Клиническое значение определения сывороточной концентрации морфогенетических белков FGF-23 и Klotho у больных хронической почечной недостаточностью тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.29, кандидат наук Плотникова, Александра Александровна

• Плотникова, Александра Александровна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Плотникова, Александра Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК ТЕРМИНОЛОГИЧЕСКИХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1.Хроническая болезнь почек - медицинская и социальная проблема

1.2.0бщие положения о РОР-23 и ЮоШо

1.3. Роль РОР-23 и ЮоШо в метаболизме фосфора, витамина Д и костной минерализации

1.4. Роль РОР-23 и КЫЬо при хронической болезни почек

1.5. Роль РОР-23 в развитии уремической кардиомиопатии, эктопической кальцификации

1.5.1. РОР-23 и ремоделирование миокарда левого желудочка

1.5.2. РОР-23 и сосудистая кальцификации при ХБП

1.6. РОР-23-прогностический маркер при хронической болезни почек

1.7. Заключение

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика обследованных больных

2.2. Методы исследования

2.2.1 Метод определения сывороточной концентрации РОР-23 и КЫЬо

2.2.2. Электрокардиография

2.2.3. Эхокардиография

2.2.4. Дуплексное сканирование сонных артерий

2.3.5. Денситометрия скелета

2.3.6. Методы статистической обработки данных

ГЛАВА 3. СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Показатели морфогенетических белков РОР-23 и КЫЬо в сыворотке крови больных ХБП 3-5 стадий

3.2. Взаимосвязь сывороточной концентрации РвР-23 и ЮоШо с показателями фосфорно-кальциевого обмена у пациентов 3-5 стадиями ХБП

3.3. Взаимосвязь сывороточной концентрации РОР-23 и ЮоЛо с уровнем общей щелочной фосфатазы и минеральной плотностью костей у пациентов ХБП

3.4. Связь сывороточной концентрации РСР-23 и К1оШо с интенсивностью кожного зуда у пациентов с ХПН на регулярном гемодиализе

3.5. Связь «протеинурии повреждения», факторов воспаления, белково-энергетической недостаточности с сывороточной концентрацией РОР-23 и КЛоЛо у больных ХБП 3-5Д стадий

3.6. Связь сывороточных уровней морфогенетических белков - РОР-23 и КЛоЙю с артериальной гипертензией, ремоделированием миокарда левого желудочка, кальцинозом сердца и сосудов у пациентов с ХБП 3-5Д стадий

3.7. Связь сывороточных концентраций РвР-23 и ЮоЛо с ИБС, нарушениями ритма сердца у больных ХБП 3-5 Д стадий

3.8. Методы терапевтической коррекции сывороточных уровней РСР-23 и К1оШо у больных ХБП 3-5 стадий

3.9.Прогностическая значимость повышенной продукции БСР-23 у больных ХБП 3-5Д стадий

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

115

116

СПИСОК ТЕРМИНОЛОГИЧЕСКИХ СОКРАЩЕНИЙ

БЭН - белково - энергетическая недостаточность

ВГПТ - вторичный гиперпаратиреоз

ГД - гемодиализ

ГЛЖ - гипертрофия миокарда левого желудочка

ЗПТ - заместительная почечная терапия

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

иПТГ - интактный паратиреоидный гормон

ОИМ - острый инфаркт миокарда

ОКС - острый коронарный синдром

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ПЩЖ - паращитовидные железы

СГМК - сосудистые гладкомышечные клетки

СК - сосудистая кальцификация

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СРБ - С - реактивный белок

ССО - сердечно -сосудистые осложнения

ТИМ - толщина комплекса интима-медиа

ХБП - хроническая болезнь почек

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭХО-КГ - эхокардиография

FGF-23 - фактор роста фибробластов-23

Klotho - Клото

MIA - синдром - malnutrition-inflammation-atherosclerosis syndrome

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение определения сывороточной концентрации морфогенетических белков FGF-23 и Klotho у больных хронической почечной недостаточностью»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы

По данным эпидемиологических исследований последних лет, примерно у 10 % лиц в общей популяции выявляют хроническую болезнь почек (ХБП). Количество больных в мире, получающих заместительную почечную терапию (ЗПТ), в течение последних 15 лет возросло в 4 раза. В связи с этим важное значение приобретают проблемы ранней диагностики и профилактики осложнений ХБП.

Среди факторов неблагоприятного прогноза больных ХБП на первый план выходят сердечно-сосудистые осложнения (ССО), распространенность которых неуклонно растет. Ремоделирование миокарда сердца и сосудистая кальцификация (СК) являются общими проявлениями кардиоваскулярной заболеваемости и мощными независимыми факторами риска смертности пациентов с ХБП. Примерно у 40% пациентов додиализной стадии ХБП и у 80 % больных, начинающих лечение гемодиализом (ГД), выявляют гипертрофию миокарда левого желудочка (ГЛЖ). Более того, доказано, что диффузная артериальная кальцификация развивается до того, как пациенты достигают диализа. Существенные ее проявления наблюдаются более чем у 60% пациентов, впервые начавших ГД, достигая 83% у больных, длительно находящихся на ЗПТ. Понятно, что наличием только традиционных факторов сердечно - сосудистого риска невозможно объяснить столь высокую летальность при ХБП.

Исследования последних лет позволяют предположить, что ведущую роль в развитии ССО у пациентов ХБП играют нарушения минерального обмена, которые развиваются задолго до того, как пациенты достигают диализа.

Унификация методов ранней диагностики и профилактики нарушений минерального обмена - важный стратегический подход к снижению сердечнососудистой и общей смертности у больных ХБП, улучшению качества жизни, снижению расходов на госпитальное лечение.

I I

Большинство исследований последних лет направлено на поиск ранних маркеров прогрессирования ХБП, ответственных за развитие ССО у данной когорты пациентов. В последние годы идентифицированы ранее неизвестные факторы, участвующие в регуляции гомеостаза фосфора, витамина Д и минерализации костной ткани при ХБП - морфогенетические белки - фактор роста фибробластов-23 (FGF-23) и Клото (Klotho). Результаты проспективных исследований дают основание рассматривать FGF-23 в качестве нового «уремического токсина», а также самостоятельного маркера поражения сердечно -сосудистой системы у больных с диализными стадиями ХБП. Так, в ряде исследований показано, что повышение продукции остеоцитами FGF-23 при прогрессировании ХБП прямо коррелировало с дисфункцией эндотелия, выраженностью атеросклероза, ГЛЖ, кальцификацией сосудистой стенки, а также уровнем протеинурии. Увеличение концентрации в сыворотке крови FGF-23 у пациентов со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин почти в 6 раз увеличивало риск развития атеросклероза (Shigematsi Т. et al, 2004; Keith А., et al., 2008).

В экспериментальном исследовании Kuro-0 М. (1997) было установлено, что трансмембранная форма белка Klotho является ко-рецептором для FGF-23 и необходимым компонентом для реализации эффектов FGF-23. Экстрацеллюлярная часть белка Клото, секретируемая в кровоток, функционирует как эндокринный фактор и кодирует многие факторы роста, в том числе и инсулиноподобный фактор роста. У больных ХБП установлено снижение секреции белка Klotho по мере прогрессирования ХПН, на основании чего обсуждается ренопротективное значение данного белка.

В настоящее время, несмотря на появление новых представлений о патогенезе минеральных нарушений при ХБП с участием морфогенетических белков FGF-23 и Klotho, до настоящего времени не разработаны подходы к коррекции уровня данных белков у больных с ХПН. Уточнение роли морфогенетических белков FGF-23 и Klotho в прогрессировании ХБП, формировании ССО, воспаления,

белково-энергетической недостаточности (БЭН) и других осложнений позволит оптимизировать методы лечения и улучшить прогноз у больных ХБП.

В связи с вышеизложенным были сформулированы цели и задачи исследования.

Цель исследования

У больных хронической почечной недостаточностью (ХБП 3-5Д стадий) установить характер изменений в сыворотке крови регуляторов фосфорно-кальциевого обмена - фактора роста фибробластов - 23 и Клото, определить их клиническое значение.

Задачи исследования

У больных ХБП 3-5Д стадиями:

1. Изучить динамику изменений в сыворотке крови морфогенетических белков - РСБ-23 и циркулирующей формы белка КЛоШо.

2. Оценить взаимосвязь сывороточных концентраций морфогенетических белков с традиционными показателями фосфорно-кальциевого обмена -фосфором, интактным паратиреоидным гормоном (иПТГ), а также степенью АГ и выраженностью ремоделирования миокарда левого желудочка сердца.

3. Определить значение РвР-23 и ЮоШо среди других показателей фосфорно-кальциевого обмена в оценке риска развития вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ), кальцификации сердца и сосудов. Уточнить связь между сосудистой кальцификацией и характером АГ.

4. Оценить возможность минимизации изменений показателей морфогенетических белков - РвР-23 и К1оШо путем воздействия на гиперфосфатемию фосфат-биндерами и коррекции АГ с помощью ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина.

Научная новизна исследования

Впервые в отечественной клинической практике проведено изучение морфогенетических белков - фактора роста фибробластов РвР-23 и циркулирующей формы белка Юойю больных с разными стадиями ХПН.

Показано, что сывороточные показатели РвР-23 и циркулирующей формы белка КЫЬо являются ранними маркерами прогрессирования ХБП, их изменение начинается уже с ХБП ЗА стадии и прогрессирует по мере нарастания почечной недостаточности. При этом повышение уровня РСР-23 и снижение уровня Юойю опережает повышение сывороточной концентрации фосфора и иПТГ по мере снижения СКФ у больных ХПН.

Обнаружена сильная связь сывороточной концентрации РвР-23 и К1оШо со степенью повышения АД у больных с АГ, выраженностью ремоделирования левого желудочка сердца и частотой выявления кальциноза магистральных артерий и сердца. Эти корреляции были наиболее сильными в группе пациентов с АГ, которым не удалось достичь адекватной коррекции уровня АД.

Практическая значимость работы

1. На основании проведенного исследования можно предположить, что сывороточные уровни морфогенетических белков РОР-23 и ЮоЙю являются более ранними маркерами развивающихся при ХБП минеральных нарушений, чем сывороточные уровни фосфора и иПТГ. Кроме того, установлено, что повышение концентрации РСР-23 и снижение ЮоШо в сыворотке крови, являются независимыми факторами риска развития ВГПТ у больных ХБП.

2. Выявленные изменения сывороточных концентраций морфогенетических белков - повышение концентрации РСР-23 и снижение К1оЛо в зависимости от факторов воспаления, белково-энергетической недостаточности, а также выраженности атеросклероза/кальциноза по мере прогрессирования ХБП от 3 к

5Д стадии позволяют рассматривать эти белки в качестве ранних маркеров формирования БЭН, М1А-синдрома при ХБП.

3. Сывороточные уровни РСР-23 и КЫИо определены в качестве новых маркеров кардиоренальных взаимоотношений при ХБП: выявлена связь дефицита циркулирующей формы белка КЫИо и избыточной продукции белка РвР-23 со степенью повышения АД у больных ХБП с АГ, риском кальциноза сердца и магистральных артерий, нарушениями ритма сердца. Установлено независимое влияние РвР-23 на риск развития гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) у больных ХБП, в особенности концентрической формой ГЛЖ - наиболее тяжелой степенью ремоделирования миокарда.

4. Обоснованы преимущества ранней коррекции гиперфосфатемии для предупреждения избыточной продукции РвР-23 и иПТГ с целью профилактики развития ВГПТ, а также необходимость применения и-АПФ и блокаторов ангиотензиновых рецепторов у больных ХБП для стимуляции продукции циркулирующей формы белка ЮоЛо почками, обладающей васкуло- и кардиопротекторными свойствами.

5. Обоснована целесообразность практического использования сывороточных показателей РСР-23 и К1оЙю в качестве ранних диагностических маркеров почечной дисфункции, оценки сердечно-сосудистого прогноза и смертности при ХБП.

Положения, выносимые на защиту

У больных хронической почечной недостаточностью (ХБП 3-5Д стадий):

1. Изменения сывороточных показателей морфогенетических белков -повышение РОР-23 и снижение КЫИо опережают появление гиперфосфатемии и увеличение уровня иПТГ, являясь, таким образом, ранними маркерами прогрессирования ХБП.

2. Увеличение сывороточного уровня РОР-23 и снижение - К1оЛо коррелирует с выраженностью АГ и ремоделирования миокарда ЛЖ - величиной индекса массы миокарда ЛЖ, частотой выявления и степенью кальцификации сердца и магистральных артерий. Степень кальцификации выше среди пациентов с некорригированной АГ и менее выражена у больных, которым удается достичь и поддерживать целевой уровень АД.

3. Постоянная коррекция гиперфосфатемии с помощью фосфат - биндеров является необходимым условием минимизации продукции РСР-23, обеспечивая профилактику развития ВГПТ. Применение и-АПФ и блокаторов ангиотензиновых рецепторов для коррекции АГ сопровождается увеличением сывороточного уровня белка КЛоШо и таким образом, оказывает положительный эффект на течение ХБП и ее осложнения.

Внедрение в практику

Результаты исследования нашли практическое применение в Университетской клинической больнице №3 и используются в учебном процессе кафедры нефрологии и гемодиализа Института профессионального образования ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, в нефрологическом отделении 20 ГКБ и в Международном Центре диализа.

Апробация работы

Апробация работы проведена 30 июня 2014 года на совместном заседании кафедры нефрологии и гемодиализа, отдела нефрологии Института профессионального образования, кафедры внутренних, профессиональных заболеваний и пульмонологии медико-профилактического факультета Первого МГМУ им. Е.М. Сеченова и кафедры внутренних болезней факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова, протокол № 6.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 4 печатных работы, в том числе 3 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК, 1 работа в зарубежном издании. Результаты исследования доложены на VIII Конференции Российского диализного общества 20-24 ноября 2013 (Москва), XXXV Конференции Американского общества костных и минеральных исследований 4-5 октября 2013 (Балтимор, США) [Poster], 45-й Сессии по нефрологии, диализу и трансплантации 5-8 декабря 2013 (Милан, Италия) [Poster].

Личный вклад автора

Автор принимал участие во всех этапах исследования: от постановки цели и задач до их теоретической и практической реализации. Практическая часть исследования заключалась в сборе анамнеза, жалоб, заборе проб крови с последующим получением сыворотки для исследования концентрации белков FGF-23 и Klotho. Автор участвовал в проведении инструментальных исследований - дуплексного сканирования общих сонных артерий и эхокардиографии, динамическом наблюдении за больными, а также в статистической обработке и анализе полученных данных.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, собственных результатов и их обсуждения, выводов, библиографии, включающей 132 отечественных и зарубежных источника. Диссертация иллюстрирована 27 таблицами и 57 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Хроническая болезнь почек - медицинская и социальная проблема

Хроническая болезнь почек - синдром, характеризующийся прогрессирующим снижением функции почек в течение нескольких лет или месяцев, вызванный первичными или вторичными заболеваниями почек. Распространенность ХБП, в том числе с нарушением функции почек, в мире достигла уровня эпидемии [69, 96]. По данным международной статистики общее число больных, страдающих хронической почечной недостаточностью, продолжает прогрессивно увеличивается во всех странах, что обусловлено общим постарением населения, ростом заболеваемости сахарным диабетом, артериальной гипертонией, атеросклерозом [4,59]. Популяционные регистры NHANES III, Okinawa приводят данные о 10% распространенности ХБП среди населения, достигая 20 % у определенных категорий лиц, подверженных факторам риска, а количество больных ХБП в мире, получающих ЗПТ, выросло в 4 раза за последние 15 лет [8]. Результаты проведенных популяционных эпидемиологических исследований в России показали, что проблема ХБП стоит перед отечественной нефрологией не менее остро, чем в других странах мира, а распространенность как ранних, так и терминальной стадий ХБП достаточно высока. По данным Регистра Российского диализного общества в 2007 году различные виды ЗПТ получали более 20 000 человек при среднем возрасте пациентов 47 лет, и ежегодный прирост числа этих больных в среднем составляет 10,5% [9].Однако эти данные отражают лишь верхушку айсберга, так как большинство пациентов с ХБП не доживают до диализа, погибая на более ранних стадиях болезни от ССО [16,56]. При помощи специальных расчетов установлено, что у больных ХБП возможный риск смертности вследствие ССО выше вероятности дожить до конечной стадии ХБП, причем ГД увеличивает эту вероятность [26]. По данным сравнительных эпидемиологических исследований 30-летний пациент с терминальной стадией ХБП имеет такой же риск смерти от ССО, как и 90-летний индивидуум в общей популяции с нормальной функцией почек [55]. По заключению Американской

Ассоциации Кардиологов (2003) ХБП должна быть включена в группу высокого риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Таким образом, проблема почечной патологии имеет два принципиально важных значения: медицинское и экономическое [Яетигг! в. с соавт., 2004; (ЗеРогШ 8. С соавт., 2011], что делает приоритетным изучение новых механизмов развития и прогрессирования ранних осложнений ХБП с дальнейшей разработкой превентивных диагностических, терапевтических и прогностических стратегий в рамках концепции ХБП.

Исследования последних лет позволяют предположить, что ведущую роль в развитии повышенного риска ССО у почечной когорты пациентов играют нарушения минерального обмена, обуславливающие ускоренное наступление кардиоваскулярных заболеваний посредством кальцификации сердца, сосудов, мягких тканей [40,42,98].

«Нарушения минерального и костного обмена» - недавно введенное понятие, объединяющее изменения кальций - фосфорного обмена, костной минерализации и сосудистой кальцификации при ХБП. На первых этапах изучения данной проблемы акцент делался главным образом на костной патологии, приводящей к снижению показателей выживаемости и качества жизни пациентов. Но в последующем было показано, что изменения концентрации дивалентных ионов и иПТГ имеют самостоятельное прогностическое значение, независимо от тяжести поражения скелета. В больших наблюдательных эпидемиологических исследованиях была выявлена независимая связь каждого из основных лабораторных показателей с общей летальностью. Также было установлено, что наличие внекостной, в частности сосудистой кальцификации, и ее выраженность связаны с высоким риском развития ССО, как в общей популяции, так и у пациентов с ХБП [7]. В результате был предложен термин «минеральные и костные нарушения при хронической болезни почек» (МКН-ХБП), подразумевающий тесно взаимосвязанные нарушения обмена костной ткани и процессы внекостной кальцификации, которые могут встречаться в различных сочетаниях [4].

Минеральные нарушения при ХБП наиболее часто объединяют гипокальциемию, гиперфосфатемию, изменения метаболизма витамина Д и ВГПТ, а также почечную остеодистрофию [4]. Seck с соавт. показали высокую распространенность МКН-ХБП среди пациентов в трех диализных центрах в Сенегале [105]. Интересен тот факт, что повышенные уровни ПТГ и почечная остеодистрофия были наиболее часто встречающимися клиническими проявлениями МКН-ХБП, и почти 25% этих пациентов имели признаки ранней кальцификации сосудов и клапанов сердца.

ССО являются превалирующей причиной госпитализации и смертности среди пациентов ХБП [5,41,118,119]. По данным Национальных Регистров разных стран мира, к началу диализа распространенность ИБС составляет 41% в США, 36% в Австралии и Новой Зеландии, и 28% в Канаде [104]. В среднем на момент обращения к нефрологу одна треть пациентов с ХБП имеют ИБС [124], а хроническая сердечная недостаточность к моменту начала диализного лечения присутствует у 40% больных США [73]. В более позднем канадском исследовании, включавшем 822 пациента в 11 гемодиализных центрах [97], к моменту начала ЗПТ у пациентов выявлялись: ИБС у 21%, острый инфаркт миокарда - 18%, хроническая сердечная недостаточность - 35%, поражение периферических сосудов - 16%. По данным того же исследования частота тяжелого инфаркта миокарда среди больных на ГД достигала 8% в год, вероятность развития кардиогенного отека легких, требующего госпитализации или экстренной ультрафильтрации - 10% в год. Высокая распространенность ССО перед началом лечения ГД позволяет предположить, что механизмы реализации факторов риска ССО начинают функционировать уже в преддиализную стадию ХБП. Так, по данным исследования, проведенного Levin А с соавторами в 2003г [70], на начальной стадии ХБП (СКФ = 50-75 мл/мин) частота ГЛЖ при Эхо-КГ выявлялась в 27%, что в 2 раза выше, чем в общей популяции, и существенно увеличивалась по мере дальнейшего снижения СКФ.

ГЛЖ и диффузная кальцификация артерий являются общими проявлениями кардиоваскулярной заболеваемости и мощными независимыми факторами риска смертности у пациентов с ХБП. Примерно у 40% пациентов на додиализной стадии ХБП и у 80% начинающих диализ выявляют ГЛЖ. Более того, доказано, что диффузная артериальная кальцификация развивается до того, как пациенты достигают диализа, существенные ее проявления наблюдаются более чем у 60% впервые начавших ГД пациентов, достигая 83% у больных, длительно находящихся на ЗПТ [34]. Сосудистые проявления включают в себя: артериальную гипертензию, сосудистую кальцификацию, пролиферацию и фиброз сосудистых гладкомышечных клеток (СГМК), что впоследствии ведет к развитию миокардиального фиброза и ригидности артерий, ГЛЖ [20, 81]. Особенность клинических вариантов проявления данных осложнений состоит в том, что они длительное время могут оставаться бессимптомными, манифестируя зачастую состояниями, угрожающими жизни пациентов. В недавнем проспективном когортном исследовании (ЬНИрр! с соавт. показал, что у 44% асимптомных диализных пациентов имелось значительное нарушение коронарного кровотока [31], что было также подтверждено О^аке с соавт., указывающими на наличие более 50% коронарного стеноза по данным ангиографии у 53% диализных больных с бессимптомным характером ишемии миокарда [93].

Понимание ранних механизмов развития ГЛЖ и артериальной кальцификации имеет первостепенное значение в разработке новых терапевтических стратегий, направленных на ослабление выраженности ССО при ХБП. Становится очевидным, что наличием только традиционных для общей популяции факторов риска (артериальная гипертензия, возраст, курение, диабет, дислипидемия) невозможно объяснить столь высокую сердечно-сосудистую летальность при ХБП.

Исследования последних лет позволяют предположить, что одной из наиболее весомых причин высокого риска ССО при ХБП является предрасположенность к

развитию гетеротопной минерализации мягких тканей, включая сердце и сосуды. Доказано, что именно гиперфосфатемия в этой популяции больных является независимым сердечно-сосудистым фактором риска, которая коррелирует с кальцификацией сосудов, кардиомиопатией, что может объяснить прямую зависимость между уровнем фосфора, ССО и летальностью [19, 57].

В последние годы были идентифицированы ранее неизвестные морфогенетические белки, участвующие в регуляции гомеостаза фосфора, витамина Д и минерализации костной ткани - фактор роста фибробластов-23 (РОР-23) и Клото (ЮоШо), которые изменили классический взгляд на патогенез развития минеральных и костных нарушений при хронической болезни почек.

1.2.0бщие положения о РСР-23 и КЫИо

РОР-23 - 251-аминокислотный белок, который впервые был выявлен у пациентов с аутосомно-доминантным гипофосфатемическим рахитом в 2001 г, редким наследственным заболеванием, проявляющимся нарушением фосфорного обмена и костной минерализации [126]. У этой группы больных впервые была обнаружена мутация гена РОР-23(локализован на коротком плече 12 хромосомы (12р13.3), ответственная за замедление протеолитической деградации белка РОР-23, в результате чего в крови у пациентов с аутосомно-доминантным гипофосфатемическим рахитом выявлялась экстремально высокая его концентрация [123]. Повышенный уровень РОР-23 ассоциировался с угнетением реабсорбции фосфатов в канальцах почки и гипофосфатемией; в клинической картине заболевания отмечались дефекты минерализации костей, приводящие к рахиту и остеомаляции, болям в костях, деформации нижних конечностей, мышечной слабости. Полученные данные вызвали огромный интерес научного сообщества к морфогенетическому белку РОР-23, что стимулировало в дальнейшем целый каскад экспериментальных и клинических исследований с целью более детального изучения физиологической роли данного белка в организме человека.

Установлено, что в отличие от классических представителей семейства факторов роста фибробластов, функционирующих как паракринные и/или аутокринные факторы, FGF-23 действует главным образом как эндокринный фактор. Основным местом его секреции в организме являются остеоциты [122]. Помимо этого, экспрессия FGF-23 выявлена в клетках, окружающих венозные синусы костного мозга, в вентролатеральных таламических ядрах головного мозга, в тимусе и в лимфатических узлах, однако вклад их в циркулирующий пул FGF-23 до настоящего момента не установлен [127]. Поэтому на данной момент, считается, что содержание FGF-23 в циркуляции обеспечивается преимущественно за счет его продукции остеоцитами.

Первые исследования по оценке биологической и физиологической роли FGF-23 in vivo проводятся в мире сравнительно недавно. Биологическая функция FGF-23 была изучена на моделях мышей при следующих вариантах: мыши с блокированным геном FGF-23 с/без назначения рекомбинантного FGF-23 и мыши с гиперэкспрессией FGF-23.Животные с блокированным геном FGF-23 демонстрировали повышенный уровень реабсорбции фосфатов и увеличенные концентрации 1,25-дигидроксивитамина Д [110,112]. Shimada Т. с соавтрами после инъекции экзогенного рекомбинантного FGF-23 мышам с удаленными паращитовидными железами отметили снижение экспрессии мРНК 25-(OH)2D-1 а-гидроксилазы в течение 1 часа с последующим ускорением деградации 25-дигидроксивитамина Д через 3 часа, и дальнейшим снижением уровня сывороточного фосфата через 9 часов, что сочеталось с редукцией активности натрий-фосфорного котранспортера (NaPi-2 II) [109].

Установлено, что период полувыведения циркулирующего сывороточного интактного FGF-23 у здоровых лиц составляет от 46 до 58 минут [58]. В настоящее время доступны 2 методики измерения концентрации человеческого FGF-23. Одна из них - это смешанный вариант иммуноферментного анализа, разработанный с использованием двух типов моноклональных антител, при котором определяется полноцепочечный вариант FGF-23 (N- и С-терминальные

фрагменты) [128]. В другой модификации измерению подвергается лишь С-концевой фрагмент FGF-23.

Физиологическая активность FGF-23 зависит от взаимодействия с гормональным кофактором Klotho, являющимся трансмембранным протеином, связывающим FGF-23. Klotho - это трансмембранный фермент (130-kDa) группы /?-глюкоронидазы, который был открыт Kuro-oM с соавт. в 1997г, как результат генной мутации мышей с наличием синдрома преждевременного старения [65]. Белок был назван в честь одной из трех греческих богинь судьбы — Клото, прядущей нить жизни и определяющей ее срок. Было обнаружено, что уровень белка Клото в организме с возрастом существенно снижается. Затем ученые доказали его роль в регуляции механизмов старения. Так, генетически модифицированные мыши, в организме которых уровень белка Клото был повышен в течение всей жизни, жили на треть дольше своих диких особей. А у мышей с дефектом экспрессии гена Klotho продолжительность жизни сокращалась в результате замедления роста, гипогонадизма, ускоренной инволюции тимуса, атрофии кожи и мышц, сосудистой кальцификации, остеопении, легочной эмфиземы, когнетивных дисфункций, потери слуха, дегенерации моторных нейронов. У животных с таким фенотипом выявляли повышение сывороточного уровня l,25(OH)2D3, фосфата и кальция [79]. Морфогенетический протеин Клото представляет собой тот редчайший случай в биологии млекопитающих, когда один-единственный белок столь существенным образом влияет на продолжительность жизни и связанные с этим физиологические процессы. Как правило, такие сложные механизмы регулируются множеством генов, и роль каждого из них сравнительно невелика.

Позже было установлено, что ген Klotho кодирует трансмембранный протеин, принадлежащий к семейству гликозидаз, который располагается в почечных канальцах, где и секретируется основная доля Клото белка. Клото преимущественно синтезируется в почках и в сосудистых сплетениях головного мозга, в менее значительных количествах экспрессия гена Klotho обнаружена в

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Плотникова, Александра Александровна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ветчинникова В.О., Губкина В.А., Мылов Н.М., Древаль A.B. Состояние костной ткани у больных терминальной почечной недостаточностью на перитонеальном гемодиализе // Остеопороз и остеопатии.-2003.- Т.З.-С. 10-13.

2. Волгина Г. С соавт. Гиперфосфатемия при хронической болезни почек: современная стратегия коррекции // Врач. - 2012. - № 7. - С .19-23.

3. Волков М.М.. Биохимические показатели фосфорно-кальциевого обмена с хронической болезнью почек 1-5 стадий // Нефрология. - 2010. - Т. 13 (3). - С . 49-51.

4. Ермоленко В.М., Волгина Г.В., Добронравов В.А. и соавт. Национальные рекомендации по минеральным и костным нарушениям при хронической болезни почек. Российское диализное общество (май 2010) // Нефрология и диализ.- 2011. -Т. 13(1). - С. 33-51.

5. Кузьмин О.Б. Хроническая болезнь почек и состояние сердечнососудистой системы // Нефрология. - 2007. - Т. 11 (1). - С. 28-37.

6. Лашутин C.B. Фосфорно-кальциевый обмен в норме // Диализный альманах.СПб.: ООО " ЭЛБИ-СПб", 2004. - С. 244-271.

7. Моисеев B.C., Мухин H.A., Смирнов A.B. и соавт. Сердечно - сосудистый риск и хроническая болезнь почек: стратегии кардио-нефропротекции // Российский кардиологический журнал. - 2014. - № 8 (112). - С. 7-37.

8. Смирнов A.B., Шилов Е.М., Добронравов В.А. и соавт. Национальные рекомендации ХБП: основные положения, определение, диагностика, скрининг, подходы к профилактике и лечению // Клиническая нефрология. - 2012. - № 4. -С. 4-26.

9. Шилов Е.М., Козловская Н.Л., Бобкова И.Н. и соавт. Хроническая болезнь почек и программа народосбережения Российской Федерации//Клиническая нефрология. -2010. -№ 3 - С. 29- 38.

10. Шилов Е.М.. Нефрология: учебное пособие для послевузовского образования.^ изд. //- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.- 696стр.: 604-607стр.

11. Шутов Е. В.. Значение фактора роста фибробластов-23 у больных хронической болезнью почек - обзор современных исследований // Лечащий врач. -2012.-№ 8.-С. 12-18.

12. Abdelhadi М., et al. Bone mineral recovery after parathyroidectimy in patients with primary and renal hyperparathyroidism // J Clin Endocr Metab. - 1998. - Vol.83 (11). - P.3845-3851.

13. Adijiang A., Shimizi H., Higuchi Y., et al. Indoxyl sulfate reduces Klotho expression and promotes senescence in the kidneys of hypertensive rats // J Ren Nutr. -2011.- Vol. 21.-P.105-109.

14. Ahmad Almilaji, Tatsiana Pakladok, Carlos Munoz, et al. Upregulation of KCNQ1/KCNE1 K+ channels by Klotho. - 2014. - Vol. 8(3). - P. 222-229.

15. Aline Martin, Valentin David, et al. Regulation and function of the FGF23/Klotho endocrine pathways // Physiol Rev. - 2012. - Vol. 92(1). -P. 131-155.

16. Anavekar N.S., McMurray J.J., Velazquez E.J., et al. Relation between renal dysfunction and cardiovascular outcomes after myocardial infarction // N Eng J Med. -2004.-Vol. 351 (13).- P. 1285-1295.

17. Ben-Dov I.Z., Galitzer H., Lavi-Moshayoff V., et al. The parathyroid is a target organ for FGF-23 in rats //J Clin Invest.-2007. -Vol. 117. - P. 4003-4008.

18. Bergwitz C., Juppner H. Regulation of phosphate homeostasis by PTH, vitamin D, and FGF23 // Ann Rev Med. - 2010. -Vol. 61. - P. 91-104.

19. Block G.A., Hulbert-Shearon Т.Е., Levin N.W., et al. Association of serum phosphorus and calcium-phosphate product with mortality risk in chronic hemodialysis patients: a national study// Am J Kidney Dis. -1998. - Vol. 31 (4). - P.607-617.

20. Briet M., Burns K.D. Chronic kidney disease and vascular remodeling: molecular mechanism and clinical implication // Clin Sci. - 2012. - Vol. 123(7). -P.399-416.

21. Cha S.K., Ни M.C., Kurosu H. et al. Regulation of renal outer medullary potassium channel and renal K+ excretion by Klotho // Mol Pharmacol. - 2009. -Vol.76.-P.38-46.

22. Cha S.K., Ortega B., Kurosu H., et al. Removal of sialic acid involving Klotho causes cell-surface retention of TRPV5 channel via binding to galectin-1// Proc Natl Acad Sci. - 2008. - Vol. 105. - P. 9805-9810.

23. Chang Q., Hoefs S., van der Kemp AW, et al. The P-glucuronidase klotho hydrolyzes and activates the TRPV5 channel // Science. - 2005. - Vol. 310. - P. 490493.

24. Chou F.F., Ho J.C., Huang S.C., et al. A study on pruritus after parathyroidectomy for secondary hyperparathyroidism // J Am Coll Surg-2000. -Vol.190 (№ 1). - P.65-70.

25. Coen G., Ballanti P., Silvestrini G., et al. Immunohistochemical localization and mRNA expression of matrix Gla-protein and fetuin-A in bone biopsies of hemodialysis patients // Virchows Arch. - 2009. -Vol. 454. - P. 263-271.

26. Coresh J., Selvin E., Stevens L.A., et al. Prevalence of Chronic Kidney Disease in the United States // JAMA. - 2007. - Vol. 298 (17). - P. 2038-2047.

27. Cozzolino M., Galassi A., Gallieni M., Brancaccio D. Pathogenesis and treatment of secondary hyperparathyroidism in dialysis patients: the role of paricalcitol // Curr Vase Pharmacol. - 2008. -Vol. 6(2). - P. 148-153.

28. Cozzolino M., Mazzaferro S., Pugliese F., Brancaccio D. Vascular calcification and uremia: what do we know? // Am J Nephrol. - 2008. -Vol. 28(2). - P.339-346.

29. Craver L., Marco M.P., Martinez I., et al. Mineral metabolism parameters throughout chronic kidney disease stages 1-5-achievement of K/DOQI target ranges //Nephrol Dial Transplant. - 2007. - Vol. 22. - P. 1171-1176.

30. Davies M.R., Lund R.J., Mathew S., et al. Low turnover osteodystrophy and vascular calcification are amenable to skeletal anabolism in an animal model of chronic kidney disease and the metabolic syndrome // Circ Res. -2000. -Vol. 87. - P. 10- 17.

31. deFilippi C, Wasserman S., Rosanio S., et al. Cardiac troponin T and C-reactive protein for predicting prognosis, coronary atherosclerosis, and cardiomyopathy in patients undergoing long-term hemodialysis //JAMA. -2003. - Vol.290 (3). - P. 353359.

32. Desjardins L., et al. FGF23 is independently associated with vascular calcification but not bone mineral density in patients at various CKD stages // Osteoporos Int - 2012. - Vol. 23. - P.2017-2025.

33. Di Marco G.S., Reuter S., Kentrup D., et al. Treatment of established left ventricular hypertrophy with fibroblast growth factor receptor blockade in an animal model of CKD// Nephrol Dial Transplant. - 2014. - Vol. 0. - P. 1-8.

34. Disthabanchong S. Vascular calcification in chronic kidney disease: Pathogenesis and clinical implication // World J Nephrol - 2012. - Vol. 1(2). - P.43-53.

35. Faul C., Ansel P., et al. FGF23 induces left ventricular rhypertrophy // J Clin Invest.-2011.-Vol. 121 (11).-P. 4393-4408.

36. Faul C., Morkin E., et al .Control of cardiacmyosin heavy chain gene expression// Microsc Res Tech. - 2000. - Vol. 50 (6). - P. 522-531.

37. Faul L., Amaral A.P., Oskouei B., et al. FGF23 induces left ventricular hypertrophy//J Clin Invest.-2011.-Vol.121 (11). - P.4393-4408.

38. Fliser D., Kollerits B., Neyer U., et al. Fibroblast Growth Factor 23 (FGF23) predicts progression of chronic kidney disease. The Mild to Moderate Kidney Disease (MMKD) study// J Am Soc Nephrol. - 2007. - Vol.18 (9). -P. 2601-2608.

39. Foley R., Collins A., Herzog C. et al. Serum phosphorus levels associate with coronary atherosclerosis in young adults // J Am Soc Nephrol. - 2009. - Vol. 20. - P. 397-404.

40. Foley R., Murray A.M., Li S., et al. Chronic kidney disease and the risk for cardiovascular disease, renal replacement, and death in the United States medicare population, 1998 to 1999 // J Am Soc Nephrol. - 2005. - Vol. 16(2). - P.489-495.

41. Go A.S., Chertow G.M., Fan D, et al. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization // N Eng J Med. -2004. - Vol. 351(13). - P.1296-1305.

42. Goodman W.G., Goldin J., Kuizon B.D., et al. Coronary-artery calcification in young adults with end-stage renal disease who are undergoing dialysis // N Eng J Med. -2000.-Vol. 342(20)-P. 1478-1483.

43. Gutiérrez O.M., Mannstadt M., Isakova T., et al. Fibroblast growth factor 23 and mortality among patients undergoing hemodialysis // N Eng J Med. -2008. - Vol. 359(6).-P. 584-592.

44. Haruna Y., Kashihara N., Satoh M., et al. Amelioration of progressive renal injury by genetic manipulation of Klotho gene // Proc Natl Acad Sci USA. - 2007. -Vol.104. - P. 2331-2336.

45. Hasegawa H., Nagano N., Urakawa I., et al. Direct evidence for a causative role of FGF23 in the abnormal renal phosphate handling and vitamin D metabolism in rats with early-stage chronic kidney disease // Kidney Int. - 2010. -Vol. 78. - P. 975-980.

46. Hu M.C., Shi M., Quinones H., et al. Klotho deficiency is an early biomarker of renal ischemia-reperfusion injury and its replacement is protective // Kidney Int. - 2010. -Vol.78.-P. 1240-1251.

47. Hu M.C., Shi M., Zhang J., et al. Klotho deficiency causes vascular calcification in chronic kidney disease// J Am Soc Nephrol. - 2011. - Vol. 22. - P. 124-136.

48. Hu M.C., Shi M., Zhang J., et al. Klotho deficiency causes vascular calcification in chronic kidney disease// J Am Soc Nephrol. -2011. - Vol. 22. - P. 124-136.

49. Inaba M., Okuno S., Imanishi Y., et al. Role of fibroblast growth factor-23 in peripheral vascular calcification in non-diabetic and diabetic hemodialysis patients // Osteoporos Int. -2006. - Vol. 17. - P. 1506-1513.

50. Isabell Six, Hirokazu Okazaki, Priscilla Gross, et al. Direct, Acute Effects of Klotho and FGF-23 on Vascular Smooth Muscel and Endothelium // PLos ONE 9 (4)

51. Jean G., Terrât J., Vanel T. et al. High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients // Nephrol Dial Transplant. - 2009. -Vol. 24. - P. 2792-2796.

52. Jian Xie, Seung-Kuy Cha, Sung-Wan An, et al. Cardioprotection by Klotho through downregulation of TRPC6 channels in the mouse heart// Nat Commun. —2012. -Vol.3.-P. 1238.

53. Kardami E. Et al. Fibroblast growth factor 23 isoforms and cardiac hypertrophy // Cardiovasc Res. - 2004. - Vol. 63 (3). - P. 458^66.

54. Kawata T., Imanishi Y., Kobayashi K, et al. Parathyroid hormone regulates fibroblast growth factor-23 in a mouse model of primary hyperparathyroidism // J Am Soc Nephrol. - 2007. - Vol. 18. - P. 2683-2688.

55. Keith A Hruska, Suresh Mathew, Richard Lund, et al. Hyperphosphatemia of chronic kidney disease // Kidney Int. -2008. - Vol. 74 (2). - P. 148-157.

56. Keith D.S., Nicholas G.A., Gullion C.M., et al. Longitudinal follow-up and outcomes among a population with chronic kidney disease in a large managed care organization // Arch Intern Med.-2004. - Vol. 164 (6). - P.659-663.

57. Kestenbaum B., Sampson J.N., Rudser K.D., et al. Serum phosphate levels and mortality risk among people with chronic kidney disease // J Am Soc of Nephrol. -2005. - Vol.16 (2). - P. 520-528.

58. Khosravi A., Cutler C.M., Kelly M.H., et al. Determination of the elimination half-life of fibroblast growth factor-23 // J Clin Endocrinol Metab. - 2007. - Vol. 92. -P. 2374-2377.

59. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Working Group. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evolution, prevention, and treatment of chronic kidney disease-mineral and bone disorder (CKD-MBD) // Kidney Int. - 2009. - Vol .76 (113). - S3-S8.

60. Kim H.R., Nam B.Y., et al. Circulating Klotho levels in CKD and relationship to progression// Am J Kidney Dis. - 2013. - Vol. 61 (6). - P. 899-909.

61. Koh N, Fujimori T, NishiguchiS, et al. Severely reduced production of klotho in human chronic renal failure kidney// Biochem Biophysic Res Commun. - 2001.-Vol. 280(4).-P.1015-1020.

62. Komaba H., Goto S., Fujii H., et al. Depressed expression of Klotho and FGF receptor 1 in hyperplastic parathyroid glands from uremic patients// Kidney Int. - 2010. -Vol.77.-P. 232-238.

63. Kosaku Nitta. Relationship between Fibroblast Growth Factor-23 and Mineral Metabolism in Chronic Kidney Disease// Int J Nephrol. - 2010. - Article ID 167984.

64. Krajisnik T., Bjorklund P., Marsell R., et al. Fibroblast growth factor-23 regulates parathyroid hormone and 1 alpha-hydroxylase expression in cultured parathyroid cells//J Endocrinol.-2007.-Vol. 195.-P. 125-131.

65. Kuro-o M., Matsumura Y., Aizawa H., et al. Mutation of the mouse klotho gene leads to a syndrome resembling ageing// Nature. - 1997. - Vol. 390 (6655). - P. 45-51.

66. Kurosu H., Ogawa Y., Miyoshi M., et al. Regulation of fibroblast growth factor -23 signaling by Klotho// J Biolog Chem. - 2006. - Vol. 281(10).-P. 6120-6123.

67. Larsson T., Nisbeth U., Ljunggren Ô., et al .Circulating concentration of FGF-23 increases as renal function declines in patients with chronic kidney disease, but does not change in response to variation in phosphate intake in healthy volunteers//Kidney Internat. - 2003. - Vol. 64(6). - P.2272-2279.

68. Lavi-Moshayoff V., Silver J., Naveh - Many T. Human PTH gene regulation in vivo using transgenic mice // Am J Physiol. -2009. - Vol. 297(3). - P.713-719.

69. Levey A.S., Atkins R., Coresh J., et al. Chronic kidney disease as a global public health problem: approaches and initiatives - a position statement from Kidney Disease Improving Global Outcomes // Kidney Int.- 2007. - Vol. 72 (3). - P.247-259.

70. Levin A. Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic kidney disease prior dialysis // Semin Dial. - 2003- Vol. 16 (2). - P. 101 -105.

71. Li X., Yang H.Y., Giachelli C.M. Role of the sodium-dependent phosphate cotransporter, Pit-1, in vascular smooth muscle cell calcification //Circulation Res. -2006. - Vol. 98(7). - P.905-912.

72. Lim K., Lu T.S., Zehnder D., et al. Development of Klotho-FGFRl/3 Dependent Resistance to FGF-23 in Human Aortic Smooth Muscle Cells Exposed to Calcifying Stress//J Am Soc Nephrol. -2010. - Vol. 21. -140A.

73. Locatelli F., Marcelli D., et al. Cardiovascular disease in chronic renal failure: the challenge continues // Nephrol Dial Transplant. - 2000. - Vol. 15 (5). - P. 69- 80.

74. London G.M. Cardiovascular calcifications in uremic patients: clinical impact on cardiovascular function// J Am Soc Nephrol. - 2003. -Vol. 14(4). -P.305-309.

75. London G.M., Guerin A.P., Marchair S.J., et al. Arterial media calcification in end-stage renal disease: impact on all-cause and cardiovascular mortality // Nephrol Dial Transplant. -2003. - Vol. 18. -P. 1731-1740.

76. Lopez I., et al. Direct and indirect effects of parathyroid hormone on circulating levels of fibroblast growth factor 23 in vivo// Kidney Int. -2011. - Vol.80. -P. 475-482.

77. Majd A., Mirza I., Hansen T., et al. Relationship between circulating FGF23 and total body atherosclerosis in the community // Nephrol. Dial. Transplant. - 2009. -Vol. 24 (10).-P. 3125-3131.

78. Makoto Kuro-O. An overview of FGF-FGFR Signaling // Endocrine FGFs and Klothos.-2012.-Vol. 728.-P. 1-24.

79. Makoto Kuro-O. Klotho in chronic kidney disease-What is new? // Nephrol Dial Transplant. - 2009. - Vol. 24 (6). - P. 1705-1708.

80. Maria S. et al. Klotho, phosphate and inflammation/ageing in chronic kidney disease // Nephrol Dial Transplant. - 2012. - Vol. 27 (4). -P. 6-10.

81. McCullough P.A., Assad H. Diagnosis of cardiovascular disease in patients with chronic kidney disease // Blood Purif. - 2012. - Vol. 33 (1-3). - P.l 12-118.

82. Ming Chang Hu, Makoto Kuro-O, Orson W. Klotho and Chronic Kidney Disease // Contrib Nephrol.- 2013. - Vol. 180. - P. 47-63.

83. Mitani H., Ishizaka N., Aizawa T., et al. In vivo Klotho gene transfer ameliorates angiotensin II-induced renal damage // Hypertension. - 2002. -Vol. 39. -P.838-843.

84. Mohammadi M., Olsen S.K., Ibrahimi O.A. Structural basis for fibroblast growth factor receptor activation // Cytokine Growth Factor Rev. - 2005. -Vol. 16 (2).-P. 107-137.

85. Nagano N., Miyata S., Abe M., et al. Effect of manipulating serum phosphorus with phosphate binder on circulating PTH and FGF23 in renal failure rats//Kidney Inter. -2006. -Vol. 69(3). -P.531-537.

86. Nakanishi S., Kazama J.J., Nii-Kono T., et al. Serum fibroblast growth factor-23 levels predict the future refractory hyperparathyroidism in dialysis patients// Kidney Inter. -2005. - Vol. 67(3). - P. 1171-1178.

87. Nasrallah M., El-Shehaby A., Salem M. et al. Fibroblast growth factor-23 (FGF-23) is independently correlated to aortic calcification in haemodialysis patients // Nephrol Dial Transplant. -2010. - Vol. 25. - P. 2679-2685.

88. Navarro-Gonzalez J.F., et al. High levels FGF-23 is associated with the presence and severity of coronary artery disease // Heart. -2014. - Vol. 100(1). - P.34-40.

89. Negishi K., Kobayashi M., Ochiai I., et al. Association between fibroblast growth factor 23 and left ventricular hypertrophy in maintenance hemodialysis patients. Comparison with B-type natriuretic peptide and cardiac troponin T // Cire J. - 2010. -Vol. 74 (12).-P. 2734-2740.

90. Nitta K, Okada K, et al. Aging and chronic kidney disease // Kidney Blood Press Res.-2013.-Vol. 38(1).-P. 109-20.

91. Nitta K., Akiba T., Uchida K., et al. Left ventricular hypertrophy is associated with arterial stiffness and vascular calcification in hemodialysis patients // Hypertension Res. - 2004. - Vol. 27(1). - P.47-52.

92. Ohnishi M., Nakatani T., Lanske B., Razzaque M.S. Reversal of mineral ion homeostasis and soft-tissue calcification of klotho knockout mice by deletion of vitamin D lct-hydroxylase// Kidney Int. - 2009. - Vol. 75. - P. 1166-1172.

93. Ohtake T., Kobayashi S., Moriya H., et al. High prevalence of occult coronary artery stenosis in patients with chronic kidney disease at the initiation of renal replacement therapy: An angiographic examination// JAMA. - 2005. - Vol. 16. - P. 1141-1148.

94. Okuno S., Ishimura E., Kitatani K., Fujino Y., et al. Presence of abdominal aortic calcification is significantly associated with all-cause and cardiovascular mortality in maintenance hemodialysis patients // Am J Kidney Dis. -2007. - Vol. 49. -P.417-425.

95. Orlando M., Gutie'rrez. Fibroblast Growth Factor 23 and Left Ventricular Hypertrophy in Chronic Kidney Disease//Circulation. -2009. - Vol.119. - P. 25452552.

96. O'Seaghdha C.M., Lyass A., Massaro J.M., et al. A risk score for chronic kidney disease in the general population // Am J Med. - 2012. - Vol. 125(3). - P. 270-277.

97. Parfey P.S. Cardiac disease in dialysis patients: diagnosis, burden of disease, prognosis, risk factors and management//Nephrol Dial Transplant. - 2000. - Vol. 15 (5). - P.58-68.

98. Raggi P., Boulay A., Chasan-Taber S., et al. Cardiac calcification in adult hemodialysis patients. A link between end-stage renal disease and cardiovascular disease? // J Am Coll Cardiol. - 2002. - Vol. 39(4).- P. 695-701.

99. Razzaque M.S., Lanske B. The emerging role of the fibroblast growth factor-23-klotho axis in renal regulation of phosphate homeostasis// J Endoc. - 2007-Vol. 194(1). -P.l-10.

100. Roman I. et al. FGF-23 and its role in phosphate homeostasis // Eur J of End. -2010.-Vol. 162.-P.l-10.

101. Saab G., Whaley-Connell A., Khanna R., Sowers J.R. Therapy for the altered mineral metabolism of chronic kidney disease: implications for vascular calcification// Ther Adv Cardiovasc Dis. -2007. -Vol.1. - P. 107-112.

102. Saito H., Kusano K., Kinosaki M., et al .Human fibroblast growth factor-23 mutants suppress Na+-dependent phosphateco-transport activity and 1 alpha, 25-dihydroxyvitamin D3 production// J Biol Chem. -2003. - Vol. 278. - P. 2206-2211.

103. Saito Y., Nakamira T., Ohyama Y., et al. In vivo Klotho gene delivery protects against endothelial dysfunction in multiple risk factor syndrome // Biochem Biophys Res Commun. - 2000. -Vol. 278 (2). - P. 767-772.

104. Sarnak M.J., Levey A.S., Schoolvverth A.C., etal. Kidney Disease as a Risk Factor for Development of Cardiovascular Disease: a Statement from the American Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascular Disease, High Blood Pressure Research, Clinical Cardiology, and Epidemiology and Prevention // Circulation. - 2003. -Vol. 108 (17).-P. 2154-2169.

105. Seek S.M., Dahaba M., Ka E.F., et al. Mineral and bone disease in black African hemodialysis patients: a report from Senegal // Nephrourol Mon. - 2012. - Vol. 4 (4). -P. 613-6.

106. Segawa H., Kawakami E., Kaneko I., et al. Effect of hydrolysis-resistant FGF23-R179Q on dietaiy phosphate regulation of the renal type-II Na/Pi transporter// Europ J Physiol. - 2003. - Vol. 446(5). - P.585-592.

107. Seiler S., Heine G.H., Fliser D. Clinical relevance of FGF-23 in chronic kidney disease // Kidney Internat. -2009. - Vol. 114. - P. 34^12.

108. Shigematsi T. et al. Possible involment of circulation FGF-23 in the development of secondary hyperparathyroidism associated with renal insufficiency// Circulation. - 2009. -Vol. 119. - P. 2545-2552.

109. Shimada T., Hasegawa H., Yamazaki Y., et al. FGF-23 is a potent regulator of vitamin D metabolism and phosphate homeostasis// J Bone Miner Res. - 2004. - Vol. 19(3).-P. 429^135.

110. Shimada T., Kakitani M., Yamazaki Y., et al. Targeted ablation of Fgf23 demonstrates an essential physiological role of FGF23 in phosphate and vitamin D metabolism// J Clin Invest. -2004. -Vol. 113(4). - P. 561-568.

111. Shimada T., Yamazaki Y., Takahashi M., et al. Vitamin D receptor-independent FGF-23 actions in regulating phosphate and vitamin D metabolism// Am J Physiol Renal Physiol.- 2005. - Vol. 101(2). - P. 94-99.

112. Sitara D., Razzaque M.S., Hesse M., et al. Homozygous ablation of fibroblast growth factor- 23 results in hyperphosphatemia and impaired skeletogenesis, and reverses hypophosphatemia in Phex-deficient mice // Matrix Biol. - 2004. - Vol. 23(7). -P. 421-432.

113. Smith K., Defilipp C., Isakova T., et al. Fibroblast growth factor-23, high-sensitivity cardiac troponin, and left ventricular hypertrophy in CKD //Am J Kidney Dis. - 2013. -Vol. 61(1). -P.67-73.

114. Sowers K.M., Hayden M.R. Calcific uremic arteriolopathy: pathophysiology, reactive oxygen species and therapeutic approaches// Oxid Med Cell Longev. -2010. — Vol.3.-P.109-121.

115. Sugiura H., Yoshida T., Tsuchiya K., Mitobe et al. Klotho reduces apoptosis in experimental ischaemic acute renal failure// Nephrol Dial Transplant. - 2005. -Vol. 20. -P. 2636-2645.

116. Takeshita K., et al. Sinoatrial node dysfunction and early unexpected death of mice with defect of Klotho gene expression // Circulation. - 2004. - Vol.109 (14). -

P. 1776-1782.

117. Tilman B Drueke, Ziad A Massy. Circulating Klotho levels: clinical relevance relationship with tissue Klotho expression // Kidney Int. - 2013. - Vol. 83(1). - P.13-15.

118. Tyroler H.A. Nutrition and coronary heart disease epidemiology // Advances in Experimental Medicine and Biology. - 1995. - Vol. 369. - P.7-19.

119. U.S. Renal Data System, USRDS 2004 Annual Data Report: Atlas of End-Stage Renal Disease in the United States // National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Bethesda. - 2004.

120. Urena Tores P., Prie D., Molina - Bletry V., et al. Klotho: An anti-aging protein involved in mineral and Vitamin D metabolism// Kidney Int. -2007. - Vol.71. - P.730-737.

121. Vervloet M., Larsson T. Fibroblast growth factor-23 and Klotho in chronic kidney disease // Kidney Inter Suppl. -2011. - Vol. 1. -P. 130-135.

122. Westerberg, et al. Regulation of FGF-23 in CKD // Nephrol Dial Transplant. -2007. - Vol.22 (11). - P. 3202-3207.

123. White K.E., Cam G., Lorenz-Depiereux B., et al. Autosomal-dominant hypophosphatemic rickets (ADHR) mutations stabilize FGF-23//Kidney Int. - 2001. - Vol. 60(6). - P. 2079-2086.

124. Wright J. and Hutchison A. Cardiovascular disease in patients with chronic kidney disease // Vase Health Risk Manag. - 2009. - Vol. 5. - P.713-722.

125. Xiang W., Kong J., Chen S., et al. Cardiac hypertrophy in vitamin D receptor knockout mice: role of systemic and cardiac renin-angiotensin systems// Am J Physiol Endocrinol Metab. -2005. - Vol. 288. - P. 125-132.

126. Yamashita T. Structural and biochemical properties of fibroblast growth factor 23 // Ther Apher Dial. - 2005. - Vol. 9(4). - P.313-318.

127. Yamashita T., Yoshioka M., Itoh N. Identification of a novel fibroblast growth factor, FGF-23, preferentially expressed in the ventrolateral thalamic nucleus of the brain// Biochem Biophys Res Commun. - 2000. - Vol. 277(2). - P. 494-498.

128. Yamazaki Y., Okazaki R., Shibata M., et al. Increased circulatory level of biologically active full-length FGF-23 in patients with hypophosphatemic rickets/ osteomalacia // J Clin Endocrinol Metab. - 2002. - Vol. 87(11). - P. 4957^960.

129. Yang H., Curinga G., Giachelli C.M. Elevated extracellular calcium levels induce smooth muscle cell matrix mineralization in vitro // Kidney Inter. - 2004. - Vol. 66(6). - P.2293-2299.

130. Yean G. et al. High levels of serum FGF-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients // Nephrol Dial Transplant. - 2009. - Vol. 24 (9). - P. 2792-2796.

131. Yeun J.Y. at al. C-Reactive protein predicts all-cause and cardiovascular mortality in hemodialysis patients // Am J Kidney Dis. - 2000. - Vol. 35. - P.469-476.

132. Yoon H.E., Ghee J.Y., Piao S., et al. Angiotensin II blockage upregulates the expression of Klotho, the anti-ageing gene, in an experimental model of chronic cyclosporine nephropathy // Nephrol Dial Transplant. -2011. - Vol. 26. - P.800-813.