Роль системной гипоксии и факторов внешней и внутренней среды в развитии синдрома белково-энергетической недостаточности у пациентов, получающих лечение гемодиализом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Бондаренко Николай Борисович

• Бондаренко Николай Борисович
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Бондаренко Николай Борисович

ОГЛАВЛЕНИЕ Стр.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О 13 НАРУШЕНИЯХ БЕЛКОВОГО ОБМЕНА ПРИ ТЕРМИНАЛЬНОЙ СТАДИИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Вступление

1.2. Общие положения о белково-энергетической недостаточности и 15 саркопении при хронической болезни почек

1.3 Особенности деятельности убиквитин-протеасомной системы

1.4. Особенности системной гипоксии при хронической болезни 23 почек

ГЛАВА 2. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ КЛИНИЧЕСКОГО 26 ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Клиническая характеристика обследованных пациентов

2.3. Методы исследования

2.3.1. Общеклиническое обследование

2.3.2. Определение уровня 208-протеасомы, НШ-1а

2.3.3. Статистическая обработка полученных результатов

В КРОВИ С 38 ХРОНИЧЕСКОЙ

В КРОВИ С 57 ХРОНИЧЕСКОЙ

И

ГЛАВА 3. ВЗАИМОСВЯЗЬ И1Р-1а КЛИНИЧЕСКИМИ ПРОЯВЛЕНИЯМИ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ГЛАВА 4. ВЗАИМОСВЯЗЬ 208-Р8М КЛИНИЧЕСКИМИ ПРОЯВЛЕНИЯМИ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

ГЛАВА 5. ФАКТОРЫ СИСТЕМНОЙ ГИПОКСИИ ПРОЦЕССЫ ДЕГРАДАЦИИ БЕЛКА ПРИ СИНДРОМЕ БЕЛКОВО-ЭНЕРГЕТИЧЕСКОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У БОЛЬНЫХ ХБП 5Д СТАДИИ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль системной гипоксии и факторов внешней и внутренней среды в развитии синдрома белково-энергетической недостаточности у пациентов, получающих лечение гемодиализом»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Хроническая болезнь почек (ХБП) является важной проблемой современного здравоохранения [4, 15, 70]. При этом данная проблема имеет мировое значение. В России за последние двадцать лет число пациентов, получающих заместительную почечную терапию (ЗПТ), выросло в 7 раз [7], по состоянию на 2015 в России диализное лечение получали более 40 тысяч человек [15]. Стремительное повышение числа больных на диализе прогнозируется в ближайшие десятилетия в США с 971 тыс. до 1259 тыс в 2030 году [99]. Отмечается рост распространенности ХБП в странах Азии [84]. При этом заместительная почечная терапия является самым дорогостоящим методом лечения в современной медицине, учитывая стоимость и продолжительность лечения одного случая и количество больных, получающих такое лечение в мире [114, 129]. На настоящий день основными методами ЗПТ являются перитонеальный диализ и гемодиализ (ГД), на долю последнего отводится более двух третей всех больных в России [2].

Одной из важнейших проблем на сегодняшний день остается необходимость увеличения продолжительности и сохранение качества жизни пациентов, получающих гемодиализ [36]. Основной причиной смертности в когорте пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (тХПН) являются заболевания сердечно-сосудистой системы. Риск фатальных кардиоваскулярных осложнений у больных, получающих лечение ГД, практически в десять раз выше по сравнению с общей популяцией [6, 101].

Факторами риска развития и прогрессирования хронической почечной недостаточности (ХПН), а также смертности больных, получающих заместительную почечную терапию, являются артериальная гипертензия,

гиперурикемия, анемия, кахексия и белково-энергетическая недостаточность (БЭН), а также ожирение, нарушения фосфорно-кальциевого обмена, распространенный атеросклероз и сахарный диабет [56, 62, 95]. Изменения компонентного состава тела также отмечаются у пациентов, получающих лечение ГД. Помимо возрастных факторов снижения мышечной массы и работоспособности [27, 91], почечная недостаточность и проводимое лечения дополняют и усугубляют данную проблему, что вписывается в концепцию ускоренного старения при ЗПТ [88]. В настоящее время саркопения и БЭН рассматриваются в качестве фактора риска смерти больных на диализе наравне с традиционными факторами риска [107]. При этом анемия, как фактор гемической гипоксии, является одним из пусковых и поддерживающих механизмов в развитии синдрома белково-энергетической недостаточности, переводя метаболизм с энергетически эффективного на энергетически затратный анаэробный [60, 140].

Таким образом, изучение взаимосвязи гемической гипоксии (анемии), циркуляторной гипоксии за счет хронической сердечной недостаточности (ХСН) и проявлений белково-энергетической недостаточности имеет не только клиническое значение, но и прогностическое, а поиск путей модификации данных факторов позволяет формировать перспективу снижения смертности больных, получающих заместительную почечную терапию.

Цель исследования

Изучить роль системной гипоксии в развитии синдрома белково-энергетической недостаточности и отдаленных ее проявлений у пациентов с хронической болезнью почек 5Д стадии.

Задачи исследования

1) Оценить выраженность компенсаторной реакции в ответ на гипоксию в виде уровня ЯШ-1а у больных с ХБП 5Д стадии и определить его взаимосвязи с клиническими проявлениями ХПН.

2) Изучить состояние 20S-протеасома(20S-PSM)-опосредованной деградации белка по уровню 20S-PSM в крови и определить его взаимосвязи с клиническими проявлениями ХПН.

3) Разработать критерии гемоглобин(Hb)-зависимого и ШЕ-1а-зависимого 20S-PSM-опосредованного протеолиза и определить факторы, оказывающие на него влияние, а также оценить его связь с показателями мышечной силы, мышечного объема и БЭН.

4) Оценить взаимосвязи синдрома БЭН в сочетании со снижением мышечной силы конечностей или кистевой силы в частности, с клиническими проявлениями ХПН.

5) Определить перспективные направления для совершенствования мер профилактики явлений ШЕ-1а- и Ш-зависимого 20S-PSM-опосредованного протеолиза с формированием дефицита мышечной массы и снижением мышечной силы.

Научная новизна

• Впервые было показано, что снижение уровня ШЕ-1а (<0,17нг/мл) у больных с ХБП 5Д стадии наблюдается в ответ на снижение калорийности питания за счет уменьшение потребления белков, жиров и углеводов в междиализный день, истощения запасов железа (ферритин, трансферрин), явлениях дегидратации (общая вода (ОВ), объем внеклеточной жидкости (ОвнекЖ)).

• Впервые было установлено, что 20S-PSM-опосредованная деградация белка (20S-PSM>61,6нг/мл) активизируется у больных с явлениями дегидратацией преимущественно за счет внеклеточного компартмента (ОВ, общий объем жидкости (ООЖ), ОвнекЖ), флюктуацией доз препаратов эритропоэтинов (ЭПО) и повышением необходимых доз препаратов железа и сопровождается снижением мышечной массы (безжировой массы тела (БЖМ), активной клеточной массы (АКМ), окружность шеи).

• Впервые выделены два контура 20S-PSM-опосредованного протеолиза - Hb-зависимый и HIF-la-зависимый, и показано, что Hb-зависимый контур активируется при коротком анамнезе ГД и высокой флюктуации доз ЭПО в течение года, а HIF-la-зависимый 20S-PSM-опосредованный протеолиз активируется при снижении калоража питания в выходной день за счет белков, жиров и углеводов, а также при истощении запасов железа.

Теоретическая и практическая значимость исследования

В исследовании показано, что низкая выраженность компенсаторной реакции в ответ на гипоксию (уровень НШ-1а<0,17нг/мл) наблюдается при ХБП 5Д стадии в случае наличия признаков системного воспаления по шкале Glasgow Prognostic Score (GPS, GPS>1балл), снижения калорийности питания за счет снижения потребления белков, жиров и углеводов в междиализный день, истощении запасов железа (ферритин, трансферрин) и сопровождается снижением кистевой мышечной силы, мышечной массы (БЖМ, окружность плеча, шеи) и повышением потребности в ЭПО. 20S-PSM-опосредованная деградация белка (20S-PSM>61,6нг/мл) активизируется при наличии синдрома БЭН, снижении калорийности питания за счет снижения потребления белков и углеводов в междиализный день, дегидратации преимущественно за счет внеклеточного компартмента (ОВ, ООЖ, ОвнекЖ), истощении запасов железа (сывороточное железо, трансферрин) и сопровождается снижением мышечной массы (БЖМ, АКМ, окружность шеи).

Активизация Hb-зависимого 20S-PSM-опосредованного протеолиза наблюдается при отказе от применения кетоаналогов аминокислот, а также при высокой флюктуации доз ЭПО в течение года и приводит к снижению мышечной массы, дегидратации и снижению мышечной силы конечностей. Активация HIF-la-зависимого 20S-PSM-опосредованного протеолиза наблюдается при снижении калоража питания в выходной день за счет

белков, жиров и углеводов, а также при истощении запасов железа, системном воспалении и приводит к снижению мышечной массы, дегидратации и снижению кистевой мышечной силы. Синдром БЭН в сочетании со снижением мышечной силы конечностей у больных с ХБП 5Д стадии развивается на фоне дегидратации, снижении калоража питания и является следствием снижения мышечной массы организма и чаще наблюдается у женщин. В случаях сочетания БЭН со снижением кистевой мышечной силы помимо сниженного калоража питания и дегидратации чаще наблюдается истощение запасов железа, снижение альбумина крови.

Такие факторы, как недостаточность калоража питания, отсутствие применения кетоаналогов аминокислот, недостатки коррекции анемии за счет низких доз препаратов железа и ЭПО, системное воспаление, гиперпаратиреоз ассоциируются с явлениями ШЕ-1а- и Ш-зависимого 20S-PSM-опосредованного протеолиза с формированием дефицита мышечной массы и снижением мышечной силы, следовательно, устранение данных факторов риска является перспективным направлением профилактики БЭН и саркопении у больных с ХБП 5Д стадией.

Результаты проведенного исследования внедрены в учебный процесс на кафедре внутренних болезней №2 ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России, нашли практическое применение в работе нефрологического отделения клиники РостГМУ.

Методология и методы исследования

Методология исследовательского процесса основана на базисных оценочных и познавательных принципах, которые инклюзируют два основных этапа исследования - теоретический и практический. Первый этап исследовательского процесса предполагал сбор и анализ литературных данных по изучаемой научной проблеме оценки роли факторов системной гипоксии (ШЕ-1а) в развитии 20S-PSM-опосредованной деградации белка

при ХБП 5Д стадии. Целью, установленной для второго этапа, являлось подтверждение разработанной нами научной гипотезы, в связи с чем была проработана совокупность анамнестических, клинико-лабораторных и инструментальных данных, показателей медицинской документации за период амбулаторного наблюдения за больными, данных их объективного обследования с изучением анализов крови с определением параметров азотовыделительной функции, липидного, белкового обмена, феррокинетики и функционирования эритрона, уровней факторов: ЯШ-1а, 208-Р8М, С-реактивного белка (СРБ), р2-микроглобулина (Р2-МГ), а также параметров биоимпедансометрии и ряда других показателей (мышечная сила). Выводы были сделаны нами исключительно на основе статистической обработки полученных данных с применением современных методов статистики и медико-биологического анализа полученных сведений.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Низкая выраженность компенсаторной реакции на гипоксию в виде низкого уровня ЯШ-1а (<0,17нг/мл) наблюдается у больных с ХБП 5Д стадии при явлениях системного воспаления, снижении калорийности питания в междиализный день, истощении запасов железа, явлениях дегидратации (ОВ, ОвнекЖ) и сопровождается снижением кистевой мышечной силы, снижением мышечной массы.

2. 208-РБМ-опосредованная деградация белка (208-РБМ>61,6нг/мл) активизируется при развитии БЭН, снижении калорийности питания в междиализный день, системном воспалении, дегидратации преимущественно за счет внеклеточного компартмента, а также истощении запасов железа и сопровождается снижением мышечной массы.

3. Активизация ЯЬ-зависимого 208-РБМ-опосредованного протеолиза наблюдается при отсутствии применения кетоаналогов аминокислот, а также при коротком анамнезе ГД и высокой флюктуации доз ЭПО в течение года и приводит к снижению мышечной массы и мышечной

силы конечностей. Активация НШ-1а-зависимого пути протеолиза наблюдается при снижении калоража питания в выходной день, при истощении запасов железа, системном воспалении и гиперпаратиреозе, что приводит к снижению мышечной массы, дегидратации и снижению кистевой мышечной силы.

4. Синдром БЭН в сочетании со снижением мышечной силы конечностей у больных с ХБП 5Д стадии развивается на фоне дегидратации, снижении калоража питания и является следствием снижения мышечной массы организма и чаще наблюдается у женщин. В случаях, когда БЭН сочетается со снижением кистевой мышечной силы, помимо сниженного калоража питания и дегидратации чаще наблюдается истощение запасов железа, снижение уровня альбумина крови. Контроль за такими факторами риска НШ-1а- и НЬ-зависимого 20S-PSM-опосредованного протеолиза с формированием дефицита мышечной массы и снижением мышечной силы как недостаточность калоража питания, отсутствие применения кетоаналогов аминокислот, недостатки коррекции анемии за счет низких доз препаратов железа и эпоэтина, системное воспаление, гиперпаратиреоз, является перспективным направлением профилактики БЭН и саркопении у больных с ХБП 5Д стадией.

Степень достоверности результатов исследования

Статистическая значимость полученных в ходе анализа результатов диссертационного исследования на тему «Роль системной гипоксии и факторов внешней и внутренней среды в развитии синдрома белково-энергетической недостаточности у пациентов, получающих лечение гемодиализом» и обоснование полученных в ходе диссертационного исследования результатов, а также выводов, исходящих из материалов диссертационной работы, обеспечивается путем включения в исследование достаточного количества больных с применением современных методик диагностики, а также включения адекватных современных методов медико-

биологической статистики. Полученные в ходе диссертационной работы результаты согласуются с современными представлениями по данной проблеме, отраженными в российской и международной научной печати.

Личный вклад автора диссертационного исследования

Личный вклад автора диссертационной работы определен непосредственным участием его на всех этапах научно-исследовательской работы. Он включал в себя этап теоретического обоснования научной гипотезы исследования, практической реализации поставленных перед исследованием задач (работа (общение) с больными, сбор данных анамнеза заболевания и жизни, объективное обследование, забор проб крови и определение сывороточных концентраций факторов, проведение функциональных проб, биоимпедансометрии, статистическая обработка полученных данных), обсуждение результатов диссертационной работы в научных публикациях и докладах и их внедрение в последующую клиническую практику.

Апробация результатов исследования и публикации

Материалы диссертации представлены на XII-ой межрегиональной научно-практической конференции молодых учёных с международным участием по актуальным вопросам внутренней патологии «Завадские чтения» (Ростов-на-Дону, 2017), 4-ой итоговой научной сессии молодых учёных РостГМУ (Ростов-на-Дону, 2017), 5-ой итоговой научной сессии молодых учёных РостГМУ (Ростов-на-Дону, 2018), VI научно-практической конференции молодых ученых «Воробьёвские чтения (Ростов-на-Дону, 2019), IV Съезде нефрологов Юга России (Ростов-на-Дону, 2019).

По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе 4 журнальные статьи в изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве образования и науки Российской Федерации, а также 1 статья в журнале Georgian Medical News,

индексируемом в Scopus, считающемся входящим в перечень ВАК на основании письма Минобрнауки России №13-6518 от 01.12.2015г.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения представленной диссертационной работы на тему «Роль системной гипоксии и факторов внешней и внутренней среды в развитии синдрома белково-энергетической недостаточности у пациентов, получающих лечение гемодиализом» соответствуют формуле специальностей 14.01.04 / внутренние болезни /. Результаты проведенной диссертационной работы соответствуют области исследования паспорта научных специальностей, а конкретно - пунктам 2, 3 и 5 Паспорта внутренних болезней.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 162 страницах машинописного текста, содержит 34 таблицы, иллюстрирована 43 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, трех глав собственных результатов, заключения, выводов исследования, практических рекомендаций и списка литературы. Список литературы включает в себя 151 работу, из них 15 отечественных и 136 зарубежных авторов.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О НАРУШЕНИЯХ БЕЛКОВОГО ОБМЕНА ПРИ ТЕРМИНАЛЬНОЙ СТАДИИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК (ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Вступление

Хроническая болезнь почек (ХБП) является важной проблемой современного здравоохранения во всем мире [4, 15, 70]. При этом данная проблема носит всеобщий характер. Согласно отчетам в странах Европы распространенность ХБП достигает 14%, США - 10%, странах Азии - до 16%. При этом на протяжении последних лет отмечается неуклонный рост числа пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (тХПН), нуждающихся в проведении заместительной почечной терапии (ЗПТ) [83]. В России за последние двадцать лет число пациентов, получающих ЗПТ, выросло в 7 раз [7], по состоянию на 2015 в России диализное лечение получали более 40 тысяч человек [15]. Стремительное повышение числа больных на диализе прогнозируется в ближайшие десятилетия в США с 971 тыс. до 1259 тыс в 2030 году [99]. Отмечается рост распространенности ХБП в странах Азии [84]. При этом заместительная почечная терапия является самым дорогостоящим методом лечения в современной медицине, учитывая стоимость и продолжительность лечения одного случая и количество больных, получающих такое лечение в мире [114, 129]. На настоящий день основными методами ЗПТ являются перитонеальный диализ и гемодиализ, на долю последнего отводится более двух третей всех больных в России [2].

Одной из важнейших проблем на сегодняшний день остается необходимость увеличения продолжительности и сохранение качества жизни пациентов, получающих ГД [36]. Основной причиной смертности в когорте

пациентов с тХПН являются заболевания сердечно-сосудистой системы, риск фатальных кардиоваскулярных осложнений у больных, получающих лечение ГД, практически в десять раз выше по сравнению с общей популяцией [6, 96, 101].

Факторами риска развития и прогрессирования ХПН, а также смертности больных, получающих заместительную почечную терапию, являются артериальная гипертензия, гиперурикемия, анемия, кахексия и белково-энергетическая недостаточность, а также ожирение, нарушения фосфорно-кальциевого обмена, распространенный атеросклероз и сахарный диабет [56, 62, 95]. Изменения компонентного состава тела также отмечаются у пациентов, получающих лечение ГД. Помимо возрастных факторов снижения мышечной массы и работоспособности [27, 91], почечная недостаточность и проводимое лечения дополняют и усугубляют данную проблему, что вписывается в концепцию ускоренного старения при ЗПТ [88]. В настоящее время саркопения рассматривается в качестве фактора риска смерти больных на диализе наравне с традиционными факторами риска [107]. При этом анемия, как фактор гемической гипоксии, является одним из пусковых и поддерживающих механизмов в развитии синдрома белково-энергетической недостаточности, переводя метаболизм с энергетически эффективного на энергетически затратный анаэробный уровень [60, 140].

Таким образом, изучение взаимосвязи анемии и проявлений белково-энергетической недостаточности имеет не только клиническое значение, но и прогностическое, а поиск путей модификации данных факторов позволяет формировать перспективу снижения смертности больных, получающих заместительную почечную терапию.

1.2. Общие положения о белково-энергетической недостаточности и саркопении при хронической болезни почек

Изменения белкового обмена на протяжении нескольких десятилетий представляют интерес для изучения и поиска новых путей коррекции при ХБП [13]. Синдром белково-энергетической недостаточности является весьма распространенным при ХПН, колеблясь при ХБП 3-5 стадий от 11 до 54% [35]. При этом синдром белково-энергетической недостаточности рассматривается как независимый фактор риска смерти на диализе [81, 93]. Более того, аспект низкобелковой диеты с целью пролонгирования додиализного периода ХПН был подвергнут ревизии в связи с тем, что низкобелковое питание повышает риск синдрома белково-энергетической недостаточности [120]. Несмотря на то, что низкобелковая диета замедляет прогрессирование ХПН, ее использование должно соотноситься с риском развития синдрома белково-энергетической недостаточности [53].

В последние годы для описания синдрома белково-энергетической недостаточности стал использоваться термин синдром уремический мальнутриции [52].

Уровень сывороточного альбумина [85], транстирретина, снижение массы тела [79], а также уменьшение объема мышечной и жировой ткани [66, 76] выступают в качестве факторов риска смертности при ХБП. Снижение мышечного объема зачастую может проходить незаметно для пациента, так как не сопровождается снижением общей массы тела за счет пропорционального увеличения массы жировой ткани, в т.ч. возможного развития миостеатоза - отложении жира в толще мышц или накоплении жировых капель внутри миоцитов [22]. Причинами последнего выступает нарушение утилизации жирных кислот миоцитами за счет дисфункции митохондрий, дифференциации сателлитных клеток с образованием адипоцитов. Подтверждена связь миостеатоза с механическими свойствами мышц (снижении силы сокращения) и развитием и прогрессированием

инсулинорезистентности и воспалительного стресса [41].

В настоящее время рассматриваются несколько синдромов, связанных с нарушением компонентного состава тела пациентов, представляющие значимость для предупреждения неблагоприятных исходов [42].

Саркопения - синдром, характеризующийся прогрессирующей генерализованной потерей массы, силы и работоспособности скелетной мускулатуры, что приводит к увеличению рисков неблагоприятных исходов, снижению качества жизни, инвалидизации пациентов [139]. Факторами риска развития сарокпении выступают наличие сахарного диабета, длительность диализного лечения, низкий уровень креатинина и неорганического фосфора (P) в крови, а также низкий уровень физической активности и потребления белка с пищей [118, 121, 149]. Сама саркопения, являющаяся в ряде случаев следствием синдрома белково-энергетической недостаточности, также является фактором риска смерти больных на диализе [18, 130]. К иным факторам риска относят возраст старше 65 лет, а учитывая стремительное постарение населения планеты, удельный вес больных пожилого и старческого возраста на диализе возрастает [146].

По сравнению с додиализными стадиями ХБП, у пациентов на хроническом ГД встречаемость саркопении может достигать 1/3 от общей популяции больных [14]. В зависимости от выбранного метода измерения и референтных значений саркопении выявляется у 4-74% [34] и может вариировать от 12,2 до 37,3% у мужчин и от 2,3 до 25,5% у женщин в зависимости от принятых критериев оценки [86]. В исследовании N. Isoyama и др. [72] саркопения была выявлена у 20% пациентов, получающих ГД, причем снижение массы мышц по данным двухэнергетической рентгеновской абсорциометрии отмечено у 24% обследованных, а снижение кистевой силы - 15%.

Близким к саркопении является иной термин - дефицит функции скелетной мускулатуры (skeletal muscle function defi cit, SMFD), существование которого объясняется существенными темпами снижения

мышечной силы и мышечной массы [40]. Саркопения и уменьшение мышечной силы (по результатам измерения силы хвата, скорости походки, 6-минутного теста) являются независимыми предикторами смертности у больных с ХБП, в том числе получающих заместительную почечную терапию. При этом большая роль отводится снижению функциональной активности мышц, а не абсолютного объема мышечной ткани [86, 119, 141], поэтому важная роль отводится раннему выявлению мышечной дисфункции.

«Уремическая миопатия» впервые была описана в 1967 году [127] и рассматривалась учеными в двух паттернах - тесно связанным с невропатией и преимущественным поражением дистальной скелетной мускулатуры и с преимущественным поражением проксимальных мышц. Учитывая тесную связь поражения мышц с уремической интоксикацией, в настоящее время ряд авторов используют термин «уремическая» или «почечная» саркопения [48, 125].

Еще в начале XXI века в отношении пациентов с ХБП появилось понятие «белково-энергетическая недостаточность», которое подразумевает одновременное истощение пула белка и энергии в организме, что приводит в итоге к снижению мышечной и жировой массы [105]. По мере снижения почечной функции и прогрессирования почечной недостаточности частота ее встречаемость неуклонно растет, при развитии тХПН ей подвержены до 2860% пациентов [19]. Причем БЭН самостоятельно выступает в качестве значимого фактора риска при ХБП [90].

Синдром недостаточности питания представляет собой состояние, обусловленное самостоятельным нарушением поступления в организм питательных веществ [73].

Этиология различных нарушений белкового обмена, в т.ч. у пациентов, получающих заместительную почечную терапию, имеет общие патогенетические звенья, многофакторную природу и объясняется сниженным потреблением белка и энергии, ограничением физической активности, уремической интоксикацией, хроническим воспалением,

дисбалансом катаболических и анаболических процессов [61].

Нарушение пищевого поведения остается одной из актуальных причин развития нарушений белкового обмена. Причинами выступает снижение аппетита за счет изменения вкусовых ощущений, депрессии, гастроинтерстинальных нарушений на фоне уремической интоксикации, повышенного уровня лептина и грелина [31, 48].

Согласно так называемой «гипотезе о несоответствие времени» [78] риск летального исхода от последствий БЭН превышает вероятность развития осложнений, связанных с перееданием. В исследовании DOPPS (Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study) подтверждался повышенный риск смерти при наличии истощения у пациентов, получающих гемодиализ [110]. Тем самым смещается фокус внимания с необходимости коррекции неблагоприятных последствий избыточного питания на адекватное восполнение физиологических потребностей организма, поскольку до 1875% пациентов с ХБП, получающих заместительную почечную терапию, имеют признаки истощения [77, 89]. Таким образом, вероятно, коррекция пищевого статуса при помощи диетических и недиетических мер может стать важным шагом к улучшению прогноза жизни пациентов с ХБП [80].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бондаренко Николай Борисович, 2020 год

- п

й

0

• 9

и

о о

G

0 О

о >

t

u и

0 о

1,0

1,2

1,4

1,6 о

1,8 " 2,0 2,2 2,4 2,6 2,8 :>,0 12

(ч

я

S

о §

•е

U

а

га С

Н

30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 Окружность шеи, см

б

0 > 0,8

1 I < 0,7

I I < 0,5 I I < 0,3

I I < 0,1

I I > 0,9 I I < 0,9

I I < 0,8

О < 0,7

О < 0,6

О < 0,5 О < 0,4 О < 0,3

Рисунок 10 - График и уравнение логистической регрессии оценки вероятности повышения ЯШ-1а в зависимости от уровня трансферрина и месячной дозы ЭПО (а) и уровня окружности шеи и трансферрина (б)

На уровень ИШ-1а также оказывал влияние уровень 208-РБМ (Сопв!В0 27,6, ЕБЙт. -0,45, ОЯ 0,64, ОЯта^е 0,00001, ^=65,9, р<0,0001) (Рис. 11).

Model: Logistic regression (logit) y=exp(27,6-0,45*x)/(1+exp(27,6-0,45*x))

20S-PSM, нг/мл

Рисунок 11 - График и уравнение логистической регрессии оценки вероятности повышения ЯШ-1а в зависимости от уровня 208-РБМ

Таким образом, в ходе исследования была обнаружена взаимосвязь уровня ЯШ-1а с рядом антропометрических показателей и параметров композитного состава тела, а также, вероятно, наблюдается ослабление ИШ-опосредованной реакции компенсации гемической гипоксии у лиц с пониженным питанием. Высокие значения ЯШ-1а наблюдаются у пациентов с более тяжелым течением ХСН, что, вероятно, отражает участие ЯШ-1а в реализации кардиопротективной стратегии при циркуляторной гипоксии. Повышение ЯШ-1а ассоциируется с повышением уровня трансферрина и ферритина, что является отражением влияния ЯШ-1а на феррокинетический профиль с целью стимуляции эритрона и устранения гемической гипоксии, тем самым снижая потребность в высоких дозах препаратов ЭПО и железа у больных с повышенными уровнями ЯШ-1а. Повышение уровня ЯШ-1а ассоциируется с приемом витамина Д и обусловленным этим более низким уровнем паратгормона. Высокие значения ЯШ-1а и, вероятно, высокая

активность HIF-опосредованного пути компенсации гипоксии наблюдается в условиях низкого уровня системного воспаления по шкале GPS.

ГЛАВА 4. ВЗАИМОСВЯЗЬ 208-Р8М В КРОВИ С КЛИНИЧЕСКИМИ ПРОЯВЛЕНИЯМИ ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ

НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Уровень 208-РБМ в крови составил 61,6 [30,5; 70,2] нг/мл, колеблясь от 24,7 до 72,5 нг/мл. Индекс Колмогорова-Соколова составил 0,21 при р<0,01, LiШefors р<0,01, что свидетельствует о распределении значений показателя, отличающемся от нормального (Рис. 12).

Histogram: 20S-PSM, нг/мл -Expected Normal

20S-PSM, нг/мл

Рисунок 12 - График распределения 20S-PSM в обследованной группе

При проведении корреляционного анализа по Spearman нами анализировались взаимосвязи 20S-PSM с клиническими проявлениями патологии и характеристиками пациентов (Табл. 10).

Было показано, что 208-РБМ-опосредованная деградация белка активизировалась у больных с пониженным питательным статусом, что проявлялось снижением окружности шеи, БЖМ, отражающей преимущественно мышечную массу, ОВ, ООЖ преимущественно за счет внеклеточного компонента.

Таблица 10 - Значения корреляционных связей 208-РБМ и клинических проявлений патологии, характеристик пациентов (только значения при

р<0,05)

Признак г (Бреагшап)

Окружность шеи, см -0,27

БЖМ, кг -0,27

ОВ, л -0,27

ООЖ, л -0,28

ОвнекЖ, л -0,28

БЭН 0,24

Стадия БЭН 0,24

Калораж питания (межд. день), ккал -0,23

Белок (межд. день), г/сут -0,27

Углеводы (межд. день), г/сут -0,24

Гемоглобин (8), г/л -0,25

Флюктуация гемоглобина (12мес), г/л 0,22

Доза ЭПО (12), МЕ/мес 0,31

Доза препарата железа (6), мг/мес 0,35

Сывороточное железо, мкг/л -0,24

Насыщение трансферрина, % -0,27

ОНМК 0,27

ХСН -0,24

Низкий питательный статус проявлялся снижением калорийности питания больных в междиализный день как за счет белков, так и углеводов. БЭН и ее выраженность также ассоциировались с высоким уровнем 208-РБМ в крови (Рис. 13).

Поскольку 208-РБМ-опосредованный путь является одним из альтернативных путей деградации белка, его участие в процессах катаболизма у больных с ХБП 5Д стадии свидетельствует о необходимости активного изучения именно этого пути.

Было показано, что выраженные колебания гемоглобина крови в процессе 12-месячного наблюдения за больными ассоциировались с активизацией 208-РБМ-опосредованного пути деградации белка (Рис. 14).

При этом низкие значения гемоглобина в меньшей степени ассоциировались с уровнем 208-РБМ, такая связь была отмечена только на 8-м месяце наблюдения. Вероятно, это обусловлено тем, что снижение уровня гемоглобина являлось поводом для назначения ЭПО и препаратов железа или повышения их дозировки, что исключало возможность персистировния анемического синдрома и тем самым минимизировало его влияние на катаболизм белка.

Подтверждением этому явилось наличие статистически значимой корреляционной связи между уровнем 208-РБМ и дозами ЭПО и препаратов железа. Таким образом, в условиях медикаментозной коррекции акцент гипоксия-индуцированного катаболизма белка переносится с абсолютного значения гемоглобина на его флюктуацию в процессе наблюдения за больным.

Показатели феррокинетики (сывороточное железо, насыщение трансферрина), напротив, четко связаны с уровнем 208-РБМ и эта связь свидетельствует о том, что катаболизм белка посредством 208-РБМ активизируется в условиях сидеропении. Эпизоды ОНМК чаще встречались в анамнезе у больных с активным катаболизмом белка посредством 208-РБМ, тогда как нарастание тяжести ХСН, напротив, ассоциировалось с снижением деградации белка 208-РБМ-опосредованным путем. Однако известно, что по мере прогрессирования ХСН катаболизм белка усиливается [92]. Вероятным объяснением данного феномена в исследованной когорте является включение иных путей катаболизма белка, косвенные предположения об этом

содержатся в литературе [39, 44, 145].

20S-PSM, нг/мл

Рисунок 13 - Распределение и корреляционная связь 208-РБМ и БЭН

20S-PSM, нг/мл

Флюктуация Hb (за 12 месяцев), г/л

II.

Рисунок 14 - Распределение и корреляционная связь 20S-PSM и флюктуации гемоглобина в течение 12 месяцев

Далее был проведен анализ частот встречаемости качественных признаков в группах в зависимости от уровня 20S-PSM. В качестве точки разделения групп была выбрана медиана распределения значений 20S-PSM в исследованной когорте (Табл. 11).

Было показано, что в группе с низким уровнем 20S-PSM была более высокая доза диализа, т.е. более эффективная заместительная почечная терапия сопровождалась снижением 20S-PSM-опосредованной деградации белка. Также катаболизм белка усиливался при проявлениях системного воспаления (GPS) и гиперпаратиреозе, как следствии данной интоксикации и менее эффективной детоксикации на диализе. Следовательно, уровень

<п>

о

о

о

о о о

п ОС

о о°

г с? о о о о оо

деградации белка 208-РБМ-опосредованным путем у больных на диализе зависит от эффективности детоксикации и усиливается при ее снижении.

Таблица 11 - Значения клинических признаков в зависимости от уровня 208-РБМ (анализ ЛКОУЛ с проведением теста Ьеуепе)

Признак 208-РБМ ББ еггог Б Р

>61,6 нг/мл <61,6 нг/мл

Возраст, лет 49,9±12 53,5±11 16,5 4252 0,3 0,58

Лимфоциты, тыс./мкл 1,6±0,6 1,6±0,4 0,06 7,9 0,59 0,44

Длит-сть диализ. лечения, мес 49,7±43 52,2±58 820 95220 0,67 0,41

«Сухой вес»,кг 77,6±17 81,2±17 1,58 6027 0,02 0,89

ИМТ, кг/м2 26,6±4,5 27,6±4,5 0,000007 496 0,0001 0,99

САД, мм рт ст 141±15 143±16 8,9 5566 0,13 0,74

ДАД, мм рт ст 76,5±12 75,9±12 8,5 3850 0,17 0,67

Гемоглобин, г/л 110±12 111±13 4,7 4434 0,08 0,78

Трансферрин,г/л 1,8±0,3 1,9±0,5 0,27 4,6 4,6 0,04

Ферритин, мкг/л 367±309 387±329 37020 3477433 0,81 0,37

Сывороточное железо, мкг/л 9,7±2,9 11,3±3,4 1,1 309 0,29 0,59

Альбумин сыворотки, г/л 41,9±2 41,6±3 3,9 158 1,9 0,17

ПТГ, нг/мл 595±480 528±315 354793 4191508 5,9 0,02

Флюктуация ПТГ, нг/мл 256±227 271±213 41564 2921576 1,1 0,3

Фосфор крови, 1,5±0,4 1,4±0,4 0,03 4,9 0,5 0,5

ммоль/л

Общий кальций крови, ммоль/л 2,2±0,1 2,2±0,1 0,0001 0,75 0,09 0,92

Мочевая к-та, мкмоль/л 166±107 182±127 11838 552961 1,7 0,2

Связь активности УПС с параметрами пищевого поведения представляет особый интерес. Если повышенное потребление белка в междиализный день сопровождалось снижением 208-РБМ-опосредованного протеолиза, то в диализный день потребление белка и калорийность пищи, напротив, усиливали протеолиз. У больных с повышенным и пониженным катаболизмом показатели ферокинетики практически не отличалась. Исключение составила доза препаратов железа за 12-ый месяц, которая в первом случае была несколько ниже, а также значения трансферрина и показатели его флюктуация за весь год наблюдения, которые также были ниже в случае повышенного катаболизма. Возможно, более низкие дозы поступления экзогенного железа влияли на вектор 208-РБМ-опосредованного пути деградации белка, активизируя его.

Далее был проведен частотный анализ встречаемости качественных признаков в группах с высоким и низким уровнем 208-РБМ крови. В качестве точки разграничения была выбрана медиана распределения значений 208-РБМ (Табл. 12).

Таблица 12 - Частота встречаемости клинических признаков в зависимости от уровня 208-РБМ

Признак 208-РБМ РеагБ оп х2 г Р

>61,6нг/мл , абс./% <61,6нг/мл , абс/%

Частота наличия признака

Пол (мужской) 18/45 15/37,5 0,46 1,0 0,49

Снижение кистевой 7/17,5 8/20,0 0,08 1,0 0,77

мышечной силы

Снижение мышечной силы 19/47,5 21/52,5 0,20 1,0 0,65

ноги

Кожный зуд 5/12,5 2/5,0 1,41 1,0 0,23

Боли в костях 7/17,5 5/12,5 0,39 1,0 0,53

Миалгии 3/7,5 5/12,5 0,56 1,0 0,46

Судороги 1/2,5 2/5,0 0,48 1,0 0,79

Гемотрансфузии 27/67,5 20/50,0 2,53 1,0 0,11

Прием кетоаналогов 13/32,5 9/22,5 1,0 1,0 0,32

аминокислот

Прием препаратов вит. Д 1/2,5 4/10,0 1,92 1,0 0,17

Прием Осварена 2/5,0 1/2,5 0,35 1,0 0,56

Прием бета-блокаторов 15/37,5 22/55,0 2,5 1,0 0,12

Прием иАПФ 8/20,0 9/22,5 0,07 1,0 0,78

Прием АРА II 7/17,5 9/22,5 0,31 1,0 0,58

Прием диуретиков 1/2,5 3/7,5 1,1 1,0 0,30

Прием БМКК 20/50,0 16/40,0 0,81 1,0 0,37

Прием цитостатиков 2/5,0 0/0,0 2,1 1,0 0,15

Прием аллопуринола 2/5,0 8/20,0 4,11 1,0 0,04

БЭН 37/92,5 35/87,5 0,56 1,0 0,46

Сахарный диабет 3/7,5 4/10,0 0,16 1,0 0,69

Гипертоническая болезнь 36/90,0 36/90,0 0,001 1,0 0,99

ПИКС 6/15,0 4/10,0 0,46 1,0 0,49

ОНМК 5/12,5 1/2,5 2,88 1,0 0,09

Аритмии 2/5,0 5/12,5 1,41 1,0 0,24

Подагра 4/10,0 4/10,0 0,001 1,0 0,99

ХСН 6/15 13/32,5 3,98 1,0 0,049

208-РБМ-опосредованная деградация белка была выраженна слабее в случае длительного приема аллопуринола с целью коррекции гиперурикемии (32,5 против 15%, р>0,05). В литературе содержатся сведения о способности мочевой кислоты вызывать образование внутриклеточных инфламмосом с их последующим разрывом и стимуляцией перекисного окисления липидов, повреждением митохондрий, стимуляцией процессов деградации белка, в частности, в рамках процесса аутофагии и др. [71]. Более того, в ряде работ делается предположение, что именно убиквитин-протеосомный путь деградации белка супрессируется под воздействием аллопуринола [50]. Применение аллопуринола при тяжелых формах ХПН ограничено, однако в

случае получения заместительной терапии малые дозы препараты применимы. Таким образом, применение урикозстатической терапии для снижения уровня мочевой кислоты способно, вероятно, позитивно влиять на процесс катаболизма белка. В отношении стадирования ХСН была выявлена тенденция, объяснение которой приведено ранее.

Далее выполнен логистический регрессионный анализ и из всего спектра клинических признаков в таблице А отражены только те, которые оказывали статистически значимое влияние на вероятность обнаружения повышенного уровня 208-РБМ.

Так же как и ранее при проведении корреляционного анализа было показано наличие связи антропометрических показателей, таких как окружность шеи, БЖМ, АКМ, ОВ, ООЖ и ОвнекЖ с уровнем 208-РБМ.

В частности, 208-РБМ-опосредованная деградация белка активизировалась у больных со снижением показателя окружности шеи, БЖМ и АКМ, что позволяет косвенно судить об уменьшении мышечного пула в организме больного. Данный процесс является следствием длительно текущего протеолиза, вместе с тем, чтобы оценить вклад активизирования 208-РБМ-опосредованный катаболизм белка, достаточно с высокой долей вероятности оценить толщину шеи и выполнить биоимпедансометрию (Рис. 13).

Таблица 13 - Результаты оценки вероятности повышения уровня 20 Б-

РБМ>0,61,6 нг/мл (только статистически значимые)

Признак СопБ1ап ЕБЙша! ОЯ ОЯ х2 Г Р

1а В0 е (ипй (гап§е)

еЬ)

Окружность шеи, см 4,7 -0,13 0,88 0,11 4,6 1 0,03

БЖМ, кг 3,0 -0,05 0,95 0,08 5,7 1 0,02

АКМ, кг 2,3 -0,06 0,94 0,12 3,9 1 0,04

ОВ, л 3,0 -0,07 0,93 0,08 5,7 1 0,02

ООЖ, л 3,5 -0,09 0,91 0,07 5,9 1 0,02

ОвнекЖ, л 3,2 -0,25 0,78 0,04 7,4 1 0,006

Белок (меж.день), г/сут 0,96 -0,01 0,99 0,10 3,9 1 0,04

GPS -0,22 1,10 3,0 3,0 3,9 1 0,04

Сыв. железо, мкг/л 1,79 -0,17 0,84 0,04 5,2 1 0,02

ХСН 0,23 -1,0 0,37 3,9 3,9 1 0,04

У больных с активным катаболизмом белка гидратация организма повышена преимущественно за счет внеклеточного компартмента (Рис. 15).

Активность процесса деградации белка также определяется диетическими особенностями, в частности, потреблением белка в междиализный день. Как было показано ранее, также деградация белка нарастает по мере развития системного воспаления (GPS), истощения запасов железа в организме (сывороточное железо) и в случае менее выраженных проявлений сердечной недостаточности (Рис. 16).

у=ехр(3,0-0,05*х)/(1+ехр(3,0-0,05*х))

а?1,0

си

й ' 08

н сл 0,0

Я о

° ^ 0,6

я

о „ а и

и РЭ

и 0,4

я 0,2

л ' и

5 0,0

30 40 50 60 70 80 90 100 БЖМ, кг

у=ехр(2,3-0,06*х)/(1+ехр(2,3-0,06*х))

|3

о о

Е «

о а

И

^ 1,0

сл. '

си

| 0,8

° 0,6 «

X

а

з «

о с

0,4 0,2 0,0

25 30 35 40 45 50 55 60 65 АКМ, кг

у=ехр(3,0-0,07*х)/(1+ехр(3,0-0,07*х))

2 1,0 сл

0,8

Я °

8 ^ 0,6 н з

5с 0,4

а ^ и 0 РЭ Й

Л И О

с

0,2 0,0

25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 ОВ, л

у=ехр(3,5-0,09*х)/(1+ехр(3,5-0,09*х))

2

сл

Л Рч ■

н сл

о о

о х га

£ §

о X

а (О

о д

Ш 3

и

о

с

1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0

20 25 30 35 40 45 50 55 ООЖ, л

Рисунок 15 - Графики и уравнения логистической регрессии оценки вероятности повышения 208-РБМ в зависимости от величины окружности шеи, БЖМ, АКМ, ОВ, ООЖ и ОвнекЖ

y=exp(0,96-0,01*x)/(1+exp(0,96-0,01*x))

20 60 100 140 180 Белок (междиализный день), г /сутки

y=exp(1,8-0,17*x)/(1+exp(1,8-0,17*x))

Вероятность повышения 20S-PSM о о о о о , 0 2 4 6 8 0

4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Сывороточное железо, мкг/л

y=exp(0,23-x)/( 1+exp(0,23-x))

S 1,0

и 0,0

0 1 ХСН (ПФК/Ш-^ФК)

Рисунок 16 - График и уравнение логистической регрессии оценки вероятности повышения 20S-PSM в зависимости от уровня потребления белка, величины GPS, железа сыворотки, стадии ХСН

Полученные данные по результатам проведения логистического регрессионного анализа были преобразованы в таблицу, с помощью которой можно оценивать вероятность повышения 20S-PSM, и, соответственно, активацию 20S-PSM-опосредованного пути деградации белка у больных с ХБП 5Д стадии (Табл. 14).

Таблица 14 - Оценка вероятности повышения 208-РБМ в зависимости

от уровней клинических признаков

Вероятность повышения 208-Р8М

Окруж 30 34 38 42 46 50

ность шеи,

см

% 71 61 48 36 26 18

БЖМ, 40 50 60 70 80 90

кг

% 72 63 48 36 25 17

АКМ, 30 35 40 45 50 55

кг

% 62 53 46 38 31 25

ОВ, л 30 35 40 45 50 55

% 71 63 55 47 38 30

ООЖ, 25 30 35 40 45 50

л

% 74 63 50 39 28 20

Овнек 8 10 12 14 16 18

Ж, л

% 76 66 53 42 30 21

Белок 20 40 60 80 10 12

(меж. день), 0 0

г/сут

% 66 60 52 45 38 31

Сыв.ж 8 10 12 14 16 18

елезо, мкг/л

% 60 50 42 36 29 21

Далее был проведен двуфакторный логистический регрессионный анализ с использованием статистически значимых показателей для определения влияния на вероятность изменения 208-РБМ при проведении однофакторного анализа (Табл. 15).

Таблица 15 - Результаты оценки вероятности повышения уровня 20 Б-

РБМ>0,61,6 нг/мл (только статистически значимые)

Признак Constan ta B0 Estimat e OR (unit ch) OR (range) x2 df P

Окружность шеи, см / 4,1 -0,05 / 0,95 / 0,42 / 5,9 2 0,04

БЖМ, кг -0,04 0,96 0,15

Окружность шеи, см / 5,2 -0,12 / 0,89 / 0,13 / 6,8 2 0,03

Белок (меж.д.), г/сут -0,01 0,99 0,13

Белок (меж.д.), г/сут / 2,2 -0,009 / 0,99 / 0,21 / 6,6 2 0,04

Сыв. Железо, мкг/л -0,15 0,86 0,07

Белок (меж.д.), г/сут / 4,5 -0,01 / 0,99 / 0,10 / 8,6 2 0,01

ООЖ, л -0,09 0,91 0,07

Белок (меж.д.), г/сут / 4,2 -0,01 / 0,98 / 0,09 / 10,3 2 0,00

ОвнекЖ, л -0,26 0,77 0,04 6

ОвнекЖ, л / 3,3 -0,23 / 0,79 / 0,06 / 7,5 2 0,02

ООЖ, л -0,01 0,99 0,70

БЖМ, кг / 3,2 -0,01 / 0,99 / 0,76 / 7,4 2 0,02

ОвнекЖ, л -0,23 0,79 0,05

ОвнекЖ, л / 4,9 -0,20 / 0,82 / 0,07 / 8,3 2 0,02

Окружность шеи, см -0,06 0,94 0,33

Полученные уравнения регрессии могут использоваться в качестве инструмента прогнозирования для оценки вероятности повышения 208-РБМ в клинической практике. Для упрощения работы с ними были составлены три номограммы: определения вероятности повышения 208-РБМ в зависимости от величин окружности шеи и БЖМ (Рис. 17), окружности шеи и потребления белка в междиализный день (Рис. 18) и потребления белка в междиализный день и уровня железа сыворотки крови (Рис. 19).

Model: Logistic regression (logit) z=exp(4J-0,05*x-0,04*y)/(1+exp(4,1-0,05*x-0,04*y))

J-

30

32 s 34 ^ 36 § 38 40 42 44 ^ 46 § 48 С 50

30

50

70

40

60

БЖМ, кг

90

80 100

л h О О X

О > 0,8 О < 0,8

О < 0,7

0 < 0,6

1 I < 0,5 I I < 0,4 I I < 0,3

I I < 0,2

Рисунок 17 - График и уравнение логистической регрессии оценки вероятности повышения 208-РБМ в зависимости от значений окружности

шеи и БЖМ

Model: Logistic regression (logit) z=exp(5,2-0,12*x-0,01 *y)/(1+exp(5,2-0,12*х-0,01 *у))

0

0

С,

>

G i

-

р

i

?

30

32

34 о

36 К й

38 Л

40 Е- о

42 о К

44 >

46 g

48 О

50

0 40 80 120 160 20 60 100 140 180

Белок (междиализный день), г/сутки

О > 0,8

0 < 0,7

1 I < 0,5 I I < 0,3

I I < 0,1

Рисунок 18 - График и уравнение логистической регрессии оценки вероятности повышения 208-РБМ в зависимости от значения окружности

шеи и потребления белка

Model: Logistic regression (logit) z=exp(2,2-0,01 *x-0,15 *y)/(1+exp(2,2-0,01 *х-0,15 *у))

-- Q

is 0

0

U 6 Й

1

> о

rf

01 )

о 20 40 60 80 100 120 140 160 180

4 8 12 16 20 24 6 10 14 18 22

Сывороточное железо, мкг /л

нД

ЕЕ

<ц

и JS

К

к

ч *

<ц