Регуляция процессов мышечного катаболизма у пациентов с хронической почечной недостаточностью, получающих заместительную почечную терапию тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Кузярова Ангелина Сергеевна

• Кузярова Ангелина Сергеевна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Кузярова Ангелина Сергеевна

Стр

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ И 14 ПРОГНОСТИЧЕСКОМ ЗНАЧЕНИИ БЕЛКОВО - ЭНЕРГЕТИЧЕСКОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У ПАЦИЕНТОВ, ПОЛУЧАЮЩИХ ЗАМЕСТИТЕЛЬНУЮ ПОЧЕЧНУЮ ТЕРАПИЮ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕМОДИАЛИЗОМ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1.Общие представления о белково-энергетической недостаточности 14 у пациентов на гемодиализе

1.2.Методы диагностики белково-энергетической недостаточности

1.3. Основное понятие о системах протеолиза в мышечной ткани

1.4.Причины и факторы риска развития белково-энергетической 22 недостаточности

1.5.Роль миостатина и протеинкиназы-в в катаболизме мышечной

ткани

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика обследованных пациентов

2.2. Методы исследования

2.2.1. Объективное и общеклиническое обследование

2.2.2. Определение сывороточной концентрации миостатина и протеинкиназы- в

2.2.3. Антропометрия и инструментальные методики

2.2.4. Оценка питания по диетическому дневнику

2.3. Статистическая обработка результатов

40

40

37

38

37

34

34

ГЛАВА 3. ОЦЕНКА ВЗАИМОСВЯЗИ БЕЛКОВО-

ЭНЕРГЕТИЧЕСКОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ И ЕЕ ПРОЯВЛЕНИЙ С КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫМИ ДАННЫМИ (СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ)

3.1. Определение показателей, связанных с развитием белково- 43 энергетического дисбаланса

3.2. Основные маркеры БЭН, клинико-диагностические параллели

3.3. Факторы, определяющие снижение мышечной силы 52 при развитии БЭН

ГЛАВА 4. МИОСТАТИН КАК ФАКТОР КАТАБОЛИЗМА

МЫШЕЧНОГО БЕЛКА ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

ГЛАВА 5. РОЛЬ ПРОТЕИНКИНАЗЫ-р В РАЗВИТИИ БЕЛКОВО- 76 ЭНЕРГЕТИЧЕСКОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

ГЛАВА 6. КОМПЛЕКСНОЕ ВЛИЯНИЕ МИОСТАТИНА И

ПРОТЕИНКИНАЗЫ-р НА ПРОЦЕССЫ МЫШЕЧНОГО КАТАБОЛИЗМА, СОПУТСТВУЮЩИЕ БЕЛКОВО-ЭНЕРГЕТИЧЕСКОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

6.1. Сравнительные взаимосвязи миостатина и протеинкиназы-Р с 87 клиническими признаками при хронической почечной недостаточности

6.2. Индекс катаболизма мышечной ткани при хронической почечной 90 недостаточности

6.3. Влияние индекса катаболизма мышечной ткани на выживаемость

больных с хронической почечной недостаточностью

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ПРИЛОЖЕНИЯ

124

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Регуляция процессов мышечного катаболизма у пациентов с хронической почечной недостаточностью, получающих заместительную почечную терапию»

Актуальность темы исследования

Распространенность хронической болезни почек (ХБП) составляет 13% взрослого населения и на сегодняшний день отмечается тенденция к ее постоянному росту [63]. В структуре ХБП весомую долю составляют пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, получающие заместительную почечную терапию (ЗПТ). По данным отчета Российского национального регистра за 2015г [6], отмечается ежегодное увеличение данной когорты населения более чем на 11,5%, что превышает общемировую практику. Ведущим методом ЗПТ по-прежнему остается гемодиализ (ГД).

Однако выживаемость пациентов, получающих лечение ГД, зависит от присоединения и прогрессирования сопутствующей патологии. Одной из которых является нарушение пищевого статуса, проявляющееся в виде белково-энергетической недостаточности (БЭН). По различным данным, вне зависимости от возраста, характера первичной почечной патологии, диализного «стажа», БЭН регистрируют у 20-70% больных на ГД [3, 13].

В свою очередь, нарушение нутритивного статуса данной когорты пациентов ассоциировано с развитием мышечной слабости, нарушением функции иммунной, кроветворной и других систем организма, что значительно ухудшает качество жизни и оказывает существенное влияние на прогноз диализных больных [3].

Основной причиной развития нарушений белково-энергетического обмена является синдром гиперметаболизма-гиперкатаболизма, сопровождающийся повышенным распадом тканевых белков на фоне системного истощения энергетических резервов. Триггерную роль в нарушении метаболизма играют воспалительный процесс, инсулинорезистентность, алиментарные нарушения, активация эндогенных катаболических систем, приводящие к нарушению процессов синтеза и деградации протеинов [127, 128].

Регулирование баланса мышечного белка при уремии является сложным процессом и включает в себя несколько механизмов. Из них АТФ-зависимый убиквитин-протеосомный путь выделяется как основная причина повышенной деградации скелетных мышц при ХПН. Одними из основных регуляторов описанного катаболического каскада являются миостатин ^Ш) и протеинкиназа р (АКТ) [121].

Несмотря на клиническую значимость БЭН, на сегодняшний день нет четких рекомендаций по ее диагностике, а маркеры белкового истощения находятся на стадии изучения и внедрения в реальную клиническую практику [27].

Избирательные структурные изменения и выраженная мышечная дисфункция при наличии нормальной физиологии скелетных мышц являются основными проявлениями БЭН и связанной с ней саркопенией у пациентов на гемодиализе [111]. Поскольку по мере диализной терапии у больных, как правило, наблюдается уменьшение мышечной массы и увеличение количества жировой клетчатки, представляется целесообразным не только проведение лабораторных методов исследования, но и динамическое определение компонентного состава тела, включающее анализ антропометрических данных, комплексную оценку нутритивного статуса и результатов функциональных проб, а также использование биоимпендансометрического анализа как наиболее оптимального метода оценки компонентного состава тела.

Степень разработанности темы исследования

Проблема диагностики нарушений нутритивного статуса у пациентов, получающих терапию гемодиализом в последние годы привлекает большое внимание как отечественных [3, 14], так и зарубежных авторов [49, 66, 111]. Особая роль отводится поиску универсальных лабораторных маркеров, способных отражать степень белково-энергетической недостаточности без использования трудоемких или дорогостоящих инструментальных методик

[27, 42, 127]. Весомая ниша среди всего диагностического поиска отводится молекулам, участвующим в обмене мышечной ткани: миостатину [87], протеинкиназе-в [86], ш-ТОЯ [5] и др., экспрессия которых была изменена в условиях уремии на животных моделях.

На сегодняшний день остается актуальной изучение динамики маркеров мышечного метаболизма у пациентов с хронической почечной недостаточностью, что является актуальным в отношении диагностики и перспектив дальнейшей терапии БЭН у диализных больных.

Таким образом, недостаточная научная разработанность описанной проблемы определила тему, цели и задачи данного исследования.

Цель исследования - оптимизация диагностики и профилактики развития белково-энергетической недостаточности на основе изучения регуляции мышечного метаболизма у больных с хронической болезнью почек, получающих терапию программным гемодиализом.

Задачи исследования

1. Оценить распространенность и выраженность белково-энергетической недостаточности, определив ассоциированные с ней объективные параметры у пациентов, получающих гемодиализ.

2. Определить факторы риска снижения мышечной силы как клинического проявления белково-энергетической недостаточности у пациентов на программном гемодиализе.

3. Определить факторы, влияющие на экспрессию молекулярных маркеров мышечного метаболизма как предикторов белково-энергетической недостаточности и мышечной дисфункции у больных с терминальной почечной недостаточностью на гемодиализе.

4. Провести комплексную оценку миостатин-протеинкиназа-в-опосредованного пути в регуляции снижения мышечной функции у

пациентов с нарушением нутритивного статуса на фоне хронической почечной недостаточности.

5. Оценить влияние особенностей пищевого рациона на развитие и прогрессирование белково-энергетической недостаточности у больных, находящихся на хроническом гемодиализе.

Научная новизна исследования

Впервые были одновременно исследованы уровни миостатина и протеинкиназы-Р в качестве молекулярных маркеров мышечного метаболизма у пациентов с ХБП 5Д стадии, проанализировано их комплексное и изолированное влияние на развитие БЭН и ее проявлений. Впервые установлено отрицательное влияние на уровень АКТ уменьшения калорийности пищевого рациона в выходной день и потребления белка в день между процедурами гемодиализа, когда должны быть восполнены основные нутриционные резервы организма. В свою очередь, повышение уровня миостатина связано с избыточным калоражем в день проведения ГД.

Впервые определено, что прием кетоаналогов аминокислот, железосодержащих препаратов и активных метаболитов витамина Д связан с повышенным уровнем MSTN у больных с ХПН, что отражает участие нарушений фосфорно-кальциевого обмена, железодефицитной анемии в патогенезе БЭН.

На основании сывороточных уровней MSTN и АКТ нами предложен оригинальный индекс катаболизма мышечной ткани (ИКМТ), отражающий состояние мышечного обмена. Впервые показано, что рост ИКМТ в виде повышения MSTN и снижения АКТ, в большей степени, чем изолированное изменение этих параметров, отражает катаболическую направленность процессов мышечного метаболизма в условиях уремии, что способствует прогрессированию БЭН и развитию мышечной слабости.

Впервые определено, что высокие значения ИКМТ сопровождаются снижением сердечно-сосудистой выживаемости (критерий выживаемости в

анализе Kaplan-Meyer - хроническая сердечная недостаточность) повышением риска развития БЭН у диализных пациентов.

и

Теоретическая и практическая значимость исследования

Проведено комплексное изучение взаимосвязи клинико-лабораторных и инструментальных признаков с развитием БЭН и ее клинического проявления в виде снижения мышечной силы. Определены отрицательные корреляционные связи антропометрических показателей массы тела, окружности мышц плеча и толщины кожной складки над трицепсом с развитием нарушения нутритивного статуса.

При развитии БЭН было продемонстрировано изменение компонентного состава тела по данным биоимпедансометрии в виде уменьшения жировой, безжировой, активной клеточной массы тела, показателей водных сред организма. Снижение мышечной силы ассоциировалось с увеличением жировой и снижением безжировой массы при БИМ. При этом важная роль в развитии мышечной дисфункции на фоне других факторов риска (женский пол, возраст, увеличение массы тела, гиперхолистеринемия, гипоальбуминемия, снижение креатинина крови) принадлежит гиперэкспрессии MSTN.

Комплексное воздействие повышения MSTN и уменьшения АКТ, выраженное нами в виде ИКМТ, на нарастание нарушений нутритивного статуса позволяют использовать данный параметр в клинической практике. Оценка клинико-лабораторных показателей, влияющих на рост предложенного индекса у пациентов с ХБП 5Д стадии (С-реактивный белок, трансферрин, нормализованная скорость катаболизма белка, индекс массы тела) позволяет уточнить группу высокого риска развития и прогрессирования БЭН.

Таким образом, результаты анализа данных, позволили усовершенствовать подход к диагностике БЭН у больных с ХПН, получающих терапию гемодиализом, что может быть использовано в

реальной клинической практике. Проведенная оценка сывороточных концентраций MSTN и АКТ, а также спектр факторов, определяющих их уровень в нашем пилотном исследовании, дает перспективу для изучения теоретического потенциала данных маркеров на большей выборке.

Методология и методы исследования

Комплекс принципов и подходов исследовательской деятельности, на которых базировалось проведенное исследование, включал последовательное выполнение теоретического и эмпирического этапов. На первом этапе был осуществлен поиск и анализ литературных данных об участии маркеров мышечного метаболизма в патогенезе БЭН, проявляющейся, в том числе, развитием мышечной слабости. Для дальнейшего исследования были выбраны миостатин и протеинкиназа-Р - биологические молекулы, играющие наиболее значимую роль в процессах активации катаболизма мышечной ткани, в том числе у пациентов с терминальной ХПН.

Основной задачей второго этапа являлось подтверждение выдвинутой научной гипотезы. Для решения поставленной задачи проводился анализ анамнестических, клинических, лабораторных данных, включающего помимо стандартных обследований определение исследуемых маркеров в сыворотке крови, проводилось объективное, в том числе антропометрическое обследование всех участников исследования, инструментальные методики включали проведение динамометрии и биоимпедансного анализа.

В результате проведенной работы статистическая обработка данных проводилась с помощью параметрических и непараметрических методов статистики, с использованием дисперсионного, корреляционного, регрессионного анализов, применение которых позволило сделать соответствующие выводы.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с терминальной почечной недостаточностью, получающих терапию программным гемодиализом, отмечается высокая распространенность белково-энергетической недостаточности, одним из прогностически значимых проявлений которой является снижение мышечной силы. Общая оценка нутритивного статуса включает в себя использование клинических, антропометрических, инструментальных, а также лабораторных методов обследования, которые помимо рутинных анализов предполагают определение концентрации маркеров мышечного метаболизма.

2. У больных с хронической почечной недостаточностью нарушение баланса сывороточных концентраций миостатина и протеинкиназы-в приводит к активации катаболических процессов, что определяется особенностями рациона питания, наличием и прогрессированием сопутствующей патологии в виде вторичного гиперпаратиреоза, железодефицитной анемии. Повышение уровня миостатина в крови также взаимосвязано со снижением мышечной силы у пациентов на гемодиализе.

3. Комплексная оценка катаболической направленности вектора мышечного метаболизма с использованием индекса катаболизма мышечной ткани позволяет выявить факторы, влияющие на развитие белково-энергетической недостаточности, в частности: показатели системного воспалительного ответа, параметры функционального состояния периферической скелетной мускулатуры, особенности рациона диализных больных.

4. Определено влияние повышения индекса катаболизма мышечной ткани на выживаемость у пациентов с нутритивным дисбалансом при наличии сопутствующей патологии. Проведена оценка информативности разработанных подходов к диагностике белково-энергетической недостаточности. Предложены модели для прогнозирования риска развития

белково-энергетической недостаточности и снижения мышечной силы как основного ее проявления, имеющего важное влияние на прогноз.

Степень достоверности результатов

Обследование достаточного количества пациентов с применением современных методов диагностики и лечения, а также использование наиболее адекватных способов медико-биологической статистики для обработки полученных данных позволяют судить о достоверности описанных результатов и выводов. Полученные в исследовании результаты соответствуют передовым представлениям по изучаемой проблематике и соотносятся с данными других авторов.

Практическое использование полученных результатов

Результаты исследования внедрены в учебный процесс на кафедре внутренних болезней №1 и №2 ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России, нашли практическое применение в работе нефрологического отделения клиники ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России, центра амбулаторного диализа Фрезениус Медикал Кеа ООО «Гемодиализный центр Ростов».

Публикации и апробация результатов исследования

По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ, в том числе 2 журнальные статьи в изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве образования и науки Российской Федерации и 1 статья в издании, индексируемом в Scopus.

Результаты диссертационного исследования представлены в материалах IV съезда нефрологов Юга России (Ростов-на-дону, 2019); на III всероссийской конференции молодых терапевтов в номинации «Конкурс на лучшую научную работу» устное выступление по материалам работы заняло 2 место (Москва, 2019); в материалах III терапевтического форума «Мультидисциплинарный больной» (Москва, 2019); на всероссийском

терапевтическом конгрессе с международным участием «Боткинские чтения» (Санкт- Петербург, 2019); на XXII международной медико-биологической конференции молодых исследователей «Фундаментальная наука и клиническая медицина — человек и его здоровье» (Санкт - Петербург, 2019); на VI научно-практической конференции молодых ученых, посвященной проблемам внутренней патологии «Воробьевские чтения» (Ростов-на-Дону, 2019); на XIV всероссийской научно-практической конференции молодых учёных с международным участием по актуальным вопросам внутренней патологии «Завадские чтения» (Ростов-на-Дону, 2019); на межрегиональной конференции терапевтов южного федерального округа «Инновационные технологии в терапии: от клинических исследований к практике» (Ростов-на-Дону, 2018).

Апробация диссертационной работы проведена на совместном заседании кафедры внутренних болезней № 2 и научно-координационного совета «Научно-организационные основы профилактики, диагностики и лечения основных заболеваний внутренних органов» ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России (протокол № 6 от 13.06.2019).

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКОМ ЗНАЧЕНИИ БЕЛКОВО - ЭНЕРГЕТИЧЕСКОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У ПАЦИЕНТОВ, ПОЛУЧАЮЩИХ

ЗАМЕСТИТЕЛЬНУЮ ПОЧЕЧНУЮ ТЕРАПИЮ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕМОДИАЛИЗОМ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Общие представления о белково - энергетической недостаточности у пациентов на гемодиализе

В последнее десятилетие отмечается значительный прирост числа больных с терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП) [6, 11, 16, 17, 40, 55]. При этом доминирующим видом заместительной почечной терапии (ЗПТ) на сегодняшний день по-прежнему остается гемодиализ (ГД). По данным отчета Российского национального регистра заместительной почечной терапии на 31.12.2015, из 44136 больных с ХБП 5Д стадии, получающих ЗПТ, удельный вес ГД составляет 93,5% [6].

Показатели смертности у гемодиализных пациентов по всему миру неутешительны и составляют 18-20%, причем более 50% больных умирают в течение 2-5 лет после начала ЗПТ [102].

Однако заболеваемость и смертность данной когорты пациентов связана по большей части не только с адекватностью диализной программы, но и с развитием сопутствующей патологии, в частности, белково-энергетической недостаточности (БЭН), вызывающей нарушения в нутритивном статусе больного и значительно ухудшающей прогноз [3].

Концепция БЭН была предложена в 2007 году Международным обществом почечного питания и метаболизма (ISRNM) как состояние нарушения питания и обмена веществ у пациентов с хроническим заболеванием почек (ХБП), характеризующихся одновременным снижением висцерального и/или соматического пула белка и сопровождающегося

снижением запасов энергии, что в конечном итоге приводит к потере мышечной и жировой массы тела и развитию кахексии [3]. Согласно международной классификации болезней 10-го пересмотра принято выделять БЭН легкой, среднетяжелой и тяжелой степени (маразм, квашиоркор, сочетанная форма). Маразм проявляется уменьшением преимущественно периферических белковых запасов и энергии, что выражается снижением массы тела на фоне сохранной синтетической функции внутренних органов. Для квашиоркора характерна обратная ситуация: адекватная половозрастным особенностям мышечная и жировая масса сочетается с функциональными нарушениями внутренних органов. Сочетанной форме присущи признаки энергетического дефицита на фоне истощения обоих белковых компартаментов [3].

Обследования с использованием различных показателей состояния питания показывают, что приблизительно 18-76% пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на поддерживающей гемодиализной терапии, имеют БЭН [1, 64, 71, 72, 74, 128]. По данным Московского областного научно-исследовательского клинического института им. М.Ф. Владимирского (МОНИКИ) больше половины больных, получающих лечение ГД в течение 5-и лет имеют признаки нутритивного дисбаланса различной степени выраженности [3]. Ве1Бку А^. и соавт. и Ета О. и соавт. отмечают наличие признаков белково-энергетического истощения у 60,7% больных на ГД [62, 129]. При этом чаще встречаются легкие и умеренные нутритивные нарушения, гораздо реже - выраженный белково-энергетический дефицит.

Несколько состояний в большей или меньшей степени перекликаются с понятием БЭН. В первую очередь к ним можно отнести кахексию, развивающуюся как серьезное осложнение различных хронических заболеваний [67]. Отличие БЭН и кахексии заключается в том, что последняя включает только тяжелые формы метаболического истощения.

Еще одним синдромом, патофизиологически сходным БЭН, является синдром недоедания-воспаления-кахексии (в иностранной литературе -MICS, malnutrition-inflammation-cachexia syndrome), характеризующийся деградацией белковых и жировых депо на фоне активации системного воспаления - характерного патогенетического механизма БЭН. Маркеры системного воспаления и БЭН, возможно, наиболее распространенные и надежные предикторы неблагоприятных клинических исходов, в том числе смертности у больных на ГД [21, 49].

Одним из ведущих клинических проявлений БЭН является уремическая саркопения. По данным Hirai K. и соавт., распространенность саркопении увеличивается соразмерно прогрессированию почечной дисфункции [58] с 4,3% при 1 стадии до 15,4% при 3-5 стадии ХБП. Встречаемость саркопении у пациентов на ГД варьирует от 4% до 74% в зависимости от выбранного метода оценки [73, 112]. Сегодня саркопения характеризуется как синдром генерализированного прогрессирующего снижения массы, силы и функциональной способности скелетной мускулатуры. Европейской рабочей группой по изучению саркопении у пожилых людей (EWGSOP) были выделены стадии прогрессирования мышечного истощения: пресаркопения характеризуется снижением мышечной массы без снижения ее силы и функции; умеренная саркопения - снижение скелетной мышечной массы, ее силы или функции; тяжелая форма саркопении - сопровождающаяся снижением всех трех параметров [14]. Показано, что и мышечная масса, и сила, рассматриваемые независимо, являются предикторами смертности, но мышечная сила показала более сильное влияние на неблагоприятный прогноз [27, 43].

Несмотря на очевидную связь нутритивного дисбаланса, характерного для БЭН и саркопении, современные данные показали, что мышечные нарушения у пациентов с уремией встречаются даже при достаточном питании [53, 127, 128]. Следовательно, хотя коррекция диеты является неотъемлемым компонентом общетерапевтического воздействия при лечении

БЭН, необходимой стратегической задачей остается разработка и внедрение препаратов, влияющих на катаболизм мышечной ткани.

1.2. Методы диагностики белково-энергетической недостаточности

Наличие связанных клинических состояний и отсутствие четких критериев БЭН на сегодняшний день затрудняют ее диагностику [30]. С целью обобщения имеющихся знаний в выявлении и понимании расстройств, которые способствуют развитию БЭН Европейским обществом по клиническому питанию и метаболизму (ISRNM) были предложены критерии ее диагностики. Они делятся на четыре категории: биохимические показатели; низкая масса тела: снижение жировой массы или общей массы тела; уменьшение мышечной массы и низкое потребление белка или энергии [18].

Рекомендации K/DOQI, посвященные оценке нутритивного состояния пациентов с терминальной ХПН, предлагают учитывать антропометрические и лабораторные данные больного, показатель субъективной глобальной оценки, характеризующий, в том числе, нутриционный состав рациона пациента. Также международной рабочей группой предлагается определять компонентный состав тела методом двухфотонной рентгеновской абсорбциометрии (dual-emission X-ray absorptiometry - DEXA) [63]. Данные практические рекомендации нашли отражение и в российских рекомендациях, где речь идет об оценке статуса питания в динамике, но без использования дополнительных инструментальных методов [7].

Тем не менее международное врачебное сообщество, принимая во внимание рекомендации различных организаций, не пришло к взаимному консенсусу в вопросах диагностических критериев БЭН [19].

Сегодня лабораторная диагностика нутритивных нарушений ограничивается рутинными методами и до сих пор не разработаны

специфические диагностические маркеры. Так низкая концентрация альбумина, показавшая тесную связь с летальностью, как и уровень преальбумина крови, не доказали высокую информативность в отношении БЭН. До сих пор ведутся споры о том, какое состояние преимущественно отражают данные маркеры - воспаление, дефицит пищевых нутриентов или коморбидность пациента. Сывороточный уровень трансферрина рекомендуется использовать для оценки висцерального пула белка. Однако его концентрация сильно зависит от параметров феррокинетики, что существенно ограничивает его использование в качестве нутритивного маркера. Общий холестерин связан с энергетической ценностью рациона, но, по большей мере, как и СРБ, отражает системный воспалительный процесс.

В качестве параметра адекватности потребляемого протеина, а также состояния белкового обмена рекомендуется использование показателей азотистого баланса: креатинина, мочевины и стандартизированного белкового эквивалента выведения азота (PCRn) [91, приложение 1]. Последний, называемый также скорость катаболизма белка, рассчитывается по формулам во время каждого сеанса гемодиализа, так как основывается на однопуловом Kt/V (spKt/V), и стандартизируется по весу тела. На величину данного параметра влияет не только потребление белка, но и дисбаланс ката-и анаболических факторов в условиях ХПН. Данное обстоятельство заставляет использовать PCRn при оценке нутритивного статуса с осторожностью.

Из антропометрической оценки с учетом накопленных научных знаний выбраны наиболее информативные участки тела, результаты которых в большей степени сопоставимы с показателями DEXA, биоимпедансометрии (БИМ), КТ и МРТ. Расчет окружности мышц плеча (ОМП, в иностранной литературе - MAMC), представленный как разность окружности плеча и произведения толщины кожной складки трицепса (КЖСТ) на 3,14, отражает соматический пул белка, а КЖСТ - жировые запасы организма. Определение

л

индекса массы тела (ИМТ) более 18 кг/м , принятое в общей популяции как

показатель нормального статуса питания, неприемлемо для пациентов на ГД, так как снижение ИМТ менее 22 кг/м2 повышает летальность у данных больных. Таким образом, из-за частого наличия периферических отеков и гипергидратации результаты антропометрических измерений не всегда отражают реальный питательный статус у пациентов на ЗПТ.

В целом, ни один из приведенных показателей самостоятельно не способен исчерпывающе охарактеризовать состояние белково-энергетического статуса пациента, что диктует важность разработки и внедрения в оценку БЭН комплексных методик.

Научно-исследовательский состав МОНИКИ на основании своей клинической практики для пациентов на ГД предлагает использовать комплексную оценку пищевого статуса: субъективная глобальная оценка, комплексная методика в модификации G.L. Bilbrey и T.L. Cohen, шкала гипотрофии - воспаления, прогностический индекс гипотрофии, возрастной индекс нутритивного риска [3], каждая из которых имеет как свои преимущества, так и недостатки.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кузярова Ангелина Сергеевна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Амреева, З.К. Применение оценочных шкал для диагностики БЭН среди пациентов на программном гемодиализе / З.К. Амреева, Г.Н. Чингаева, М.Н. Кулкаева // J Clin Med Kaz. - 2018. - Т. 2, №48 (прил. 1). -С.54 - 54.

2. Биоимпедансометрия как метод оценки компонентного состава тела человека (обзор литературы) / И. В. Гайворонский, Г. И. Ничипорук, И. Н. Гайворонский [и др.] // Вестник СПбГУ. Медицина. - 2017. - Т. 12, №4. -С. 365-384.

3. Ветчинникова, О.Н. Белково-энергетическая недостаточность у пациентов с хронической болезнью почек на диализной терапии: учебное пособие / О.Н. Ветчинникова, И.С. Пичугина. - Москва: МОНИКИ, 2015. -55с.

4. Гасанов, М.З. Молекулярные аспекты патогенеза саркопении у пациентов с хронической болезнью почек: интегративная роль mTOR / М.З. Гасанов // Нефрология. - 2018. - Т. 22, №5. - С. 9-16.

5. Гасанов, М.З. mTOR и показатели саркопении у пациентов с хронической болезнью почек, получающих лечение гемодиализом / М. З. Гасанов, М. М. Батюшин // Нефрология. - 2019. - Т.23, № 3. - С.65-69.

6. Заместительная терапия терминальной хронической почечной недостаточности в Российской Федерации в 2010-2015 гг. Отчет по данным Общероссийского Регистра заместительной почечной терапии Российского диализного общества, часть первая / Н.А. Томилина, А.М. Андрусев, Н.Г. Перегудова, М.Б. Шинкарев // Нефрология и диализ. - 2017. -Приложение к Т. 19, №4. - С.1-95.

7. Клинические рекомендации «Оценка и коррекция статуса питания у пациентов на программном гемодиализе» [электронный ресурс]. -Научное общество нефрологов России, Ассоциация нефрологов России, 2014. - Режим доступа: http://nonr.ru/wp-content/uploads/2013/11.pdf.

8. Клинические рекомендации «Питание больных на додиализных стадиях хронической болезни почек»/ - Научное общество нефрологов России, Ассоциация нефрологов России, 2014. - Режим доступа: http://nonr.ru/wp-content/uploads/2013/11 .pdf.

9. Миостатин при белково-энергетической недостаточности у пациентов на гемодиализе / А.С. Кузярова, М.З. Гасанов, М.М. Батюшин, О.В. Голубева // Нефрология. -2019. - Том 23, №3. - С. 36-41.

10. Молекулярные основы мышечного истощения: роль миостатина и протеинкиназы-ß в прогрессировании белково-энергетической недостаточности у пациентов на гемодиализе / А.С. Кузярова, М.З. Гасанов, М.М. Батюшин, О.В. Голубева // Архивъ внутренней медицины. - 2019. -Том 9, №2. - С. 126-132.

11. Пигарева, Ю.А. Распространенность хронической болезни почек среди пациентов терапевтического стационара / Ю.А. Пигарева, С.В. Авдошина, Т.Б. Дмитрова // Клиническая нефрология. - 2012, № 3. - С. 4-9.

12. Прометная, Г.А. Значение активности показателей аутофагии, апоптоза и внутриклеточной деградации белка для раннего выявления синдрома недостаточности питания у больных с хронической болезнью почек пятой стадии, получающих гемодиализ: результаты проспективного исследования «случай - контроль» / Г.А. Прометная, М.М. Батюшин, Н.Б. Бондаренко // Педиатрия. - 2018. - T. 9, №6. - С. 29-36.

13. Румянцев, А.Ш. Скрининг белково-энергетической недостаточности у пациентов диализных центров Санкт-Петербурга / А.Ш. Румянцев, К.А. Вишневский // Нефрология. - 2015. - Т. 19, №6. - С.34-38.

14. Снижение физической работоспособности у больных, получающих заместительную почечную терапию: фокус на саркопению / А.В. Смирнов, Р.В. Голубев, Н.Ю. Коростелева, А.Ш. Румянцев // Нефрология. - 2017. -Т. 21, №4. - С. 9-29.

15. Ундрицов, В.М. Саркопения - новая медицинская нозология / В.М. Ундрицов., И.М. Ундрицов, Л.Д. Серова // Физкультура в профилактике, лечении и реабилитации. - 2009. -Т. 4, №31. - С. 7-16.

16. Хроническая болезнь почек в амбулаторно-поликлинической практике. Диагностика, лечение, профилактика, медико-социальная экспертиза: учебное пособие / Н.В. Агранович, С.А. Кнышова, М.М. Батюшин [и др.]. - Ставрополь: СтавГМУ, 2014. - 57с.

17. Хроническая болезнь почек и программа народосбережения Российской Федерации / Е.М. Шилов, Н.Л. Козловская, И.Н. Бобкова [и др.] // Клиническая нефрология. - 2010. - № 3. - С. 29-38.

18. Шутов, Е.В. Питание больных, получающих лечение диализом / Е.В. Шутов // Эффективная фармакотерапия. Урология и Нефрология. - 2013. - №44. - С. 12-20.

19. Яковенко, А.А. Новые возможности скрининга белково-энергетической недостаточности у пациентов, получающих лечение программным гемодиализом / А.А. Яковенко, Ю.В. Лаврищева, А.Ш. Румянцев // Нефрология и диализ. - 2019. - Т. 21, №2. - С.243-249.

20. A practical guide to bioelectrical impedance analysis using the example of chronic obstructive pulmonary disease / A. Walter-Kroker, A. Kroker, M. Mattiucci-Guehlke, T. Glaab // Nutr J. - 2011. - Vol. 10. - P. 1-8.

21. A simple protein-energy wasting score predicts survival in maintenance hemodialysis patients / X. Moreau-Gaudry, G. Jean, L. Genet [et al] // J Ren Nutr. - 2014. - Vol. 24, №6. - P. 395-400.

22. Activation of caspase-3 in the skeletal muscle during haemodialysis / M. Boivin, S. Battah, E. Dominic [et al] // Eur J Clin Invest. - 2010. - Vol. 40, №10. - P. 903-910.

23. Adipokines is a link between obesity and chronic kidney disease / J. Briffa, A. McAinch, P. Poronnik, D.H. Hryciw // Am J Physiol Renal Physiol. -2013. - Vol. 305, №12. - P. F1629-F1636.

24. Akt/protein kinase B isoforms are differentially regulated by epidermal growth factor stimulation / J. Okano, I. Gaslightwala, M. Birnbaum [et al] // J Biol Chem. - 2000. - Vol. 275, №40. - P. 30934-42.

25. An association between residual renal function and depression symptoms in haemodialysis patients / J. Chilcot, D. Wellsted, E. Vilar, K. Farrington // Nephron Clin Pract. - 2009. - Vol. 113, №3. - P. c117-c124.

26. Anat, J. The origin, molecular regulation and therapeutic potential of myogenic stem cell populations / J. Anat // - 2009. - Vol. 215, №5. - P. 477-97.

27. Association of Uremic Toxins and Inflammatory Markers with Physical Performance in Dialysis Patients / M. Pajek, A. Jerman, J. Osredkar [et al] // Toxins (Basel). - 2018. - Vol.10, №10. - P. 403.

28. Autophagy as a Potential Target for Sarcopenia / J. Fan, X. Kou, S. Jia [et al] // J Cell Physiol. - 2016. - Vol. 231, №7. - P. 1450-1459.

29. Avin, K. Bone is not alone: the effects of skeletal muscle dysfunction in chronic kidney disease / K. Avin, R. Moorthi // Curr Osteoporos. - 2015. - Vol. 13, №3. - P. 173-179.

30. Bigogno, F. Applicability of subjective global assessment and malnutrition inflammation score in the assessment of nutritional status on chronic kidney disease / F. Bigogno, R. Fetter, C. Avesani // J. Bras. Nefrol. - 2014. -Vol.36, №2. - P.236-240.

31. Biomarkers in sarcopenia: a multifactorial approach / F. Curcio, G. Ferro, C. Basile [et al] // Exp Gerontol. - 2016. - Vol. 85. - P. 1-8.

32. Cabello-Verrugio, C. Skeletal muscle wasting: new role of nonclassical renin-angiotensin system / C. Cabello-Verrugio, J. Rivera, D. Garcia // Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care. - 2017. - Vol. 20, №3. - P. 158-163.

33. Carrero, J. Inflammation in end-stage renal disease-what have we learned in 10 years? / J. Carrero, P. Stenvinkel // Semin Dial. - 2010. - Vol. 23, №5. - P. 498-509.

34. Carrero, J. Mechanisms of altered regulation of food intake in chronic kidney disease / J. Carrero // J Ren Nutr. - 2011. - Vol. 21, №1. - P. 7-11.

35. Carrero, J. The vulnerable man: Impact of testosterone deficiency on the uraemic phenotype / J. Carrero, P. Stenvinkel // Nephrol. Dial. Transplant. -2012. - Vol. 27, №11. - P. 4030-4041.

36. Chen, C. Muscle wasting in hemodialysis patients: new therapeutic strategies for resolving an old problem / C. Chen, S. Lin, J. Chen, Y.J. Hsu // Scientific World Journal. - 2013. - P. 643954.

37. Cheung, W. Melanocortin antagonism ameliorates muscle wasting and inflammation in chronic kidney disease / W. Cheung, R. Mak // Am J Physiol Renal Physiol. - 2012. - Vol. 303, №9. - P. F1315-F1324.

38. Chronic kidney disease induces autophagy leading to dysfunction of mitochondria in skeletal muscle / Z. Su, J. Klein, J. Du [et al] // Am J Physiol Renal Physiol. - 2017. - Vol. 312, №6. - P. F1128-F1140.

39. Chronic kidney disease: considerations for monitoring skeletal muscle health and prescribing resistance exercise / J. Gollie, M. Harris-Love, S.Patel, S. Argani // Clinical Kidney Journal. - 2018. - Vol. 11, №6. - P. 822-83.

40. Chronic kidney disease: global dimension and perspectives / V. Jha, G. Garcia-Garcia, K. Iseki [et al.] // Lancet. - 2013. - Vol. 382(9888). - P. 260272.

41. Circulating follistatin in patients with chronic kidney disease: implications for muscle strength, bone mineral density, inflammation, and survival / T. Miyamoto, J. Carrero, A. Qureshi [et al] // Clin J Am Soc Nephrol. - 2011. -Vol. 6, №5. - P. 1001-1008.

42. Cohen, S. Muscle wasting in disease: molecular mechanisms and promising therapies / S. Cohen, J. Nathan, A. Goldberg // Nat Rev Drug Discov. -2015. - Vol. 14, №1. - P. 58-74.

43. Comparative associations of muscle mass and muscle strength with mortality in dialysis patients / N. Isoyama, A. Qureshi, C. Avesani [et al] // Clin J Am Soc Nephrol. - Vol. 9, №10. - P.1720-1728.

44. Dialysis modality and nutritional status are associated with variability of inflammatory markers / S. Snaedal, A. Qureshi, S. Lund [et al] // Nephrol. Dial. Transplant. - 2016. - Vol. 31, №8. - P.1320-1327.

45. Domanski, M. Sarcopenia: A Major Challenge in Elderly Patients with End-Stage Renal Disease / M. Domanski, K. Ciechanowski // Journal of Aging Reserch. - 2012; article ID: 754739. - P. 12.

46. Durnin J.V. Body fat assessed from total body density and its estimation from skinfold tickness: measurements in 481 men and women aged from 16 to 72 years / J.V. Durnin, J. Womersley // J Br Nutr. - Vol.1974, №32. -P. 77-79.

47. Endogenous glucocorticoids and impaired insulin signaling are both required to stimulate muscle wasting under pathophysiological conditions in mice / Z. Hu, H. Wang, I. Lee [et al] // J Clin Invest. - 2009. - Vol. 119, №10. - P. 30593069.

48. Essential polyunsaturated fatty acids, inflammation and mortality in dialysis patients / X. Huang, P. Stenvinkel, A. Qureshi [et al] // Nephrol Dial Transpl. - 2012. - Vol.27, №9. - P. 3615-3620.

49. Etiology of the Protein-Energy Wasting Syndrome in Chronic Kidney Disease: A consensus statement from the International Society of Renal Nutrition and Metabolism (ISRNM) / J. Carrero, P. Stenvinkel, L. Cuppari [et al] // Journal of Renal Nutrition. - 2013. -Vol. 23, №2. - P. 77-90.

50. European Uremic Toxin Work Group Normal and pathologic concentrations of uremic toxins / F. Duranton, G. Cohen, R. De Smet [et al] // J. Am. Soc. Nephrol. - 2012. - Vol. 23, №7. - P. 1258-1270.

51. Exercise ameliorates chronic kidney disease-induced defects in muscle protein metabolism and progenitor cell function / X. Wang, J. Du, J. Klein [et al] // Kidney Int. - 2009. - Vol. 76, №7. - P. 751-759.

52. Expansion of urease- and uricase-containing, indole- and p-cresol-forming and contraction of short-chain fatty acid-producing intestinal microbiota in

ESRD / J. Wong, Y. Piceno, T. Desantis [et al] // Am. J. Nephrol. - 2014. -Vol.39, №3. - P.230-237.

53. Fahal, I. Uraemic sarcopenia: aetiology and implications/ I. Fahal // Nephrology Dialysis Transplantation. - 2014. - Vol. 29, №9. - P. 1655-1665.

54. Fibromodulin: a master regulator of myostatin controlling progression of satellite cells through a myogenic program / E. Lee, A. Jan, M. Baig [et al] // FASEB J. - 2016. - Vol. 30, №8. -P. 2708-2719.

55. Garcia-Garcia, G. CKD in disadvantaged populations / G. GarciaGarcia, V. Jha // Am. J. Nephrol. - 2015. - Vol. 41, №2. - P. 116-120.

56. Han, H. Targeting the myostatin signaling pathway to treat muscle wasting diseases / H. Han, W. Mitch // Curr. Opin. Support Palliat. Care. - 2011. -Vol. 5, №4. - P. 334-341.

57. Hemodialysis stimulates muscle and whole body protein loss and alters substrate oxidation / T. Ikizler, L. Pupim, J. Brouillette [et al] // Am J Physiol Endocrinol Metab. - 2002. - Vol. 282, №1. - P. E107-E116.

58. Hirai, K. Sarcopenia and physical inactivity in patients with chronic kidney disease / K. Hirai, S. Ookawara, Y. Morishita // Nephrourol Mon. - 2016. -Vol. 8, №3. - P. e307443.

59. Indoxyl sulfate, a uremic toxin, promotes cell senescence in aorta of hypertensive rats / A. Adijiang, Y. Higuchi, F. Nishijima [et al] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2010. - Vol. 399, №4. - P. 637-641.

60. Inflammation and Progression of CKD: The CRIC Study / R. Amdur, H. Feldman, J. Gupta [et al] // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2016. - Vol. 11, №9. -P. 1546-1556.

61. Influence of inflammation on total energy expenditure in hemodialysis patients / D. Mafra, P. Deleaval, D. Teta [et al] // J. Ren. Nutr. - 2011. - Vol. 21, №5. - P. 387-393.

62. Is Subjective Global Assesment of nutrition in dialysis patients / G. Enia., C. Sicuso, G. Alati, Zoccali C // Nephrol Dial Transplant. - 1993. - Vol.8, №10 - P.1094-1098.

63. K/DOQI nutrition in chronic renal failure / American journal of kidney diseases. - 2000. - Vol. 35, №6. - P. S1-S140.

64. Kopple, J. McCollum Award Lecture, 1996: protein-energy malnutrition in maintenance hemodialysis patients / J. Kopple // Am J Clin Nutr. -1997. - Vol. 65, 35. - P.1544-1557.

65. Kopple, J. National Kidney Foundation K/DOQI clinical practice guidelines for nutrition in chronic renal failure / J. Kopple // Am J Kidney Dis. -2001. - Vol. 37, №1. - P. S66-70.

66. Koyun, D. Evaluation of the relationship between muscle mass and serum myostatin levels in chronic hemodialysis patients / D. Koyun, G. Nergizoglu, K. Kir // Saudi J Kidney Dis Transpl. - 2018. - Vol. 29, №4. - P. 809815.

67. Latest consensus and update on protein energy-wasting in chronic kidney disease / Y. Obi, H. Qader, C.P. Kovesdy, K. Kalantar-Zadeh // Curr Opin Clin Nutr Metab Care. - 2015. - Vol. 18, №3. - P. 254-262.

68. Lecker, S. Proteolysis by the ubiquitin-proteasome system and kidney disease / S. Lecker, W. Mitch // J Am Soc Nephrol. - 2011. - Vol. 22, №5. - P. 821-824.

69. Leptin and uremic protein-energy wasting-the axis of eating / T. Yamamoto, J. Carrero, B. Lindholm [et al] // Semin Dial. - 2009. - Vol. 22, №4. -P. 387-390.

70. Low serum testosterone, arterial stiffness and mortality in male haemodialysis patients / J. Kyriazis, I. Tzanakis, K. Stylianou [et al] / Nephrol Dial Transpl // 2011. - Vol. 26, №9. -P. 2971-2977.

71. Malnutrition in chronic kidney failure: what is the best diagnostic method to assess? / C.M. Oliveira, M. Kubrusly, R.S. Mota [et al.] // J. Bras. Nefrol. - 2010. - Vol.32, №1. - P. 57-70.

72. Malnutrition-inflammation complex syndrome in dialysis patients: causes and consequence / K. Kalantar-Zadeh, T. Ikizler, G. Block [et al.] // Am J Kidney Dis. - 2003. - Vol. 42, №5. - P. 864-881.

73. Masakazu, S. Considering technique of assessment and method for normalizing skeletal muscle mass / S. Masakazu, I. Junichi, J. Springer // J Cachexia Sarcopenia Muscle. - 2017. - Vol. 8, №5. - P. 853-854.

74. Mehrotra, R. Nutritional management of maintenance dialysis patients: why aren't we doing better? / R. Mehrotra, J. Kopple // Annu Rev Nutr. -2001. - Vol. 21. - P. 343-379.

75. Metabolomics analysis reveals large effects of gut microflora on mammalian blood metabolites / W. Wikoff, A. Anfora, J. Liu [et al] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2009. - Vol. 106, №10. - P. 3698-3703.

76. Mid-Arm Muscle Circumference and Quality of Life and Survival in Maintenance Hemodialysis Patients / N. Noori, J. Kopple, C. Kovesdy, [et al] // Clin J Am Soc Nephrol. - 2010. - Vol. 5, №12. - P. 2258-2268.

77. Mitch, W. Mechanisms of muscle wasting. The role of the ubiquitin-proteasome pathway / W. Mitch, A. Goldberg // N Engl J Med. - 1996. - Vol. 335, №25. - P. 1897-1905.

78. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in patients with chronic kidney disease / J. Gamboa, F. Billings, M. Bojanowski [et al] // Physiol Rep. - 2016. - Vol. 4, №9. - P. e12780.

79. Monitoring of inflammation in patients on dialysis: forewarned is forearmed / C. Meuwese, P. Stenvinkel, F. Dekker [et al] // Nat Rev Nephrol. -2011. - Vol. 7, №3. - P. 166-176.

80. Motohashi, N. Muscle satellite cell heterogeneity and self-renewal / N. Motohashi, A. Asakura // Front Cell Dev Biol. - 2014. - Vol. 2. - P. 1.

81. Muscle atrophy in chronic kidney disease results from abnormalities in insulin signaling / S.R. Price, J. Gooch, S.K. Donaldson, T.K. Roberts-Wilson // J Ren Nutr // - 2010. - Vol. 20, №5. - P. S24-S28.

82. Muscle function in COPD: a complex interplay / A. Donaldson, M. Maddocks, D. Martolini [et al] // Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. - 2012. - Vol. 7. - P. 523-535.

83. Myostatin activates the ubiquitin- proteasome and autophagy-lysosome systems contributing to muscle wasting in chronic kidney disease / D. Wang, Y. Yang, R. Huang [et al] // Oxidative Med Cell Longev. - 2015. -P.684965.

84. Myostatin and Insulin-Like Growth Factor 1 Are Biomarkers of Muscle Strength, Muscle Mass, and Mortality in Patients on Hemodialysis / P. Delanaye, S. Bataille, K. Quinonez [et al] // J Ren Nutr. - 2019. - P. pii: S1051-2276(18)30280-2.

85. Myostatin/activin pathway antagonism: molecular basis and therapeutic potential / H. Han, X. Zhou, W. Mitch, A.L. Goldberg // Int J Biochem Cell Biol. - 2013. - Vol. 45, №10. - P. 2333-2347.

86. Myostatin: Expanding horizons / M. Sharma, C. McFarlane, R. Kambadur [et al] // IUBMB Life. - 2015. - Vol. 67, №8. - P. 589-600.

87. Myostatin-deficient mice exhibit reduced insulin resistance through activating the AMP-activated protein kinase signalling pathway / C. Zhang, C. McFarlane, S. Lokireddy [et al] // Diabetologia. - 2011. - Vol. 54, №6. - P.1491-1501.

88. Nashar, K. Relationship between chronic kidney disease and metabolic syndrome: current perspectives / K. Nashar, B. Egan // Diabetes Metab Syndr Obes. - 2014. - Vol. 7. - P. 421-435.

89. Nigwekar, S. Ergocalciferol and cholecalciferol in CKD / S. Nigwekar, I. Bhan, R. Thadhani // Am. J. Kidney Dis. - 2012. - Vol. 60, №1. - P. 139-156.

90. Nutritional Deficiency in Patients with Heart Failure / E. Sciatti, C. Lombardi, A. Ravera [et al] // Nutrients. - 2016. - Vol. 8, №7. - P. 442.

91. Nutritional status and interdialytic weight gain of chronic hemodialysis patients / S. Ferraz, A. Freitas, I. Vaz [et al] // J. Bras. Nefrol. -2015. - Vol.37, №3. - P.306-314.

92. Pathogenesis of chronic cardiorenal syndrome: is there a role for oxidative stress? / S. Rubattu, S. Mennuni, M. Testa [et al] // Int J Mol Sci. - 2013. - Vol. 14, №11.- P. 23011-23032.

93. p-Cresol and cardiovascular risk in mild-to-moderate kidney disease / B. Meijers, K. Claes, B. Bammens [et al] // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2010. -Vol. 5, №7. - P. 1182-1189.

94. p-Cresyl sulfate causes renal tubular cell damage by inducing oxidative stress by activation of NADPH oxidase / H. Watanabe, Y. Miyamoto, D. Honda [et al] // Kidney Int. - 2013. - Vol. 83, №4. - P. 582-592.

95. Pharmacological inhibition of myostatin suppresses systemic inflammation and muscle atrophy in mice with chronic kidney disease / L. Zhang, V. Rajan, E. Lin [et al] // Faseb J. - 2011. - Vol. 25, №5. - P. 1653-1663.

96. Physical activity and energy expenditure in haemodialysis patients: An international survey / C. Avesani, S. Trolonge, P. Deléaval [et al] // Nephrol. Dial. Transplant. - 2012. - Vol. 27, №6. - P. 2430-2434.

97. Pitfalls in the measurement of muscle mass: a need for a reference standard: measurement of muscle mass / F. Buckinx, F. Landi, M. Cesari [et al] // J Cachexia Sarcopenia Muscle. - 2018. - Vol. 9, №2. - P. 269-278.

98. Positive feedback regulation between Akt2 and MyoD during muscle differentiation / S. Kaneko, R. Feldman, L. Yu [et al] // Cloning of AKT2 promoter // J Biol Chem. - 2016. - 291, №43. - P. 22850.

99. Prevalence and clinical implications of testosterone deficiency in men with end-stage renal disease / J. Carrero, A. Qureshi, A. Nakashima [et al] // Nephrol Dial Transpl. - 2011. - Vol. 26, №1. -P. 184-190.

100. Prolactin levels, endothelial dysfunction, and the risk of cardiovascular events and mortality in patients with CKD / J. Carrero, J. Kyriazis, A. Sonmez [et al] // Clin J Am Soc Nephrol. - 2012. - Vol. 7, №2. - P. 207-215.

101. Promiscuous affairs of PKB/AKT isoforms in metabolism / S. Schultze, J. Jensen, B. Hemmings [et al] // Arch. Physiol. Biochem. - 2011. - Vol. 117, №2. - P. 70-77.

102. Protein phosphatase 2A isoforms utilizing Aß scaffolds regulate differentiation through control of Akt protein / J. Hwang, T. Jiang, S. Kulkarni [et al] // J Biol Chem. - 2013. - Vol. 288, №44. - P. 32064-73.

103. Protein-energy wasting and nutritional supplementation in patients with end-stage renal disease on hemodialysis / A. Sabatino, G. Regolisti, T. Karupaiah [et al] // Clin. Nutr. - 2017. - Vol.36, №3. - P. 663- 671.

104. Ramezani, A. The gut microbiome, kidney disease, and targeted interventions / A. Ramezani, D. Raj // J. Am. Soc. Nephrol. - 2014. - Vol. 25, №4.

- P. 657-670.

105. Reduced synthesis of muscle proteins in chronic renal failure / D. Adey, R. Kumar, J. McCarthy, K.S. Nair // Am J Physiol Endocrinol Metab. -2000. - Vol.278, №2. - P. E219-E225.

106. Retinoid X receptor-selective signaling in the regulation of Akt/protein kinase B isoform-specific expression / H. AlSudais, K. Aabed, W. Nicola [et al] // J Biol Chem. - 2018. - Vol. 293, №23. - P. 9139.

107. Role of the Gut Microbiome in Uremia: A Potential Therapeutic Target / A. Ramezani, Z. Massy, B. Meijers [et al] // Am. J. Kidney Dis. - 2016. -Vol. 67, №3. -P. 483-498.

108. Sandri, M. Protein breakdown in muscle wasting: role of autophagy-lysosome and ubiquitin-proteasome / M. Sandri // Int J Biochem Cell Biol. - 2013.

- Vol. 45, №10. - P. 2121-2129.

109. Sarcopenia in chronic kidney disease / V. Souza, D. Oliveira, H. Mansur [et al] // JBras Nefrol. - 2015. - 37, №1. - P. 98-105.

110. Satellite cell dysfunction and impaired IGF-1 signaling cause CKD-induced muscle atrophy / L. Zhang, X. Wang, H. Wang [et al] // J Am Soc Nephrol. - 2010. - Vol. 21, №3. - P. 419-427.

111. Schardong, J. Muscle Atrophy in Chronic Kidney Disease. Advances in Experimental Medicine and Biology / J. Schardong, M. Marcolino, R. Plentz // Atrophy of muscles. - 2018. - Vol. 61. - P.393-412.

112. Screening for muscle wasting and dysfunction in patients with chronic kidney disease / J. Carrero, K. Johansen, B. Lindholm [et al] // Kidney Int. - 2016.

- Vol. 90, №1. - P.53-66.

113. Serum IL-6, albumin and comorbidities are closely correlated with symptoms of depression in patients on maintenance hemodialysis / K. Hung, C. Wu, H. Chen [et al] // Neph Dial Transplant. -2011. - Vol.26, №2. - P.658- 664.

114. Serum indoxyl sulfate is associated with vascular disease and mortality in chronic kidney disease patients / F. Barreto, D. Barreto, S. Liabeuf [et al] // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2009. - Vol. 4, №10. - P. 1551-1558.

115. Siew E. Insulin resistance and protein energy metabolism in patients with advanced chronic kidney disease / E. Siew, T. Ikizler // Seminars in Dialysis.

- 2010. - Vol. 23, №4. - P. 378-382.

116. Stat3 activation links a C/EBP delta to myostatin pathway to stimulate loss of muscle mass / L. Zhang, J. Pan, Y. Dong [et al] // Cell. Metab. - 2013. -Vol. 18, №3. - P. 368-379.

117. Systemic inflammation is associated with exaggerated skeletal muscle protein catabolism in maintenance hemodialysis patients / S. Deger, A. Hung, J. Gamboa [et al] // JCI Insight. - 2017. - Vol. 2, №22. - P. e95185.

118. The association of depressive symptoms with survival in a Dutch cohort of patients with end-stage renal disease / R. Riezebos, K. Nauta, A. Honig [et al] // Nephrol Dial Transpl. - 2010. - Vol. 25, №1. - P. 231-236.

119. The function of myostatin in the regulation of fat mass in mammals / B. Deng, F. Zhang, I. Wen [et al] // Nutr Metab (Lond). - 2017. - Vol. 14. - P. 29.

120. The pathway to muscle fibrosis depends on myostatin stimulating the differentiation of fibro/adipogenic progenitor cells in chronic kidney disease / J. Dong, Y. Dong, Z. Chen [et al] // Kidney Int. - 2017. - Vol. 91, №1. - P. 119-128.

121. Thomas, S. Mechanisms stimulating muscle wasting in chronic kidney disease: The roles of the ubiquitin-proteasome system and myostatin / S. Thomas, W. Mitch // Clin. Exp. Nephrol. - 2013. - Vol. 17, №2. - P.174-182.

122. Tools in the assessment of sarcopenia / C. Cooper, R. Fielding, M. Visser [et al] // Calcif Tissue Int. - 2013. -Vol. 93, №3. - P. 201-210.

123. US Renal Data System 2015 Annual Data Report: Epidemiology of Kidney Disease in the United States / R. Saran, Y. Li, B. Robinson [et al.] // Am J Kidney Dis. - 2016. - Vol. 67, №3. - P. Svii, S1-305.

124. Vitamin D signaling regulates proliferation, differentiation, and myotube size in C2C12 skeletal muscle cells / C. Girgis, R. Clifton-Bligh, N. Mokbel [et al] // Endocrinology. - 2014. - Vol. 155, №2. - P.347-357.

125. Wang X. Caspase-3 cleaves specific 19 S proteasome subunits in skeletal muscle stimulating proteasome activity / X. Wang, L. Zhang, W.E. Mitch // J Biol Chem. - 2010. - Vol. 285, №28. - P. 21249-21257.

126. Wang, X. Muscle wasting from kidney failure - a model for catabolic conditions / X. Wang, W. Mitch // Int J Biochem Cell Biol. - 2013. - Vol. 45, №10. - P.2230-2238.

127. Wang, X. Mechanisms of muscle wasting in chronic kidney disease / X. Wang, W. Mitch // Nat Rev Nephrol. - 2014. - Vol. 10, №9. - P. 504-516.

128. Wasting in chronic kidney disease / R.H. Mak, A.T. Ikizler, C.P. Kovesdy [et al.] // J Cachexia Sarcopenia Muscle. - 2011. - Vol. 2, №1. - P. 9-25.

129. What is subjective global assesment of nutritional status? / A. Detsky, J. McLaughlin, J. Baker [et al] // J PEN. - 1987. -Vol.11, №1. - P.8-13.

130. Workeneh, B. Review of muscle wasting associated with chronic kidney disease / B. Workeneh, W. Mitch // American Journal of Clinical Nutrition. - 2010. - Vol. 91, №4. - P. 1128S-1132S.

131. Yin, H. Satellite cells and the muscle stem cell niche / H. Yin, F. Price, M. Rudnicki // Physiol. Rev. - 2013. - Vol. 93, №1. - P. 23-67.

132. Zha, Y. Protein Nutrition and Malnutrition in CKD and ESRD / Y. Zha, Q. Qian // Nutrients. - 2017. - Vol. 9, №3. - P. 208.

ПРИЛОЖЕНИЯ

Расчетные формулы для определения РСЯп (скорость катаболизма белка, белковый эквивалент выведения азота) у гемодиализных больных [3]:

• начало недели (понедельник/вторник): PCRn (г/сут) = {2,8 Х СО / 36,3 + 5,48 Х ^рЮ/У] + 53,5 / ^рЮ/У]} + 0,168.

• середина недели (среда/четверг): РСЯл (г/сут) = {2,8 Х СО / 28,8 + 1,15 Х ^рЮ/У] + 56,4 / ^рЮ/У]} + 0,168.

• Конец недели (пятница/суббота): РСЯл (г/сут) = {2,8 Х СО / 16,3 + 4,3 Х ^рЮ/У] + 56,6/ ^рЮ/У]} + 0,168.

Где СО - сывороточная концентрация мочевины до ГД, ммоль/л.

Показатель Пол Норма Степень нарушения нутритивногс статуса в баллах

ИМТ, кг/м: 24,9-18,5 1 балл 2 балла 3 балла

18,4—17,5 17,4-15,5 < 15,5

КЖСТ, мм М 10,5-9,5 9,4-8,4 8,3—7,4 <7,4

Ж 14,5-13,1 13,0-11,7 11,6-10,1 < 10,1

ОМП. см М 25,7-23,0 22,9-20,4 20,3-18,0 < 18,0

Ж 23,4-21,0 20,9-18,8 18,7-16,4 < 16,4

Сывороточный альбумин, г/л 45-35 34-30 29-25 <25

Сывороточный трансферин, мг/дл > ISO 180-160 159-140 < 140

Абсолютное число лимфоцитов крови > 1S00 1800-1500 1499-900 <900

Градация нутритивных параметров, входящих в комплексную методику оценки БЭН в модификации G.L. Bilbrey и T.L. Cohen [8]

Примечание: БЭН - белково-энергетическая недостаточность, ИМТ - индекс массы тела, КЖСТ - толщина кожно-жировой складки над трехглавой мышцей (трицепсом) плеча, ОМП - окружность мышц плеча.

Приложение 3

Факторы риска в патогенезе БЭН у пациентов с ХБП5Д [3]

Примечание: БЭН - белково-энергетическая недостаточность, ХБП -хроническая болезнь почек

Muscle protein synthesis J

Shifted balance in COPD quadriceps dysfunction

Суммарный путь регуляции мышечного синтеза и деградации [82]