Морфофункциональные и молекулярно-генетические особенности недифференцированной формы дисплазии соединительной ткани в акушерско-гинекологической практике тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.02, кандидат наук Демура, Татьяна Александровна

• Демура, Татьяна Александровна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Демура, Татьяна Александровна

Оглавление

стр

Список сокращений

Введение

Глава I. Обзор литературы

1.1. Недифференцированная дисплазия соединительной ткани

1.2. Механизмы реституции и субституции в репарации миометрия после операции кесарева сечения

1.3. Патологическое прикрепление плаценты

1.4. Нарушение рецептивности эндометрия

1.5. Пролапс тазовых органов

Глава II. Материал и методы исследования

2.1. Материал исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Морфологические методы исследования

2.2.2. Морфометрические методы исследования

2.2.3. Иммуногистохимические методы исследования

2.2.4. Молекулярно-генетические методы исследования

2.2.5. Статистические методы исследования

Глава III. Результаты собственного исследования и их обсуждение

3.1. Рубец матки после кесарева сечения при нДСТ

3.1.1. Клиническая характеристика пациенток с рубцом матки и нДСТ

3.1.2. Морфологическая характеристика репарации миометрия у женщин с нДСТ после кесарева сечения

3.1.3. Иммуногистохимические и молекулярно-генетические особенности рубца матки после КС при нДСТ

3.2. Патологическое прикрепление плаценты у женщин с нДСТ 152 3.2.1. Клинические особенности плацентации и патологического

прикрепления плаценты у пациенток с нДСТ

3.2.2. Морфологические особенности плацентации и патологического прикрепления плаценты у пациенток с нДСТ

3.2.3. Иммуногистохимические особенности патологического прикрепления плаценты у пациенток с нДСТ

3.3. Изучение бесплодия у женщин с нДСТ

3.3.1. Клинические особенности нарушения репродуктивной функции пациенток с нДСТ

3.3.2. Морфологические особенности нарушения рецептивности эндометрия у пациенток с нДСТ

3.3.3. Иммуногистохимические особенности нарушения рецептивности эндометрия у пациенток с нДСТ

3.4. Пролапс тазовых органов при нДСТ

3.4.1 Клинические проявления пролапса тазовых органов у

пациенток с нДСТ

3.4.2. Морфологическая характеристика стенки влагалища при пролапсе тазовых органов у пациенток с нДСТ

3.4.3. Иммуногистохимическая характеристика стенки влагалища

при пролапсе тазовых органов у пациенток с нДСТ

Глава IV. Общее заключение

Выводы

Список литературы

Список сокращений

ВСД - вегето-сосудистая дистоння;

ВРТ - вспомогательные репродуктивные технологии;

ГМС - гипермобильность суставов;

ДСТ - дисплазия соединительной ткани;

дДСТ - дифференцированная дисплазия соединительной ткани; ЖКТ - желудочно-кишечный тракт; ЗРП - задержка роста плода; ИЛ-1 - интерлейкин-1;

ИЦН - истмико-цервикальная недостаточность; КС - кесарево сечение;

ММР-1, 2, 9 - матриксная металлопротеиназа 1, 2, 9;

нДСТ - недифференцированная дисплазия соединительной ткани;

НИОВ - несвоевременное излитие околоплодных вод;

НМС — нижний маточный сегмент;

HP - неполноценный рубец;

ПН — плацентарная недостаточность;

ПМК - пролапс митрального клапана;

ПТО - пролапс тазовых органов;

ППП - патологическое прикрепление плаценты;

ГТР - полноценный рубец;

ССС - сердечно-сосудистая система

СГГС - синдром генерализованной гипермобильности суставов;

TIMP-1,-2 — тканевой ингибитор матриксной металлопротеиназы 1, 2;

ТПФБ — трубно-перитонеальный фактор бесплодия;

УЗДГ - ультразвуковая допплерография;

УЗИ - ультразвуковое исследование;

ЭРА - эстрогеновые рецепторы альфа;

ЭРБ - эстрогеновые рецепторы бета;

ЭКО - экстракорпоральное оплодотворение;

ЭЦМ — экстрацеллюлярный матрикс;

EGF - эпидермальный фактор роста (ЭФР);

ER, ERa, ERp - эстрогеновый рецептор, эстрогеновый рецептор а и Р;

ESR1 - ген эстрогенового рецептора а;

ESR2 - ген эстрогенового рецептора {3;

FGF - семейство факторов роста фибробластов

aFGF или FGF-1 - кислый (acidic) фактор роста фибробластов; bFGF или FGF-2 - основной (basic) фактор роста фибробластов; FBN1 -фибриллин 1; LIF - leukemia inhibitory factor;

LOXL-1 — lysyl oxidase-like 1 - лизилоксидазоподобный фермент 1;

ММР-1,-2,-9 - матриксная металлопротеиназа 1,2, 9;

OST — остеопонтин;

PAI-1 - plasminogen inhibitor activator 1;

PR - рецептор прогестерона

PDGF - тромбоцитарный фактор роста;

RTU - ready to use (готовые к использованию);

TGFp - трансформирующий фактор роста Р;

Т1МР-1,-2 - тканевой ингибитор матриксной металлопротеиназы 1, 2 TNFa - фактор некроза опухоли альфа;

TRPM7 - transient receptor potential cation channel, subfamily M, member 7; VEGFA - ген сосудистого эндотелиального фактора роста; VEGF - vessel endothelial growth factor.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфофункциональные и молекулярно-генетические особенности недифференцированной формы дисплазии соединительной ткани в акушерско-гинекологической практике»

Введение

Дисплазия соединительной ткани (ДСТ) - это полиорганная и полисистемная патология с прогредиентным течением, в основе которой лежат дефекты синтеза или катаболизма компонентов внеклеточного матрикса или регуляторов морфогенеза соединительной ткани [1]. ДСТ представлена двумя разновидностями - дифференцированными и недифференцированными формами [2-4]. В группу дифференцированных ДСТ (дДСТ) включены заболевания с установленным типом наследования и очерченной клинической картиной. Недифференцированная ДСТ (нДСТ), именуемая в литературе синдромом нДСТ, представляет собой гетерогенную группу заболеваний мультифакториальной природы с определенной генетической предрасположенностью и разнообразными клиническими проявлениями, отражающими нарушение функционирования соединительной ткани, зависящими от органопатологии. Синдром нДСТ может проявляться у индивидуумов уже в периоде раннего эмбриогенеза, постнатально, у детей и взрослых под действием неблагоприятных факторов внешней среды. В ряде случаев набор фенотипических признаков у пациентов с нДСТ напоминает одно из заболеваний, который следует расценивать как фенокопию дДСТ.

В патологии человека хорошо изучена несостоятельность соединительной ткани при приобретенных заболеваниях, таких как ревматические болезни (А.И.Струков) [5], а также при наследственных синдромах дисплазии соединительной ткани - синдроме Марфана и синдроме Элерса-Данло [6]. Ревматические болезни в своей основе имеют процесс дезорганизации соединительной ткани на основе иммунных механизмов, в то время как наследственные синдромы связаны с генетическими дефектами в ее структурных белках (фибриллина, эластина и проколлагенов).

В последние годы все большее значение в развитии патологических состояний и заболеваний отводится нДСТ, т.к. качественные и

количественные изменения компонентов соединительной ткани отражаются на функции многих органов и систем [1, 2]. Актуальность проблемы связана с высокой частотой выявления синдрома нДСТ, частота встречаемости отдельных признаков которого, по данным разных авторов, колеблется от 26 до 80 % в популяции [2, 7, 8]. Генерализованный характер поражения соединительной ткани с вовлечением в патологический процесс репродуктивной системы при нДСТ, отрицательно сказывается на течении беременности, родов и послеродового периода [9, 10].

В акушерско-гинекологической практике при нДСТ развивается несостоятельность рубца матки после кесарева сечения, патологическое прикрепление плаценты, бесплодие, а также пролапс тазовых органов.

Под влиянием гормонов, прежде всего, прогестерона, во время беременности происходит ремоделирование миометрия с гипертрофией и гипералазией лейомиоцитов, увеличением количества волокон коллагена и других компонентов ЭЦМ. Соединительная ткань имеет огромное значение в для течения беременности, а также инволюции матки после родов и при заживления послеоперационных ран. По данным литературы у каждой второй женщины с нДСТ течение беременности и родов характеризуется угрозой прерывания [10], развитием плацентарной недостаточности и несвоевременным излитием околоплодных вод [11, 12]. Кроме того, у таких женщин значительно чаще встречаются быстрые и стремительные роды, причем у первородящих с выраженной нДСТ - в 50% случаев. По данным Козиновой О.В. (2008 г) в III триместре беременности клинические проявления нДСТ усугубляются, что сопровождается высоким риском развития осложнений беременности у подобного контингента женщин [13]. Высокая частота развития осложнений беременности при нДСТ приводит к необходимости родоразрешения таких пациенток оперативным путем в экстренном порядке [14]. Последнее, в свою очередь, ставит перед врачами новую задачу - ведение повторных беременностей и родов у женщин с нДСТ с рубцом на матке. Следует отметить, что рубец может быть не только

следствием кесарева сечения (КС), но и любой органосохраняющей операции на матке. Ведение беременности у пациенток с нДСТ и рубцом на матке и родоразрешение через естественные родовые пути опасно формированием неполноценного рубца с последующим возможным развитием разрыва матки по рубцу. Морфологический субстрат и патогенез неполноценности рубца на матке остается не изученной проблемой.

Важнейшим вопросом, требующим обязательного ответа, является способ повторного родоразрешения женщин с нДСТ и рубцом на матке после КС или органосохраняющих операций. Решение о проведении родов через естественные родовые пути или о выполнении повторного оперативного родоразрешения принимается индивидуально в каждом конкретном случае.

Другой важной проблемой является нарушение плацентации и патологическое прикрепление плаценты. По данным литературы, патологическое прикрепление плаценты (ППП) чаще всего развивается у пациенток с повреждением миометрия в анамнезе. Так, частота развития приращения плаценты (placenta accreta) у женщин с миомэктомией в анамнезе составляет порядка 1-5%, тогда как наблюдается ее закономерный рост параллельно увеличению количества произведенных операций КС - от 3% и 11% после первого и второго до 61% и 67% после четвертого и пятого КС [15]. Проявлением ППП является такое грозное осложнение как кровотечение. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (1998), ежегодно кровотечения, связанные с беременностью, наблюдались у 14 млн женщин, из них 128 тыс умирало обычно в первые 4 часа после родов. Акушерские кровотечения являются причиной гибели женщин в 20-45% случаев. Частота акушерских кровотечений и их причины в РФ за последние два года остаются без изменений. Причинами кровотечения в третьем периоде родов являются нарушение отделения плаценты и выделения последа (частичное патологическое прикрепление или приращение плаценты, ущемление отделившегося последа в матке); травмы мягких тканей родовых путей; наследственные и приобретенные дефекты

гемостаза. Патологическое прикрепление характеризуется прорастанием ее ворсин в базальный слой слизистой оболочки матки. Приращение плаценты представляет собой врастание плаценты в мышечный слой матки. Нарушение отделения плаценты наблюдается при патологическом ее прикреплении и/или гипотонии матки. В связи с вышеуказанным, представляет особый интерес изучение вопросов плацентации у женщин с нДСТ. Риск и причины развития ППП у женщин с нДСТ не изучены и остаются актуальной проблемой, требующей дальнейшей разработки.

Следующей важной репродуктивной проблемой является бесплодие при нДСТ. Известно, что частота бесплодия во всех странах мира ежегодно увеличивается и не имеет тенденции к снижению [16-18]. По данным Госкомстата бесплодия у женщин в 2013 году в Российской Федерации составляла 195,2 на 100000 женского населения и характеризовалась продолжающимся ее ростом [19]. В то же время известно, что официальная статистика не отражает реальную частоту бесплодия в популяции.

Одной из ведущих причин бесплодия, при отсутствии видимой гинекологической патологии, является нарушение рецептивности эндометрия [20, 21]. По данным А.Ю. Айрапетова, такой признак нДСТ, как пролапс митрального клапана (ПМК), выявляется у женщин с первичным и вторичным бесплодием с высокой частотой, равной 94,1% и 92,3%, соответственно. Автор также обращает внимание на низкий уровень внутриклеточного магния у пациенток обеих групп [22]. Причины и патогенез бесплодия у женщин с нДСТ остаются не изученными.

Кроме того, нДСТ может сопровождаться развитием такой патологии, как пролапс тазовых органов (ПТО). Проблема пролапса органов малого таза подробно изложена в работах Смольновой Т.Ю. которая продемонстрировала зависимость формы ПТО от разновидности дисплазии соединительной ткани. Так, апикальные формы пролапса вместе с протрузией и релаксацией мышц тазового дна развиваются в 89,9% случаев при эллерсоподобном фенотипе[23]. Особое место в ПТО отводится нарушению коллагенового

каркаса в поддерживающем связочном аппарате матки [24]. При этом в последних исследованиях все большее внимание уделяется изменениям именно со стороны коллагеновых волокон и регулирующих их синтез ферментов [25, 26], однако изменение эластического компонента соединительной ткани при нДСТ остается до сих пор неизученным.

Морфологические изменения соединительной ткани при нДСТ изучены недостаточно, однако, высказывается предположение, что морфологической основой нДСТ может быть нарушение структурной организации соединительной ткани с изменением содержания отдельных компонентов экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ), включая волокнистые структуры, гликозоаминогликаны и их белковые комплексы - протеогликаны и гликопротеины. В свою очередь, это может приводить к уменьшению механической прочности соединительной ткани и, соответственно, - к несостоятельности репарации с последующим развитием рубцовой ткани

В связи с генерализованным поражением соединительной ткани при нДСТ, отсутствием единых диагностических критериев и различиями в терминологии, возникают сложности в диагностике синдрома. В развитии ДСТ центральное значение отводится генетическим мутациям, приводящим к нарушению синтеза структурных компонентов соединительной ткани, которые перспективно использовать для ранней диагностики синдрома [2].

Учитывая клинические проявления нДСТ, связанные с патологией соединительной ткани в различных органах, мы предполагаем, что недифференцированная дисплазия возникает вследствие нарушения соотношения волокнистых компонентов (коллагеновых и эластических волокон) соединительной ткани или ферментов, регулирующих их синтез и ремоделирование, что приводит к появлению ригидности и снижению механической прочности ткани. Такие изменения потенциально могут приводить к нарушению течения процессов репарации соединительной ткани.

Существует большое число исследований посвященных клиническим проявлениям и диагностике нДСТ [1, 27-29]. Несмотря на повышенный интерес к проблеме, до настоящего времени отсутствуют работы объясняющие механизмы патогенеза и морфогенеза изменений в соединительной ткани, являющиеся причиной патологии репродуктивной системы женщин страдающих нДСТ.

Патогенез и морфогенез заболеваний, входящих в синдром дДСТ, как показали множественные исследования, связан с верифицированными генетическими нарушениями, вызывающими дефекты синтеза и катаболизма коллагенов, эластина и других белков экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ). Так например, мутации в гене фибриллин 1 (FBN1) обнаруживаются примерно у 70-93% пациентов с синдромом Марфана [30]. При некоторых формах ДСТ выявлены мутации гена TGFßRl и TGFßR2, что приводит к увеличению рецепции TGF-ß в кровеносных сосудах и к гиперпродукции коллагена, потере эластина и нарушению расположения эластических волокон [31, 32]. В некоторых работах показана ассоциация между HLAI и II класса с предрасположенностью к развитию ДСТ [33]. В ряде работ показана связь процессов дезорганизации соединительной ткани с полиморфизмом генов эстрогенового рецептора альфа (ERa) [34].

При нДСТ выявлен полиморфизм гена COL3A1, кодирующего коллаген III типа [31, 35, 36], но патогенез и морфогенез заболеваний из группы нДСТ остаются малоизученными.

Морфологический субстрат и патогенез неполноценности рубца на матке, риск и причины развития ППП, причины и патогенез бесплодия, а также рецептивность эндометрия и ПТО у женщин с нДСТ остаются не изученными.

В связи с изложенным сформулированы цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования: изучить морфофункциональные проявления синдрома нДСТ у женщин с поражением репродуктивной системы и охарактеризовать молекулярно-генетические механизмы патогенеза несостоятельности рубца матки после кесарева сечения, патологического прикрепления плаценты, бесплодия и пролапса тазовых органов.

Для осуществления цели были поставлены следующие задачи:

1. Охарактеризовать клинико-морфологические проявления, а также иммуногистохимические особенности репарации ткани миометрия у женщин с нДСТ после операции КС и оценить молекулярно-генетические особенности ЭЦМ в зоне репарации и окружающей ткани миометрия.

2. Изучить морфологические, иммуногистохимические проявления и морфогенез несостоятельности рубца на матке после КС у женщин с нДСТ на основании изучения коллагенов I, III, IV и V типов; ламинина, VEGF, эстрогеновых рецепторов альфа (ERa) и бета (ERß), ММР-9, TIMP-1, TIMP-2, фибулина -5, LOXL-1 и TRPM7.

3. Изучить морфологические особенности плацентации у родильниц

с нДСТ и исследовать пато- и морфогенез патологического прикрепления

\

плаценты.

4. Изучить морфологическую и иммуногистохимическую характеристику изменений рецептивное™ эндометрия при нДСТ, лежащие в основе бесплодия на основании исследования ER и PR, остеопонтина (OST), LIF, VEGF и PAI-1.

5. Изучить морфологические и иммуногистохимические особенности стенки влагалища у пациенток с нДСТ, страдающих пролапсом тазовых органов путем исследования фибулина-5, LOXL-1, ММР-2,-9 и Т1МР-1,-2.

Научная новизна.

Впервые выявлен морфологический субстрат синдрома нДСТ с поражением репродуктивной системы женщин, заключающийся в дезорганизации соединительной ткани, которая лежит в основе несостоятельности рубца матки после КС, патологического прикрепления плаценты, бесплодия и пролапса тазовых органов.

Впервые показаны и обоснованы морфологические и молекулярно-генетические проявления дезорганизации соединительной ткани репродуктивных органов у женщин с нДСТ. Установлено, что репарация миометрия после КС при нДСТ идет путем субституции с развитием неполноценных рубцов, за счет снижения ангиогенеза, дисбаланса между компонентами ЭЦМ, гормональными рецепторами, матриксными металлопротеиназами и их ингибиторами, и рецепторами магниевых каналов - Т11РМ7. У пациенток с нДСТ выявлены полиморфизмы генов ММР-9, УЕСГЛ, эстрогенового рецептора альфа (ЕЗШ) и бета {Е8Я2\ а также ламинина.

В работе впервые разработаны морфологические критерии определения несостоятельности рубца матки в виде мукоидного и фибриноидного набухания, фибриноидного некроза и клеточных реакций в соединительной ткани рубца матки и иммуногистохимические (ИГХ) критерии: изменение количества коллагенов I, III, IV и V, ламинина, УЕХЗР, ММР-9, Т1МР-1,2 фибулин-5, ЬОХЬ-1, Е11В.

Научная новизна заключается и в том, что впервые доказана связь между синдромом нДСТ и развитием ППП в область рубца матки. Выявлено, что нарушенная репарация миометрия приводит к формированию неполноценных рубцов матки, богатых коллагеном Ш, которые становятся в дальнейшем плацентарными площадками, с увеличенной экспрессией ММР-1, ММР-2 и снижением Т1МР-1.

Впервые показано, что нДСТ характеризуется образованием очагов дезорганизации и патологии микроциркуляции в строме эндометрия, что приводит

к нарушению его рецептивности, в виде дисбаланса между эстрогеновыми (ER) и прогестероновыми рецепторами (PR), снижением LIF, OST и VEGF и увеличением PAI-1.

В исследовании впервые установлено, что пролапс гениталий при нДСТ, может развиваться вследствие дезорганизации соединительной ткани с развитием склеротических изменений и нарушением эластического каркаса соединительной ткани стенки влагалища, приводящих к лимфатическому и венозному застою.

Практическая значимость

Полученные данные могут быть использованы в практическом здравоохранении при проведении диагностики синдрома нДСТ, для определения риска развития акушерско-гинекологических осложнений и для выбора тактики ведения пациенток с рубцом матки, ПТО и бесплодием.

Практическая значимость работы связана с установлением морфологического субстрата и молекулярно-генетических механизмов патогенеза патологии репродуктивной системы женщин с синдромом нДСТ. Полученные данные могут быть использованы для разработки патогенетического лечения, профилактики осложнений и выработке подходов к ведению беременности и родов у данной группы женщин. В связи с раскрытием патогенетического механизма нарушения репарации миометрия после КС при нДСТ, предложены критерии для выявления пациенток, которым грозит такое грозное осложнение послеродового периода, как кровотечение, вследствие патологического прикрепления плаценты в область рубца матки.

Установлена важнейшая причина бесплодия у пациенток с нДСТ -снижение рецептивности эндометрия, которая может быть оценена с помощью морфологических и ИГХ исследований с изучением пиноподий, экспрессии ER и PR, LIF, PAI-1, VEGF, OST.

Результаты диссертации используются в практической работе при анализе биопсийного материала на кафедре патологической анатомии им. академика А.И. Струкова ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова и в ФГБУ «НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова», а также при проведении теоретических и практических занятий со студентами и врачами на кафедре патологической анатомии им. академика А.И.Струкова ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова.

Положения, выносимые на защиту

1. Морфологический субстрат синдрома нДСТ с поражением репродуктивной системы женщин, заключается в дезорганизации соединительной ткани в виде мукоидного и фибриноидного набухания, фибриноидного некроза и склероза, которые лежат в основе репарации миометрия путем субституции и развития несостоятельности рубца матки после кесарева сечения.

2. Молекулярно-биологические особенности неполноценности рубца матки после КС при нДСТ по данным иммуногистохимического и молекулярно-генетического исследований проявляются в снижении уровня ангиогенеза и экспрессии Е1ф и ТКРМ7, дисбалансом между коллагенами I, III, IV и V типов, матриксными металлопротеиназами и их ингибиторами, а также полиморфизмом генов ММР-9, VEGFA, ламинина, ЕЯа (Е8Ю) и Е1ф (Е8112).

3. Область рубца в миометрии при нДСТ характеризуется увеличением экспрессии ММР-1,-2 и снижением Т1МР-1 фибробластическими элементами, а также нарушением соотношения коллагена П1 и I типа в экстрацеллюлярном матриксе, что облегчает инвазию трофобласта и осложняется патологическим прикреплением плаценты в область рубца, послеродовым кровотечением и эндометритом.

4. Причиной бесплодия у пациенток с нДСТ является нарушение рецептивности эндометрия в результате развития очагов дезорганизации и

расстройств микроциркуляции в ткани эндометрия, что приводит к уменьшению образования пиноподий в поверхностном эпителии эндометрия, дисбалансу между ERa и PR, снижению LIF, OST и VEGF, а также увеличению PAI-1.

5. Пролапс гениталий при нДСТ сопровождается развитием склеротических изменений стенок влагалища со снижением содержания эластических волокон вследствие уменьшения экспресии фибулина-5, LOXL-1 и дисбалансом ферментов, участвующих в метаболизме экстрацеллюлярного матрикса (ММР-2,9 и Т1МР-1,2).

Степень достоверности и апробация результатов.

Достоверность и обоснованность результатов и выводов диссертационной работы подтверждается их репрезентативностью за счет изучения биопсийного и операционного материала от достаточного количества пациентов (590), а также проведением комплексного клинико-морфологического, ИГХ и молекулярно-генетического исследований с использованием контролей и адекватных методов статистического анализа.

Апробация работы проведена на кафедре патологической анатомии им. акад. А.И. Струкова ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» 5 декабря 2013 г. Результаты исследования докладывались и обсуждались на научных конференциях кафедры патологической анатомии, на Московском обществе патологоанатомов (ноябрь 2013), на научно-практической конференции «Развитие идей академика А.И.Струкова в современной патологической анатомии» (Москва, 2011), на V Региональном научном форуме «Мать и Дитя» (Геленджик, 2011), на VI Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2012), на X, XI, XII Всероссийских форумах «Мать и Дитя» (Москва, 2009, 2010, 2011); на международной конференции иммуногистохимии и иммуноцитохимии в Киото, Япония (август, 2012), на 57th и 58th конференции общества исследований в гинекологии (SGI) в США (Orlando, 2010, Florida, 2011), на международном

конгрессе Европейского общества патологов в Праге (Чехия, октябрь 2012) и в Лиссабоне (Португалия, сентябрь 2013).

Личный вклад автора

Все исследования, указанные автором в диссертации, включая сбор материала и первичной документации, клинико-морфологический анализ, морфологические и ИГХ исследования, статистическая обработка, а также обобщение полученных результатов выполнены лично Демура Т.А.. Автор принимала непосредственное участие в анализе результатов клинического обследования и результатов молекулярно-генетического исследования. Использование в диссертационной работе современных методов молекулярной патологии позволяют заключить, что выводы и практическая значимость обоснованы полученными данными.

Публикации

По теме диссертационной работы опубликовано 39 печатных работ, в том числе 23 в рецензируемых журналах, рекомендуемых ВАК.

Объем и структура диссертации

Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов и списка литературы. Работа содержит 232 страницы машинописного текста. В работе использовано 15 таблиц, 50 гистограмм, 107 рисунков (из них 39 монтажей микрофотографий). Проанализировано 205 источников литературы, в том числе 64 отечественных.

Глава I. Обзор литературы

1.1. Недифференцированная дисплазия соединительной ткани.

Термин «дисплазия» означает на греческом языке нарушение развития органов и тканей в эмбриональном и постнатальном периодах. Английский медицинский генетик Peter Beighton в конце XX века предложил использовать этот термин для обозначения заболеваний, клинические проявления которых определяются нарушением синтеза и функционирования производных коллагеновых и эластических волокон [37].

Термин ДСТ прочно вошел в русскую медицинскую литературу в конце 80-х годов прошлого столетия. Кадурина Т.И. определяет ДСТ как «полиорганную и полисистемную патологию с прогредиентным течением, в основе которой лежат дефекты синтеза или катаболизма компонентов внеклеточного матрикса или регуляторов морфогенеза соединительной ткани» [1].

Разделение ДСТ на дифференцированные и недифференцированные формы представляется удобным с практической точки зрения [38, 39], в связи с тем, что дифференцированные дисплазии характеризуются определенным типом наследования, четкой клинической картиной, а, в ряде случаев, и доказанным генетическим или биохимическим дефектом, тогда как недифференцированные дисплазии (нДСТ) диагностируются в случае, когда набор клинических признаков не укладывается ни в одно наследственное моногенное заболевание и установленная генетическая мутация не выявляется [1].

Отсутствует единообразная терминология и общие диагностические критерии для нДСТ, а в МКБ-10 данная нозология отсутствует. Однако синдромы ДСТ, как дифференцированной, так и недифференцированной, занесены в различные классы и рубрики МКБ-10.

Дифференцированные формы ДСТ характеризуются определенным типом наследования, чаще аутосомно-доминантным типом, причем в основном это коллагенопатии. Клинически коллагенопатии проявляются

несовершенным остеогенезом, синдромом Элерса-Данло, буллезным эпидермолизом, хондродиспалзией, аномалией суставов, офтальмопатией, нефропатией, миопатией, дистрофией зубов и ногтей, патологией сердца и др.. Коллагенопатии достаточно редко встречаются в популяции, синдром Элерса-Данло с частотой 1:100000. Наследственные коллагенопатии классифицируют с учетом генетического дефекта на путях синтеза либо распада коллагена: мутации в самих генах коллагена, в генах ферментах, отвечающих за созревание коллагена (процессинг), и генах ферментов, участвующих в деградации коллагенов [1].

Наследственные фибриллинопатии также принадлежат к группе дДСТ и обусловлены дефектом синтеза фибриллина, которые также можно классифицировать по аналогии с коллагенопатиями. Самой известной фибриллинопатией является синдром Марфана 1 типа, обусловленный мутациями в гене фибриллина-1. При развитии мутации в гене фибриллина-2 развиваются врожденные арахнодактилии с контрактурами суставов [1].

Кроме того, при мутациях в генах фибулин-5 и эластина развиваются различные генетические формы «cutis laxa» [40, 41].

Для градации степени тяжести ДСТ принято использовать различные классификации. Для синдрома Марфана в 1996 году разработана Гентская диагностическая классификация [42], для диагностики которого необходимо наличие одного большого критерия в двух системах (воронкообразная грудная клетка, сколиоз, подвывих хрусталика, дилатация или расслоение аорты и т.д.) и также вовлечение в патологический процесс третьей системы (гипермобильность суставов, спонтанный пневмоторакс и апикальные буллы, ПМК и т.д.).

В связи с тем, что для ДСТ очень характерен синдром гипермобильности суставов, принято оценивать степень гипермобильности по классификации Бейтона, основанной на определении степени пассивного сгибания и переразгибания различных суставов [43].

Оценка степени тяжести ДСТ представляет собой достаточно сложную задачу. Согласно данным Кадуриной Т.Щ39], тяжесть состояния пациентов с ДСТ определяется степенью выраженности внешних проявлений, характером малых аномалий развития внутренних органов и систем, течением ассоциированной с ДСТ хронической соматической и психоневрологической патологии и метаболическими нарушениями.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Демура, Татьяна Александровна, 2014 год

Список литературы

1. Кадурина Т. И., Горбунова В. Н. /Дисплазия соединительной ткани //СПб, 2009.-С. 701.

2. Кадурина Т. И. /Наследственные коллагенопатии (клиника, диагностика, лечение и диспансеризация) СПб.: «Невский диалект», 2000. - С. 270.

3. Нечаева Г. И., Викторова И. А., Друк И. /Дисплазия соединительной ткани: распространенность, фенотипические признаки, ассоциации с другими заболеваниями // Врач. - 2006. № 1- С. 19-23.

4. Клеменов А. В. /Недифференцированные дисплазии соединительной ткани.// Москва. - 2005. - С. 136.

5. Струков А. И., Серов В. В. /Патологическая анатомия // Патологическая анатомия / Москва: Медицина. -1993. - С. 664.

6. Braunwald Е., Bonow R. О. /Braunwald's heart disease: a textbook of cardiovascular medicine. - 9th ed. // Philadelphia: Saunders, 2012. - xxiv, P. 1961.

7. Земцовский Э. В. /Соединительнотканные дисплазии сердца //СПб.: ТОО «Поли-текст-Норд-Вест». - 2000. - С. 13-95.

8. Петров C.B. /Клинико-электрофизиологическая характеристика больных с синдромом дисплазии соединительной ткани // Военно-медицинский журнал. - 2003. - Т. 1 - С. 77.

9. Болвачева Е. В. /Особенности течения беременности и родов у женщин с рубцом на матке // автореферат дисс. канд.мед.наук. -М. - 2007. - С. 19.

10. Гурбанова С. Р. /Роль недифференцированной дисплазии соединительной ткани в патогенезе истмико-цервикальной недостаточности.// Материалы IX Всероссийского пацчиого форума «Мать и дитя», 2007. - С. 121.

11. Барков J1. А., Савельева И. В., Любавина Е. А., Добаш О. В./ К вопросу о роли экстрагенитальной патологии в развитии хронической планцентарной недостаточности. Современные тенденции ведения

беременности и родов у женщин с экстратенитальной патологией //Омск: Материалы межрегиональной научно-практической конференции в рамках ассоциации «Здравохранение Сибири». - 2000. - С. 26-9.

12. Милованов А. П. /Патология системы мать-плацента-плод. // М: Медицина. - 1999. - С. 274-310.

13.Козинова О. В., Ищенко А. И., Липман А. Д., Паршикова О. В. /Беременность, роды и перинатальные исходы у женщин с соединительнотканными дисплазиями сердца. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.- 2008. - Т. 7 (1). - С. 21-25.

14. Сухих Г. Т. Кесова М. И., Кан Н. Е., Демура Т.А, Коган Е. А., Мартынов А. И., Болотова О. В., Орджоникидзе Н. В., Амирасланов Э. Ю. /Беременность, роды и послеродовый период у женщин после операций на матке при недифференцированных формах дисплазии соединительной ткани // Акушерство и гинекология. - 2010. - Т. 2 - С. 26-29.

15. Committee opinion no. 529: placenta accreta // Obstet Gynecol. - 2012. -V. 120,№ l.-P. 207-11.

16. Correia S., Rodrigues Т., Barros H. /Socioeconomic variations in female fertility impairment: a study in a cohort of Portuguese mothers // BMJ Open. - 2014. -V. 4(l):e003985.

17. Louis J. F., Thoma M. E., Sorensen D. N., McLain A. C., King R. В., Sundaram R., Keiding N., Buck Louis G. M. /The prevalence of couple infertility in the United States from a male perspective: evidence from a nationally representative sample // Andrology. - 2013. - V. 1, № 5. - P. 741-8.

18. Messerlian C., Maclagan L., Basso O. /Infertility and the risk of adverse pregnancy outcomes: a systematic review and meta-analysis // Hum Reprod. - 2013. -V. 28,№ l.-P. 125-37.

19. Демографический ежегодник России. - 2013 -URL: http://www.gks.ru/bgd/regl7B 13_16/Main.htm.

20. Achache H., Revel A. /Endometrial receptivity markers, the journey to successful embryo implantation I I Hum Reprod Update. - 2006. - V. 12, № 6. - C. 731-46.

21. Makker A., Singh M. M. /Endometrial receptivity: clinical assessment in relation to fertility, infertility, and antifertility // Med Res Rev. - 2006. - V. 26, № 6. - P. 699-746.

22. Айрапетов Д. Ю. Женское бесплодие при дисплазии соединительной ткани // Естествознание и гуманизм. - 2005. - Т. 2, № 4. - С. 56.

23. Смольнова Т.Ю. С. С. В., Буянова С.Н., Титченко Л.И., Гришин В.Л., Яковлева Н.И. Фенотипический симптомокомплекс дисплазии соединительной ткани у женщин // Клиническая медицина. - 2003. - Т. 8. - С. 24-28.

24. Kerkhof М. Н., Hendriks L., Brolmann Н. A. /Changes in connective tissue in patients with pelvic organ prolapse—a review of the current literature // Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfiinct. - 2009. - V. 20, № 4. - P. 461-74.

25. Alarab M., Bortolini M. A., Drutz H., Lye S., Shynlova O. /LOX family enzymes expression in vaginal tissue of premenopausal women with severe pelvic organ prolapse // Int Urogynecol J. - 2010. - V. 21, № 11. - P. 1397-404.

26. Klutke J., Ji Q., Campeau J., Starcher В., Felix J. C., Stanczyk F. Z., Klutke C. /Decreased endopelvic fascia elastin content in uterine prolapse // Acta Obstet Gynecol Scand. - 2008. - V. 87, № 1. - P. 111-5.

27. Клеменов А. В., Ткачева О. H., Верткин А. Л. /Дисплазия соединительной ткани и беременность (обзор).// Терапевтический архив. - 2004. -Т. П.-С. 80-3.

28. Смольнова Т. Ю. /Клинико-патогенетические аспекты опущения и выпадения внутренних половых органов и патологии структур тазового комплекса у женщин при дисплазии соединительной ткани. Тактика ведения. // дисс. докт.мед. наук. - 2009. - Т. Москва. - С. 221.

29. Ильина И. Ю. /Особенности диагностики, лечения, ведения гинекологических заболеваний у больных с дисплазией соединительной ткани. // автореф. дисс. докт.мед.наук. -2013. Москва.

30. Boileau С., Guo D. С., Наппа N. et. al./TGFB2 mutations cause familial thoracic aortic aneurysms and dissections associated with mild systemic features of Marfan syndrome // Nat Genet. - 2012. - V. 44, № 8. - P. 916-21.

31. Cury M., Zeidan F., Lobato A. C. /Aortic disease in the young: genetic aneurysm syndromes, connective tissue disorders, and familial aortic aneurysms and dissections // Int J Vase Med. -2013. - article ID:267215.

32. Loeys B. L., Schwarze U., Holm Т., Callewaert B. L., Thomas G. H., Pannu H. et. al. /Aneurysm syndromes caused by mutations in the TGF-beta receptor // N Engl J Med. - 2006. - V. 355, № 8. - P. 788-98.

33. Яковлев В. M., Глотов А. В., Ягода А. В. /Иммунопатологические синдромы при наследственной дисплазии соединительной ткани. // Ставрополь. -2005.-С. 232.

34. Johansson М., Arlestig L., Moller В., Smedby Т., Rantapaa-Dahlqvist S. /Oestrogen receptor {alpha} gene polymorphisms in systemic lupus erythematosus // Ann Rheum Dis.-2005.-V. 64, № 11.-P. 1611-7.

35. Ящук А. Г. /Медико-генетическое прогнозирование десценции тазового дна у женщин Уральского региона // Казанский мед. журнал. - 2008. -Т. 89,№2.-С. 169-173.

36. Schwarze U., Schievink W. I., Petty E., Jaff M. R., Babovic-Vuksanovic D., Cherry K. J., Pepin M., Byers P. H. /Haploinsufficiency for one COL3A1 allele of type III procollagen results in a phenotype similar to the vascular form of Ehlers-Danlos syndrome, Ehlers-Danlos syndrome type IV // Am J Hum Genet. - 2001. - V. 69, №5.-P. 989-1001.

37. Beighton P., de Paepe A., Danks D., Finidori G., Gedde-Dahl Т., Goodman R., Hall J. G., Hollister D. W., Horton W., McKusick V. A. /International Nosology of Heritable Disorders of Connective Tissue, Berlin, 1986 // Am J Med Genet. - 1988. - V. 29, № 3. - P. 581-94.

38. Яковлев В. М., Нечаева Г. И. /Классификационная концепция наследственной дисплазии соединительной ткани / Омский научный вестник.-2001.-Т. 16.-С. 68-70.

39. Кадурина Т. И., Горбунова В. Н. /Современные представления о дисплазии соединительной ткани // Казанский медицинский журнал. - 2007. -Т. 5-С. 10-17.

40. Urban Z., Davis Е. С. /Cutis laxa: intersection of elastic fiber biogenesis, TGFbeta signaling, the secretory pathway and metabolism // Matrix Biol. - 2014. -T. 33.-C. 16-22.

41.Siefring M. L., Lawrence E. C., Nguyen Т. C., Lu D., Pham G., Lorenchick C., Levine K. L., Urban Z. /А novel elastin gene mutation in a Vietnamese patient with cutis laxa // Pediatr Dermatol. - 2014. - V. 31, № 3. - P. 347-9.

42. De Paepe A., Devereux R. В., Dietz H. C., Hennekam R. C., Pyeritz R. E. /Revised diagnostic criteria for the Marfan syndrome // Am J Med Genet. - 1996. -V. 62,№4.-P.417-26.

43. Grahame R., Bird H. A., Child A. The revised (Brighton 1998) criteria for the diagnosis of benign joint hypermobility syndrome (BJHS) // J Rheumatol. -2000. - V. 27, № 7. - P. 1777-9.

44. Glesby M. J., Pyeritz R. E. /Association of mitral valve prolapse and systemic abnormalities of connective tissue. A phenotypic continuum // JAMA. -1989. - V. 262, № 4. - P. 523-8.

45. Земцовский Э. В. /Недифференцированные дисплазии соединительной ткани. Состояние и перспективы развития представлений о наследственных расстройствах соединительной ткани // Дисплазия соединительной ткани. - 2008. - Т. 1. - С. 5-9.

46. Айрапетов Д. Ю. /Женское бесплодие при дисплазии соединительной ткани// Естествознание и гуманизм. - 2005. - Т. 2, № 4. - С. 56.

47. Кесова М. И. /Беременность и недифференцированная дисплазия соединительной ткани: патогенез, клиника, диагностика. // диссертация докт.мед.наук., 2012. - С. 215.

48. Braunwald's heart disease : a textbook of cardiovascular medicine. / Libby P., Braunwald E. /- 8th edition. - Philadelphia: Saunders//Elsevier, 2008.

49. Шибельгут H. M. /Профилактика недостаточности вен малого таза у беременных при дисплазии соединительной ткани // автореферат диссертации канд.мед.наук. - 2011.

50. Арсентьев В. Г., Баранов В. С., Шабалов Н. П. /Полиорганные нарушения при дисплазиях соединительной ткани у детей // Педиатрия. - 2009. -Т. 88,№ 1.-С. 135-138.

51. Аббакумова JI. Н. /Клинические формы дисплазии соединительной ткани у детей. // Учебное пособие. - СПб.:ГПМА. - 2006. - С. 35.

52. Арсентьев В. Г., Асеев М. В., Баранов В. С. /Исследование минеральной плотности костной ткани у детей и подростков с дисплазиями соединительной ткани // Педиатрия. - 2010. - Т. 89, № 5. - С. 73-77.

53. Эрман JI. В., Арсентьев В. Г., Шабалов Н. П. /Наследственные болезни соединительной ткани // Детские болезни: учебник. - 2007. - Т. СПб.: 6-е изд., Питер, № 2. - С. 587-603.

54. Глотов А. В., Миниевич О. JI. /Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз при дисплазии соединительной ткани и заболеваниях, ассоциированных с ней // Омский научный вестник. - 2005. - Т. 1, № 30. - С. 107-110.

55. Persikov А. V., Pillitteri R. J., Amin P., Schwarze U., Byers P. H., Brodsky B. /Stability related bias in residues replacing glycines within the collagen triple helix (Gly-Xaa-Yaa) in inherited connective tissue disorders // Hum Mutat. -2004. - V. 24, № 4. - P. 330-7.

56. Loeys B. L., Chen J., Neptune E. R., Judge D. P., Podowski M., Holm Т., Meyers J., Leitch С. C., Katsanis N., Sharifi N., Xu F. L. et. al. /А syndrome of altered cardiovascular, craniofacial, neurocognitive and skeletal development caused

by mutations in TGFBR1 or TGFBR2 // Nat Genet. - 2005. - V. 37, № 3. - P. 27581.

57. Клеменов А. В., Алексеева О. П., Востокова А. А., Кортоташвили JI. В. /Течение и исходы беременности у женщин с недифференцированной дисплазией соединительной ткани // Русский медицинский журнал. - 2003. - Т. 11,№28.-С. 150.

58. Anum Е. A., Hill L. D., Pandya A., Strauss J. F. /Connective tissue and related disorders and preterm birth: clues to genes contributing to prematurity // Placenta. - 2009. - V. 30, № 3. - P. 207-15.

59. Клеменов А. В., Алексеева О. П., Ткачева О. Н., Востокова А. А., Коркоташвши JI. В., Гусева О. И. /Особенности течения беременности у женщин с недифференцированной дисплазией соединительной ткани // Проблемы репродукции. - 2005. - Т.5 - С. 85-88.

60. Пекарев О. Г., Майбородин И. В., Поздняков И. М., Моторина Ю. П., Альхимович В. А. /Прогноз и перспективы самопроизвольного родоразрешения у женщин с рубцом на матке после кесарева сечения.// Акушерство и гинекология. - 2007. - Т. 2 - С. 33-37.

61. Краснопольский В. И., Логутова Л. С., Гаспарян Н. Д., Магилевская Е. В. /Альтернативное родоразрешение беременных с оперированной маткой. // Журнал акушерства и женских болезней. - 2003. - T.LII - №1. - С. 20-25.

62. Погорелова А. Б. /Беременность и роды у женщин перенесших кесарево сечение в регионе высокого паритета // Автореферат дисс. канд.мед.наук. - Ташкент, 1990.

63. Стрижаков А. Н., Баев О. Р., Рыбин М. В., Тимохина Т. Ф. /Выбор оптимального метода родоразрешения в снижении перинатальных потерь // Акушерство и гинекология. - 2000. - Т.5 - С. 12-17.

64. Birth after previous caesarean birth. Green-top Guideline No. 45. -London, 2007. Green-top Guideline No. 45.

65. Чернуха E. А. /Какова оптимальная частота кесарева сечения в современном акушерстве // Акушерство и гинекология. - 2005. - Т.5 - С. 8-12.

66. Краснопольский В. И., Логутова Л. С., Буянова С. Н. /Репродуктивные проблемы оперированной матки // Миклош. - 2005. - С. 159.

67. Серов В. В., Шехтер А. Б. соединительная ткань (функциональная морфология и общая патология) // Медицина. Москва. - 1981. - С. 313.

68. Саркисов Д. С., Пальцев М. А., Хитров Н. К. /Общая патология человека. / Москва: Медицина, 1997. - 608. с.

69. Перминова Е. И. /Патоморфологический анализ рубцов миометрия после кесарева сечения и консервативной миомэктомии // Автореферат дисс. канд.мед.наук. - Новосибирск. - 2010.

70. Моторина Ю. П. /Структурная характеристика матки крыс, рубца миометрия и подвздошных лимфатических узлов после повторных родов // Автореферат дисс. канд.мед.наук. - Новосибирск, 2007. - С. 25.

71. Пальцев М. В., Иванов А. А. /Межклеточные взаимодействия // Межклеточные взаимодействия /Москва: Медицина, 1995. - С. 224.

72. Kumar V., Abbas А. К., Fausto N., Mitchell R. / Robbins Basic Pathology// Saunders, 2007. - 960 p.

73. Kumar V., Abbas K. A., Fausto N., Aster J. /Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease, 8th Edition //. - 2010. - P. 1464

74. Alberts В., Johnson A., Lewis J., Raff M., Roberts R., Walter P. /Molecular Biology of the Cell, 4th edition, // Garland Science ISBN. - 2002. - V. 0815340729.

75. Kovacs E. J. /Fibrogenic cytokines: the role of immune mediators in the development of scar tissue // Immunol Today. - 1991. - V. 12, № 1. - P. 17-23.

76. Beckert S., Konigsrainer A., Coeiper S. /The physiology of wound healing // Ther Umsch. - 2007. - V. 64, № 9. - P. 467-72.

77. Gantwerker E. A., Horn D. B. /Skin: histology and physiology of wound healing // Facial Plast Surg Clin North Am. - 2011. - V. 19, № 3. - P. 441-53.

78. Mutschler W. /Physiology and pathophysiology of wound healing of wound defects // Unfallchirurg. - 2012. - V. 115, № 9. - P. 767-73.

)

79. Gantwerker E. A., Horn D. B. /Skin: histology and physiology of wound healing // Clin Plast Surg. - 2012. - V. 39, № 1. - P. 85-97.

80. Honrado C. P., Murakami C. S. /Wound healing and physiology of skin flaps // Facial Plast Surg Clin North Am. - 2005. - V. 13, № 2. - P. 203-14v.

81. Shibuya M. /VEGF-VEGFR Signals in Health and Disease // Biomol Ther (Seoul). -2014. - V. 22,№ l.-P. 1-9.

82. Prenzel N., Fischer О. M., Streit S., Hart S., Ullrich A. /The epidermal growth factor receptor family as a central element for cellular signal transduction and diversification // Endocr Relat Cancer. - 2001. - V. 8, № 1. - P. 11 -31.

83. Leong K. G., Karsan A. /Signaling pathways mediated by tumor necrosis factor alpha // Histol Histopathol. - 2000. - V. 15, № 4. - P. 1303-25.

84. Hunter I., Nixon G. F. /Spatial compartmentalization of tumor necrosis factor (TNF) receptor 1-dependent signaling pathways in human airway smooth muscle cells. Lipid rafts are essential for TNF-alpha-mediated activation of RhoA but dispensable for the activation of the NF-kappaB and МАРК pathways // J Biol Chem.

- 2006. - V. 281, № 45. - P. 34705-15.

85. Пальцев M. А., Аничков H. M., Литвицкий П. Ф. /Патология человека // Учебник для медицинских вузов (В 2-х тт.). - 2009. - М., Медицина. -С. 335.

86. Shipp Т. D., Zelop С. М., Repke J. Т., Cohen A., Lieberman Е. Interdelivery interval and risk of symptomatic uterine rupture // Obstet Gynecol. -2001.-V. 97, №2.-P. 175-7.

87. Густоварова Т. А. /Беременность и роды у женщин с рубцом на матке: клинико-морфологические и диагностические аспекты // Автореферат дисс. докт.мед.наук. - Москва, 2007. - С. 48.

88. Кохан И. А. /Морфология рубца на матке после операции кесарева сечения и ушивания матки различными шовными материалами. // Book Морфология рубца на матке после операции кесарева сечения и ушивания матки различными шовными материалами. / Автореферат дисс. докт.мед.наук.

- Новосибирск, 2002.

89. Alcocer Urueta J., Bonilla Mares M., Gorbea Chavez V., Velazquez Valassi B. /Risk factors for bladder injuries during cesarean section// Actas Urol Esp. - 2009. - V. 33, № 7. - P. 806-10.

90. Bujold E., Gauthier R. J. /Risk of uterine rupture associated with an interdelivery interval between 18 and 24 months // Obstet Gynecol. - 2010. - V. 115, №5.-P. 1003-6.

91. Bujold E., Mehta S. H., Bujold C., Gauthier R. J. /Interdelivery interval and uterine rupture // Am J Obstet Gynecol. - 2002. - V. 187, № 5. - P. 1199-202.

92. Robson M. C. Wound infection: a failure of wound healing caused by an imbalance of bacteria // Surg. Clin. North. Am. - 1997. - V. 77. - P. 637-650.

93. Rageth J. C., Juzi C., Grossenbacher H. /Delivery after previous cesarean: a risk evaluation. Swiss Working Group of Obstetric and Gynecologic Institutions // Obstet Gynecol. - 1999. - V. 93, № 3. - P. 332-7.

94. Galvez B. G., San Martin N., Salama-Cohen P., et. al. /An Adult Myometrial Pluripotential Precursor that Promotes Healing of Damaged Muscular Tissues. // In Vivo. - 2010. - 24(4):431-442.

95. Clark R. A. F. /The molecular and cellular biology of wound repair. // -New York: Plenum Press, 1996.

96. Ladin D. /The art and science of wound care // Plast Reconstr Surg. -1995.-V. 96, №3.-P. 748.

97. Горбачева А. В. /Ближайшие и отдаленные результаты кесарева сечения // Автореферат дисс. канд.мед.наук. - Москва. - 2008.

98. Поленов Н. И. /Функциональное состояние нижнего сегмента матки у беременных женщин после кесарева сечечния // Автореферат дисс. докт.мед.наук. - СПб. - 2008.

99. Аргунов В. А., Павлова Т. Ю., Филиппова Р. Д. /Оценка полноценности рубца на матке после кесарева сечения: морфологические аспекты // Якутский медицинский журнал. - 2007. - Т. 2 - С. 18-20.

100. Габидуллина Р. И. /Рубец на матке после кесарева сечения: хирургические и диагностические аспекты // Автореферат дисс. докт.мед.наук. -Казань, 2004.-С. 51.

101. Khong Т. Y. /The pathology of placenta accreta, a worldwide epidemic // J Clin Pathol. - 2008. - V. 61, № 12. - P. 1243-6.

102. Miller D. A., Chollet J. A., Goodwin Т. M. /Clinical risk factors for placenta previa-placenta accreta // Am J Obstet Gynecol. - 1997. - V. 177, № 1. -P. 210-4.

103. Wu S., Kocherginsky M., Hibbard J. U. /Abnormal placentation: twenty-year analysis // Am J Obstet Gynecol. - 2005. - V. 192, № 5. - P. 1458-61.

104. Castaneda S., Karrison Т., Cibils L. A. /Peripartum hysterectomy // Journal of perinatal medicine. - 2000. - V. 28, № 6. - P. 472-81.

105. Zaideh S. M., Abu-Heija А. Т., El-Jallad M. F. /Placenta praevia and accreta: analysis of a two-year experience // Gynecol Obstet Invest. - 1998. - V. 46, № 2. - P. 96-8.

106. Hamsho M. A., Alsakka M. /Emergency obstetric hysterectomy in Qatar-a 20-year review // Int J Fertil Womens Med. - 1999. - V. 44, № 4. - P. 20911.

107. Mabie W. C. Placenta previa // Clin Perinatol. - 1992. - V. 19, № 2.-P. 425-35.

108. Баев О. P. /Аномалии прикрепления плаценты // Акушерство и гинекология. - 2009. - Т. 5 - С. 3-6.

109. Баев О. Р. /Профилактика кровотечений в последовом и раннем послеродовом периоде. Активная или выжидательная тактика? // Акушерство и гинекология. - 2011. - Т. 6 - С. 27-30.

110. Ota Y., Watanabe Н., Fukasawa I., Tanaka S., Kawatsu Т., et. al. /Placenta accreta/increta. Review of 10 cases and a case report // Arch Gynecol Obstet. - 1999. - V. 263, № 1-2. - P. 69-72.

111. Crum C. P., Nucci M. R., Lee K. R., Boyd Т. K. /Diagnostic gynecologic and obstetric pathology. 2nd Edition//Saunders/Elsevier. - 2011.

112. Kim К. R., Jun S. Y., Kim J. Y., Ro J. Y. /Implantation site intermediate trophoblasts in placenta cretas // Mod Pathol. - 2004. - V. 17, № 12. -P. 1483-90.

113. Tantbirojn P., Crum C. P., Parast M. M. /Pathophysiology of placenta creta: the role of decidua and extravillous trophoblast // Placenta. - 2008. -V. 29, №7.-P. 639-45.

114. Савельева Г. M., Шалина Р. И., Сичинава JI. Г., Панина О. Б., Курцер М. А. /Акушерство // Учебник. - 2010. - С. 656.

115. Gautray J. P. /Uterine diseases of receptivity of central origin// С RSoc Fr Gyncol. - 1959. - V. 29, № l.-P. 46-53.

116. Mocquot A. /Histological studies of the structure of the endometrium and its hormonal receptivity; applications// Montp Med. - 1952. - V. 41-42, № 10.-P. 1098-128.

117. Psychoyos A. /Particulars on the "Non-Receptivity" State of the Uterus // С R Hebd Seances Acad Sci. - 1963. - V. 257. - P. 1153-6.

118. Psychoyos A. /New Remarks on the Uterine "Non-Receptivity" State // С R Hebd Seances Acad Sci. - 1963. - V. 257. - P. 1367-9.

119. Stein-Werblowsky R. /The receptivity of the endometrium to implantation // J Obstet Gynaecol Br Emp. - 1962. - V. 69. - P. 107-9.

120. Psychoyos А. /А Study of the Hormonal Requirements for Ovum Implantation in the Rat, by Means of Delayed Nidation-Inducing Substances (Chlorpromazine, Trifluoperazine) // J Endocrinol. - 1963. - V. 27. - P. 337-43.

121. Wood J. C., Williams E. A., Barley V. L., Cowdell R. H. /The activity of hydrolytic enzymes in the human endometrium during the menstrual cycle // J Obstet Gynaecol Br Commonw. - 1969. - V. 76, № 8. - P. 724-8.

122. Bayot D. /Endometrial receptivity to ovulation inhibitors of estrogenic content // Bull Soc R Beige Gynecol Obstet. - 1966. - V. 36, № 3. - P. 217-31.

123. Csermely T., Hughes E. C., Demers L. M. /Effect of oral contraceptives on human endometrium in culture // Am J Obstet Gynecol. - 1971. -V. 109, №7.-P. 1066-72.

124. Mangioni C., Bestetti Bosisio M. /Electron microscopic study of human endometrial mucosa during treatment with antiovulatory agents // Ann Ostet Ginecol Med Perinat. - 1969. - V. 91, № 1. - P. 53-65.

125. Mester I., Martel D., Psychoyos A., Baulieu E. E. /Hormonal control of oestrogen receptor in uterus and receptivity for ovoimplantation in the rat // Nature. - 1974. - V. 250, № 5469. - P. 776-8.

126. Siegel P., Heinen G. /Endometrial findings under the effect of ovulation inhibitors // Arch Gynakol. - 1965. - V. 202. - P. 248-52.

127. Verhagen A., Theman H. /Electron microscopic endometrial findings following treatment with ovulation inhibiting drugs // Arch Gynakol. - 1965. -V. 202.-P. 253-5.

128. Bercovici J. P. /Receptiveness to sexual steroids. Physiopathological aspects]// Rev Med Interne. - 1983. - V. 4, № 4. - P. 335-42.

129. Yoshinaga K. /Uterine receptivity for blastocyst implantation // Ann N Y Acad Sci. - 1988. - V. 541. - P. 424-31.

130. Mercader A., Garcia-Velasco J. A., Escudero E., Remohi J., Pellicer A., Simon C. /Clinical experience and perinatal outcome of blastocyst transfer after coculture of human embryos with human endometrial epithelial cells: a 5-year follow-up study // Fértil Steril. - 2003. - V. 80, № 5. - P. 1162-8.

131. Bonilla-Musoles F., Raga F., Osborne N. G., Castillo J. C., Bonilla F., Jr./ Endometrial receptivity: evaluation with ultrasound // Ultrasound Q. - 2013. -V. 29, № l.-P. 3-20.

132. Zhang S. Y„ Lin X. N., Song T., Tong X. M., Shu J., Huang H. F. /Gene expression profiles of peri-implantation endometrium in natural and superovulation cycles // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. - 2008. - V. 88, № 33. - P. 23436.

133. Haouzi D., Assou S., Mahmoud K., et. al. /Gene expression profile of human endometrial receptivity: comparison between natural and stimulated cycles for the same patients // Hum Reprod. - 2009. - V. 24, № 6. - P. 1436-45.

134. Haouzi D., Mahmoud K., Fourar M., et. al. /Identification of new biomarkers of human endometrial receptivity in the natural cycle // Hum Reprod. -2009. - V. 24, № 1. - p. 198-205.

135. Bin W. /Advances in Embiyo Transfer //. - 2012.10.5772/2044. -

P. 248.

136. Vitiello D., Pinard R., Taylor H. S. /Gene expression profiling reveals putative HOXAIO downstream targets in the periimplantation mouse uterus // Reprod Sci. - 2008. - V. 15, № 5. - P. 529-35.

137. Bagot C. N., Kliman H. J., Taylor H. S. /Maternal HoxalO is required for pinopod formation in the development of mouse uterine receptivity to embryo implantation // Dev Dyn. - 2001. - V. 222, № 3. - P. 538-44.

138. Aplin J. D. /Adhesion molecules in implantation // Rev Reprod. -1997.-V. 2, №2.-P. 84-93.

139. Creus M., Ordi J., Fabregues F., Casamitjana R., et. al. /The effect of different hormone therapies on integrin expression and pinopode formation in the human endometrium: a controlled study // Hum Reprod. - 2003. - V. 18, № 4. - P. 683-93.

140. Lessey B. A. /Adhesion molecules and implantation // J Reprod Immunol. - 2002. - V. 55, № 1-2. - P. 101-12.

141. Fukuda M. N., Sugihara K. /Cell adhesion molecules in human embryo implantation // Sheng Li Xue Bao. - 2012. - V. 64, № 3. - P. 247-58.

142. Lessey B. A. Endometrial integrins and the establishment of uterine receptivity // Hum Reprod. - 1998. - V. 13 Suppl 3. - P. 247-58; discussion 259-61.

143. Ingman W. V., Jones R. L. /Cytokine knockouts in reproduction: the use of gene ablation to dissect roles of cytokines in reproductive biology // Hum Reprod Update. - 2008. - V. 14, № 2. - P. 179-92.

144. Ruan Y. С., Chen H., Chan H. C. /Ion channels in the endometrium: regulation of endometrial receptivity and embryo implantation // Hum Reprod Update. -2014.10.1093/humupd/dmu006.

145. Zhang R. J., Zou L. В., Zhang D., Tan Y. J., Wang Т. Т., et. al. /Functional expression of large-conductance calcium-activated potassium channels in human endometrium: a novel mechanism involved in endometrial receptivity and embryo implantation // J Clin Endocrinol Metab. - 2012. - V. 97, № 2. - P. 543-53.

146. Psychoyos A., Mandon P. /Study of the surface of the uterine epithelium by scanning electron microscope. Observations in the rat at the 4th and 5th day of pregnancy // С R Acad Sci Hebd Seances Acad Sci D. - 1971. - V. 272, № 21.-P. 2723-5.

147. Quinn С. E., Casper R. F. Pinopodes: a questionable role in endometrial receptivity // Hum Reprod Update. - 2009. - V. 15, № 2. - P. 229-36.

148. Horcajadas J. A., Goyri E., Higon M. A., Martinez-Conejero J. A., et. al. /Endometrial receptivity and implantation are not affected by the presence of uterine intramural leiomyomas: a clinical and functional genomics analysis // J Clin Endocrinol Metab. - 2008. - V. 93, № 9. - P. 3490-8.

149. Home A. W., Critchley H. O. /The effect of uterine fibroids on embryo implantation // Semin Reprod Med. - 2007. - V. 25, № 6. - P. 483-9.

150. Шуршалина А. В. /Хронический эндометрит у женщин с патологией репродуктивной функции // диссертация докт.мед.наук -2007. - С. 280.

151. Адамян JI. В. /Современные технологии в диагностике и лечение гинекологических заболеваний // Москва. - 2007. - С. 634.

152. Краснопольский В. И., Буянова С. Н., Щукина Н. А. /Хирургическое лечение больных с опущением и выпадением внутренних половых органов и профилактика опущения купола влагалища после гистерэктомии // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2006. - Т. 6, № 4. -С. 66-71.

153. DeLancey J. O. /The hidden epidemic of pelvic floor dysfunction: achievable goals for improved prevention and treatment // Am J Obstet Gynecol. -2005. - V. 192, № 5. - P. 1488-95.

154. Handa V. L., Blomquist J. L., Knoepp L. R., et. al. /Pelvic floor disorders 5-10 years after vaginal or cesarean childbirth // Obstet Gynecol. - 2011. -V. 118, №4.-P. 777-84.

155. Smith A. R., Hosker G. L., Warrell D. W. /The role of partial denervation of the pelvic floor in the aetiology of genitourinary prolapse and stress incontinence of urine. A neurophysiological study // Br J Obstet Gynaecol. - 1989. -V. 96, №1.- P. 24-8.

156. Alperin M., Moalli P. A. /Remodeling of vaginal connective tissue in patients with prolapse // Curr Opin Obstet Gynecol. - 2006. - V. 18, № 5. - P. 544-50.

157. Gabriel B., Denschlag D., Gobel H., et. al. /Uterosacral ligament in postmenopausal women with or without pelvic organ prolapse // Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct. - 2005. - V. 16, № 6. - P. 475-9.

158. Ewies A. A., Al-Azzawi F., Thompson J. /Changes in extracellular matrix proteins in the cardinal ligaments of post-menopausal women with or without prolapse: a computerized immunohistomorphometric analysis // Hum Reprod. -2003.-V. 18, №10.-P. 2189-95.

159. Moalli P. A., Talarico L. C., Sung V. W., Klingensmith W. L., et. al. /Impact of menopause on collagen subtypes in the arcus tendineous fasciae pelvis // Am J Obstet Gynecol. - 2004. - V. 190, № 3. - P. 620-7.

160. Wein A. J. /Impact of menopause on collagen subtypes in the arcus tendineous fasciae pelvis // J Urol. - 2005. - V. 174, № 4 Pt 1. - P. 1350.

161. Gabriel B., Watermann D., Hancke K., Gitsch G., Werner M., Tempfer C., zur Hausen A. /Increased expression of matrix metalloproteinase 2 in uterosacral ligaments is associated with pelvic organ prolapse // Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct. - 2006. - V. 17, № 5. - P. 478-82.

162. Phillips C. H., Anthony F., Benyon C., Monga A. K. /Collagen metabolism in the uterosacral ligaments and vaginal skin of women with uterine prolapse // BJOG. - 2006. - V. 113, № 1. - P. 39-46.

163. Chen H. Y., Lin W. Y., Chen Y. H., Chen W. C., Tsai F. J., Tsai C. H. /Matrix metalloproteinase-9 polymorphism and risk of pelvic organ prolapse in Taiwanese women // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2010. - V. 149, № 2. - P. 222-4.

164. Ferrari M. M., Rossi G., Biondi M. L., Vigano P., Dell'utri C., Meschia M. /Type I collagen and matrix metalloproteinase 1, 3 and 9 gene polymorphisms in the predisposition to pelvic organ prolapse // Arch Gynecol Obstet. -2012. - V. 285, №6.-P. 1581-6.

165. Liu X., Zhao Y., Pawlyk B., Damaser M., Li T. /Failure of elastic fiber homeostasis leads to pelvic floor disorders // Am J Pathol. - 2006. - V. 168, № 2.-P. 519-28.

166. Alperin M., Debes K., Abramowitch S., Meyn L., Moalli P. A. /LOXL1 deficiency negatively impacts the biomechanical properties of the mouse vagina and supportive tissues // Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct. - 2008. - V. 19,№7.-P. 977-86.

167. Chen B., Wen Y., Polan M. L. /Elastolytic activity in women with stress urinary incontinence and pelvic organ prolapse // Neurourol Urodyn. - 2004. -V. 23, №2.-P. 119-26.

168. Dal Moro F. /The role of lysyl oxidase-like 1 and fibulin-5 in the development of atherosclerosis and pelvic organ prolapse // J Biomed Res. - 2013. -V. 27, №3.-P. 242.

169. Badiou W., Granier G., Bousquet P. J., Monrozies X., Mares P., de Tayrac R. /Comparative histological analysis of anterior vaginal wall in women with pelvic organ prolapse or control subjects. A pilot study // Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct. - 2008. - V. 19, № 5. - P. 723-9.

170. Boreham M. K., Wai C. Y., Miller R. T., Schaffer J. I., Word R. A. /Morphometric properties of the posterior vaginal wall in women with pelvic

organ prolapse 11 Am J Obstet Gynecol. - 2002. - V. 187, № 6. - P. 1501-8; discussion 1508-9.

171. Ozdegirmenci O., Karslioglu Y., Dede S., Karadeniz S., Haberal A., Gunhan O., Celasun B. /Smooth muscle fraction of the round ligament in women with pelvic organ prolapse: a computer-based morphometric analysis // Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfiinct. - 2005. - V. 16, № 1. - P. 39-43; discussion 43.

172. Boreham M. K., Miller R. Т., Schaffer J. I., Word R. A. /Smooth muscle myosin heavy chain and caldesmon expression in the anterior vaginal wall of women with and without pelvic organ prolapse // Am J Obstet Gynecol. - 2001. - V. 185, №4.-P. 944-52.

173. Lei L., Song Y., Chen R. /Biomechanical properties of prolapsed vaginal tissue in pre- and postmenopausal women // Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfiinct. - 2007. - V. 18, № 6. - P. 603-7.

174. Bai S. W., Choe В. H., Kim J. Y., Park К. H. /Pelvic organ prolapse and connective tissue abnormalities in Korean women // J Reprod Med. -2002. - V. 47, № 3. - P. 231-4.

175. Кесова M. И. /Течение беременности и родов у пациенток с дисплазией соединительной ткани // Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова. - 2011. - Т. 6, № 2. - С. 81-84.

176. McClelland R. A., Wilson D., Leake R., Finlay P., Nicholson R. I. /А multicentre study into the reliability of steroid receptor immunocytochemical assay quantification. British Quality Control Group // Eur J Cancer. - 1991. - V. 27, №6.-P. 711-5.

177. Chaves M., Ribeiro R., Rao V. /Possible involvement of nitric oxide in estrogen-induced uterine edema in the immature rat // Braz J Med Biol Res. - 1993. - V. 26.-P. 853-857.

178. Кофиади И. А., Ребриков Д. В. /Методы детекции однонуклеотидных полиморфизмов: аллель-специфичная ПЦР и гибридизация с олигонуклеотидной пробой // Генетика. - 2006. - Т. 42(1) - С. 22-32.

179. Lyon E. Mutation detection using fluorescent hybridization probes and melting curve analysis // Expert Rev Mol Diagn. - 2001. - V. 1, № 1. - P. 92101.

180. qPCR for SNP Genotyping. - 2014. - URL: http://www.lifetechnologies.com/ru/ru/home/references/protocols/nucleic-acid-amplification-and-expression-profiling/pcr-protocol/qpcr-for-snp-genotyping.html.

181. Barrett J. C., Fry В., Mailer J., Daly M. J. Haploview: analysis and visualization of LD and haplotype maps // Bioinformatics. - 2005. - V. 21, № 2. - P. 263-5.

182. Шехтер А. Б., Гуллер A. E. /Морфологическая диагностика Рубцовых тканей и новая клинико-морфологическая классификация рубцов кожи человека // Архив патологии. - 2008. - Т. 70, № 1. - С. 6-13.

183. Aim G. О., М. В. J. /Matrix metalloproteinase-9 is required for tumor vasculogenesis but not for angiogenesis: role of bone marrow-derived myelomonocytic cells // Cancer Cell. - 2008. - V. 13. - P. 193-205.

184. Qian D., Lin H. Y., Wang H. M., et. al. /Normoxic induction of the hypoxic-inducible factor-1 alpha by interleukin-1 beta involves the extracellular signal-regulated kinase 1/2 pathway in normal human cytotrophoblast cells // Biol Reprod. - 2004. - V. 70, № 6. - P. 1822-7.

185. Wang В., Li W., Meng X., Zou F. /Hypoxia up-regulates vascular endothelial growth factor in U-87 MG cells: involvement of TRPC1 // Neurosci Lett. - 2009. - V. 459, № 3. - P. 132-6.

186. Banyasz I., Bokodi G., Vasarhelyi В., Treszl A., et. al. /Genetic polymorphisms for vascular endothelial growth factor in perinatal complications // Eur Cytokine Netw. - 2006. - V. 17, № 4. - P. 266-70.

187. Monteilh-Zoller M. K., Hermosura M. C., et. al. /TRPM7 provides an ion channel mechanism for cellular entry of trace metal ions // J Gen Physiol. -2003.-V. 121, № 1,-P. 49-60.

188. Dai Q., Shrubsole M. J., Ness R. M., Schlundt D., et. al. /The relation of magnesium and calcium intakes and a genetic polymorphism in the

magnesium transporter to colorectal neoplasia risk // Am J Clin Nutr. - 2007. - V. 86, № 3. - P. 743-51.

189. Громова О. А. /Магний и пиридоксин: основы знаний. Новые технологии диагностики и коррекции дефицита магния. // Обучающие программы Юнеско. - Москва: РСЦ Институт микроэлементов, 2006. - С. 176.

190. Tapia-Gonzalez S., Carrero Р., Pernia O., Garcia-Segura L. M., Diz-Chaves Y. /Selective oestrogen receptor (ER) modulators reduce microglia reactivity in vivo after peripheral inflammation: potential role of microglial ERs // J Endocrinol.-2008.-V. 198,№ 1.-P. 219-30.

191. Cignarella A., Bolego C., Pelosi V., et. al. /Distinct roles of estrogen receptor-alpha and beta in the modulation of vascular inducible nitric-oxide synthase in diabetes // J Pharmacol Exp Ther. - 2009. - V. 328, № 1. - P. 174-82.

192. Maggio M., Ceda G. P., Lauretani F., et. al. /Estradiol and inflammatory markers in older men // J Clin Endocrinol Metab. - 2009. - V. 94, № 2. -P. 518-22.

193. Anuradha P., Thampan R. V. /Hormonal regulation of rat uterine collagenase // Arch Biochém Biophys. - 1993. - V. 303, № 1. - P. 81-9.

194. Макацария А. Д., Юдаева JI. С. /Ведение беременности и родов у больных с мезенхимальными дисплазиями (синдромами Марфана, Элерса-Данло, Рендю-Ослера) // - М.: Триада - X, 2005. - С. 125.

195. Chou Н. Т., Hung J. S., Chen Y. Т., Wu J. Y., Tsai F. J. /Association between COL3A1 collagen gene exon 31 polymorphism and risk of floppy mitral valve/mitral valve prolapse // Int J Cardiol. - 2004. - V. 95, № 2-3. - P. 299-305.

196. Mysliwska J., Rutkowska A., Hak L., Siebert J., Szyndler K., Rachon D. /Inflammatory response of coronary artery disease postmenopausal women is associated with the IVS1-397T > С estrogen receptor alpha polymorphism // Clin Immunol. - 2009. - V. 130, № 3. - P. 355-64.

197. Дюжева E. В., Калинина E. А., Кузьмичев Л. H., Коган Е. А. /Иммуногистохимическое исследование эндометрия в программах ВРТ //

Вестник РУДН серия Медицина - Акушерство и гинекология. - 2009. - Т. 6. -С. 98-104.

198. Suman P., Malhotra S. S., Gupta S. К. /LIF-STAT signaling and trophoblast biology // JAKSTAT. - 2013. - V. 2(4). e25155.

199. Hertig A., Rondeau E. /Plasminogen activator inhibitor type 1: the two faces of the same coin // Curr Opin Nephrol Hypertens. - 2004. - V. 13, № 1. -P. 39-44.

200. Alessi M. C., Poggi M., Juhan-Vague I. /Plasminogen activator inhibitor-1, adipose tissue and insulin resistance // Curr Opin Lipidol. - 2007. - V. 18, №3,-P. 240-5.

201. Mehta R., Shapiro A. D. /Plasminogen activator inhibitor type 1 deficiency // Haemophilia. - 2008. - V. 14, № 6. - P. 1255-60.

202. Konsgen D., Mustea A., Lichtenegger W., Sehouli J. /Role of PAI-1 in gynaecological malignancies // Zentralbl Gynakol. - 2005. - V. 127, № 3. - P. 125-31.

203. Ghosh A. K., Vaughan D. E. /РА1-1 in tissue fibrosis // J Cell Physiol. - 2012. - V. 227, № 2. - P. 493-507.

204. Guan Y. M., Carlberg M., Bruse C., Carlstrom K., Bergqvist A. /Effects of hormones on uPA, PAI-1 and suPAR from cultured endometrial and ovarian endometriotic stromal cells // Acta Obstet Gynecol Scand. - 2002. - V. 81, №5.-P. 389-97.

205. Torry D. S., Leavenworth J., Chang M., Maheshwari V., Groesch K., Ball E. R., Torry R. J. /Angiogenesis in implantation // J Assist Reprod Genet. -2007. - V. 24, № 7. - P. 303-15.