 2694-8. Azem F., Many A., Ben Ami I., Yovel I., Amit A., Lessing J.B., Kupferminc M.J. Increased rates of thrombophilia in women with repeated IVF failures // Hum Reprod. 2004. Т. 19. № 2. — C. 368-70.

Di Nisio M., Rutjes A.W., Ferrante N., Tiboni G.M., Cuccurullo F., Porreca E. Thrombophilia and outcomes of assisted reproduction technologies: a systematic review and meta-analysis // Blood. 2011. Т. 118. № 10. — C. 2670-8. Grandone E., Colaizzo D., Lo Bue A., Checola M.G., Cittadini E., Margaglione M. Inherited thrombophilia and in vitro fertilization implantation failure // Fertil Steril. 2001. Т. 76. № 1. — C. 201-2.

Coulam C.B., Jeyendran R.S., Fishel L.A., Roussev R. Multiple thrombophilic gene mutations are risk factors for implantation failure // Reprod Biomed Online. 2006. Т. 12. № 3. — C. 322-7.

Момот А.П., Тараненко И.А., Цывкина Л.П. Эволюция представлений о тромбофилии и ее роли в проблемах репродукции человека // Акушерство и гинекология. 2013. № 2. — C. 4-9.

Bates S.M., Greer I.A., Pabinger I., Sofaer S., Hirsh J., American College of Chest P.

Venous thromboembolism, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy:

American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th

Edition) // Chest. 2008. Т. 133. № 6 Suppl. — C. 844S-886S.

Клеменов А.В. Недифференцированные дисплазии соединительной ткани. —

Москва, 2005. — 136 с.

URL: http://ghr.nlm.nih.gov/BrowseGenes

URL: URL: http://www.rarecoagulationdisorders.org/diseases/plasminogen-activator-inhibitor-type-1-deficiency/disease-overview-2 от 29.02.16.

Ghosh A.K., Vaughan D.E. PAI-1 in tissue fibrosis // J Cell Physiol. 2012. Т. 227. № 2. — C. 493-507.

Mocquot A. [Histological studies of the structure of the endometrium and its hormonal receptivity; applications] // Montp Med. 1952. Т. 41-42. № 10. — C. 1098-128. Gautray J.P. [Uterine diseases of receptivity of central origin] // C R Soc Fr Gyncol. 1959. Т. 29. № 1. — C. 46-53.

Psychoyos A. [Particulars on the "Non-Receptivity" State of the Uterus] // C R Hebd Seances Acad Sci. 1963. Т. 257. — C. 1153-6.

Psychoyos A. [New Remarks on the Uterine "Non-Receptivity" State] // C R Hebd Seances Acad Sci. 1963. Т. 257. — C. 1367-9.

Psychoyos A., Mandon P. Scanning electron microscopy of the surface of the rat uterine epithelium during delayed implantation // J Reprod Fertil. 1971. Т. 26. № 1. — C. 137-8. Bayot D. [Endometrial receptivity to ovulation inhibitors of estrogenic content] // Bull Soc R Belge Gynecol Obstet. 1966. Т. 36. № 3. — C. 217-31.

39

40

41

42

43

44

45

46

47

48

49

50

51

52

53

54

55

56

57

Mangioni C., Bestetti Bosisio M. [Electron microscopic study of human endometrial mucosa during treatment with antiovulatory agents] // Ann Ostet Ginecol Med Perinat. 1969. Т. 91. № 1. — C. 53-65.

Csermely T., Hughes E.C., Demers L.M. Effect of oral contraceptives on human endometrium in culture // Am J Obstet Gynecol. 1971. Т. 109. № 7. — C. 1066-72. Navot D., Bergh P. Preparation of the human endometrium for implantation // Ann N Y Acad Sci. 1991. Т. 622. — C. 212-9.

Navot D., Bergh P.A., Williams M., Garrisi G.J., Guzman I., Sandler B., Fox J., Schreiner-Engel P., Hofmann G.E., Grunfeld L. An insight into early reproductive processes through the in vivo model of ovum donation // J Clin Endocrinol Metab. 1991. Т. 72. № 2. — C. 408-14.

Navot D., Bergh P.A., Williams M.A., Garrisi G.J., Guzman I., Sandler B., Grunfeld L. Poor oocyte quality rather than implantation failure as a cause of age-related decline in female fertility // Lancet. 1991. Т. 337. № 8754. — C. 1375-7.

Navot D., Scott R.T., Droesch K., Veeck L.L., Liu H.C., Rosenwaks Z. The window of embryo transfer and the efficiency of human conception in vitro // Fertil Steril. 1991. Т. 55. № 1. — C. 114-8.

Stewart C.L., Kaspar P., Brunet L.J., Bhatt H., Gadi I., Kontgen F., Abbondanzo S.J. Blastocyst implantation depends on maternal expression of leukaemia inhibitory factor // Nature. 1992. Т. 359. № 6390. — C. 76-9.

Stewart C.L. The role of leukemia inhibitory factor (LIF) and other cytokines in regulating implantation in mammals // Ann N Y Acad Sci. 1994. Т. 734. — C. 157-65. Nachtigall M.J., Kliman H.J., Feinberg R.F., Olive D.L., Engin O., Arici A. The effect of leukemia inhibitory factor (LIF) on trophoblast differentiation: a potential role in human implantation // J Clin Endocrinol Metab. 1996. Т. 81. № 2. — C. 801-6. Hambartsoumian E. Leukemia inhibitory factor (LIF) production by human decidua and its relationship with pregnancy hormones // Gynecol Endocrinol. 1998. Т. 12. № 1. — C. 17-22.

Hambartsoumian E. Endometrial leukemia inhibitory factor (LIF) as a possible cause of unexplained infertility and multiple failures of implantation // Am J Reprod Immunol. 1998. Т. 39. № 2. — C. 137-43.

Chen J.R., Cheng J.G., Shatzer T., Sewell L., Hernandez L., Stewart C.L. Leukemia inhibitory factor can substitute for nidatory estrogen and is essential to inducing a receptive uterus for implantation but is not essential for subsequent embryogenesis // Endocrinology. 2000. Т. 141. № 12. — C. 4365-72.

Келлэт Е.П., Шуршалина А.В., Корнеева И.Е., Демура Т.А., Ежова Л.С. Морфофункциональная характеристика эндометрия у женщин с бесплодием неясного генеза. // Проблемы репродукции. 2011. № 3. — C. c.26-30. Коган Е.А., Демура Т.А., Водяной В.Я., Шуршалина А.В. Молекулярные и морфологические аспекты нарушений рецептивности эндометрия при хроническом эндометрите. // Архив патологии. 2012. Т. 74. № 3. — C. 15-7. Lessey B.A. Assessment of endometrial receptivity // Fertil Steril. 2011. Т. 96. № 3. — C. 522-9.

Кондриков Н.И. Патология матки. — Москва : Практическая медицина, 2008. — 334 с.: ил.

Nikas G. Pinopodes as markers of endometrial receptivity in clinical practice // Hum Reprod. 1999. Т. 14 Suppl 2. — C. 99-106.

Rashid N.A., Lalitkumar S., Lalitkumar P.G., Gemzell-Danielsson K. Endometrial receptivity and human embryo implantation // Am J Reprod Immunol. 2011. Т. 66 Suppl 1. — C. 23-30.

Quinn C.E., Casper R.F. Pinopodes: a questionable role in endometrial receptivity // Hum Reprod Update. 2009. Т. 15. № 2. — C. 229-36.

58

59

60

61

62

63

64

65

66

67

68

69

70

71

72

73

74

75

Peyghambari F., Salehnia M., Forouzandeh Moghadam M., Rezazadeh Valujerdi M., Hajizadeh E. The correlation between the endometrial integrins and osteopontin expression with pinopodes development in ovariectomized mice in response to exogenous steroids hormones // Iran Biomed J. 2010. T. 14. № 3. — C. 109-19. Nardo L.G., Sabatini L., Rai R., Nardo F. Pinopode expression during human implantation // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2002. T. 101. № 2. — C. 104-8. Nardo L.G., Nikas G., Makrigiannakis A., Sinatra F., Nardo F. Synchronous expression of pinopodes and alpha v beta 3 and alpha 4 beta 1 integrins in the endometrial surface epithelium of normally menstruating women during the implantation window // J Reprod Med. 2003. T. 48. № 5. — C. 355-61.

Aghajanova L., Stavreus-Evers A., Nikas Y., Hovatta O., Landgren B.M. Coexpression of pinopodes and leukemia inhibitory factor, as well as its receptor, in human endometrium // Fertil Steril. 2003. T. 79 Suppl 1. — C. 808-14.

Bentin-Ley U. Relevance of endometrial pinopodes for human blastocyst implantation // Hum Reprod. 2000. T. 15 Suppl 6. — C. 67-73.

Nikas G., Aghajanova L. Endometrial pinopodes: some more understanding on human implantation? // Reprod Biomed Online. 2002. T. 4 Suppl 3. — C. 18-23. Pantos K., Nikas G., Makrakis E., Stavrou D., Karantzis P., Grammatis M. Clinical value of endometrial pinopodes detection in artificial donation cycles // Reprod Biomed Online. 2004. T. 9. № 1. — C. 86-90.

Markee J.E. Menstruation in intraocular endometrial transplants in the Rhesus monkey // Am J Obstet Gynecol. 1978. T. 131. № 5. — C. 558-9.

Noyes R.W., Hertig A.T., Rock J. Dating the endometrial biopsy // Am J Obstet Gynecol. 1975. T. 122. № 2. — C. 262-3.

Taylor R.N., Lebovic D.I., Hornung D., Mueller M.D. Endocrine and paracrine regulation of endometrial angiogenesis // Ann N Y Acad Sci. 2001. T. 943. — C. 10921.

Hey N.A., Graham R.A., Seif M.W., Aplin J.D. The polymorphic epithelial mucin MUC1 in human endometrium is regulated with maximal expression in the implantation phase // J Clin Endocrinol Metab. 1994. T. 78. № 2. — C. 337-42.

Curtis S.W., Clark J., Myers P., Korach K.S. Disruption of estrogen signaling does not prevent progesterone action in the estrogen receptor alpha knockout mouse uterus // Proc Natl Acad Sci U S A. 1999. T. 96. № 7. — C. 3646-51.

Lydon J.P., DeMayo F.J., Funk C.R., Mani S.K., Hughes A.R., Montgomery C.A., Jr., Shyamala G., Conneely O.M., O'Malley B.W. Mice lacking progesterone receptor exhibit pleiotropic reproductive abnormalities // Genes Dev. 1995. T. 9. № 18. — C. 2266-78. Rotinen M., Celay J., Alonso M.M., Arrazola A., Encio I., Villar J. Estradiol induces type 8 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase expression: crosstalk between estrogen receptor alpha and C/EBPbeta // J Endocrinol. 2009. T. 200. № 1. — C. 85-92. Mantena S.R., Kannan A., Cheon Y.P., Li Q., Johnson P.F., Bagchi I.C., Bagchi M.K. C/EBPbeta is a critical mediator of steroid hormone-regulated cell proliferation and differentiation in the uterine epithelium and stroma // Proc Natl Acad Sci U S A. 2006. T. 103. № 6. — C. 1870-5.

Wang W., Taylor R.N., Bagchi I.C., Bagchi M.K. Regulation of human endometrial stromal proliferation and differentiation by C/EBPbeta involves cyclin E-cdk2 and STAT3 // Mol Endocrinol. 2012. T. 26. № 12. — C. 2016-30. Patterson P.H. Leukemia inhibitory factor, a cytokine at the interface between neurobiology and immunology // Proc Natl Acad Sci U S A. 1994. T. 91. № 17. — C. 7833-5.

Bauer S., Patterson P.H. Leukemia inhibitory factor promotes neural stem cell self-renewal in the adult brain // J Neurosci. 2006. T. 26. № 46. — C. 12089-99.

76

77

78

79

80

81

82

83

84

85

86

87

88

89

90

91

92

Aghajanova L. Leukemia inhibitory factor and human embryo implantation // Ann N Y Acad Sci. 2004. Т. 1034. — C. 176-83.

Cheng J.G., Chen J.R., Hernandez L., Alvord W.G., Stewart C.L. Dual control of LIF expression and LIF receptor function regulate Stat3 activation at the onset of uterine receptivity and embryo implantation // Proc Natl Acad Sci U S A. 2001. Т. 98. № 15. — C. 8680-5.

Ware C.B., Horowitz M.C., Renshaw B.R., Hunt J.S., Liggitt D., Koblar S.A., Gliniak B.C., McKenna H.J., Papayannopoulou T., Thoma B., et al. Targeted disruption of the low-affinity leukemia inhibitory factor receptor gene causes placental, skeletal, neural and metabolic defects and results in perinatal death // Development. 1995. Т. 121. № 5. — C. 1283-99.

Akira S., Yoshida K., Tanaka T., Taga T., Kishimoto T. Targeted disruption of the IL-6 related genes: gp130 and NF-IL-6 // Immunol Rev. 1995. Т. 148. — C. 221-53. Salleh N., Giribabu N. Leukemia inhibitory factor: roles in embryo implantation and in nonhormonal contraception // ScientificWorldJournal. 2014. Т. 2014. — C. 201514. Lalitkumar S., Boggavarapu N.R., Menezes J., Dimitriadis E., Zhang J.G., Nicola N.A., Gemzell-Danielsson K., Lalitkumar L.P. Polyethylene glycated leukemia inhibitory factor antagonist inhibits human blastocyst implantation and triggers apoptosis by down-regulating embryonic AKT // Fertil Steril. 2013. Т. 100. № 4. — C. 1160-9. Fitzgerald J.S., Tsareva S.A., Poehlmann T.G., Berod L., Meissner A., Corvinus F.M., Wiederanders B., Pfitzner E., Markert U.R., Friedrich K. Leukemia inhibitory factor triggers activation of signal transducer and activator of transcription 3, proliferation, invasiveness, and altered protease expression in choriocarcinoma cells // Int J Biochem Cell Biol. 2005. Т. 37. № 11. — C. 2284-96.

Hubbard N.E., Chen Q.J., Sickafoose L.K., Wood M.B., Gregg J.P., Abrahamsson N.M., Engelberg J.A., Walls J.E., Borowsky A.D. Transgenic mammary epithelial osteopontin (spp1) expression induces proliferation and alveologenesis // Genes Cancer. 2013. Т. 4. № 5-6. — C. 201-12.

Johnson G.A., Burghardt R.C., Bazer F.W., Spencer T.E. Osteopontin: roles in implantation and placentation // Biol Reprod. 2003. Т. 69. № 5. — C. 1458-71. Lessey B.A. Adhesion molecules and implantation // J Reprod Immunol. 2002. Т. 55. № 1-2. — C. 101-12.

Шуршалина А.В., Демура Т.А. Морфо-функциональные перестройки эндометрия в

«окно имплантации». // Акушерство и гинекология. 2011. № 7-2. — C. с. 9-13.

Chaen T., Konno T., Egashira M., Bai R., Nomura N., Nomura S., Hirota Y., Sakurai T.,

Imakawa K. Estrogen-dependent uterine secretion of osteopontin activates blastocyst

adhesion competence // PLoS One. 2012. Т. 7. № 11. — C. e48933.

Wang J., Armant D.R. Integrin-mediated adhesion and signaling during blastocyst

implantation // Cells Tissues Organs. 2002. Т. 172. № 3. — C. 190-201.

Liu N., Zhou C., Chen Y., Zhao J. The involvement of osteopontin and beta3 integrin in

implantation and endometrial receptivity in an early mouse pregnancy model // Eur J

Obstet Gynecol Reprod Biol. 2013. Т. 170. № 1. — C. 171-6.

Apparao K.B., Murray M.J., Fritz M.A., Meyer W.R., Chambers A.F., Truong P.R.,

Lessey B.A. Osteopontin and its receptor alphavbeta(3) integrin are coexpressed in the

human endometrium during the menstrual cycle but regulated differentially // J Clin

Endocrinol Metab. 2001. Т. 86. № 10. — C. 4991-5000.

von Wolff M., Strowitzki T., Becker V., Zepf C., Tabibzadeh S., Thaler C.J. Endometrial osteopontin, a ligand of beta3-integrin, is maximally expressed around the time of the "implantation window" // Fertil Steril. 2001. Т. 76. № 4. — C. 775-81. Bausero P., Cavaille F., Meduri G., Freitas S., Perrot-Applanat M. Paracrine action of vascular endothelial growth factor in the human endometrium: production and target sites, and hormonal regulation // Angiogenesis. 1998. Т. 2. № 2. — C. 167-82.

93. Schatz F., Krikun G., Caze R., Rahman M., Lockwood C.J. Progestin-regulated expression of tissue factor in decidual cells: implications in endometrial hemostasis, menstruation and angiogenesis // Steroids. 2003. Т. 68. № 10-13. — C. 849-60.

94. Krikun G., Schatz F., Taylor R., Critchley H.O., Rogers P.A., Huang J., Lockwood C.J. Endometrial endothelial cell steroid receptor expression and steroid effects on gene expression // J Clin Endocrinol Metab. 2005. Т. 90. № 3. — C. 1812-8.

95. Halder J.B., Zhao X., Soker S., Paria B.C., Klagsbrun M., Das S.K., Dey S.K. Differential expression of VEGF isoforms and VEGF(164)-specific receptor neuropilin-1 in the mouse uterus suggests a role for VEGF(164) in vascular permeability and angiogenesis during implantation // Genesis. 2000. Т. 26. № 3. — C. 213-24.

96. Gardner D.K. Lactate production by the mammalian blastocyst: Manipulating the microenvironment for uterine implantation and invasion? // Bioessays. 2015.

97. Охтырская Т.А., Яворовская К.А., Ежова Л.С., Демура Т.А., Шуршалина А.В. Роль PAI-1 в повторных неудачах ВРТ // Проблемы репродукции. 2011. № 4. — C. c. 4549.

98. Fogo A.B. Renal fibrosis: not just PAI-1 in the sky // J Clin Invest. 2003. Т. 112. № 3. — C. 326-8.

99. Huang W., Akhter H., Jiang C., MacEwen M., Ding Q., Antony V., Thannickal V.J., Liu R. Plasminogen activator inhibitor 1, fibroblast apoptosis resistance, and aging-related susceptibility to lung fibrosis // Exp Gerontol. 2014. Т. 61C. — C. 62-75.

100. Bombeli T., Basic A., Fehr J. Prevalence of hereditary thrombophilia in patients with thrombosis in different venous systems // Am J Hematol. 2002. Т. 70. № 2. — C. 126-32.

101. Demir M., Vural O., Sunar H., Altun A., Yorulmaz F., Ozbay G. The prevalence of hereditary thrombophilia in the Trakya region of Turkey // Yonsei Med J. 2000. Т. 41. № 4. — C. 436-40.

102. Mahmoodi B.K., Veeger N.J., Middeldorp S., Lijfering W.M., Brouwer J.L., Ten Berg J., Hamulyak K., Meijer K. Interaction of Hereditary Thrombophilia and Traditional Cardiovascular Risk Factors on the Risk of Arterial Thromboembolism: Pooled Analysis of Four Family Cohort Studies // Circ Cardiovasc Genet. 2016. Т. 9. № 1. — C. 79-85.

103. Siguret V., Emmerich J., Belleville T., Golmard J.L., Mazoyer E., Gouin-Thibault I., Pautas E. Prevalence of Hereditary Thrombophilia in Patients Older Than 75 Years With Venous Thromboembolism Referred for Thrombophilia Screening // J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2015. Т. 70. № 8. — C. 977-81.

104. Kayikcioglu M., Yavuzgil O., Eroglu Z., Onay H., Ergenoglu M., Can L. Hereditary thrombophilia (factor V R2-mutation) as a contributing factor in premature myocardial infarction associated with pregnancy // Anadolu Kardiyol Derg. 2014. Т. 14. № 7. — C. 652-4.

105. Coulam C.B., Jeyendran R.S., Fishel L.A., Roussev R. Multiple thrombophilic gene mutations rather than specific gene mutations are risk factors for recurrent miscarriage // Am J Reprod Immunol. 2006. Т. 55. № 5. — C. 360-8.

106. Ivanov P., Tsvyatkovska T., Konova E., Komsa-Penkova R. Inherited thrombophilia and IVF failure: the impact of coagulation disorders on implantation process // Am J Reprod Immunol. 2012. Т. 68. № 3. — C. 189-98.

107. Goodman C., Jeyendran R.S., Coulam C.B. P53 tumor suppressor factor, plasminogen activator inhibitor, and vascular endothelial growth factor gene polymorphisms and recurrent implantation failure // Fertil Steril. 2009. Т. 92. № 2. — C. 494-8.

108. Lockwood C.J., Toti P., Arcuri F., Norwitz E., Funai E.F., Huang S.T., Buchwalder L.F., Krikun G., Schatz F. Thrombin regulates soluble fms-like tyrosine kinase-1 (sFlt-1) expression in first trimester decidua: implications for preeclampsia // Am J Pathol. 2007. Т. 170. № 4. — C. 1398-405.

109

110

111

112

113

114

115

116

117

118

119

120

121

122

123

124

Martinelli I., Taioli E., Ragni G., Levi-Setti P., Passamonti S.M., Battaglioli T., Lodigiani

C., Mannucci P.M. Embryo implantation after assisted reproductive procedures and maternal thrombophilia // Haematologica. 2003. Т. 88. № 7. — C. 789-93.

Simur A., Ozdemir S., Acar H., Colakoglu M.C., Gorkemli H., Balci O., Nergis S. Repeated in vitro fertilization failure and its relation with thrombophilia // Gynecol Obstet Invest. 2009. Т. 67. № 2. — C. 109-12.

Gopel W., Ludwig M., Junge A.K., Kohlmann T., Diedrich K., Moller J. Selection pressure for the factor-V-Leiden mutation and embryo implantation // Lancet. 2001. Т. 358. № 9289. — C. 1238-9.

Juul K., Tybjaerg-Hansen A., Nordestgaard B.G. Factor V Leiden: relation to fertility? // Lancet. 2002. Т. 359. № 9309. — C. 894.

Fodinger M., Horl W.H., Sunder-Plassmann G. Molecular biology of 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase // J Nephrol. 2000. Т. 13. № 1. — C. 20-33. Zetterberg H., Regland B., Palmer M., Ricksten A., Palmqvist L., Rymo L., Arvanitis

D.A., Spandidos D.A., Blennow K. Increased frequency of combined methylenetetrahydrofolate reductase C677T and A1298C mutated alleles in spontaneously aborted embryos // Eur J Hum Genet. 2002. Т. 10. № 2. — C. 113-8. Nelen W.L., Blom H.J., Thomas C M., Steegers E.A., Boers G.H., Eskes T.K. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism affects the change in homocysteine and folate concentrations resulting from low dose folic acid supplementation in women with unexplained recurrent miscarriages // J Nutr. 1998. Т. 128. № 8. — C. 1336-41. Dobson A T., Davis R.M., Rosen M.P., Shen S., Rinaudo P.F., Chan J., Cedars M.I. Methylenetetrahydrofolate reductase C677T and A1298C variants do not affect ongoing pregnancy rates following IVF // Hum Reprod. 2007. Т. 22. № 2. — C. 450-6. Steegers-Theunissen R.P., Boers G.H., Trijbels F.J., Finkelstein J.D., Blom H.J., Thomas C.M., Borm G.F., Wouters M.G., Eskes T.K. Maternal hyperhomocysteinemia: a risk factor for neural-tube defects? // Metabolism. 1994. Т. 43. № 12. — C. 1475-80. Farkas S.A., Bottiger A.K., Isaksson H.S., Finnell R.H., Ren A., Nilsson T.K. Epigenetic alterations in folate transport genes in placental tissue from fetuses with neural tube defects and in leukocytes from subjects with hyperhomocysteinemia // Epigenetics. 2013. Т. 8. № 3. — C. 303-16.

Lang I.M., Moser K.M., Schleef R.R. Elevated expression of urokinase-like plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor type 1 during the vascular remodeling associated with pulmonary thromboembolism // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1998. Т. 18. № 5. — C. 808-15.

Shakarami F., Akbari M.T., Zare Karizi S. Association of plasminogen activator inhibitor-1 and angiotensin converting enzyme polymorphisms with recurrent pregnancy loss in Iranian women // Iran J Reprod Med. 2015. Т. 13. № 10. — C. 627-32. Охтырская Т.А. Оптимизация программы экстракорпорального оплодотворения у пациенток с риском развития тромбофилии: автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 14.01.01. — Москва, 2011.

Glueck C.J., Wang P., Fontaine R.N., Sieve-Smith L., Tracy T., Moore S.K. Plasminogen activator inhibitor activity: an independent risk factor for the high miscarriage rate during pregnancy in women with polycystic ovary syndrome // Metabolism. 1999. Т. 48. № 12. — C. 1589-95.

Velazquez E.M., Mendoza S.G., Wang P., Glueck C.J. Metformin therapy is associated with a decrease in plasma plasminogen activator inhibitor-1, lipoprotein(a), and immunoreactive insulin levels in patients with the polycystic ovary syndrome // Metabolism. 1997. Т. 46. № 4. — C. 454-7. URL:

http://www.scardio.ru/content/images/recommendation/nasledstvennye narusheniya soe dinitelnoy_tkani.pdf от 15/01/15.

125

126

127

128

129

130

131

132

133

134

135

136

137

138

Земцовский Э.В. Недифференцированные дисплазии соединительной ткани. Состояние и перспективы развития представлений о наследственных расстройствах соединительной ткани. // Дисплазия соединительной ткани. 2008. Т. 1. — C. 5-9. Кадурина Т.И., Горбунова В.Н. Дисплазия соединительной ткани. Руководство для врачей. 2009. — 704 с.

Смольнова Т.Ю. Клинико-патогенетические аспекты опущения и выпадения внутренних половых органов и патологии структур тазового комплекса у женщин при дисплазии соединительной ткани. Тактика ведения: автореф. дисс. ... д-ра мед. наук: 14.00.01. — Москва, 2009. — 57 с.

Кадурина Т.И. Наследственные коллагенопатии (клиника, диагностика, лечение и диспансеризация). — СПб : «Невский диалект», 2000. — 270 с. Уварова Е.В., Кудинова Е.Г., Момот А.П. Характеристика течения ранних сроков беременности у женщин с недифференцированными формами дисплазии соединительной ткани // Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2010. № 3. — C. 83-90.

Нечаева Г.И., Викторова И.А., Друк И. Дисплазия соединительной ткани: распространенность, фенотипические признаки, ассоциации с другими заболеваниями. // Врач. 2006. № 1. — C. 19-23.

Айрапетов Д.Ю. Женское бесплодие при дисплазии соединительной ткани // Естествознание и гуманизм. 2005. № 2(4). — C. 5-6.

Айрапетов Д.Ю. Роль недифференцированной дисплазии соединительной ткани в формировании женского бесплодия : диссертация ... кандидата медицинских наук : 14.00.01 —Москва, 2008. — 138 с.

Huppertz B., Kertschanska S., Demir A.Y., Frank H.G., Kaufmann P. Immunohistochemistry of matrix metalloproteinases (MMP), their substrates, and their inhibitors (TIMP) during trophoblast invasion in the human placenta // Cell Tissue Res. 1998. Т. 291. № 1. — C. 133-48.

Mikelonis D., Jorcyk C.L., Tawara K., Oxford J.T. Stuve-Wiedemann syndrome: LIFR and associated cytokines in clinical course and etiology // Orphanet J Rare Dis. 2014. Т. 9. — C. 34.

Cullinan E.B., Abbondanzo S.J., Anderson P.S., Pollard J.W., Lessey B.A., Stewart C.L. Leukemia inhibitory factor (LIF) and LIF receptor expression in human endometrium suggests a potential autocrine/paracrine function in regulating embryo implantation // Proc Natl Acad Sci U S A. 1996. Т. 93. № 7. — C. 3115-20. URL: http://ghr.nlm.nih.gov/gene/SERPINE1 от 15.12.15.

Smith N.L., Chen M.H., Dehghan A., Strachan D.P., Basu S., Soranzo N., Hayward C., Rudan I., Sabater-Lleal M., Bis J.C., de Maat M.P., Rumley A., Kong X., Yang Q., Williams F.M., Vitart V., Campbell H., Malarstig A., Wiggins K.L., Van Duijn C.M., McArdle W.L., Pankow J.S., Johnson A.D., Silveira A., McKnight B., Uitterlinden A.G., Wellcome Trust Case Control C., Aleksic N., Meigs J.B., Peters A., Koenig W., Cushman M., Kathiresan S., Rotter J.I., Bovill E.G., Hofman A., Boerwinkle E., Toiler G.H., Peden J.F., Psaty B.M., Leebeek F., Folsom A.R., Larson M.G., Spector T.D., Wright A.F., Wilson J.F., Hamsten A., Lumley T., Witteman J.C., Tang W., O'Donnell C.J. Novel associations of multiple genetic loci with plasma levels of factor VII, factor VIII, and von Willebrand factor: The CHARGE (Cohorts for Heart and Aging Research in Genome Epidemiology) Consortium // Circulation. 2010. Т. 121. № 12. — C. 138292.

Volonghi I., Pezzini A., Del Zotto E., Giossi A., Costa P., Ferrari D., Padovani A. Role of COL4A1 in basement-membrane integrity and cerebral small-vessel disease. The COL4A1 stroke syndrome // Curr Med Chem. 2010. Т. 17. № 13. — C. 1317-24.

139. Girolami A., Ruzzon E., Tezza F., Scandellari R., Scapin M., Scarparo P. Congenital FX deficiency combined with other clotting defects or with other abnormalities: a critical evaluation of the literature // Haemophilia. 2008. Т. 14. № 2. — C. 323-8.

140. Tsai C.H., Lee S.S., Chang Y.C. Hypoxic regulation of plasminogen activator inhibitor-1 expression in human buccal mucosa fibroblasts stimulated with arecoline // J Oral Pathol Med. 2014.

141. Russell J.A. Management of sepsis // N Engl J Med. 2006. Т. 355. № 16. — C. 1699-713.

142. Hoirisch-Clapauch S., Nardi A.E. A role for tissue plasminogen activator in thrombotic thrombocytopenic purpura // Med Hypotheses. 2014. Т. 83. № 6. — C. 747-750.

143. Liu L., Ling J., Ma Z., Yuan Q., Pan J., Yang H. Changes in von Willebrand factor and ADAMTS-13 in patients following arthroplasty // Mol Med Rep. 2014.

144. Mannucci P.M., Vanoli M., Forza I., Canciani M.T., Scorza R. Von Willebrand factor cleaving protease (ADAMTS-13) in 123 patients with connective tissue diseases (systemic lupus erythematosus and systemic sclerosis) // Haematologica. 2003. Т. 88. № 8. — C. 914-8.

145. McClelland R., Wilson D., Leake R., Finlay P., Nicholson R. A multicentre study into the reliability of steroid receptor immunocytochemical assay quantification. British Quality Control Group. // Eur J Cancer. 1991. Т. 27 (6). — C. 711-715.

146. Дюжева Е.В., Калинина Е.А., Кузьмичев Л.Н., Коган Е.А. Иммуногистохимическое исследование эндометрия в рамках ВРТ // Вестник РУДН серия Медицина Акушерство и Гинекология. 2009. № 6. — C. 98-104.

147. Yalcintepe S., Ozdemir O., Hacivelioglu S.O., Akurut C., Koc E., Uludag A., Cosar E., Silan F. Multiple Inherited Thrombophilic Gene Polymorphisms in Spontaneous Abortions in Turkish Population // Int J Mol Cell Med. 2015. Т. 4. № 2. — C. 120-7.

148. Diao H., Aplin J.D., Xiao S., Chun J., Li Z., Chen S., Ye X. Altered spatiotemporal expression of collagen types I, III, IV, and VI in Lpar3-deficient peri-implantation mouse uterus // Biol Reprod. 2011. Т. 84. № 2. — C. 255-65.